DE1795543C3 - Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester - Google Patents
Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylesterInfo
- Publication number
- DE1795543C3 DE1795543C3 DE1795543A DE1795543A DE1795543C3 DE 1795543 C3 DE1795543 C3 DE 1795543C3 DE 1795543 A DE1795543 A DE 1795543A DE 1795543 A DE1795543 A DE 1795543A DE 1795543 C3 DE1795543 C3 DE 1795543C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- indolyl
- ether
- mixture
- chlorobenzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, R1 einen
p-Chlor-, p-Fluor-, p-Trifluormethyl- oder p-Methylthiophenylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen
Methylrest und R5 einen Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Dimethylaminorest bedeuten.
2.[I -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester.
Gegenstand der Erfindung sind Indolyl-(3)-alkancarbonsäure-niedrig-alkylester der allgemeinen Formel
CH-COO—R
CH,
in 1-Steüung unsubstituierten Indolyl-(3)-carbonsäureester cyclisiert, diesen dann mit Alkalihydrid in das
Alkalisalz überführt, das durch Umsetzen mit einem Halogenid, Azid, Anhydrid oder Phenol- oder Thiophenolester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
R1COOH
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, Ri einen
p-Chlor-, p-Fluor-, p-Trifluormethyl- oder p-Methylthiophenylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen
Methylrest und Rs einen Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Dimeinylaminorest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Ester sind wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren bzw.
selbst als Endprodukte therapeutisch wirksam. Beispiele niedriger Alkylester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-
oder tert-Butylester und ähnliche Ester mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise folgende:
[i-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-dimethylamino-
indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester;
öl von unbestimmbarem Siedepunkt;
11 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-indolyl-(3)]-
essigsäuremethylester-hydrochlorid;
F. 195bisl96°C.
Die erfindungsgemäßen niedrigen Alkylester können hergestellt werden, indem man ein entsprechend
substituiertes Phenylhydrazin mit einem entsprechenden Alkylester einer Säure der allgemeinen Formel
CH3COCH2CHR3COOh
in der R3 die vorstehend genannte Bedeutung hat, zum
in der R1 die vorstehend genannte Bedeutung hat, zu
dem erfindungsgemäßen Ester umgewandelt wird. Danach kann man eine Nitrogruppe in 5-Stellung
gegebenenfalls in eine Amino- oder gegebenenfalls Dimethylaminogruppe umwandeln.
Die erfindungsgemäßen Indolyl-(3)-carbonsäureester
besitzen starke entzündungshemmende Wirkung und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von
Granulationsgewebe wirksam. Sie sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen, Hauterkrankun-
gen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen antipyretische Wirksamkeit Für
diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise
oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die
optimale Dosierung von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der
zu behandelnden Infektion abhängt Die optimalen Mengen hängen zwar von der verwendeten Verbindung
jo und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind Dosierungen der
bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1,0 bis 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände
in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen
r> Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten
brauchbar.
Nach Vergleichsversuchen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer inflammatorischen Wirksamkeit dem bekannten l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-
pyrazolidin überlegen. Zur Prüfung der Wirkung bei Entzündungen verwendet man einen Granulom-Hemmtest
Der verwendete Granulom-Hemmtest ist eine Abänderung des von Meier und Mitarbeitern beschriebenen
Testes (Experientia, Band 6, (1950), Seite 469). Man
implantiert Ratten subkutan sterile Wattekügelchen, entfernt die Kügelchen nach 7 Tagen (Körpertest) oder
5 Tagen (lokaler Test) und ermittelt die Gewichtszunahme des Trockengewichts jedes KUgelchens. Die
5» Anfangsgewichte der Kügelchen schwankten von einem Experiment zum anderen, jedoch innerhalb eines jeden
Experiments lagen alle Werte innerhalb einer Toleranz von + 1 mg. In jedes Versuchstier wurden zwei
Kügelchen eingesetzt, jeweils eines auf jeder Seite des
r)5 Unterleibs. Wenn die lokale Wirkung einer Droge
geprüft werden sollte, wurde diese auf das eine Kügelchen mit einem ein Netzmittel enthaltenden
Träger aufgebracht, während auf dem anderen Kügelchen nur Trägersubstanz verwendet wurde, so daß für
to jedes Tier ein eigener Kontrollversuch bestand. Für die
Körpertests bildete das durchschnittliche Granulom-Trockengewicht für die beiden Kügelchen in jedem
Versuchstier den jeweiligen Meßwert. Die Prüfverbindungen wurden täglich einmal oral durch Magensonde
b5 verabreicht.
