RS64505B1

RS64505B1 - Supstanca za rehidriranje oralnim putem

Info

Publication number: RS64505B1
Application number: RS20230672A
Authority: RS
Inventors: Alon Rosenberg; Abraham Milstein; Anthony Mackle; Ava Marie Firth; Monique Michele Schwartz; Dalsem Simon Van; Arie Halpern
Original assignee: Kalmarna Ltd
Priority date: 2014-11-19
Filing date: 2015-11-11
Publication date: 2023-09-29
Also published as: EP3220750A1; PH12017500931B1; EP3685682C0; PT3220750T; EA201791111A1; HUE063036T2; JP6822734B2; PL3220750T3; EA033940B1; ES2799903T3; DK3220750T3; WO2016079640A1; NZ732278A; AU2015347971B2; PE20171178A1; MX2017006475A; US20190059434A1; CN107205464B; MX2021014983A; US20170339997A1

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na proizvode za rehidriranje oralnim putem za lečenje sisara koji boluju od gastrointestinalnih poremećaja koji mogu nastati od uzroka koji su nutritivni, parazitski, prionski, bakterijski, virusni ili protozonski i dovode do gubljenje fluida, acidoze, i neravnoteže ili gubitka ključnih elektrolita. Ove bolesti su uzroci kliničkih znakova koji su ozbiljniji kod mladih životinja i dece, ali mogu nastati kod odraslih iz bilo koje vrste. Dehidracija i neravnoteža elektrolita mogu prouzrokovati smrt.

Stanje tehnike

Normalno varenje

[0002] Funkcionalni cilj varenja je da se razgrade složene prehrambene namirnice u male sastavne delove (hranljivih materija) koje mogu da se apsorbuju kroz creva u telo, pri čemu pomenuti nutrijenti mogu da se ponovo sastave u složene molekule koji su neophodni za učinak normalnog metabolizma tela. Tri glavne klase prehrambenih namirnica su proteini, ugljeni hidrati i masti koji se razlažu u aminokiseline, šećere i lipide, prema datom redosledu. Voda i elektroliti (koji su minerali kao što je natrijum, kalijum, hlorid, i magnezijum) su takođe neophodni za održavanje normalnog metabolizma tela. Sposobnost gastrointestinalnog (GI) trakta da razgradi hranu zavisi od složene interakcije neuroendokrinih odgovora koji prouzrokuju izlučivanje enzima varenja i kontrolišu pokretljivost intestinalnih organa.

[0003] Prvi korak kod varenja je mehanička razgradnja hrane, koja se dobija žvakanjem u ustima, i zatim vrenjem u želucu. Želudac takođe služi kao rezervoar u kom se enzimi varenja mešaju sa pojedenim i popijenim (ingesta), prouzrokujući da se hrana razgrađuje u emulziju. Emulzija zatim prolazi iz želuca u tanko crevo. Apsorpcija nutrijenata i elektrolita je skoro potpuno izvršena kroz tanko crevo, iako je veliko crevo u velikoj meri odgovorno za ponovnu resorpciju vode. Nerazgradljiv ostatak pojedenog i popijenog (ingesta) se izlučuje kao izmet.

[0004] Kod sisara sa samo jednim želucem, kao što su psi, mačke, svinje i ljudi, postupci razgradnje nastaju kao što je opisano gore u tekstu. Kod biljojeda (kao što su zečevi i konji) i preživara (kao što su goveda i ovce), normalno varenje takođe značajno zavisi od aktivnosti mikroflora (bakterija, kvasaca, i protozoa) buraga kod preživara, ili slepog creva kod konja i zečeva. Mikroflora kod ovih vrsta može da razgradi celulozu, vrenje ugljenih hidrata u isparljive masne kiseline; i pretvori azotne supstance u amonijak, aminokiseline, i proteine. U izvesnim okolnostima, aktivnost mikroflore može da bude potisnuta do tačke da varenje postaje abnormalno ili prestaje. Nepravilan način ishrane, produženo izgladnjivanje ili gubitak apetita, i prekomerna kiselost (kao što nastaje kod prekomerne konzumacije žitarica) svi oštećuju mikrobno varenje. Mikrofloru može takođe da nepovoljno uslovi oralno isporučivanje lekova koji su antimikrobni ili drastično menjaju pH vrednost sadržaja buraga.

[0005] Gastroenteritis je opšti pojam koji se koristi i u čovečjoj i u veterinarskoj medicini da bi se opisale bolesti gastrointestinalnog (GI) trakta koje često daju kao rezultat povraćanje i proliv, zajedno sa jakim uticajem na varenje i apsorbovanje nutrijenata. Kada se precizno koristi, pojam ’gastritis’ se odnosi na upalu želuca, ’enteritis’ se odnosi na upalu tankog creva, i ’kolitis’ se odnosi na upalu velikog creva. U stvarnosti, gore pomenuti pojmovi se često kombinuju da odraze širi uticaj bolesti na gastrointestinalni trakt, što daje kao rezultat pojmove kao što su gastroenteritis ili enterokolitis. Ovaj dokument će naknadno koristiti pojam 'gastroenteritis' u svom najširem smislu kao kolektivnu imenicu koja se odnosi na bolesti i anomalije gastrointestinalnog trakta.

[0006] Uzroci gastroenteritisa su uobičajeno podeljeni na infektivne i neinfektivne.

[0007] Oni su sažeto dati u tabeli u nastavku.

(nastavak)

Infektivni uzroci gastroenteritisa

[0008] Želudačno-crevni (GI) trakt podložan je infekciji od strane brojnih patogena, koji su glavni uzrok ekonomskog gubitka usled bolesti, nedovoljnog učinka, i smrti. Kao što je objašnjeno u Priručniku za veterinarsku medicinu kompanije Merk (Merck Veterinary Manual (https://www.merckvetmanual.com/digestive-system/digestive-systemintroduction/overview-of-digestive-system)) gastroenteritis može biti uzrokovan velikim brojem različitih tipova bakterija, virusa, i parazita.

Bakterijski

[0009] Salmoneloza, enterotoksemija, i kolibaciloze su primeri bakterijskih bolesti gastrointerstinalnog (GI) trakta. Brojni bakterijski patogeni su deo normalne crevne flore, i bolesti se razviju tek posle stresnog događaja, npr. salmoneloze kod konja posle transporta, ili Clostridium difficile diarrhea proliva od klostridije posle hirurških operacija kod ljudi.

