RU2021103332A - Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона - Google Patents
Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021103332A RU2021103332A RU2021103332A RU2021103332A RU2021103332A RU 2021103332 A RU2021103332 A RU 2021103332A RU 2021103332 A RU2021103332 A RU 2021103332A RU 2021103332 A RU2021103332 A RU 2021103332A RU 2021103332 A RU2021103332 A RU 2021103332A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- fold
- paragraphs
- lamp
- sequence
- Prior art date
Links
- 239000013598 vector Substances 0.000 title claims 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims 13
- 208000011518 Danon disease Diseases 0.000 title claims 7
- 208000001500 Glycogen Storage Disease Type IIb Diseases 0.000 title claims 7
- 208000035148 Glycogen storage disease due to LAMP-2 deficiency Diseases 0.000 title claims 7
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 title claims 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 32
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims 32
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims 32
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims 32
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims 27
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 claims 17
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims 15
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 12
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 claims 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 10
- 101710116771 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 6
- 101000834253 Gallus gallus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 claims 4
- 102100038225 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Human genes 0.000 claims 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 claims 4
- 230000002886 autophagic effect Effects 0.000 claims 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 3
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims 2
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 claims 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 claims 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 claims 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 claims 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
Claims (78)
1. Геннотерапевтический вектор, содержащий экспрессионную кассету, которая содержит трансген, кодирующий изоформу ассоциированного с лизосомами мембранного белка 2 (LAMP-2) или ее функциональный вариант, причем указанный трансген оптимизирован для экспрессии в человеческой клетке-хозяине.
2. Геннотерапевтический вектор по п. 1, характеризующийся тем, что указанный трансген кодон-оптимизирован для экспрессии в человеческой клетке-хозяине.
3. Геннотерапевтический вектор по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит меньше сайтов CpG, чем SEQ ID: 2.
4. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–3, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит меньше скрытых сайтов сплайсинга, чем SEQ ID: 2.
5. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–4, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета кодирует меньше альтернативных открытых рамок считывания, чем SEQ ID: 2.
6. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–4, характеризующийся тем, что последовательность указанного трансгена обладает по меньшей мере 95% идентичностью с или по меньшей мере на 99% идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 3–5.
7. Геннотерапевтический вектор по п. 6, характеризующийся тем, что указанный трансген содержит последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 3–5.
8. Геннотерапевтический вектор по п. 7, характеризующийся тем, что последовательность указанного трансгена обладает по меньшей мере 95% идентичностью с SEQ ID NO: 3 или идентична SEQ ID NO: 3.
9. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–8, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит консенсусную оптимальную последовательность Козак, которая необязательно содержит SEQ ID NO: 6.
10. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–9, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит полноразмерную (поли)А-последовательность, которая необязательно содержит SEQ ID NO: 7.
11. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–10, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета не содержит в направлении 5′ от трансгена стартового сайта, способного давать альтернативные мРНК.
12. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–11, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит в направлении от 5′- к 3′-концу: первый инвертированный концевой повтор, энхансерную/промоторную область, интроны, консенсусную оптимальную последовательность Козак, трансген, нетранслируемую 3′-область, включающую полноразмерную (поли)А-последовательность, и второй инвертированный концевой повтор.
13. Геннотерапевтический вектор по п. 12, характеризующийся тем, что указанная энхансерная/промоторная область содержит в направлении от 5′- к 3′-концу энхансер средних и ранних генов цитомегаловируса (CMV IE) и промотор бета-актина курицы, и при этом необязательно энхансерная/промоторная область дополнительно содержит первый экзон и первый интрон гена бета-актина курицы и акцептор сплайсинга гена бета-глобина кролика.
14. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–13, характеризующийся тем, что последовательность указанной экспрессионной кассеты обладает по меньшей мере 95% идентичностью с последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 8–10.
15. Геннотерапевтический вектор по п. 14, характеризующийся тем, что последовательность указанной экспрессионной кассеты полностью идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 8–10.
16. Геннотерапевтический вектор по п. 14, характеризующийся тем, что последовательность указанной экспрессионной кассеты обладает по меньшей мере 95% идентичностью с SEQ ID NO: 3 или идентична SEQ ID NO: 8.
17. Геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1–16, характеризующийся тем, что указанный вектор представляет собой вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV) .
18. Фармацевтическая композиция, содержащая геннотерапевтический вектор по любому из пп. 1– 17.
19. Способ лечения или предотвращения болезни Данона или другого аутофагического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту геннотерапевтического вектора по любому из пп. 1–17 или фармацевтической композиции по п. 18.
20. Способ по п. 19, характеризующийся тем, что указанный вектор или фармацевтическую композицию вводят путем, выбранным из группы, состоящей из внутривенного, внутриартериального, внутрисердечного, интракоронарного, интрамиокардиального, внутрипочечного, внутриуретрального, эпидурального и внутримышечного введения.
