RU2023129510A - Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона - Google Patents
Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2023129510A RU2023129510A RU2023129510A RU2023129510A RU2023129510A RU 2023129510 A RU2023129510 A RU 2023129510A RU 2023129510 A RU2023129510 A RU 2023129510A RU 2023129510 A RU2023129510 A RU 2023129510A RU 2023129510 A RU2023129510 A RU 2023129510A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fold
- paragraphs
- lamp
- expression
- gene therapy
- Prior art date
Links
- 239000013598 vector Substances 0.000 title claims 26
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 title claims 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 32
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 9
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 claims 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 8
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 claims 7
- 208000011518 Danon disease Diseases 0.000 claims 6
- 208000001500 Glycogen Storage Disease Type IIb Diseases 0.000 claims 6
- 208000035148 Glycogen storage disease due to LAMP-2 deficiency Diseases 0.000 claims 6
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 claims 6
- 101710116771 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 6
- 101000834253 Gallus gallus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 claims 4
- 102100038225 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Human genes 0.000 claims 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 4
- 230000002886 autophagic effect Effects 0.000 claims 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims 2
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 claims 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 claims 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
Claims (45)
1. Геннотерапевтический вектор, содержащий экспрессионную кассету, которая содержит трансген, кодирующий изоформу ассоциированного с лизосомами мембранного белка 2 (LAMP-2) или ее функциональный вариант, причем указанный трансген оптимизирован для экспрессии в человеческой клетке-хозяине.
2. Геннотерапевтический вектор по п. 1, характеризующийся тем, что указанный трансген кодон-оптимизирован для экспрессии в человеческой клетке-хозяине.
3. Геннотерапевтический вектор по п. 1, характеризующийся тем, что последовательность указанного трансгена обладает по меньшей мере 95% идентичностью с или по меньшей мере на 99% идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 2–5.
4. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–3, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит консенсусную оптимальную последовательность Козак, которая необязательно содержит SEQ ID NO: 6.
5. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–4, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит полноразмерную (поли)А-последовательность, которая необязательно содержит SEQ ID NO: 7.
6. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–5, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета не содержит в направлении 5′ от трансгена стартового сайта, способного давать альтернативные мРНК.
7. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–6, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит в направлении от 5′- к 3′-концу: первый инвертированный концевой повтор, энхансерную/промоторную область, интроны, консенсусную оптимальную последовательность Козак, трансген, нетранслируемую 3′-область, включающую полноразмерную (поли)А-последовательность, и второй инвертированный концевой повтор.
8. Геннотерапевтический вектор по п. 7, характеризующийся тем, что указанная энхансерная/промоторная область содержит в направлении от 5′- к 3′-концу энхансер средних и ранних генов цитомегаловируса (CMV IE) и промотор бета-актина курицы, и при этом необязательно энхансерная/промоторная область дополнительно содержит первый экзон и первый интрон гена бета-актина курицы и акцептор сплайсинга гена бета-глобина кролика.
9. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–8, характеризующийся тем, что последовательность указанной экспрессионной кассеты обладает по меньшей мере 95% идентичностью с последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 8–10.
10. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–9, характеризующийся тем, что указанный вектор представляет собой вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV) .
11. Геннотерапевтический вектор по п. 10, характеризующийся тем, что AAV представляет собой AAVrh74.
12. Геннотерапевтический вектор по п. 10, характеризующийся тем, что AAV представляет собой AAV9.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1– 12.
14. Способ лечения или предотвращения болезни Данона или другого аутофагического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту геннотерапевтического вектора по любому из пп. 1–12 или фармацевтической композиции по п. 13.
15. Способ по п. 14, характеризующийся тем, что указанный вектор или фармацевтическую композицию вводят путем, выбранным из группы, состоящей из внутривенного, внутриартериального, внутрисердечного, интракоронарного, интрамиокардиального, внутрипочечного, внутриуретрального, эпидурального и внутримышечного введения.
16. Способ по п. 14 или п. 15 для лечения или предупреждения болезни Данона.