[0010] Klostridija su bakterije koje formiraju spore koje se prirodno nalaze u zemljištu i crevnom traktu životinja i ljudi. Promena načina ishrane ili stres mogu prouzrokovati da normalno neaktivne klostridijalne bakterije (Clostridial bacteria) u crevnom traktu postanu dominantne, usled čega se povećava njihov broj i proizvode toksini. Različite vrste klostridije proizvode toksine koji imaju različita dejstva. Na primer, botulizam i tetanus su obe prouzrokovane vrstama klostridije. Clostridia perfringens proizvodi enterotoksin koji uništava tesna ukrštanja između endotelnih ćelija creva, što daje kao rezutlat jak proliv. Klostridija (Clostridia difficile) je opšte poznat član familije Clostridia i kod ljudi je vodeći uzrok proliva dobijenih u bolnicama (Voth, D. E., & Ballard, J. D. (2005). Toksini klostridije: mehanizam aktivnosti i uloga u bolesti(Clostridium difficile toxins:mechanism of action and role in disease.). Clinical Microbiology Reviews, 18(2), 247-63).

Virusni

[0011] Virusni patogeni koji prouzrokuju oboljenje gastrointestinalnog (GI) trakta su veoma zarazni. Važni gastrointestinalni virusi u veterinarskoj medicini uključuju rotavirus, koronavirus, pseći parvovirus, panleukopeniju felida (mačjih vrsta), virusnu dijareju goveda (BVD), transmisivni gastroenteritis (TGE) svinja i praseći epidemijski virusni proliv (PEDv). Važni virusni patogeni kod ljudi uključuju noravirus i rotavirus.

Protozoe

[0012] Protozoe su jednoćelijski paraziti koji utiču na ćelije creva. Infekcije malog broja protozoa su česte, i često se vide tokom mikroskopskih ispitivanja izmeta kod pacijenata bez dokaza o oboljenju. Pacijenti koji su inficirani parazitima se smatraju nosiocima i mogućim uzrocima infekcije za druge podložne životinje ili ljude. Ovu bolest prouzrokuju infekcije kod mladih životinja koje nisu prethodno bile izložene. U veterinarskoj medicini, uobičajena oboljenja crevnim protozoama uključuju kokcidioze kod mladih preživara, pasa, mačaka, i pernate živine, trihomonijaza i giardijaza kod pasa; i heksamitiaze kod pernate živine. Ove bolesti prouzrokuju enteritis ili kolitis i karakteriše ih proliv, sa ili bez krvi i sluzi. Kod ljudi, Giardia spp su najčešće protozoe. Smrt usled infekcije protozoama se povezuje sa dehidracijom i anemijom. Dijagnoza se zasniva na prisustvu kliničkih znakova kod pacijenata i detektovanju cisti protozoa ili pokretnih stadijuma u izmetu.

Parazitski

[0013] Gastrointestinalne (GI) bolesti prouzrokovane crevnim parazitima helmint nisu uvek klinički očigledne, ali i kliničke i podkliničke bolesti utiču na zdravlje pacijenta. Nematode (valjkasti crvi) su crvi koji uobičajeno inficiraju gastrointestinalni (GI) trakt životinja. Uobičajene vrste obuhvataju trihostrongile koje inficiraju želudac i creva preživara; strongile koje inficiraju velika creva konja; kukaste crve koji inficiraju mala creva pasa i mačaka; velike valjkaste crve koji inficiraju tanka creva svinja, pasa, mačaka, konja, i pernate živine; i bičaste crve koji inficiraju veliko crevo pasa i svinja. Stadijumi parazitskih crevnih larvi obada konja (Gasterophilus intestinalis) inficiraju i razvijaju se u želucu konja. U velikoj meri, crevni obadi mogu da prouzrokuju bol u želucu i znake grčeva u trbuhu kod konja. Klinički pogođeni konji prikazuju očigledne znake bolesti kao što je anemija, dijareja, i emacijacija.

[0014] Životni vek crva je 1 do 12 meseci zavisno od tipa crva i nivoa otpornosti kod životinje. Otpornost utiče na vek života odraslih crva i koliko larvi preživi kada uđu u životinju.

[0015] Veliki broj crva u gastrointestinalnom (GI) traktu mogu da utiču na zdravlje pacijenta tako što prouzrokuju nutritivnu neravnotežu. Razvoj i migriranje larvi i ishrana odraslih crva može da prouzrokuje dovoljno oštećenje obloge želuca i creva. One takođe ometaju varenje i prouzrokuju gubitak krvi. Smanjeno izlučivanje enzima i apsorpcija nutrijenta daju kao rezultat neefikasnost varenja. Neki crvi usisavaju krv i prouzrokuju anemiju i krvarenje. Znaci bolesti su slični znacima neuhranjenosti, uključujući emacijaciju, promene kože i kose, dijareju, i anemiju. Migratorne larve valjkastih crva mogu da prouzrokuju dodatno oštećenje arterija, jetre, i pluća obolelih vrsta.

[0016] Životinje i ljudi se inficiraju kada progutaju larve (nematomorfi (iz roda nektonema), strongile, kukasti crvi) ili jaja (veliki valjkasti crvi, bičasti crvi), kada larve prodiru kroz kožu (kukasti crvi), ili kada larve ulaze u uterus ili kolostrum (kukasti crvi, veliki valjkasti vs. okrugli crvi).

Prioni

[0017] Prioni se uobičajeno povezuju sa neurološkom bolešću, naime transimisivnom spongiformnom encefalopatijom kod ovaca, stoke, i ljudi. Međutim, prion je skorije pokazao da je uzročnik hronične dijareje kao i anomalija autoimnog nervnog sistema i periferne neuropatije (Mead S, et al "A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy" N Engl J Med 2013; 369: 1904-1914(Med S. i saradnici ''Nova prionska oboljenja povezana sa dijarejom i autonomnom neuropatijom'')).

Neinfektivni uzroci gastroenteritisa

[0018] Glavni uzroci neinfektivne bolesti gastrointestinalnog (GI) trakta kod svih vrsta uključuju prejedanje ili nesvarljive namirnice, hemijske ili fizičke agense, opstrukciju želuca i creva prouzrokovanu varenje stranih tela ili bilo kojim drugim fizičkim izmeštanjem ili povredom gastrointestinalnog (GI) trakta koja utiče na protok pojedenog i popijenog (ingesta), nedostatak enzima, anomaliju sluzokože koja ometa normalnu funkciju (npr. želudačnih čireva, upalne bolesti creva, atrofiju crevnih resica (vilozna atrofija), neoplazme), i urođene nedostatke. Gastrointestinalne (GI) manifestacije kao što je povraćanje i dijareja mogu takođe da se razviju sekundarno u sistemska ili metabolička oboljenja kao što je uremija, bolest jetre, i hipoadrenokorticizam.