21. Способ по п. 19 или 20, характеризующийся тем, что указанное аутофагическое нарушение выбрано из группы, состоящей из терминальной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, лекарственных токсичностей, диабета, терминальной почечной недостаточности и старения.
22. Способ по любому из пп. 19–21, характеризующийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
23. Способ по любому из пп. 19–22, характеризующийся тем, что у указанного субъекта наблюдаются симптомы болезни Данона или другого аутофагического нарушения.
24. Способ по любому из пп. 19–23, характеризующийся тем, что указанный субъект был идентифицирован как имеющий пониженную или недетектируемую экспрессию LAMP-2.
25. Способ по любому из пп. 19–24, характеризующийся тем, что указанный субъект был идентифицирован как имеющий мутированный ген LAMP-2.
26. Способ по любому из пп. 19–25, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с его экспрессией у не получавшего лечения субъекта.
27. Способ по любому из пп. 19–26, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит по меньшей мере приблизительно к 1,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,6-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,7-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,8-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,9-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,0-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 3-кратному или по меньшей мере приблизительно 4-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с его экспрессией у не получавшего лечения субъекта.
28. Способ по любому из пп. 19–27, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к максимум приблизительно 1,1-кратному, максимум приблизительно 1,2-кратному, максимум приблизительно 1,3-кратному, максимум приблизительно 1,4-кратному или максимум приблизительно 1,5-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в печени по сравнению с экспрессией в печени не получавшего лечения субъекта.
29. Способ экспрессии LAMP-2B у субъекта, включающий системное введение вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV) указанному субъекту, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор содержит экспрессионную кассету, содержащую трансген, последовательность которого обладает по меньшей мере 95% идентичностью с SEQ ID NO: 3 или идентична SEQ ID NO: 3, функционально связанный с энхансерной/промоторной областью, причем системное введение AAV-вектора указанному субъекту приводит к повышению экспрессии LAMP-2B по сравнению с экспрессией LAMP-2B до введения AAV-вектора или экспрессией LAMP-2B у не получавшего лечения контрольного субъекта.
30. Способ по п. 29, характеризующийся тем, что системное введение включает внутривенное введение.
31. Способ по п. 29 или 30, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 1×1012 до 5×1014 векторных геномов (вг) AAV-вектора на килограмм (кг) общей массы тела субъекта (вг/кг).
32. Способ по п. 31, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 1×1013 до 5×1014 вг/кг.
33. Способ по п. 31, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 5×1013 до 3×1014 вг/кг.
34. Способ по п. 31, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор вводят в дозе от приблизительно 5×1013 до 1×1014 вг/кг.
35 Способ по любому из пп. 29–34, характеризующийся тем, что указанная энхансерная/промоторная область содержит в направлении от 5′- к 3′-концу энхансер средних и ранних генов цитомегаловируса (CMV IE) и промотор бета-актина курицы, и при этом необязательно энхансерная/промоторная область дополнительно содержит первый экзон и первый интрон гена бета-актина курицы и акцептор сплайсинга гена бета-глобина кролика.
36. Способ по любому из пп. 29–35, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит консенсусную оптимальную последовательность Козак, функционально связанную с трансгеном, причем необязательно указанная консенсусная оптимальная последовательность Козак содержит SEQ ID NO: 6.
37. Способ по любому из пп. 29–36, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит полноразмерную (поли)А-последовательность, функционально связанную с трансгеном, причем указанная полноразмерная (поли)А-последовательность необязательно содержит SEQ ID NO: 7.
38. Способ по любому из пп. 29–37, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета не содержит в направлении 5′ от трансгена стартового сайта, способного давать альтернативные мРНК.
39. Способ по любому из пп. 29–38, характеризующийся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит в направлении от 5′- к 3′-концу функционально связанные первый инвертированный концевой повтор, энхансерную/промоторную область, интроны, консенсусную оптимальную последовательность Козак, трансген, нетранслируемую 3′-область, включающую полноразмерную (поли)А-последовательность и второй инвертированный концевой повтор, при этом указанная экспрессионная кассета не содержит стартового кодона в направлении 5′ относительно стартового кодона указанного трансгена.
40. Способ по любому из пп. 29–39, характеризующийся тем, что указанный субъект представляет собой примата.
41. Способ по любому из пп. 29–40, характеризующийся тем, что указанный субъект был идентифицирован как характеризующийся или предположительно имеющий пониженную или недетектируемую экспрессию LAMP-2.
42. Способ по любому из пп. 29–41, характеризующийся тем, что у указанный субъека имеет мутированный ген LAMP-2.
43. Способ по любому из пп. 29–42, характеризующийся тем, что у указанного субъекта наблюдаются симптомы болезни Данона.