In der folgenden Tabelle sind die Vergleichsversuche
ausgewertet. Die Wirksamkeit wird in den Ziffern 1 bis 3 ausgedrückt, die folgende Bedeutung haben:
1 = Gleiche Wirksamkeit wie Acetylsalicylsäure;
2 = Gleiche Wirksamkeit wie l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-
4-n-butyl-pyrazolidin;
3 = 10- bis 25mal wirksamer als l,2-Diphenyl-3,5-di-
oxo-4-n-butyl-pyrazolidin.
Die Tabelle läßt erkennen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen dem l^-Diphenyl-S^-dioxo^-n-butyl-pyrazolidin
fiberlegen sind (Bewertung 3 gegenüber
| R5 | CHR,-COOR | Ri | R3 | R5 | R | Wirksam | Gegebene Dosis |
|
W-/
T Il ι |
keit | ||||||
| I N Il | mg/kg | ||||||
| I CH3 | p-CI-p henyl | CH3 | CH3O | C2H5 | 3 | 3,33; 10; 30 | |
|
CO
I |
p-F-phenyl | CH3 | CH3O | C2H5 | 3 | 10; 30; 90 | |
| I R. |
p-CI-p henyl | H | CH3O | CH3 | 3 | 0,7; 2,1; 6,3 | |
| p-CH3S-phenyl | CH3 | CH3O | C2H5 | 3 | 3,33; 10 | ||
| p-CH,S-phenyl | H | CH3O | CH3 | 3 | 0,7; 2,1; 6,3 | ||
| I. | |||||||
| 2. | |||||||
| 3. | |||||||
| 4. | |||||||
| 5. |
Die Toxizität der für die Vergleichsversuche benutzten, erfindungsgemäßen Verbindungen bei Ratten
ist wie folgt: '
Versuch Nr.
1 30 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung;
90 mg/kg täglich während 7 Tagen; von sechs Versuchstieren ging ein
Versuchstier ein
2 90 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung
3 10 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung;
30 mg/kg täglich während 7 Tagen; von sechs gingen drei Versuchstiere
ein
4 30 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung;
nur eine geringe Verminderung der Körpergewichtszunahme
5 6,3 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung
(1,2-Diphenyl- LD51, bei Mäusen:
3,5-dioxo- 689 mg/kg (oral)
3,5-dioxo- 689 mg/kg (oral)
4-n-butyl-pyrazolidin)
Sowohl bei der Gabe einiger der in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen als
auch bei der Gabe von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
wurden als Nebenwirkungen an den Ratten Gewichtsverlust des Körpers, der Nebennieren
und der Thymusdrüse beobachtet.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Rs einen gegebenenfalls dimethylierten Amino-
rest besitzen, geht im allgemeinen von der in 1-Stellung
acylierten 5-Nitroverbindung aus. Die Reduktion der 5-Nitrogruppe ergibt eine 5-Aminogruppe. Die Methylierung der Aminogruppe führt zum Dimethylaminorest
Die Methylierung kann auch gleichzeitig mit der Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise mit
Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
«-[l-p-MethylthiobenzoyI-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester
Eine Suspension von 23 g (0,046 Mol) 50%igem
Natriumhydrid-Mineralöl in 250 ml Dimethylformamid wird 20 Minuten unter Stickstoff unter Eiskühlung
gerührt. Dann werden 8,64 g (0,035 Mol) *-[2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester zugegeben, und das Gemisch wird 20 Minuten gerührt 8,6 g
(0,046 Mol) p-Methylthiobenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid werden tropfenweise innerhalb von 30
Minuten zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad 5 Stunden lang unter Stickstoff gerührt Dann wird es in
ein Gemisch von 500 ml Äther, 5 ml Essigsäure und 11
Eiswasser gegossen. Die organischen Produkte werden dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit einer großen Menge Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und fast zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird auf eine 300-g-Aluminiumoxidsäule
aufgebracht Der «-[l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester wird mit
10% Äther in Petroläther eluiert Es wird in Form eines