[0019] Osmozna dijareja se vidi kada neodgovarajuća apsorpcija daje kao rezultat prikupljanje supstanci koje se rastvaraju u unutrašnjosti creva, što prouzrokuje da se voda zadržava njihovom osmotskom aktivnošću. Razvija se u bilo kom stanju koje daje kao rezultat loše apsorbovanje nutrijenata ili poremećaj varenja ili kada životinja proguta veliku količinu osmotski aktivnih supstanci koje se ne apsorbuju, npr. prejedeno štene ili previše masnoće u čovečjem obroku.

[0020] Loša apsorpcija je nemogućnost varenja i apsorpcije usled nekog nedostatka u digestivnim i apsorptivnim ćelijama crevnih resica, koje su zrele ćelije koje pokrivaju te crevne resice. Nedovoljna apsorpcija u crevima takođe može da prouzrokuje bilo koji nedostatak koji oštećuje apsorptivni kapacitet, kao što je difuzija upalnih poremećaja (npr., limfocitniplazmacitni enteritis, eozinofilni enteritis) ili neoplazija (npr., limfosarkom). Drugi primeri loše apsorpcije uključuju nedostatke izlučivanja pankreasa koji daju kao rezultat loše varenje. Retko, zbog propusta da se razgradi laktoza (koja, u velikim količinama, ima hiperosmotsko dejstvo), neonatalne životinje sa farmi ili mladunci mogu imati dijareju dok se hrane mlekom.

[0021] Kod neinfektivnih bolesti gastrointestinalnog (GI) trakta, obično samo jedna životinja je obolela u nekom vremenskom trenutku. Izuzeci su bolesti povezane sa prekomernim unosom hrane ili otrova, pri čemu su kod krda česta višestruka oboljevanja.

Važne bolesti koje specifično prouzrokuju dijareju

[0022] Svinje: Dijareja je veoma česta i verovatno najvažnija gastrointestinalna bolest svinja, posebno mladih prasadi, kako je pomenuto u "The Pig Site ('Svinjogojstvo'')" (http://thepigsite.com/pighealth/article/276/diarrhoea-or-scour). Kod nekih višestrukih oboljevanja, dijareja je odgovorna za visoko oboljevanje i mortalitet. U dobro odgajanom krdu treba da ima manje od 3% grupa mladunaca u bilo kom trenutku koji zahtevaju lečenje i smrtnost prasadi od dijareje treba da bude manja od 0,5%. Kod ozbiljnih višestrukih oboljevanja, nivoi smrtnosti mogu da se povećavaju do 7% ili više i kod pojedinačnih nelečenih grupa mladunaca do 100% (u TGE to može dostići 100% u celini). Česti uzroci dijareje kod prasadi su prikazani u tabeli dole u tekstu:

[0023] Četiri od agenasa navedenih u tabeli su virusi, i to transmisivi gastro-enteritis (TGE), rotavirus, praseći epidemijski proliv (PED) - kod svinja i praseći reproduktivni i respiratorni sindrom (PRRS). Glavni bakterijski uzroci su ešerihija koli (Escherichia, coli) i klostridija raznih vrsta (Clostridia spp.). Glavni parazit je kokcidija.

[0024] Telad: Stočni proliv je pojam koji se koristi da opiše gastroenteritis kod teladi. Često ga inicira rotavirus infekcija, ili infekcija koronvirusom, ali drugi organizmi kao što je kriptosporidijum (Cryptosporidium) koji je vrsta protozoe, takođe mogu biti uzročnici. Bez obzira na uzrok, stočni proliv se takođe komplikuje prekomernih rastom bakterije ešerihije koli u približno 30% slučajeva (Constable (Konstabl), P.D. (2004)). Antimicrobial use in the treatment of calf diarrhea (Antimikrobna upotreba za lečenje proliva kod teladi). Journal of Veterinary Internal Medicine (Časopis veterinarske interne medicine), 18(1), 8-17) lečenje se sastoji od rastvora elektrolita za unos oralnim putem i, kada je prikladno, antimikrobnika.

[0025] Štenci: Pseći parvovirus je najvažniji uzrok invektivnog proliva kod mladih pasa. Parvovirus prouzrokuje uništenje crevnih ćelija što daje kao rezultat znatan gubitak tečnosti i proliv sa krvarenjem. Ako se ne leči, stopa smrtnosti prelazi 80%.

[0026] Deca: Kolera je važan uzrok akutnog proliva kod ljudi, i prouzrokuje je bakterija Vibrio kolera. Procenjuje se da kolera utiče na između 3 i 5 miliona ljudi godišnje, i prouzrokuje preko 100.000 smrti. Bakterija vibrio kolere proizvodi toksin koji prouzrokuje da ćelije sluzokože creva izlučuju velike količine hlorida u unutrašnjost creva, sa naknadnim gubitkom natrijuma, vode i drugih elektrolita (http://www.textbookofbacteriology.net/cholera 3.html) Terapija po izboru je rastvor za rehidriranje oralnim putem (http://www.cdc.gov/cholera/general/).

Mehanizmi patofiziologije gastroenteritisa

[0027] I infektivni i neinfektivni uzroci gastroenteritisa daju kao rezultat niz poremećaja u pokretljivosti, nadutost creva usled unutrašnjih gasova, povraćanje, dijareju, gubitak tečnosti, prekomerno izlučivanju i lošoj apsorpciji.

Pokretljivost i nadutost creva

[0028] Pokretljivost creva zavisi od stimulacije preko simpatetičkog i parasimpatetičkog nervnog sistema (i samim tim na aktivnost centralnih i perifernih delova ovih sistema) i na gastrointestinalnu (GI) muskulaturu i njoj svojstvene nervne pleksuse. Abnormalna motorička funkcija se obično manifestuje kao smanjena pokretljivost. Segmentalna otpornost je obično smanjena, i povećava se stopa transmisivosti. Jedna od manjih posledica nedovoljne pokretljivosti je nadutost sa fluidom i gasom. Mnogo akumuliranog fluida je pljuvačka i želudačni i crevni sokovi koji se izlučuju tokom normalnog varenja. Nadutost prouzrokuje bol i refleksni spazam pridruženih segmenata creva. Takođe stimuliše dalje izlučivanje fluida u unutrašnjost creva, što pogoršava stanje. Kada nadutost prekorači kritičnu tačku, smanjuje se sposobnost muskulature crevnog zida da odgovori, početni bol nestaje, i paralitički ileus se razvija u kom se gubi sav ton mišića gastrointestinalnog trakta. Dehidracija, neravnoteže kiselina-baza i elektrolita, i neuspešnost krvotoka su glavne posledice gastrointestinalne (GI) nadutosti.

