RU2001102614A

RU2001102614A - Новые ацилированные псевдодипептиды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Info

Publication number: RU2001102614A
Application number: RU2001102614/04A
Authority: RU
Inventors: Жак БОЕР; Оливье Ришар МАРТЭН
Original assignee: Ом Фарма
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2003-08-27

Claims

1. N-ацилированные псевдодипептиды, соответствующие общей формуле I:

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄- алкилтио;

m, p и q = 1 - 10;

n = 0 - 10;

Х и Y, каждый, обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, СН-[(СН₂)_mСООН] [(СН₂)_nСООН], где m=0-5 и n=0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, фосфоно, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкил, в нейтральной или заряженной форме, при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме;

А и В, независимо один от другого, обозначают атом кислорода, серы или иминогруппу -NH-,

и их терапевтически приемлемые соли.

2. Соединения общей формулы I по п.1, в которых Х и/или Y являются кислотными группами, переведенными в солевую форму с помощью неорганического или органического преимущественно терапевтически совместимого основания.

3. Соединения общей формулы I по п.1 или 2

в которой R₁ и R₂, каждый, обозначают ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из группы, в которую входят гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₂-С₂₄-алкилтио;

m, p и q = 1 - 10;

n = 0 - 10;

Х и Y, каждый, обозначают водород или фосфоновую группу.

4. Соединение по пп.1-3, в частности 1- и/или 10-дигидрофосфат 3-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-9-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

5. Соединение по пп.1-3, в частности 1,10-бис(дигидрофосфат) 3-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-9-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

6. Соединение по пп.1-3, в частности 1,10-бис(дигидрофосфат)3-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-9-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

7. Соединение по пп.1-3, в частности 1-дигидромонофосфат 3-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-9-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

8. Соединение по пп.1-3, в частности 1-дигидромонофосфат 3-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-9-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

9. Соединения общей формулы I по п.1, содержащие элементы конфигурации R или S, или рацемические.

10. Способ получения псевдодипептидов общей формулы I по п.1

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄-алкилтио, причем по меньшей мере один из заместителей R₁ или R₂ обозначает ацилтиоацил;

m, p и q = 1 - 10;

n = 0 - 10;

Х и Y, каждый, обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, СН-[(СН₂)_mСООН][(CH₂)_nCOOH], где m=0-5 и n=0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкил, фосфоно, нейтральной или заряженной форме, при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме;

А и В имеют приведенные выше значения,

отличающийся тем, что защищают аминные функции в положении (q+1) и ω-диаминокислоты H₂N(CH₂)_pCHNH₂(CH₂)_q-1COOH защитной группой, легко удаляемой, соответственно, кислотным гидролизом и гидрогенолизом, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстановителя с целью получения соответствующего спирта; освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую затем ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂0H, в которой R₂ имеет определенное выше значение, после чего освобождают с помощью гидрогенолиза концевую аминную функцию, получая в результате этого диамин общей формулы II

в которой R₂ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, и являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями,

р и q, каждый, обозначает целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидрокси-, ω-амино- или ω-тиоаминокислоты общей формулы III:

в которой R₁ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями,

m = 1 - 10,

n = 0 - 10,

А обозначает кислород, серу или иминогруппу NH;

Х обозначает определенную выше кислотную группу, которая может быть также в сложноэфирной форме,

в результате чего образуется псевдодипептид общей формулы IV:

в которой заместители R₁ и R₂ и m, n, p и q имеют определенные выше значения,

в которой при желании можно произвести замещения, алкилирование или ацилирование свободной концевой спиртовой группы, используя замещающий алкилирующий или ацилирующий реагент в присутствии, если это необходимо, сочетающего агента, и подвергнуть каталитическому гидрированию или какому-либо другому способу снятия защиты, в результате чего получается производное общей формулы I

в которой заместители А, В, X, Y R₁ R₂ и n, m, p и q имеют данные ранее значения.

11. Способ по п.10 получения фосфопсевдодипептидов общей формулы I’ по одному из п.1 или 2

в которой R₁ и R₂, каждый, обозначают ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из группы, в которую входят гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ацилами-но, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио;

m, p и q = 1 - 10;

n = 0 - 10;

Х и Y, каждый, обозначают водород или фосфоновую группу в нейтральной или заряженной форме,

отличающейся тем, что защищают аминные функции в положении (q+1) и ω-диаминокислоты формулы H₂N(CH₂)_pCHNH₂(CH₂)_q-1СООН защитной группой, легко удаляемой соответственно кислотным гидролизом и гидрогенолизом, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстановителя с целью получения соответствующего спирта; освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую затем ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, в которой R₂ имеет определенное выше значение, после чего освобождают с помощью гидрогенолиза концевую аминную функцию, получая в результате этого аминоспирт общей формулы II

в которой R₂ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями;

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидрокси- аминокислоты общей формулы III’

в которой R₁ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями,

m = 1 - 10;

n = 0 - 10;

Х обозначает диалкилокси- или диарилоксифосфорильный радикал формулы

в результате чего образуется псевдодипептид общей формулы IV’

в которой заместители R₁, R₂ и m, n, p и q имеют определенные выше значения;

R является лабильным к гидрогенолизу радикалом,

в котором (псевдодипептиде) при желании можно фосфорилировать спиртовую функцию фосфорилирующим агентом в присутствии, если необходимо, агента сочетания, и подвергнуть двухстадийному каталитическому гидрированию с тем, чтобы деблокировать спиртовую функцию, которая может присутствовать в ацильной группе R₂, и освободить фосфатную функцию, после чего деблокировать с помощью гидрогенолиза вторую возможно присутствующую фосфатную функцию, получая в результате производное общей формулы V

в которой Y обозначает либо водород, либо фосфоновую группу.

12. Способ по п.10, в котором осуществляют дополнительную стадию солеобразования с помощью неорганического или органического основания.

13. Способ по п.10, в котором стадию солеобразования осуществляют с помощью терапевтически совместимого неорганического или органического основания.

14. Способ по п.10, в котором карбоновой кислотой R₁OH является 3-додеканоилокситетрадекановая кислота.

15. Способ по п.10, в котором карбоновой кислотой R₂OH является 3-гидрокситетрадекановая кислота.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение общей формулы I по п.1

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄-алкилтио;

m, p и q = 1 - 10;

n = 0 - 10;

Х и Y, каждый, обозначают водород или кислотную группу в нейтральной или заряженной форме,

А и В, одинаковые или разные, обозначают кислород, серу или иминогруппу,

в сочетании или в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным наполнителем или носителем.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой соединение формулы I является одним из тех, в которых Х и/или Y обозначают фосфоновый радикал, а А и В являются атомами кислорода.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой активное начало представляет собой соль с терапевтически совместимым неорганическим или органическим основанием.

19. Фармацевтическая композиция по одному из пп.16-18, в которой активное начало представляет собой энантиомерно чистую форму или смесь стереоизомеров.