gelben Öls beim Einengen der Eluate zur Trockne erhalten; Ausbeute 90,5%; das reine Produkt hat einen
Brechungsindex n" = 1,6145.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Methylthiobc izoylchlorid wird durch 1 stündiges Erhitzen eines
Gemisches von 27 g(0,15 Mol) p-Methylthiobenzoesäure und 21,4g (0,18 Mol) Thionylchlorid auf einem
Dampfbad erhalten. Dann werden etwa 20 ml Benzol zugegeben und abdestilliert Die erhaltene Lösung wird
zentrifugiert und mit Petroläther verdünnt Beim Abkühlen scheidet sich das Säureciilorid ab; F. 40 bis
44°C
Der als Ausgangsprodukt verwendete *-[2-Methyi-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester wird wie
folgt hergestellt:
Eine Lösung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 20 g Λ-Methyllävulinsäureäthylester in
250 ml äthanolischem 2 η-Chlorwasserstoff werden auf einem Dampfbad einige Minuten lang erhitzt Es findet
eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumchlorid statt Man entfernt den Reaktionskolben von dem Dampfbad und läßt das Gemisch
gelinde unter Rückfluß sieden, bis die anfängliche Reaktion nachläßt Das Gemisch wird erneut auf einem
Dampfbad 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 ml eingeengt
Das Konzentrat wird mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der so erhaltene Ätherextrakt
wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Die getrocknete Lösung wird filtriert
und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedampft der durch Chromatographie über etwa 0,45 kg mit Säure
gewaschenem Aluminiumoxid in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57,15 mm unter Verwendung
von Gemischen von Äther und Petroläther (Vol/Vol.
1 :9 bis 1 :1) als Eluierungsmittel gereinigt wird. Der so
erhaltene hellgelbe Sirup wird in einer Kurzwegdestillationsapparatur destilliert das Produkt wird bei Kp. 150
bis 153° C (0,25 mm) gesammelt Das Destillat von ot-[2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther; F. 53
bis 55,5°C. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther ist der Schmelzpunkt
unverändert.
[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]
essigsäuremethylester
In einem 1-1-Dreihalskolben setzt man zu 3,9 g (0,078
Mol) 51 %igem Natriumhydrid-Mineralöl, suspendiert in 150 ml destilliertem Dimethylformamid, unter Rühren
bei 0°C 9,5 g (0,040 Mol) [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsfiuremethylester in 15OmI Dimethylformamid
zu. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt; dann werden 9,1 g (0,052 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml
Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30
Minuten bei 0°C gerührt und dann 12 Stunden in der Kälte stehengelassen.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das feste Materia! mit Äther gewaschen. Der Äther wird
dann zu dem Filtrat gegeben, das anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet
wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats setzt man etwa 75 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxid zu der
Ätherlösung zu und engt Has Gemisch zur Trockne ein.
Das mit der Verbinuung beschichtete Aluminiumoxid
wird dann auf das obere Ende einer Säule von 400 g Aluminiumoxid aufgebracht. Die Säule wird mit
Petroläther, dfcr steigende Mengen Äthyläther enthält, eluiert. Der [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methqxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester wird mit 15% Äther-Petroläther eluiert. Diese letzteren Eluate werden
vereinigt und zur Trockne eingeengt Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol-Petroläther erhält
man praktisch reinen [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indoiyl-(3)]-essigsäi!remethvlester; F. 99 bis
100° C; Ausbeute 35%.