[0029] Povraćanje je neuronski refleks koji deluje kao rezultat u izbacivanju hrane i tečnosti iz želuca kroz usnu duplju. Povezuje se sa prethodnim događajima kao što je neodređeno stanje nelagodnosti koje prethodi, mučnini, slinavljenju, ili drhtanju i prate ih ponovljene kontrakcije mišića stomaka.

[0030] Dijareju prouzrokuje ometanje normalno kontinualnog prenosa elektrolita i vode u sluzokoži creva. Normalno je da se izlučivanje (iz krvotoka u unutrašnjost creva) i apsorpcija (iz unutrašnjosti creva u krvotok) odvija istovremeno. Kod normalnih zdravih jedinki, 99% fluida koji nastaje od oralnog unosa i izlučivanja iz gastrointestinalnog (GI) trakta se ponovo apsorbuje u tankom crevu i debelom crevu. Kod ljudi, ovo je totalno opterećenje tečnošću od oko 9 do 10 L dnevno. Dakle, čak i promena od 1% u ravnoteži između resorpcije i izlučivanja može da rezultira značajnim gubicima fluida i dijarejom.

[0031] Tri glavna patofiziološka mehanizma daju kao rezultat dijareju. To su povećana propusnost, prekomerno izlučivanje, i uništenje crevnih resica. Povećana propusnost je prouzrokovana upalom u crevima može biti praćena povećanjem "veličine pore" u sluzokoži creva, što omogućava povećan protok kroz membranu ("curenje") niz gradijent pritiska od krvi do unutrašnjosti creva. Ako izlučena količina premašuje apsorptivni kapacitet creva, nastaje dijareja. Veličina materijala koji curi kroz sluzokožu varira, zavisno od magnitude povećanja u veličini pora. Velika povećanja u pogledu veličine pora dozvoljavaju izlučivanje proteina plazme i daju kao rezultat enteropatije gubitka proteina (npr. limfangiektazija kod pasa, paratuberkuloza kod stoke, infekcije nematode). Veća povećanja u veličini pora daju kao rezultat gubitak crvenih krvnih ćelija, proizvodeći hemoragijsku dijareju (npr., hemoragijski gastroenteritis, infekciju parvovirusom, ozbiljnu infekciju kukastim crvima).

[0032] Prekomerno izlučivanje je neto gubitak fluida i elektrolita iz creva. Prekomerno izlučivanje može biti usled enterotoksina, osmotskog opterećenja, loše apsorpcije ili uništenja crevnih resica. Enterotoksična kolibakciloza je primer prolivnog oboljenja usled enterotoksina. Neke varijante bakterijske ešerihije koli (Escherichia coli) proizvode enterotoksin koji stimuliše epitelne jame (kripte) creva da izluče fluid preko apsorptivnog kapaciteta creva. Izlučeni fluid je izotoničan, alkalni, i bez eksudata. Resice, zajedno sa njihovim digestivnim i apsorptivnim sposobnostima, ostaju nedirnute. Usled činjenice da resice ostaju nedirnute na bazi terapije rehidriranja oralnim putem kod ove specifične bolesti, zbog isporučivanja fluida pacijentu oralnim putem koji sadrži glukozu, aminokiseline, i natrijum se apsorbuje, čak i u svetlu prekomernog izlučivanja.

[0033] Transmisivne virusne bolesti često prouzrokuju uništenje resica. Neki epiteliotropni virusi direktno inviciraju i uništavaju apsorptivne eptilne ćelije resica, npr., koronavirus, virus transisivnog gastroenteritisa svinja, i rotavirus teladi/junadi. Virus panleukopenije felida i pseći parvovirus uništavaju ćelije jame (kripte), što kao rezultat daje neuspeh obnavljanja apsorptivnih ćelija resica i rušenje (kolaps) resica; dakle obnavljanje je duži postupak posle infekcije parvovirusom nego posle virusnih infekcija epitela vrha resice (npr., koronavirus, rotavirus). Smanjeno izlučivanje enzima varenja na površini ćelija vrha resica je karakteristika epiteliotropnih virusnih infekcija prepoznatih kod životinja na farmi.

Klinički nalazi kod gastrointestinalne (GI) bolesti

[0034] Znaci gastrointestinalne (GI) bolesti uključuju prekomerno slinavljenje, dijareju, konstipaciju ili nedovoljno izmeta, povraćanje, regurgitaciju, krvarenje gastrointestinalnog (GI) trakta, bol i nadutost stomaka, tenezam, šok i dehidraciju, gubitak težine i nedovoljnu učinkovitost. Povraćanje je najčešće kod životinja sa jednim želucem, i ljudi. Konji, zečevi i preživari ne povraćaju. Velika količina, fluidne dijareje se obično povezuje sa prekomernim izlučivanjem (npr., za enterotoksigenu kolibacilozu kod novorođenih junadi) ili sa nedovoljno apsorptivnim (osmotskim) dejstvom. Krv i vlaknaste tvorevine u izmetu ukazuju na hemoragijski, fibrinonekrotični enteritis malih ili velikih creva, npr. goveđi virusni proliv, kokcidioza, salmoneloza, ili svinjska dizenterija. Nadutost stomaka može da nastane kao rezultat nagomilanih gasova, fluida, ili pojedenog i popijenog (ingesta). Variranje stepena dehidratacije i kiselobazna i elektrolitna neravnoteža, koje mogu da dovedu do udara i smrti, se vide kada se velike količine fluida gube kroz povraćanje ili dijareju.

Lečenje i kontrola gastroenteritisa

[0035] Kadgod je moguće, eliminacija uzroka bolesti ili izvora infekcije je primarni cilj. Eliminacija primarnog uzroka može uključiti antimikrobe, kokcidiostate, antifungalne agense, antelminatike, antidote za otrove ili izmeštanje . odstranjivanjem. U epidemiološkim situacijama kao što je svinjska dizenterija i kolera kod ljudi, mogu biti neophodni masivna dezinfekcija i razvoj izvora čiste vode.

[0036] Pošto se eliminiše uzrok ili izvor, lečenje je za pružanje podrške i simptomatološko, usmereno na ublažavanje bola, ispravljanje anomalija u fluidu i elektrolitima, i obezbeđivanje takve nutritivne podrške koju pacijent može da toleriše.