17. Способ по п. 14 или п. 15 для лечения аутофагического нарушения, выбранного из группы, состоящей из терминальной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, лекарственных токсичностей, диабета, терминальной почечной недостаточности и старения.
18. Способ по любому из пп. 14–17, характеризующийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
19. Способ по любому из пп. 14–18, характеризующийся тем, что у указанного субъекта наблюдаются симптомы болезни Данона или другого аутофагического нарушения.
20. Способ по любому из пп. 14–19, характеризующийся тем, что указанный субъект был идентифицирован как имеющий пониженную или недетектируемую экспрессию LAMP-2.
21. Способ по любому из пп. 14–20, характеризующийся тем, что указанный субъект был идентифицирован как имеющий мутированный ген LAMP-2.
22. Способ по любому из пп. 14–21, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с его экспрессией у не получавшего лечения субъекта.
23. Способ по любому из пп. 14–22, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит по меньшей мере приблизительно к 1,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,6-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,7-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,8-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,9-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,0-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 3-кратному или по меньшей мере приблизительно 4-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с его экспрессией у не получавшего лечения субъекта.
24. Способ по любому из пп. 14–23, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к максимум приблизительно 1,1-кратному, максимум приблизительно 1,2-кратному, максимум приблизительно 1,3-кратному, максимум приблизительно 1,4-кратному или максимум приблизительно 1,5-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в печени по сравнению с экспрессией в печени не получавшего лечения субъекта.
25. Способ экспрессии LAMP-2B у субъекта, включающий системное введение вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV) указанному субъекту, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор содержит экспрессионную кассету, кодирующую LAMP-2B, трансген, функционально связанный с энхансерной/промоторной областью, причем системное введение AAV-вектора указанному субъекту приводит к повышению экспрессии LAMP-2B по сравнению с экспрессией LAMP-2B до введения AAV-вектора или экспрессией LAMP-2B у не получавшего лечения контрольного субъекта.
26. Способ по п. 25, характеризующийся тем, что системное введение включает внутривенное введение.
27. Способ по п. 25 или п. 26, характеризующийся тем, что AAV представляет собой AAVrh74.
28. Способ по п. 25 или п. 26, характеризующийся тем, что AAV представляет собой AAV9.
29. Способ по любому из пп. 25-28, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 1×1012 до 5×1014 векторных геномов (вг) AAV-вектора на килограмм (кг) общей массы тела субъекта (вг/кг).
30. Способ по п. 29, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 1×1013 до 5×1014 вг/кг.
31. Способ по п. 29, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 5×1013 до 3×1014 вг/кг.
32. Способ по п. 29, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 5×1013 до 1×1014 вг/кг.
33. Способ по любому из пп. 25–32, характеризующийся тем, что указанная энхансерная/промоторная область содержит в направлении от 5′- к 3′-концу энхансер средних и ранних генов цитомегаловируса (CMV IE) и промотор бета-актина курицы, и при этом необязательно энхансерная/промоторная область дополнительно содержит первый экзон и первый интрон гена бета-актина курицы и акцептор сплайсинга гена бета-глобина кролика.
34. Способ по любому из пп. 25–33, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит консенсусную оптимальную последовательность Козак, функционально связанную с трансгеном, причем необязательно указанная консенсусная оптимальная последовательность Козак содержит SEQ ID NO: 6.
35. Способ по любому из пп. 25–34, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит полноразмерную (поли)А-последовательность, функционально связанную с трансгеном, причем указанная полноразмерная (поли)А-последовательность необязательно содержит SEQ ID NO: 7.
36. Способ по любому из пп. 25–35, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета не содержит в направлении 5′ от трансгена стартового сайта, способного давать альтернативные мРНК.
37. Способ по любому из пп. 25–36, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит в направлении от 5′- к 3′-концу функционально связанные первый инвертированный концевой повтор, энхансерную/промоторную область, интроны, консенсусную оптимальную последовательность Козак, трансген, нетранслируемую 3′-область, включающую полноразмерную (поли)А-последовательность и второй инвертированный концевой повтор, при этом указанная экспрессионная кассета не содержит стартового кодона в направлении 5′ относительно стартового кодона указанного трансгена.