Wenn man bei der Arbeitsweise dieses Beispiels p-Chlorbenzoylchlorid durch p-Chlorbenzoylbromid in
einer Menge von 11,6 g (0,052 Mc?) ersetzt erhält man
die gleiche Verbindung.
<x-[l -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]propionsäureäthylester
13 g «-[2-Methyl-5-methoxy-indolyI-(3)]-propionsäureäthylester werden zu einem Gemisch von 2$ g einer
51%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch
wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt
und dann langsam innerhalb von 40 Minuten mit einer
Lösung von 8,75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid versetzt Das Gemisch wird dann 4
Stunden in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt Anschließend wird es in ein Gemisch von Äther,
Essigsäure und Wasser, wie im Beispiel 1 beschrieben, gegossen. Nach Aufarbeitung und Verwendung einer
Säule mit 200 g Aluminiumoxid für die Chromatographiestufe und Elution mit einem Gemisch von
Benzol-Petroläther (1 :1) erhält man
jo «-[I -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester in Form eines gelben Öls;
Ausbeute 85%; Brechungsindex des reinen Produkts n'g = 1,5905.
«-[ 1 -p-Fluorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester
10,5 g <x-[2-MethyI-5-methoxy-indolyl-(3)]-propion
säureäthylester werden zu einer Suspension von 2,2 g
einer 51%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in
240 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 25 Minuten
innerhalb von 40 Minuten zugesetzt; das erhaltene
wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser gegossen,
mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck zur Trockne einge
dampft Man erhält praktisch reines
a-[l-p-Fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indoIyl-(3)]-
propionsäureäthylester; Ausbeute 75%; F. 66 bis 67,5° C.
[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 18 g (0,065 Mol)[2-MethyI-5-methoxy-indolyl(3)]-essigsäure-tert-butylester in 450 ml
trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren auf 4° C in einem Eisbad abgekühlt und Natriumhydrid
(4,9 g 0,098 Mol, 50%ige Suspension) wird anteilweise zugegeben. Nach 15 Minuten werden 15 g (0,085 Mol)
p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise innerhalb von 10
b5 Minuten zugegeben; das Gemisch wird 9 Stunden ohne
Nachfüllen des Eisbads gerührt. Dann gießt man das Gemisch in 1 1 5%ige Essigsäure, extrahiert mit einem
Gemisch von Äther und Benzol, wäscht gründlich mit
Wasser, Bicarbonat und gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und
dampft zu einem Rückstand ein, der teilweise kristallisiert. Der Rückstand wird mit Äther geschüttelt und
filtriert, und das Filtrat wird zu einem Rückstand (17 g)
eingedampft, der sich nach Abkühlen über Nacht verfestigt. Das Rohprodukt wird mit 300 ml n-Hexan
unter Sieden erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, von etwas schmierigem Material abdekantiert, mit
Aktivkohle behandelt, auf 100 ml eingeengt und zur Kristallisation stehengelassen. Das so erhaltene Produkt
(10 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g eines analysenreinen Materials vom F. 103 bis
1040C erhält.