[0037] Zamena fluida i elektrolita je neophodna kada se pojave dehidracija i elektrolitna i kiselo-bazna neravnoteža kao u slučaju dijareje, upornog povraćanja, opstrukcije creva, ili torzija želuca, pri čemu se velike količine fluida i elektrolita povlače iz organizma. Oralno unet rastvor glukoze i elektrolita može da se da kada dijareja nema težak oblik i kada su mučnina i povraćanje minimalni. Teški oblik dijareje zahteva zamenu fluida i elektrolita da bi se ispravila dehidracija, neravnoteža elektrolita, i acidoza. Oralni i parenteralni (intravenozni) fluidi se ponekad daju istovremeno kada je vodu i elektrolite neophodno zameniti u masivnim količinama. Intravenozni fluidi koji sadrže molekule natrijum hlorida, kalijuma, glukoze i prekursora bikarbonata kao što je laktat i acetat se često isporučuju pojedinačnim pacijentima, ali je njihova upotreba isključena u situacijama na farmi velike grupe (krda) životinja i u nekim epidemiološkim situacijama kod ljudi.

[0038] Ispravljanje prekomerne ili potisnute pokretljivosti se čini racionalnim, ali su često priroda i stepen abnormalne pokretljivosti nesigurni; pored toga, dostupni lekovi mogu da ne daju dosledne rezultate. Ne postoji dovoljno kliničkog dokaza da se preporuči rutinska upotreba antiholinergika ili opioidnih lekova da bi se usporio prolaz kroz creva. Usporavanje prolaza kroz creva može biti kontraproduktivno mehanizmu odbrane od dijareje, koji deluje da evakuiše štetne organizme i njihove toksine. Generalno, antiholinergijski lekovi su verovatno opravdani samo za kratkoročno ublaženje simptoma bola i tenezma povezanih sa upalnim bolestima debelog creva i rektuma. Kod nekih poremećaja želuca ili pokretljivosti debelog creva, prokinetički lekovi (npr. metoklopramid, eritromicin) mogu biti korisni.

[0039] Ublažavanje nadutosti medicinski pomoću želudačne sonde (kao za nadutost kod preživara) ili hirurški (kao u akutnoj opstukciji creva, ili uvrtanje pravog želuca (sirišta) kod preživara ili u želucu životinja koje imaju samo jedan želudac) može biti neophodno. Gastrointestinalni (GI) trakt može postati nadut sa gasom, fluidom, ili popijenim i pojedenim na bilo kom nivou usled fizičke ili funkcionalne opstrukcije.

[0040] Ublaženje bola u stomaku isporukom analgetika treba da se radi kada taj bol refleksno utiče na druge organe u telu (npr. kardiovaskularni kolaps) ili kada prouzrokuje da se životinja sama povredi valjanjem, šutiranjem, ili bacakanjem. Životinje koje se leče analgeticima moraju da se nadgledaju redovno da bi se osiguralo da ublaženje bola ne obezbeđuje lažan utisak sigurnosti; lezija može da se progresivno pogoršava pri čemu je ta životinja pod uticajem analgetika. Rekonstitucija flore buraga treba da se radi u situacijama kod kojih je floru buraga moguće ozbiljno isprazniti (npr. produžena anoreksija ili akutno nesvarivanje hrane). Transfaunacija (transfer fluida buraga) uključuje oralnu isporuku sadržaja buraga iz zdrave životinje koja sadrži bakterije rumena i protozoe i isparljive masne kiseline.

Stanje tehnike

[0041] Principi terapije rehidriranja oralnim putem se zasnivaju na dovodu jednostavnih nutrijenata koje je moguće apsorbovati direktno pomoću ćelija obloge tankog creva, poznatih kao enterociti. Enterociti su odgovorni za apsorbovanje krajnjih proizvoda razgradnje koja je izvedena u želucu i pomoću enzima otpuštenih iz pankreasa i tankog creva. Varenje smanjuje tri glavne kategorije nutrijenata - ugljene hidrate, proteine i masti - u molekule koji su im sastavni deo, i to šećeri, aminokiseline, i lipidi.

[0042] Cilj varenja je da se razgradi svarena hrana u male molekule koje je moguće lako apsorbovati pomoću enterocita. Međutim, enterociti nisu sposobni da apsorbuju bilo šta veće od peptidnih lanaca sa najviše četiri aminokiseline, i poželjno pojedinačne aminokiseline prema Priručniku za medicinsku fiziologiju, Boron i Boulpaep (Textbook of Medical Physiology, Boron and Boulpaep). Ove pojedinačne aminokiseline se transportuju u krvotok i cirkulišu u ostatku tela, gde se ponovo sastave u proteine. Slično, samo pojedinačni molekuli šećera (monosaharidi) kao što je glukoza, fruktoza i galaktoza mogu da se apsorbuju u enterocit i uđu u krvotok, da bi se koristili za energiju potrebnu ćelijama organizma. Transport aminokiselina i molekula šećera u enterocit zavisi od specijalizovanih molekula transportera koji se ugrađuju u zid ćelije enterocita. Ovi molekuli transportera zahtevaju izvesnu koncentraciju natrijuma koja im je dostupna kako bi ispunili svoj zadatak. Da bi se prepoznala ova fiziološka ograničenja, rastvori za terapiju rehidriranja oralnim putem generalno sadrže veoma jednostavne šećere (obično glukozu), pojedinačne aminokiseline ili druge peptide sa samo dve ili tri aminokiseline. Većina rastvora terapije za rehidriranje oralnim putem sadrži malo ili nimalo masti, jer se režimi ishrane sa visokim sadržajem masti slabo tolerišu u slučajevima povraćanja i dijareje. Rastvori za terapiju rehidriranja oralnim putem su takođe izotonični, sa osmolarnošću od oko 300 mOsm/L. Ovo osigurava da se rastvori za terapiju rehidriranja oralnim putem lako apsorbuju bez stvaranja daljeg natrijuma ili gubitka vode. Pošto se gubljenje elektrolita takođe vidi kao svojstvo akutne dijareje, većina rastvora za rehidriranje oralnim putem takođe sadrži količine natrijuma i kalijuma kao i promenljive nivoe drugih elektrolita.