44. Способ по любому из пп. 29–43, характеризующийся тем, что указанный субъект страдает болезнью Данона или у него имеется риск развития болезни Данона.
45. Способ по любому из пп. 29–44, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с не получавшим лечения субъектом.
46. Способ по любому из пп. 29–45, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит по меньшей мере приблизительно к 1,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,6-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,7-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,8-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,9-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,0-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 3-кратному или по меньшей мере приблизительно 4-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с его экспрессией у не получавшего лечения субъекта.
47. Способ по любому из пп. 29–46, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к максимум приблизительно 1,1-кратному, максимум приблизительно 1,2-кратному, максимум приблизительно 1,3-кратному, максимум приблизительно 1,4-кратному или максимум приблизительно 1,5-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в печени по сравнению с экспрессией в печени не получавшего лечения субъекта.
48. Полинуклеотид, содержащий полинуклеотидную последовательность, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере на 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 3–5 или ее функциональному варианту.
49. Полинуклеотид по п. 48, характеризующийся тем, что указанная полинуклеотидная последовательность по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% идентична SEQ ID NO: 3 или ее функциональному варианту.
50 Полинуклеотид по п. 49, характеризующийся тем, что указанная полинуклеотидная последовательность по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 100% идентична SEQ ID NO: 3.
51. Полинуклеотид по п. 50, характеризующийся тем, что указанная полинуклеотидная последовательность состоит из SEQ ID NO: 3.
52. Полинуклеотид по любому из пп. 48–51, характеризующийся тем, что указанный полинуклеотид представляет собой трансген, кодирующий LAMP-2B или его функциональный вариант.
53. Экспрессионная кассета, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 48–52.
54. Экспрессионная кассета по п. 53, отличающаяся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит энхансерную/промоторную область, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична промотору CAG (SEQ. ID NO: 22).
55. Экспрессионная кассета по п. 53, отличающаяся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит энхансерную/промоторную область, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична последовательности, выбранной из промотора CMV (SEQ. ID NO: 23), промотора SV40 (SEQ ID NO: 24), промотора PGK (SEQ ID NO: 25) и/или промотора бета-актина человека (SEQ ID NO: 26).
56. Экспрессионная кассета по любому из пп. 53–55, отличающаяся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит 3′-UTR, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична SEQ ID NO: 27.
57. Экспрессионная кассета по любому из пп. 53–56, отличающаяся тем, что указанная экспрессионная кассета содержит последовательность полиаденилирования, по меньшей мере на 80% идентичную, на 90% идентичную, на 95% идентичную или на 100% идентичную промотору CAG (SEQ ID NO: 7).
58. Экспрессионная кассета, содержащая в направлении от 5′- к 3′-концу:
(a) энхансерную/промоторную область, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична промотору CAG (SEQ. ID NO: 22);
(b) полинуклеотидную последовательность, кодирующую белок LAMP-2B, последовательность которого по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере на 100% идентична SEQ ID NO: 3;
(c) 3′-UTR, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична SEQ ID NO: 27; и
(d) последовательность полиаденилирования, по меньшей мере на 80% идентичную, на 90% идентичную, на 95% идентичную или на 100% идентичную промотору CAG (SEQ ID NO: 7).
59. Экспрессионная кассета по п. 58, отличающаяся тем, что последовательность указанного функционального LAMP-2B по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере на 100% идентична SEQ ID NO: 1.
60. Экспрессионная кассета по п. 58 или 59, отличающаяся тем, что указанная полинуклеотидная последовательность кодирует белок LAMP-2B, который максимум на 90%, максимум на 91%, максимум на 92%, максимум на 93%, максимум на 94%, максимум на 95%, максимум на 96%, максимум на 97%, максимум на 98%, максимум на 99% или максимум на 100% идентичен SEQ ID NO: 2.
61. AAV-вектор, содержащий экспрессионную кассету по любому из пп. 53–69, фланкированную (i) 5′-ITR, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична SEQ ID NO: 11; и (ii) 5′-ITR, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична SEQ ID NO: 12.
62. AAV-вектор по п. 61, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор содержит капсид AAV9.
63. AAV-вектор по п. 62, характеризующийся тем, что последовательность капсида AAV9 обладает по меньшей мере 95% идентичностью с аминокислотам 1–736 из SEQ ID NO: 27, аминокислотам 138–736 из SEQ ID NO: 27 и/или аминокислотам 203–736 из SEQ ID NO: 27.
64. Полинуклеотид, содержащий полинуклеотидную последовательность, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере на 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 8–10.
65. Полинуклеотид по п. 64, характеризующийся тем, что указанная полинуклеотидная последовательность по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере на 100% идентична SEQ ID NO:8.