Den als Ausgangsprodukt verwendeten [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester
stellt man wie folgt her:
25 ml tert-Butylalkohol und 0,3 g geschmolzenes
Zinkchlorid werden zu [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäureanhydrid
gegeben. Die Lösung wird 16 2η Stunden unter Rückfluß erhitzt; überschüssiger Alkohol
wird im Vakuum entfernt Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat,
Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit
Aktivkohle behandelt, eingedampft und zur vollständigen Entfernung von Alkohol mehrere Male mit n-Hexan
gespült Der zurückbleibende ölige Ester (18 g, 93%) wird ohne Reinigung verwendet
30
ot-[l -p-Methylthiobenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 20 g (0,69 Mol) <x-[2-Methyl-5-meth- η
oxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert-butylester in 450 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren auf
4° C in einem Eisbad abgekühlt, Natriumhydrid (5,2 g
0,10 Mol, 50%ige Suspension) wird in Anteilen zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren des Gemisches 4»
werden innerhalb von 10 Minuten 17 g (0,091 Mol) p-Methylthiobenzoylchlorid (F. 51°C) in Anteilen zugegeben;
das Gemisch wird 7 Stunden bei Zimmertemperatur ohne Nachfüllen des Eisbads gerührt Dann gießt
man das Gemisch in 1 1 5%ige Essigsäure, extrahiert mit Äther, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat und
gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zu
einem Rückstand (33 g) ein. Dieser Rückstand wird in Äther gelöst, mit 100 g säuregewaschenem Aluminiumoxid
vermischt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Material wird oben auf eine
Säule von 300 g mit säuregewaschenem Aluminiumoxid in n-Hexan aufgebracht Nach Waschen mit n-Hexan
wird das Produkt mit 5% Äther-Skellysolve B eluiert;
Ausbeute 86%: F. 90 bis 92° C
Den als Ausgangsprodukt verwendeten «-[2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert-butylester
erhält man wie folgt:
25 ml tert-Butylalkoho! und 03 g geschmolzenes bo
Zinkchlorid werden zu Ä-[2-MethyI-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureanhydrid
zugesetzt Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der überschüssige
Alkohol im Vakuum entfernt Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem
Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die
Lösung mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und zur vollständigen Entfernung des Alkohols mehrere Male
mit n-Hexan gespült. Der zurückbleibende ölige Ester wird ohne Reinigung verwendet.
«-[ 1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 20,0 g (0,07 Mol) <x-[2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert-butylester
in 270 ml Dimethylformamid werden 7,0 g (0,14 Mol) 51%iges Natriumhydrid in Mineralöl unter Stickstoff in
kleinen Anteilen unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach 15 Minuten werden tropfenweise 17,5 g (0,10
Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt; es scheidet sich
ein weißer Niederschlag fast augenblicklich ab. Das Gemisch wird bei 00C 2 Stunden gerührt und dann über
Nacht in einem Kälteraum stehengelassen. Am nächsten Morgen wird das Gemisch filtriert und mit Äther
verdünnt. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet Die getrocknete Lösung wird zu einem Sirup eingeengt, der an 400 g säuregewaschenem
Aluminiumoxid chromatographiert wird. Nach Elution von Mineralöl und einer Spur von Verunreinigung
mit Petroläther und 5% Äther in Petroläther wird das gewünschte Produkt mit 10% Äther in Petroläther
eluiert; Ausbeute 81%; F. 93 bis 950C.
(a) [1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-nitroindolyl-(3)]-essigsäuremethylester
In einen getrockneten 250-ml-Kolben werden 3,9 g
[2-Methyl-5-nitro-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester in 125 ml trockenem Dimethylformamid eingebracht Zu
dieser auf O0C abgekühlten Lösung werden 0,8 g 50%iges Natriumhydrid-Mineralöl zugegeben. Dann
wird das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff gerührt Anschließend werden tropfenweise 2,75 g p-Chlorbenzoylchlorid
in 15 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 4 Stunden bei 0°C unter Stickstoff und dann über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff
gerührt Anschließend wird es in eine Eiswasser-Benzol-Lösung, die einige Milliliter Essigsäure enthält gegossen.
Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolschichten
werden mit Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Das Produkt kristallisiert aus Benzol-n-Hexan;F.
= 170 bis 171 "C; Ausbeute 60%.