[0043] Pridržavanjem trendova u ljudskoj medicini, veterinarska medicina je razvila proizvode za terapiju rehidriranja oralnim putem za upotrebu kod velikih i malih životinja. Ti proizvodi se obično izvode u praškastom obliku i mogu da sadrže agense protiv zgrušnjavanja kao što je natrijum citrat ili limunska kiselina koja smanjuje ukusnost. Ove formulacije vlasnici ili veterinarsko osoblje treba da rekonstituišu i mogu da se uzmu tako da bi se izmešali pravilno. Idealno, ove formulacije treba rekonstituisati ključalom vodom, ali se često koristi neključala voda. Pored toga, koristi se voda sa slavine koja često može da sadrži hlor ili druge nečistoće. Ove prakse mogu da daju kao rezultat rekonstituisan vodenasti proizvod koji je kontaminiran ili se menjaju neželjena svojstva elektrolita. Neki veterinarski proizvod za terapiju rehidriranja oralnim putem poznati iz prethodnog stanja tehnike sadrže natrijum citrat ili limunsku kiselinu.

[0044] Supstance poznate (iz prethodnog stanja tehnike) za lečenje teškog oblika gastroenteritisa i dijareje se usredsređuju na oralnu isporuku osnovnih elektrolita, šećera i vode. Za originalni razvoj ovog pristupa je zaslužna Svetska zdravstvena organizacija (SZO) (Mahalanabis, D., Choudhuri, A. B., Bagchi, N. G., Bhattacharya, A. K., & Simpson, T. W. (1973). Oral Fluid Therapy of Cholera among Bangladesh Refugees. The Johns Hopkins Medical Journal (Tečnost za lečenje kolere kod izbeglica iz Bangladeša oralnim putem. Džons Hopkins medicinski časopis), 79(5), 473-479), koja je uvela oralni, izotonični rastvor elektrolita za lečenje kolere kod ljudi. Ova se formula takođe smatra pogodnom za lečenje gastroenteritisa kod brojnih vrsta i koristi se posebno za pse i mačke. (Saunders Comprehensive Veterinary Dictionary (Veliki rečnik veterinarske medicine Saunders).

[0045] Formula Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za terapiju rehidranja oralnim putem je sada svuda prihvaćena (Monographs: Dosage forms: Specific monographs: Sales perorales ad rehydratation – Oral rehydration salts (Monografije: Oblici doze: Specifične monografije: Sales perorales ad rehydratation - Soli za rehidriranje oralnim putem) - The International Pharmacopaeia, 4th supplement, 2014 http://apps.int/phint/en/p/docf/) i obuhvata sledeće sastojke:

[0046] U ovoj formulaciji, glukoza je jedini ugljenohidrad i jedini sastojak koji je izvor energije koji može da se metabolizuje.

[0047] Prijava patenta WO1997042943A1 obezbeđuje supstancu za oralno rehidriranje koja obuhvata supstancu koju treba napraviti u vodi na mestu upotrebe kao formulaciju za rehidriranje oralnim putem, čija supstanca obuhvata glutamin koji je delotvoran za pospešenje preuzimanja nutritivnih supstanci, i odgovarajuću mešavinu izvora energije koji se može metabolizovati, eletkrolita, preteča bikarbonata, i alkalnih metala, posebno natrijuma, i koncentraciju natrijuma koja je oko 120 milimola po litru (mmol/1) krajnje formulacije.

[0048] Prijava patenta CA2137469A1 obezbeđuje supstancu za lečenje domaćih životinja koje boluju od poremećaja kao što je trošenje fluida, acidoza, i neravnoteža ili gubitak osnovnih elektrolita, pomenuti da se napravi u vodi na mestu upotrebe kao formulacija za rehidriranje oralnim putem, obuhvata vrlo dobru mešavinu izvora energije, elektrolita, i prekursora bikarbonata, čiji se prekursori obezbeđuju kao fiziološki prihvatljivi anjoni karboksilne kiseline sa odgovarajućim fiziološki prihvatljivim katjonima uključujući natrijum, prinos bikarbonata je viši od 30 milimola/litru (mmol/1) krajnje formulacije, i koncentracija natrijuma je veća od 80 mmol/1 krajnje formulacije.

[0049] Patent br. US5489440A obezbeđuje postupak za proizvodnju poboljanog rastvora za rehidriranje oralnim putem na bazi pirinčanog brašna korišćenjem enzima celulaze i proteaze. Rastvor za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska ima slabu viskoznost, slabu osmolarnost, i može se popiti kroz usnik na flaši. Proizvod za rehidriranje oralnim putem može takođe da se osuši u oblik praha pre pakovanja i da se rekonstituiše u vreme upotrebe. Proizvod je projektovan da leči pojedince sa teškim oblicima dijareje prouzrokovane kolerom ili drugim uzrocima.

"DAN 1 ENTERALNA PREHRANA ZA KRITIČNU NEGU POTPORA ZA REHIDRIRANJE ORALNIM PUTEM",

[0050] (20140901), URL: http://cdn.system.ipapercms.dk/NoZebra/Files/852d1 abb-e5b9-4fbf- 8556-638f55f2a48c.pdf?Policy=eyJTdGF0ZW1lbnQiOlt7IlJlc291cmNlljoiaHR0cDovL2Nkbi5zeXN 0ZW0uaXBhcGVyY21zLmRrL05vWmVicmEvRmlsZXMvKiIsIkNvbmRpdGlvbiI6eyJEYXRlT GVzc1RoYW4iOnsiQVdTOkVwb2NoVGltZSI6MTQ4NDMwMzU4OH19fV19&Signature=QI GHStAZoJh3lhvb, (20160113), je komercijalni letak za komercijalni proizvod Oralade® i opisuje supstancu za oralno rehidriranje koja obuhvata demineralizovanu vodu, dekstrozu, monohidrat, prirodnu aromu kokoši, so, kalijum hlorid, mononatrijum fosfat, ksantan gumu, glicin i L glutaminsku kiselinu.

[0051] AVA M FIRTH ET AL (Ava M. Firt i saradnici), ("Oral rehydration therapy - simple administration of basic nutrients (Terapija rehidriranjem oralnim putem - jednostavna isporuka osnovnih hranljivih materija)", THE VETERINARY NURSE, (20120901), vol. 3, no. 7, pages 438 ) je usmerena na terapiju rehidriranjem oralnim putem (ORT) i kratko razmatra Oralade® ORT proizvod.

[0052] Anoninmo, "OS-1 / Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc", (20120828), URL: https://web.archive.org/web/20120828201501/http://www.otsukakj.jp/en/profile/products/ mf/os1.html, (20160113) je komercijalna prezentacija ORT proizvoda OS-1®. Rastvor sadrži ugljene hidrate, so, natrijum laktat, kalijum hlorid, mlečnu kiselinu, magnezijum sulfat, natrijum sulfat, natrijum glutamat, prirodne poboljšivače ukusa i zaslađivač.