66. Полинуклеотид по п. 65, характеризующийся тем, что указанная полинуклеотидная последовательность состоит из SEQ ID NO: 8.
67. Полинуклеотид по любому из пп. 65, 66, характеризующийся тем, что указанный полинуклеотид содержит экспрессионную кассету, кодирующую LAMP-2B или его функциональный вариант.
68. Полинуклеотид по любому из пп. 65–67, характеризующийся тем, что указанный полинуклеотид содержит одну или обе из: (i) 5′-ITR, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична SEQ ID NO: 11 и (ii) 5′-ITR, которая по меньшей мере на 80% идентична, на 90% идентична, на 95% идентична или на 100% идентична SEQ ID NO: 12.
69. AAV-вектор, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 65–68.
70. AAV-вектор по п. 69, характеризующийся тем, что указанный AAV-вектор содержит капсид AAV9.
71. AAV-вектор по п. 70, характеризующийся тем, что последовательность указанного капсида AAV9 обладает по меньшей мере 95% идентичностью с аминокислотам 1–736 из SEQ ID NO: 27, аминокислотам 138–736 из SEQ ID NO: 27 и/или аминокислотам 203–736 из SEQ ID NO: 27.
72. Способ лечения болезни Данона у нуждающегося в этом субъекта, включающий внутривенное введение указанному субъекту AAV-вектора по любому из пп. 61–63 или 69–71.
73. Способ по п. 72, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит по меньшей мере приблизительно к 1,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,6-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,7-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,8-кратному, по меньшей мере приблизительно 1,9-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,0-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,2-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,3-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,4-кратному, по меньшей мере приблизительно 2,5-кратному, по меньшей мере приблизительно 3-кратному или по меньшей мере приблизительно 4-кратному повышению экспрессии полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B в сердце по сравнению с его экспрессией у не получавшего лечения субъекта.
74. Способ по п. 72 или 73, характеризующийся тем, что введение указанного геннотерапевтического вектора приводит к максимум приблизительно 1,1-кратному, максимум приблизительно 1,2-кратному, максимум приблизительно 1,3-кратному, максимум приблизительно 1,4-кратному или максимум приблизительно 1,5-кратному повышению экспрессии в печени полинуклеотида LAMP-2B и/или белка LAMP-2B по сравнению с экспрессией в печени не получавшего лечения субъекта.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/697,302 | 2018-07-12 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023129510A Division RU2023129510A (ru) | 2018-07-12 | 2019-07-11 | Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021103332A true RU2021103332A (ru) | 2022-08-12 |
| RU2808459C2 RU2808459C2 (ru) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11958888B2 (en) | Micro-dystrophins and related methods of use | |
| US20240002462A1 (en) | Treatment of neuropathy with igf-1-encoding dna constructs and hgf-encoding dna constructs | |
| CA2469310C (en) | Plasmid mediated supplementation for treating chronically ill subjects | |
| KR20230150836A (ko) | 파브리병 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| AU2019304569B2 (en) | Treatment of neuropathy with DNA constructs expressing IGF-1 isoforms | |
| CN1182874C (zh) | 糖尿病性局部缺血疾病的基因治疗制剂 | |
| JPWO2020014523A5 (ru) | ||
| US20070021375A1 (en) | Genetic modification of targeted regions of the cardiac conduction system | |
| RU2021103332A (ru) | Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона | |
| CA3079506A1 (en) | Treatment of neuropathy with dna construct expressing hgf isoforms with reduced interference from gabapentinoids | |
| JPWO2020167996A5 (ru) | ||
| JP7301860B2 (ja) | コア－シェル構造のマイクロ粒子を有効成分として含む成長因子遺伝子発現増加用組成物 | |
| RU2023129510A (ru) | Геннотерапевтические векторы для лечения болезни данона | |
| RU2024118293A (ru) | Векторы для генной терапии для лечения болезни данона | |
| RU2021121516A (ru) | Векторы для генной терапии для лечения болезни данона | |
| WO2002041922A1 (fr) | Procede servant a reguler l'activite de l'expression d'un produit genetique transfere dans un organisme vivant | |
| JPWO2022031756A5 (ru) | ||
| RU2024134795A (ru) | Генная терапия ассоциированным с в-клеточной лимфомой 2 антаногеном 3 (bag3) с использованием вектора aav | |
| RU2024118774A (ru) | Генная терапия в отношении тропонина c (tnnc1) с применением вектора на основе aav | |
| WO2025096910A1 (en) | Cpg-free codon-optimized human microdystrophin for duchenne muscular dystrophy gene therapy | |
| JPWO2022031760A5 (ru) | ||
| WO2025017168A1 (en) | Novel optimized utrophin micro-genes | |
| RU2024118474A (ru) | Генная терапия в отношении юнктофилина-2 (jph2) с применением вектора на основе aav |