(b)[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyi-5-diinethylamino
indolyl-(3)]-essigsäuremethylester
indolyl-(3)]-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 0387 g [l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester
in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan werden 1,5 ml Eisessig und 0,5 ml einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung
zugegeben. Dieses Gemisch wird mit Raney-Nickel bei 2,8 at bei Zimmertemperatur reduziert
Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff reagiert hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, im
Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonat
und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem
öl eingeengt; F. des Hydrochlorids 152 bis 159°C;
Ausbeute 60%.
oc-[l-p-ChIorbenzoyl-2-methyl-5-aminoindolyl-(3)]-propionsäuremethylester
0,025 Mol [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-nitro-indolyl-(3)]-propionsäuremethylester,
der durch Umsetzen des Natriumsalzes von <x-[2-Mcthy!-5-nitro-indülyl-(3)jpropionsäuremethylester
mit p-Chlorbenzoylchlorid hergestellt worden ist, werden in 100 ml Äthanol in
Gegenwart von 120 mg lO°/oigem Palladium-Kohlekatalysator bei 2,8 at bei Zimmertemperatur hydriert.
Nachdem 0,075 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wird die Hydrierung abgebrochen und die Lösung zur
Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so
«-[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-indolyl-(3)]-propionsäuremethvlester;
Ausbeute 88%; F. 165 bis· 167° C.
Beispiel 10
[l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyI-(3)]-essigsäure-tert.-butylester
Man gibt zu einer Aufschlämmung von 480 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) in 4 ml
trockenem Dimethylformamid 1,65 g (0,006 Mol) [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester
in 8 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0 bis 5° C. Man altert das Reaktionsgemisch
1 Stunde bei der gleichen Temperatur und gibt dann innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5° C eine
Lösung von 1,26 g (0.007 Mol) p-Chlorbenzoylazid in 5 ml Toluol hinzu. Man altert das Reaktionsgemisch 2
Stunden bei der gleichen Temperatur, gießt es dann in 50 ml eiskaltes Wasser, das 1 ml Essigsäure enthält Man
trennt die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml Toluol. Die vereinigten
Toluolextrakte wäscht man fünfmal mit 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im
Vakuum.
Man erhält 1,25 g der ungereinigten Verbindung; F. 75 bis 850C. 1,0 g des ungereinigten [1-p-Chlorben-
■> zoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tertbutylesters
löst man in 4 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme zur Entfernung von ungelösten
Verunreinigungen, kühlt dann auf 15°C und altert 2 Stunden. Das erhaltene weiße kristalline Produkt
in filtriert man ab und trocknet es im Vakuum. Man
gewinnt 0,57 g des Produktes; F. 104 bis 1050C.
Beispiel 11
[1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-''
indolyl-(3)]-essigsäure-teri.-buiylester
Man gibt zu einer Aufschlämmung von 2,18 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) in 10 ml
trockenem Dimethylformamid 8,25 g [2-Me-
:o thyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester
in 40 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten unter Stickstoff bei 0 bis 5° C. Man altert das
Gemisch weitere 30 Minuten und fügt dann 11,8 g (0,04
Mol) p-Chlorbenzoesäureanhydrid im festen Zustand
2·) innerhalb von 30 Minuten hinzu. Nach Zugabe von 40 ml
Dimethylformamid rührt man das Reaktionsgemisch vier weitere Stunden. Man gibt dann tropfenweise 7 ml
Eisessig hinzu und gießt darauf das Reaktionsgemisch in 500 ml eiskaltes Wasser. Man extrahiert dreimal mit je
ίο 150 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen
Phasen wäscht man fünfmal mit je 150 ml Wasser, trocknet die organische Phase dann über Magnesiumsulfat
und konzentriert sie im Vakuum. Man erhält 11,70 g des Rohproduktes; F. 82 bis 860C; Ausbeute an
reinem Produkt 69%.
Zur Reinigung löst man 2,0 g des rohen [1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuretert.-butylesters
in 8 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme, kühlt auf 15° C und altert 2 Stunden. Das
erhaltene weiße kristalline Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet F. 104 bis 1050C; Ausbeute 1,2 g.