[0053] Iako su patentirane brojne verzije formula za rehidriranje oralnim putem, i dalje postoji dugo iščekivana potreba za nekom formulom koja bi obezbedila obuhvatniju kompletnu formulu da leči ljude i životinje tokom perioda bolesti. Nova formula mora da se zasniva na detaljnijem razumevanju fiziologije ćelije.Rehidriranje oralnim putem za poslednjih četrdeset godina se usredsređuje na obezbeđivanje jednostavnih soli, šećera i vode, pod pretpostavkom da će zamena dovesti do poboljšanog opstanka ciljanih pacijenata. Opstanak kod ljudi je nesumnjivo poboljšan (Victora CG, Bryce J, Fontaine O, Monasch R (2000) Reducing deaths from diarrhoea through oral rehydration therapy (Smanjenje smrtnih slučajeva usled dijareje terapijom za rehidriranje oralnim putem). Bull World Health Organ 78: 1246-55) ali recept za rehidriranje oralnim putem ostaje u velikoj meri nepromenjeno u ovom trenutku (kliničko upravljanje akutnom dijarejom, WHO/FCH/CAH/04.7).

[0054] Istraživanje pokazuje da enterociti zapravo zahtevaju i upotrebu specifičnih aminokiselina, pre nego glukoze, da bi se održala njihova funkcija i integritet njihovih vlastitih ćelija. Cilj ovog patenta je da opiše postupak obezbeđivanja, ne samo hidracije za ljude i životinje, već takođe i energetski supstrat- neophodan enterocitima da bi se očuvala funkcionalnost prehrane gastrointestinalnog trakta.

Kratak opis

[0055] Supstanca za rehidriranje oralnim putem prema patentnom zahtevu 1. Dalji razvoji su u skladu sa zavisnim patentnim zahtevima 2-10.

[0056] Supstanca za rehidriranje oralnim putem se oblikuje da formira preferiranim ukusima različitih vrsta ili pojedinaca.

[0057] Supstanca za rehidriranje oralnim putem je supstanca za rehidriranje oralnim putem. Može da se proizvede kao praškasti, u vodi razblažen, koncentrat. Takođe može biti gel, sprej, tableta koja se brzo rastvara i drugi preparati. Važna karakteristika je da će oralna formulacija uvek biti spremna za upotrebu.

[0058] Supstanca za rehidriranje oralnim putem može da bude hipertonični, hipotonični ili izotonični rastvor uporediv sa izotoničnošću od 0,9% rastvora natrijum hlorida.

Opis

[0059] Ovaj se pronalazak odnosi na proizvode za rehidriranje oralnim putem za lečenje sisara koji boluju od gastrointestinalnih poremećaja koji mogu nastati od uzroka koji su nutritivni, bakterijski, prionski, virusni ili protozoalni i dovode do gubljenje fluida, acidoze, i neravnoteže ili gubitka ključnih elektrolita. Ovi problemi obično nastaju kod nedovoljno zrelih životninja kao što su svinje, telad, ždrebad, i štenad, ali mogu zapravo da se jave kod pacijenata bilo koje starosti i vrsta, uključujući čoveka. Iako je ovaj pronalazak prvenstveno predviđen da se odnosi na lečenje svinja, teladi, jagnjadi, ždrebadi ili pasa sa dijarejom, i opis pronalaska ovde će da se odnosi na njih, opis će, međutim, uzeti u obzir činjenice da druge životinje, uključujći čoveka, može da boluje od abnormalnih stanja što dovodi do sličnog dehidriranja, acidoze i gubitka elektrolita za koja treba koristiti ove proizvode.

[0060] Primarno svojstvo ovog pronalaska je da podrži metaboličke procese i poželjno zahteve u pogledu energije enterocita, i drugih ćelija creva. Enterociti služe kao most između lumena tankog creva i krvotoka koji isporučuje nutrijense ostatku tela. Međutim, sami enterociti zahtevaju nutrijense sa kojima treba da izvrše sopstvene procese, i istraživanje pokazuje da enterociti mogu da zahtevaju izvesne aminokiseline kao njihov izvor goriva, pre nego monosaharide.

[0061] Ovaj pronalazak teži da obezbedi poboljšani proizvod za rehidriranje oralnim putem.

[0062] Mikroenteralna formula nutritivnosti iz ovog pronalaska je specifično projektovana da isporuči male količine vode, elektrolita i lako apsorbovane nutrijense (glukozu, aminokiseline, i male peptide) direktno u gastrointestinalni trakt. Lako se razgrađuje i brzo apsorbuje.

[0063] Formula je projektovana da odigra dve važne uloge kod životinja:

1. Da hrani enterocitne ćelije obloge tankog creva tokom perioda povraćanja i dijareje, pri čemu ove ćelije stvaraju sluzokožu koja obezbeđuje zaštitnu barijeru creva (sprečavajući ulazak loših bakterija u krvotok i delovanje na druge delove tela) i enterociti su takođe apsorptivne ćelije koje obezbeđuju nutritivnost potrebnu organizmu. Bez direktne nutritivnosti (koja se često javlja tokom povrćanja/dijareje, kada životinja ne jede) ove ćelije brzo umiru/atrofiraju. Druge dostupne formule nastoje da ponude samo zamenu elektrolita da bi rešile problem dehidracije, ili da zaokruže način ishrane/zamene za mleko isporučivanjem aminokiselina, ali imaju previše masnoće i proteina za creva da bi tolerisale duge periode gastroenteritisa.

2. Da obezbedi brzo delovanje podrške rehidriranju, kroz izotoničnu formulu prijatnog ukusa, koja će apsorbovati brzo isporučivanje osnovnih elektrolita i fluida koji su organizmu potrebni za oporavak i takođe sa ukusnim slatkim/blago kiselkastim ukusom koji će ohrabriti životinje da piju više fluida u dužem periodu. Poznato je da obična voda gasi mehanizam žeđi veoma rano, smanjenjem unosa fluida, dodavanje sredstva za poboljšanje ukusa (zaslađivača ili drugog) održava mehanizam žeđi ohrabrujući životinju da unosi više fluida u dužem periodu.

