[go: up one dir, main page]

RU2008140117A - МОНОМЕР TGF-β И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

МОНОМЕР TGF-β И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
RU2008140117A
RU2008140117A RU2008140117/15A RU2008140117A RU2008140117A RU 2008140117 A RU2008140117 A RU 2008140117A RU 2008140117/15 A RU2008140117/15 A RU 2008140117/15A RU 2008140117 A RU2008140117 A RU 2008140117A RU 2008140117 A RU2008140117 A RU 2008140117A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tgf
wound
monomer
derivative
biologically active
Prior art date
Application number
RU2008140117/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк Уильям Джеймс ФЕРГУСОН (GB)
Марк Уильям Джеймс ФЕРГУСОН
Филлип МЕЛЛОР (GB)
Филлип МЕЛЛОР
Хью Жерар ЛЭВЕРТИ (GB)
Хью Жерар ЛЭВЕРТИ
Ник ОККЛЕСТОН (GB)
Ник ОККЛЕСТОН
Шэрон О`КЕЙН (GB)
Шэрон О`КЕЙН
Эмма АТКИНСОН (GB)
Эмма АТКИНСОН
Original Assignee
Реново Лимитед (Gb)
Реново Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Реново Лимитед (Gb), Реново Лимитед filed Critical Реново Лимитед (Gb)
Publication of RU2008140117A publication Critical patent/RU2008140117A/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1841Transforming growth factor [TGF]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18Growth factors; Growth regulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Мономер TGF-β, его биологически активный фрагмент или производная, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства. ! 2. Мономер TGF-β3, его биологически активный фрагмент или производная, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства. ! 3. Мономер TGF-β3, его биологически активный фрагмент или производная по п.1 или 2, отличающийся тем, что имеет молекулярную массу приблизительно 12 кДа. ! 4. Применение мономера TGF-β3, его биологически активного фрагмента или производной по п.2 или 3 для получения лекарственного средства, применяемого для ускорения заживления ран и/или ингибирования рубцевания. ! 5. Применение по п.4, отличающееся тем, что мономер TGF-β3, его фрагмент или производная является мономером TGF-β3 дикого типа, включающим последовательность №3, его биологически активным фрагментом или производной. ! 6. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является кожной раной. !7. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является глазной раной. ! 8. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является острой раной. ! 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что рана является ожогом. ! 10. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является хронической раной. ! 11. Применение мономера TGF-β3, его биологически активного фрагмента или производной по п.2 или 3 для получения лекарственного средства, применяемого для содействия регенерации эпителия. ! 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что эпителий включает эпидермис. ! 13. Применение по п.11, отличающееся тем, что эпителий включает эпителий глаза. ! 14. Применение мономера TGF-β3, его биологически активного фрагмента или произв

Claims (23)