Claims (1)
1. IndolyHSJ-alkancarboiisäure-iiiedrig-alkylester
der allgemeinen Formel
CH-COO—R
CH3
CO
Applications Claiming Priority (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9743461A | 1961-03-22 | 1961-03-22 | |
| US16461562A | 1962-01-05 | 1962-01-05 | |
| US28693563 US3161654A (en) | 1962-01-05 | 1963-06-11 | alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids |
| US296451A US3201414A (en) | 1963-07-22 | 1963-07-22 | New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids |
| US31047763A | 1963-09-20 | 1963-09-20 | |
| US31045463A | 1963-09-20 | 1963-09-20 | |
| US314503A US3242185A (en) | 1963-10-07 | 1963-10-07 | Lower aliphatic acids, salts and derivatives thereof |
| US32386363A | 1963-11-04 | 1963-11-04 | |
| US321328A US3275644A (en) | 1962-01-05 | 1963-11-04 | Certain 1-azolylindol-3-ylaliphatic acids |
| US321686A US3275645A (en) | 1962-01-05 | 1963-11-06 | N-(1-acyl-3-indolyl)-acids |
| US437338A US3338921A (en) | 1962-01-05 | 1965-01-26 | Thenoic and furoic acids |
| US442152A US3328423A (en) | 1962-01-05 | 1965-03-23 | alpha-(3-indolyl)-cyclopropyl lower aliphatic acids |
| US528020A US3316267A (en) | 1962-01-05 | 1966-02-15 | Indolyl acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795543A1 DE1795543A1 (de) | 1972-01-13 |
| DE1795543B2 DE1795543B2 (de) | 1979-09-20 |
| DE1795543C3 true DE1795543C3 (de) | 1980-06-04 |
Family
ID=27584499
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1795543A Expired DE1795543C3 (de) | 1961-03-22 | 1962-03-16 | Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester |
| DE1962M0070802 Pending DE1620030B1 (de) | 1961-03-22 | 1962-03-16 | Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen |
| DE1962M0070803 Pending DE1620031B1 (de) | 1961-03-22 | 1962-03-16 | Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1962M0070802 Pending DE1620030B1 (de) | 1961-03-22 | 1962-03-16 | Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen |
| DE1962M0070803 Pending DE1620031B1 (de) | 1961-03-22 | 1962-03-16 | Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (8) | CH426822A (de) |
| CY (1) | CY348A (de) |
| DE (3) | DE1795543C3 (de) |
| DK (5) | DK111959B (de) |
| FI (2) | FI41158B (de) |
| GB (1) | GB997638A (de) |
| MY (1) | MY6600092A (de) |
| NO (2) | NO135064C (de) |
| SE (5) | SE315592B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU176215B (en) | 1978-01-27 | 1981-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 |
| US7135495B2 (en) | 2000-03-09 | 2006-11-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| CA2459515A1 (en) | 2001-09-07 | 2003-03-20 | Kazuhiko Torisu | Indole derivatives |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113248419A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-08-13 | 云南中医药大学 | 一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法 |
| CN115417804A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-12-02 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 一种7-甲基-1h-吲哚-5-羧酸的合成方法 |
-
1962
- 1962-03-16 DE DE1795543A patent/DE1795543C3/de not_active Expired
- 1962-03-16 FI FI0561/62A patent/FI41158B/fi active
- 1962-03-16 DE DE1962M0070802 patent/DE1620030B1/de active Pending
- 1962-03-16 DE DE1962M0070803 patent/DE1620031B1/de active Pending
- 1962-03-20 GB GB10695/62A patent/GB997638A/en not_active Expired
- 1962-03-21 CH CH335362A patent/CH426822A/de unknown
- 1962-03-21 SE SE11783/66A patent/SE315592B/xx unknown
- 1962-03-21 CH CH1737266A patent/CH445493A/de unknown
- 1962-03-21 CH CH1736966A patent/CH445490A/de unknown
- 1962-03-21 CH CH1736766A patent/CH450419A/de unknown
- 1962-03-21 CH CH1737066A patent/CH445491A/de unknown
- 1962-03-21 CH CH1737166A patent/CH445492A/de unknown
- 1962-03-21 CH CH1737366A patent/CH449018A/de unknown
- 1962-03-21 CH CH1736866A patent/CH450420A/de unknown