38. Способ по любому из пп. 25–37, характеризующийся тем, что указанный субъект представляет собой примата.
39. Способ по любому из пп. 25–38, характеризующийся тем, что указанный субъект был идентифицирован как характеризующийся или предположительно имеющий пониженную или недетектируемую экспрессию LAMP-2.
40. Способ по любому из пп. 25–39, характеризующийся тем, что у указанного субъекта имеется мутированный ген LAMP-2.
41. Способ по любому из пп. 25–40, характеризующийся тем, что у указанного субъекта наблюдаются симптомы болезни Данона.
42. Способ по любому из пп. 25–41, характеризующийся тем, что указанный субъект страдает болезнью Данона или у него имеется риск развития болезни Данона.
43. Способ по любому из пп. 25–42, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с не получавшим лечения субъектом.
44. Способ по любому из пп. 25–43, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит по меньшей мере приблизительно к 1,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,6-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,7-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,8-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,9-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,0-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 3-кратному или по меньшей мере приблизительно 4-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с его экспрессией у не получавшего лечения субъекта.
45. Способ по любому из пп. 25–44, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к максимум приблизительно 1,1-кратному, максимум приблизительно 1,2-кратному, максимум приблизительно 1,3-кратному, максимум приблизительно 1,4-кратному или максимум приблизительно 1,5-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в печени по сравнению с экспрессией в печени не получавшего лечения субъекта.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/697,302 | 2018-07-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021103332A Division RU2808459C2 (ru) | 2018-07-12 | 2019-07-11 | Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023129510A true RU2023129510A (ru) | 2023-12-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020513811A5 (ru) | ||
| US20240002462A1 (en) | Treatment of neuropathy with igf-1-encoding dna constructs and hgf-encoding dna constructs | |
| CA3128514A1 (en) | Gene therapy vectors for treatment of danon disease | |
| US20220362338A1 (en) | Treatment of neuropathic pain associated with chemotherapy-induced peripheral neuropathy | |
| EP3630961A1 (en) | Genetic construct | |
| AU2019304569B2 (en) | Treatment of neuropathy with DNA constructs expressing IGF-1 isoforms | |
| JP2020527167A5 (ru) | ||
| JPWO2020014523A5 (ru) | ||
| US20190111154A1 (en) | Treatment of neuropathy with dna construct expressing hgf isoforms with reduced interference from gabapentinoids | |
| JP2021520811A (ja) | ヘキソサミニダーゼアルファおよびベータサブユニットをコードしているバイシストロニックａａｖベクターならびにその使用 | |
| RU2023129510A (ru) | Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона | |
| JP7301860B2 (ja) | コア－シェル構造のマイクロ粒子を有効成分として含む成長因子遺伝子発現増加用組成物 | |
| JPWO2020167996A5 (ru) | ||
| CN107073078B (zh) | 利用肝细胞生长因子和基质细胞衍生因子1α的用于预防或治疗外周动脉疾病的组合物 | |
| RU2021103332A (ru) | Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона | |
| WO2018090042A1 (en) | Methods of treating heart failure | |
| RU2024118293A (ru) | Векторы для генной терапии для лечения болезни данона | |
| JP2022551554A (ja) | 遺伝子構築物 | |
| WO2020198233A1 (en) | Methods of treating tnni3-mediated cardiomyopathy | |
| RU2021121516A (ru) | Векторы для генной терапии для лечения болезни данона | |
| WO2025096910A1 (en) | Cpg-free codon-optimized human microdystrophin for duchenne muscular dystrophy gene therapy | |
| RU2024134795A (ru) | Генная терапия ассоциированным с в-клеточной лимфомой 2 антаногеном 3 (bag3) с использованием вектора aav | |
| JPWO2021064421A5 (ru) | ||
| JPWO2020176562A5 (ru) | ||
| Nolasco et al. | 315. Optimization of the Capsid of Recombinant Adeno-Associated Virus 6 (AAV6) Vectors for Liver-, and Muscle-Directed Gene Therapy |