1. Мономер TGF-β, его биологически активный фрагмент или производная, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства.
2. Мономер TGF-β3, его биологически активный фрагмент или производная, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства.
3. Мономер TGF-β3, его биологически активный фрагмент или производная по п.1 или 2, отличающийся тем, что имеет молекулярную массу приблизительно 12 кДа.
4. Применение мономера TGF-β3, его биологически активного фрагмента или производной по п.2 или 3 для получения лекарственного средства, применяемого для ускорения заживления ран и/или ингибирования рубцевания.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что мономер TGF-β3, его фрагмент или производная является мономером TGF-β3 дикого типа, включающим последовательность №3, его биологически активным фрагментом или производной.
6. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является кожной раной.
7. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является глазной раной.
8. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является острой раной.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что рана является ожогом.
10. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что рана является хронической раной.
11. Применение мономера TGF-β3, его биологически активного фрагмента или производной по п.2 или 3 для получения лекарственного средства, применяемого для содействия регенерации эпителия.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что эпителий включает эпидермис.
13. Применение по п.11, отличающееся тем, что эпителий включает эпителий глаза.
14. Применение мономера TGF-β3, его биологически активного фрагмента или производной по п.2 или 3 для получения лекарственного средства, применяемого для предотвращения и/или лечения фиброзного нарушения.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что фиброзное нарушение выбрано из группы, состоящей из легочного фиброза, фиброза печени, склеродермы, фиброза кожи, фиброза мускула, радиационного фиброза, почечного фиброза, глазного фиброза и фиброза матки.
16. Применение по п.4, 11 или 14, отличающееся тем, что мономер, его биологически активный фрагмент или производная предоставлены в концентрации от 0,78 пМ до 0,78 мМ.
17. Применение по п.4, 11 или 14, отличающееся тем, что лекарственное средство имеет рН приблизительно 5-7.
18. Применение по п.4, 11 или 14, отличающееся тем, что лекарственное средство по существу не содержит спирта.
19. Применение по п.4, 11 или 14, отличающееся тем, что мономер TGF-β, его биологически активный фрагмент или производная свернуты в биологически активную форму способом, включающим добавление солюбилизированного, несвернутого мономерного TGF-β (его фрагмента или производной) к раствору, содержащему
(i) 2-(циклогексиламино)-этаносульфонокислоту (CHES) или ее функциональный аналог; и
(ii) низкомолекулярную сульфгидрильную/дисульфидную окислительно-восстановительную систему; и
инкубирование TGF-β в растворе до образования биологически активного мономерного TGF-β.
20. Способ ускорения заживления ран и/или ингибирования рубцевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества мономерного TGF-β, его биологически активного фрагмента или производной.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что мономер TGF-β3 или его фрагмент является мономером TGF-β3 дикого типа, включающим последовательность №3, его биологически активным фрагментом или производной.
22. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что рана является кожной раной.
23. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что рана является глазной раной.
RU2008140117/15A 2006-03-11 2007-03-12 МОНОМЕР TGF-β И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ RU2008140117A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0604966.2 2006-03-11
GBGB0604966.2A GB0604966D0 (en) 2006-03-11 2006-03-11 Medicaments and proteins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2008140117A true RU2008140117A (ru) 2010-04-20

Family

ID=36241467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008140117/15A RU2008140117A (ru) 2006-03-11 2007-03-12 МОНОМЕР TGF-β И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7902150B2 (ru)
EP (2) EP2359844A3 (ru)
JP (1) JP2009543757A (ru)
KR (1) KR20080100828A (ru)
CN (1) CN101605555A (ru)
AR (1) AR062773A1 (ru)
BR (1) BRPI0708791A2 (ru)
GB (1) GB0604966D0 (ru)
IL (1) IL193700A0 (ru)
MX (1) MX2008011707A (ru)
NO (1) NO20084187L (ru)
RU (1) RU2008140117A (ru)
WO (1) WO2007104946A2 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2727583T3 (da) 2004-12-22 2021-12-20 Nitto Denko Corp Lægemiddelbærer og lægemiddelbærerkit til at inhibere fibrose
JP2009221164A (ja) * 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
GB0604964D0 (en) 2006-03-11 2006-04-19 Renovo Ltd Protein folding
GB0604938D0 (en) 2006-03-11 2006-04-19 Renovo Ltd Proteins, nucleic acids and medicaments
GB0724204D0 (en) * 2007-12-12 2008-01-23 Renovo Ltd Methods for inhibition of scarring
GB0724203D0 (en) * 2007-12-12 2008-01-23 Renovo Ltd Methods for the inhibition of scarring
BR112013019803A2 (pt) * 2011-02-02 2019-06-11 Excaliard Pharmaceuticals Inc método de tratar quelóides ou cicatrizes hipertróficas usando os compostos anti-sentido objetivando fator de desenvolvimento de tecido conjuntivo (ctgf)
JP7531887B2 (ja) 2020-07-31 2024-08-13 学校法人関西医科大学 TGF-βを含む組織の線維化抑制剤
WO2023069629A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating inflammatory bowel disease
WO2023206188A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Wenzhou Prarucom Bio-Chemical Technology Co. Method for alleviating pulmonary fibrosis using epidermal growth factor