-
1966
- 1966-05-25 DK DK268166AA patent/DK111959B/da unknown
- 1966-06-03 CY CY34866A patent/CY348A/xx unknown
- 1966-09-01 SE SE1178266A patent/SE314984B/xx unknown
- 1966-09-01 SE SE1178466A patent/SE315593B/xx unknown
- 1966-09-01 SE SE1178166A patent/SE315282B/xx unknown
- 1966-09-01 SE SE1178062A patent/SE315281B/xx unknown
- 1966-11-11 DK DK586266AA patent/DK116737B/da unknown
- 1966-11-11 DK DK586366AA patent/DK120637B/da unknown
- 1966-11-11 DK DK586166AA patent/DK120340B/da unknown
- 1966-12-28 FI FI3456/66A patent/FI41159B/fi active
- 1966-12-31 MY MY196692A patent/MY6600092A/xx unknown
-
1967
- 1967-02-13 DK DK77067AA patent/DK114975B/da unknown
-
1968
- 1968-04-01 NO NO1234/68A patent/NO135064C/no unknown
-
1969
- 1969-11-11 NO NO445869A patent/NO122372B/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1795543A1 (de) | 1972-01-13 |
| SE314984B (de) | 1969-09-22 |
| DE1620030B1 (de) | 1970-03-05 |
| DE1795543B2 (de) | 1979-09-20 |
| SE315592B (de) | 1969-10-06 |
| DK111959B (da) | 1968-10-28 |
| CH426822A (de) | 1966-12-31 |
| FI41159B (de) | 1969-06-02 |
| CH450419A (de) | 1968-01-31 |
| SE315282B (de) | 1969-09-29 |
| DK116737B (da) | 1970-02-09 |
| DE1620031B1 (de) | 1971-04-08 |
| NO135064B (de) | 1976-10-25 |
| GB997638A (en) | 1965-07-07 |
| CH450420A (de) | 1968-01-31 |
| CH445490A (de) | 1967-10-31 |
| CH445491A (de) | 1967-10-31 |
| MY6600092A (en) | 1966-12-31 |
| CH445493A (de) | 1967-10-31 |
| DK120637B (da) | 1971-06-28 |
| CH449018A (de) | 1967-12-31 |
| NO122372B (de) | 1971-06-21 |
| NO135064C (de) | 1977-02-02 |
| CH445492A (de) | 1967-10-31 |
| DK114975B (da) | 1969-08-25 |
| DK120340B (da) | 1971-05-17 |
| FI41158B (de) | 1969-06-02 |
| CY348A (en) | 1966-06-03 |
| SE315281B (de) | 1969-09-29 |
| SE315593B (de) | 1969-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2244324C2 (de) | 3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach substituiertem Benzylrest, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| WO1996036626A1 (de) | Cyclohexyldihydrobenzofurane | |
| DE2442305C2 (de) | Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| CH619205A5 (de) | ||
| DE2234651A1 (de) | Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| AT390054B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren | |
| DE1795543C3 (de) | Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester | |
| DE2502967A1 (de) | Carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2428200A1 (de) | Essigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2503135C3 (de) | Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel | |
| EP0023593B1 (de) | Dihydronicotinsäurederivate und deren Herstellung sowie Verwendung | |
| DE2630764C2 (de) | N-Substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2004301A1 (de) | Phenylserinderivate | |
| DE1468283C (de) | ||
| DE1232149B (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsaeureestern | |
| DE1961906C3 (de) | 7 a-Methyl-androstenolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2021747A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE1543639C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäure!! und deren Salzen sowie genannte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2337120A1 (de) | 4,5,6 oder 7-indenylsaeuren | |
| DE2004743A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE1793592C3 (de) | Substituierte Phenylessigsäuren und deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH622492A5 (de) | ||
| AT227690B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Succinimide | |
| AT210886B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Diphenylcarbinolestern und deren Salzen | |
| AT213885B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Indol-Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |