RU2054428C1 - Способ получения n4-пропилаймалиния бензолсульфоната - Google Patents
Способ получения n4-пропилаймалиния бензолсульфоната Download PDFInfo
- Publication number
- RU2054428C1 RU2054428C1 SU5051723A RU2054428C1 RU 2054428 C1 RU2054428 C1 RU 2054428C1 SU 5051723 A SU5051723 A SU 5051723A RU 2054428 C1 RU2054428 C1 RU 2054428C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- propylaymalinium
- anion
- npab
- production
- benzenesulfonate
- Prior art date
Links
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 title abstract description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- -1 benzenesulfonate anion Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в качестве антиаритмического и антифибрилляторного препарата. Сущность изобретения: продукт-N4-пропилаймалиния бензолсульфонат. Выход 75 - 80%. Реагент 1: N4-пропилаймалиния бромид. Реагент 2: анионит ЭДЭ-10 П в виде бензолсульфоната. Выделенеие целевого продукта проводят упариванием маточного метанольного раствора и кристаллизацией. 1 табл.
Description
Изобретение относится к технологии лекарственных веществ, конкретно к способу получения N4-пропилаймалиния бензолсульфоната, обладающего антиаритми- ческим действием, формулы I:
(I)
Известно, что четвертичные производные аймалина обладают высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью и могут найти применение в медицинской практике для фармакопрофилактики и борьбы с различными видами сердечных аритмий, купирования фибрилляции желудочков, которая является наиболее частой непосредственной причиной смерти больных при остром инфаркте миокарда.
(I)
Известно, что четвертичные производные аймалина обладают высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью и могут найти применение в медицинской практике для фармакопрофилактики и борьбы с различными видами сердечных аритмий, купирования фибрилляции желудочков, которая является наиболее частой непосредственной причиной смерти больных при остром инфаркте миокарда.
Известен N4-пропилаймалинбромид (NПАБ) высокоэффективное четвертичное производное аймалина. Аналогичное лекарственное средство за рубежом называется Нео-Гилуритмал. Фармакологическим комитетом Минздрава СССР разрешены клинические испытания. NПАБ в качестве антиаритмического средства. Главным недостатком NПАБ является очень плохая растворимость в воде и других растворителях (растворим в метиловом спирте в соотношении 1:120), поэтому он рекомендован к применению в виде таблеток.
Актуальной для здравоохранения является проблема создания инъекционной лекарственной формы для экстренной помощи и купирования острых приступов аритмий, что возможно осуществить на основе водорастворимого четвертичного производного аймалина. Добиться повышения растворимости NПАБ можно путем замены аниона, сохраняя основную структуру катиона N4-пропилаймалиния, так как установлено, что наиболее сильный антиарит- мический эффект проявляется у производных аймалина при введении к атому азота в 4 положении пропильного радикала.
Известна четвертичная соль аймалиния N4-пропилаймалиния бензолсульфонат, которая имеет растворимость в воде, позволяющую создать инъекционную лекарственную форму. N4-пропилаймалиния бензолсульфонат обладает ярко выраженным противофибрилляторным действием. Он менее токсичен, чем NПАБ, а по широте терапевтического действия значительно превосходит последний.
Способ получения N4-пропилаймалиния бензолсульфоната характеризуется низким выходом (30%), сложностью аппаратурного оформления, так как необходимо создание безводных условий проведения процесса, а также использованием редкого и дорогостоящего реактива пропилового эфира бензолсульфокислоты.
Известен способ, по которому исходная четвертичная соль аймалиния переводится в четвертичную соль с другим анионом путем превращения при подщелачивании в соответствующее основание-альдегид общей формулы II, где R радикал различной природы.
(II)
Затем (II) многократно экстрагируется этилацетатом или диэтиловым эфиром. После сушки органический растворитель упаривается, остаток растворяется в метиловом спирте, после чего к раствору прибавляется по каплям рассчитанное количество кислоты, растворенной в большем объеме этилацетата либо ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают. Часто последний бывает аморфно предрасположен, поэтому процесс его выделения повторяют, снова выделяя альдегид-основание. Выход, как правило, составляет менее 50%
Недостатками этого способа являются: многостадийность, большой расход легколетучих и пожароопасных реактивов ацетона, диэтилового эфира, этилацетата, большие потери на стадиях, конечный продукт часто бывает аморфно предрасположен, поэтому процесс его выделения повторяют, а это существенно снижает выход.
Указанные недостатки устраняются в предложенном способе получения N4-пропилаймалиния бензолсульфоната.
Задачей изобретения является разработка технологичного, простого способа, позволяющего получить водорастворимый продукт высокой степени чистоты со стабильным, высоким выходом.
Поставленная задача реализуется следующим способом: используя в качестве исходной четвертичной соли NПАБ, замену аниона проводят на доступной ионообменной смоле (анионите) в соответствующей форме аниона и выделяют целевой продукт упариванием маточника и кристаллизацией остатка.
Пример получения. N4-пропилаймалиния бензолсульфоната.
2 г Технического NПАБ растворяют в 240 мл метилового спирта. 8 г Анионита ЭДЭ-10 в форме бензолсульфонат-аниона помещают в колонку и перед проведением процесса промывают метиловым спиртом. Раствор NПАБ пропускают через ионообменную колонку со скоростью 2 мл/мин, на выходе с колонки собирая раствор бензолсульфоната N4-пропилаймалиния. По окончании процесса ионного обмена колонку промывают 20 мл метилового спирта до отрицательной реакции с азотной кислотой на аймалин. Метанольный раствор производного упаривают до минимального объема и кристаллизуют технический продукт (1,75 г, 73% от теории). Фармакопейный препарат получают однократной перекристаллизацией предыдущего из метилового спирта (1,17 г; 50% от теории). Так как N4-пропилаймалиния бензолсульфонат легко растворим в метиловом спирте и в большом количестве остается в маточном растворе, дополнительная обработка маточников увеличивает выход на стадии до 75-80% от теории.