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051848A (en) * 1976-03-01 1977-10-04 Levine Norman S Synthetic skin wound dressing
IL78197A (en) 1985-03-22 1991-07-18 Genentech Inc Nucleic acid encoding tgf-beta and its uses
US6559123B1 (en) * 1985-04-19 2003-05-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Tissue-derived tumor growth inhibitors, methods of preparation and uses thereof
AU1539188A (en) * 1987-05-04 1988-11-10 Bristol-Myers Squibb Company TGF-B2 and novel compositions having anti-neoplastic activity
US5135915A (en) 1988-10-14 1992-08-04 Genentech, Inc. Method for the treatment of grafts prior to transplantation using TGF-.beta.
AU6870791A (en) 1989-10-18 1991-05-16 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic constructs of tgf-beta
GB8927546D0 (en) * 1989-12-06 1990-02-07 Ciba Geigy Process for the production of biologically active tgf-beta
US6054122A (en) * 1990-11-27 2000-04-25 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
GB9206861D0 (en) 1992-03-28 1992-05-13 Univ Manchester Wound healing and treatment of fibrotic disorders
AU3943793A (en) * 1992-04-01 1993-11-08 Whittier Institute For Diabetes And Endocrinology, The Methods of inhibiting or enhancing scar formation in the CNS
US5411940A (en) 1993-09-29 1995-05-02 Alcon Laboratories, Inc. Use of TGF-β3 to reduce the formation of scar tissue in response to corneal trauma
US5399677A (en) 1993-12-07 1995-03-21 Genetics Institute, Inc. Mutants of bone morphogenetic proteins
TW440566B (en) * 1994-07-25 2001-06-16 Novartis Ag Novel process for the production of biologically active dimeric protein
TW517059B (en) * 1994-07-25 2003-01-11 Ciba Geigy Ag New process for the production of biologically active protein
JP4246795B2 (ja) 1995-07-25 2009-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト β型トランスフォーミング増殖因子の結晶
WO1997023638A1 (fr) 1995-12-21 1997-07-03 Ajinomoto Co., Inc. Procede pour replier l'activine a humaine
US6132759A (en) * 1996-05-03 2000-10-17 Innogenetics N.V. Medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides
JPH11335398A (ja) * 1998-05-22 1999-12-07 Hoechst Marion Roussel Kk 新規な骨誘導活性を有する単量体蛋白質およびそれらからなる軟骨・骨疾患の予防および治療薬
EP1074620A1 (en) * 1999-08-06 2001-02-07 HyGene AG Monomeric protein of the TGF-beta family
US20020052026A1 (en) 1997-10-08 2002-05-02 Steven M. Vicik Methods of refolding proteins
US6673341B2 (en) * 1998-07-06 2004-01-06 Beth Israel Deaconness Medical Center Methods of inhibiting proliferative diseases by inhibiting TGF-β-mediated angiogenesis
TR200101032T2 (tr) 1998-10-07 2001-10-22 Syngenta Participations Ag Bitkilerdeki sağaltıcı yönden aktif proteinler.
US6677432B1 (en) 1998-10-07 2004-01-13 Stryker Corporation Mutations of the C-terminal portion of TGF-β superfamily proteins
AU3556400A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
AU3269399A (en) * 1999-03-22 2000-10-09 Universitat Zurich Transforming growth factor (tfg) beta superfamily antagonists
EP1272649A2 (en) 2000-04-03 2003-01-08 Monsanto Technology LLC Method for producing authentic cytokines in plants
AU2001248822A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Gd3-mimetic peptides
US20040078851A1 (en) * 2000-05-02 2004-04-22 Ning Huang Production of human growth factors in monocot seeds
DE10026713A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Walter Sebald Mutein einer Kette eines Proteins aus der Superfamilie des Wachstumsfaktors TGF-beta
WO2002012336A2 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Curis, Inc. TGF-β THERAPEUTICS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
JP2004525930A (ja) 2001-03-23 2004-08-26 バイオファーム・ゲゼルシャフト・ツア・バイオテクノロジシェン・エントヴィックルング・フォン・ファーマカ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 皮膚関連疾患の治療及び診断のためのTGF−βスーパーファミリーのサイトカインの使用
WO2002099067A2 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Oishi Karen K Gene expression and production of tgf-b proteins including bioactive mullerian inhibiting substance from plants
CN1685047A (zh) 2002-09-27 2005-10-19 遗传工程与生物技术中心 用于生产转质体基因组被子植物的载体
WO2005084712A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Antisense Pharma Gmbh Use of an oligonucleotide or its active derivative for the preparation of a pharmaceutical composition for inhibiting the formation of metastases in cancer treatment
CA2577690C (en) 2004-08-19 2013-08-06 Biogen Idec Ma Inc. Refolding transforming growth factor beta family proteins
US20060162026A1 (en) 2004-12-23 2006-07-20 Karen Oishi Expressing TGF-beta proteins in plant plastids
BRPI0613731A2 (pt) * 2005-07-12 2011-02-01 Renovo Ltd composição farmacêutica, recipiente enchido previamente, bem como uso de um açúcar para aprimorar a recuperação e/ou aumentar a atividade biológica de um membro da superfamìlia tgf-beta
GB0514262D0 (en) 2005-07-12 2005-08-17 Renovo Ltd Promotion of epithelial regeneration
GB0604938D0 (en) 2006-03-11 2006-04-19 Renovo Ltd Proteins, nucleic acids and medicaments
GB0604964D0 (en) 2006-03-11 2006-04-19 Renovo Ltd Protein folding
GB0617816D0 (en) 2006-09-11 2006-10-18 Renovo Ltd Nucleic acids and methods of protein expression

Also Published As

Publication number Publication date
GB0604966D0 (en) 2006-04-19
WO2007104946A2 (en) 2007-09-20
WO2007104946A3 (en) 2008-04-24
CN101605555A (zh) 2009-12-16
US7902150B2 (en) 2011-03-08
KR20080100828A (ko) 2008-11-19
IL193700A0 (en) 2011-08-01
EP2012812A2 (en) 2009-01-14
BRPI0708791A2 (pt) 2011-06-14
AR062773A1 (es) 2008-12-03
NO20084187L (no) 2008-10-07
MX2008011707A (es) 2008-09-26
US20090137475A1 (en) 2009-05-28
JP2009543757A (ja) 2009-12-10
EP2359844A3 (en) 2011-09-14
EP2359844A2 (en) 2011-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008140117A (ru) МОНОМЕР TGF-β И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
US6331298B1 (en) Wound healing and treatment of fibrotic disorders
JP5438968B2 (ja) 両親媒性ポリマー−pdgf複合体
RU2013108857A (ru) Соединения для лечения/профилактики воспалительных глазных заболевний
CN101658491B (zh) 一种治疗角膜碱烧伤的羊膜滴眼液
US7700660B2 (en) Method of treating chronic ulcers
JP2009221220A (ja) マンノース−6−リン酸塩組成物および線維性障害治療におけるその使用法
RU2733432C1 (ru) Лечение вирусного конъюнктивита с применением ранпирназы и/или амфиназы
JP2003534359A (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
AU2001263495A1 (en) Method of treating chronic ulcers
JP2023507201A (ja) トロンビン由来ペプチドを含む組成物およびその使用
RU2009136422A (ru) Новые офтальмологические композиции, содержащие рекомбинантный человеческий лизоцим, и их применение для лечения состояний глаз и в качестве растворов для контактных линз
WO2013059879A1 (en) Compositions and methods for the treatment of fibrosis and fibrotic diseases
US7323184B2 (en) Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
RU2625726C2 (ru) Экстракт бромелаина с протеолитической активностью для лечения заболеваний соединительных тканей
JP5706163B2 (ja) 線維症および肝疾患の治療
RU2008126108A (ru) Фармацевтическая композиция для лечения остеоартрита, содержащая клодроновую кислоту и гиалуроновую кислоту
JP2014520837A (ja) 病理学的瘢痕の予防および治療のためのオリゴサッカライド化合物の使用
EP3324995A1 (en) Wound treatment
JP2003501449A (ja) 治癒又は抗補体作用を有し、デキストラン誘導体からなる医薬組成物
WO2006094064A2 (en) Method of reducing scars with vitamin d
US20180214388A1 (en) Composition and method for reducing scarring
WO2017030328A1 (ko) 티모신 베타4 및 시트르산을 유효성분으로 포함하는 각막 손상 예방 또는 치료용 조성물
WO2006074221A2 (en) Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization
CN1917904B (zh) 有机硅化合物用于约束受损结缔组织的用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20111222