Таким образом, по предлагаемому способу можно получить высокоэффективное четвертичное производной аймалина, которое обладает растворимостью в воде, обеспечивающей создание инъекционной лекарственной формы. Описанный способ имеет ряд преимуществ.
1. В качестве исходного реагента используется NПАБ, для которого в С.-Петербургском химико-фармацевтическом институте разработана оптимальная технология производства. Процесс базируется на использовании отечественного сырья, полученного методом биотехнологии. На Харьковском ПХФО "Здоровье" осваивается промышленный выпуск NПАБ.
2. В заводских условиях возможна организация одновременного производства NПАБ и N4-пропилаймалиния бензолсульфоната.
3. Возможно использование не фармакопейного, а технического NПАБ, минуя стадию перекристаллизации, что связано с большим расходом метилового спирта из-за плохой растворимости NПАБ.
4. Способ отличается простотой, стабильностью, воспроизводимостью, использованием дешевых и широкодоступных материалов (анионит ЭДЭ-10).
5. Наряду с высоким выходом отсутствуют большие потери на стадиях. Так как ионный обмен проходит практически нацело в указанных условиях, вторичной обработкой маточников добиваются максимального выделения конечного продукта.
6. Высокая чистота целевого продукта достигается однократной перекристаллизацией в обычных условиях. Методом высокоэффективной жидкостной хрома- тографии определено, что количественное содержание N4-пропилаймалиния бензолсульфоната стабильно составляет 99,2-99,3%
Сравнительная характеристика способа замены аниона в четвертичных солях аймалиния приведена в таблице.
Сравнительная характеристика способа замены аниона в четвертичных солях аймалиния приведена в таблице.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N4-ПРОПИЛАЙМАЛИНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА из четвертичных солей аймалина, включающий замену аниона и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве исходной четвертичной соли используется N4-пропилаймалиния бромид, замена аниона ведется на ионообменной смоле ЭДЭ-10П в форме бензолсульфонат-аниона и выделение целевого продукта проводится путем упаривания маточного раствора и кристаллизации остатка.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5051723 RU2054428C1 (ru) | 1992-08-14 | 1992-08-14 | Способ получения n4-пропилаймалиния бензолсульфоната |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5051723 RU2054428C1 (ru) | 1992-08-14 | 1992-08-14 | Способ получения n4-пропилаймалиния бензолсульфоната |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2054428C1 true RU2054428C1 (ru) | 1996-02-20 |
Family
ID=21609009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5051723 RU2054428C1 (ru) | 1992-08-14 | 1992-08-14 | Способ получения n4-пропилаймалиния бензолсульфоната |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2054428C1 (ru) |
-
1992
- 1992-08-14 RU SU5051723 patent/RU2054428C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Dransfeld B., Therapiewoche, 1971, v 21, p. 2632-2638. 2. Keck v. J, Z Naturforsch., 1963, v 18 b, p. 177-179. 3. Патент Германии N 2941529, кл. C 07D 471/18, с. (1978). 4. Минина С.А., Молохова Е.И. и Павловская М.В. Химико-фармацевтический журнал, 1986, N 9, с.1120-1123. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| DE2059923C3 (de) | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| RU2145602C1 (ru) | Способы получения ламотриджина, промежуточные соединения и способ получения фармацевтической композиции | |
| RU2054428C1 (ru) | Способ получения n4-пропилаймалиния бензолсульфоната | |
| EP0349432B1 (fr) | Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| US3325515A (en) | Coumarin derivatives and their preparation | |
| CZ163296A3 (en) | Iopamidol purification and crystallization process | |
| DE1795543C3 (de) | Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester | |
| DE2211214C3 (ru) | ||
| FR2478094A1 (fr) | Derives de cinnamylmoranoline a substitution ammonio, a activite d'inhibition de l'augmentation de niveau de sucre dans le sang | |
| JPS5943946B2 (ja) | Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体 | |
| Marshall et al. | 285. Stereoisomerides of narcotine and hydrastine | |
| EP0478677A1 (en) | Novel cyclodextrin inclusion complexes | |
| JPS6121949B2 (ru) | ||
| US3054802A (en) | Podophyllic acid hydrazides | |
| US3592843A (en) | Purification of l-dopa | |
| US2979525A (en) | New crystalline pantothenic acid ester and process for the production thereof | |
| DE4006165A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cyproteronacetat | |
| SU1369246A1 (ru) | 3-Карбоксиметиленоксихолестен-5, обладающий гиполипидемической активностью | |
| US5011974A (en) | Process for the preparation of derivative of 2-diethylamino-1-methylethyl-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate | |
| Cheung et al. | Isolation and identification of contaminants found in commercial dihydroquinine | |
| AT334333B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-n-butylamino- 4-phenoxy-5 -alkoxymethyl-sulfamoylbenzoesauren | |
| AT217025B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aminoisobutyrophenonverbindungen und deren Säureadditionssalzen | |
| CH402842A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'héparine | |
| US3153655A (en) | 4-(gamma-oxobutyl)-1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine derivatives |