[0064] Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje tečnu formulaciju za rehidriranje za oralnu isporuku koja obuhvata

1,45% tež/tež monohidrata glukoze; 0,26% tež/tež natrijum hlorida; 0,15% tež/tež kalijum hlorida; 0,30% tež/tež glicina; 0,10% tež/tež natrijum dihidrogen fosfata; 0,10% tež/tež ksantan gume; 0,20% tež/tež monohidrata limunske kiseline; 0,15% tež/tež hidrolizovanog proteina surutke; 0,04% tež/tež I glutaminske kiseline; 0,25% tež/tež mononatrijum glutamata; i 0,001% tež/tež 85% ekstrakta steviol-glikozida; ili

1,5% tež/tež monohidrata glukoze; 0,26% tež/tež natrijum hlorida; 0.15% tež/tež kalijum hlorida; 0,40% tež/tež glicina;

0,29% tež/tež trinatrijum citrata; 0,05% tež/tež ksantan gume; 1,00% tež/tež hidrolizovanog proteina surutke; 0,04% tež/tež I glutaminske kiseline; i 0,04% tež/tež mononatrijum glutamata; ili

1,5% tež/tež monohidrata glukoze; 0,26% tež/tež natrijum hlorida; 0,15% tež/tež kalijum hlorida; 0,40% tež/tež glicina; 0,10% tež/tež natrijum vodonik fosfata; 0,05% tež/tež ksantan gume; 1,00% tež/tež hidrolizovanog proteina surutke; i 0,04% tež/tež I glutaminske kiseline; i 0,04% tež/tež mononatrijum glutamata.

[0065] U preporučenom varijantnom rešenju, tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem je izotonični rastvor. Idealno, to je izotonična, elektrolitom izbalansirana formulacija. Supstanca elektrolita rastvora je idealno oblikovana da odgovara životinjama, kao što su svinje, telad, jagnjad, ždrebad, pilad, štenci i čoveku, kojima se namenjuje isporučivanje ove formulacije za upotrebu.

[0066] U još jednom poželjnom varijantnom rešenju, tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem je data kao praškasta mešavina koju treba rastvoriti u vodi ili dodati u hranu.

[0067] U još jednom poželjnom varijantnom rešenju, tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem je data kao rastvor već spreman za upotrebu - koji bi poželjno bio proizveden u posudama sa većom količinom, spremnom za isporučivanje u sisteme za piće.

[0068] U još jednom poželjnom varijantnom rešenju, tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem je data kao tečna mešavina koncentrata koju treba razblažiti u vodi.

[0069] Pojam "pospešivač ukusa" kako je ovde korišćeno je predviđen da uključi bilo koji materijal četvrte klase koji ima aromu koja je ukusna životinjama, kao što su svinje, telad, jagnjad, ždrebad, pilad, štenci i čovek, kojima se predviđa isporučivanje formulacije za upotrebu.

[0070] Različiti nemesni pospešivači ukusa i/ili izvori proteina mogu da se koriste, uključujući pšenicu ili ekstrakt surutke, pšenicu ili hidrolizate surutke, hidrolizovan protein surutke i liofilisanu pšenicu ili surutku.

[0071] Najpreporučljiviji sklop, izvor proteina je prethodno tretiran da bi smanjio barem deo proteina prisutnog u pojedinačnim aminokiselinama ili peptidima od najviše do oko 10 aminokiselina, preporučljivo četiri aminokiseline ili manje.

[0072] Za bolesne životinje, ključno je ohrabriti ih da uzmu tečnost, i tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem data u ovom pronalasku je projektovana da poveća unos tečnosti obezbeđivanjem tečnog izotoničnog, elektrolitno izbalansiranog pića koje je ukusno životinji usled uključivanja arome koju životinja voli. Pospešivač arome je idealan takođe za izvor proteina i tako obezbeđuje bolesnoj životinji protein u prihvatljivom, ukusnom obliku.

[0073] Kako je izvor proteina predviđen da omogući unos lako svarljivih i apsorptivnih aminokiselina i peptida bolesnoj životinji koja prima tečnu formulaciju, iz ovog pronalaska, za rehidriranje oralnim putem, izvor proteina je u idealnom slučaju meso ili ekstrakt mesa izabran da bude ukusan životinji kojoj je potreban i da tako ohrabri životinju da konzumira tu formulaciju. Takođe je poželjno da se izabere izvor proteina tako da dopunjava prehrambene potrebe životinje koja je prima. Na primer, pileća jetra se pokazala pogodnom za svinje i bogat je izvor osnovnih i uslovno osnovnih aminokiselina čiji unos treba omogućiti svinjama u njihovom načinu ishrane.

[0074] Idealno, šećer je monosaharid kao što je glukoza, fruktoza, ili galaktoza.

[0075] Pošto natrijum citrat i limunska kiselina imaju aromu koju psi, posebno, ne vole, idealno je izostaviti ovo iz tečne formulacije za rehidriranje oralnim putem za specifičan tip životinja. Njegova funkcija je kao konzervansa data bespotrebno i kao tečna formulacija iz ovog pronalaska jer se proizvodi za rehidriranje oralnim putem iz prethodnog stanja tehnike za veterinarsku upotrebu isporučuju u praškastom obliku i zahtevaju rekonstituisanje korišćenjem vode kada je to potrebno. Takvi proizvodi, kao što je pomenuto gore u tekstu, su uvek uključivali natrijum citrat ili limunsku kiselinu. Sada je utvrđeno da je natrijum citrat i limunsku kiselinu moguće izostaviti bez ugrožavanja korisnih svojstava formulacije, i da izostavljanje istih zapravo ima prednost obezbeđivanja formulacije mnogo ukusnije/prihvatljivije za ovaj tip životinja. Samim tim, upotreba natrijum citrata, limunske kiseline i/ili njihovih soli u ovom pronalasku može da bude izostavljena gde je to relevantno. Takođe je važno naglasiti da prosto isključivanje natrijum citrata ili limunske kiseline, ne čini proizvod za rehidriranje oralnim putem ukusnim za pse. Važno je naći pravu kombinaciju sastojaka za svaki tip životinje.

[0076] Iako tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska sadrži sastojke biološkog porekla, može da bude proizvedena prema (HAACP) metodologiji -analiza opasnosti i kritične kontrolne tačke (engl. Hazard Analysis and Critical Control Point) korišćenoj za proizvodnju hrane i zadovoljava primenljive propise Evropske Unije. Vek upotrebe na polici je pospešen poznatom tehnologijom, kao što je pasterizacija ili sterilizacija. Može postojati nekoliko mogućih preparata. Jedan je praškasti koncentrat koji obuhvata korak razblaživanja u vodi, drugi se priprema kao tečnost spremna za upotrebu u nekoj bočici. Druge mogu biti gel, sprej, tableta koja se brzo rastvara i drugi preparati. Važna karakteristika je da oralna formulacija uvek bude spremna za upotrebu. Tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska može da bude smeštena u bocu bilo koje željene dimenzije zapremine, i različite dimenzije zapremine se idealno nude jer je zapremina potrebna za male životinje jasno sasvim drugačija od potrebe velikih životinja.

[0077] Ukusnost tečne formulacije za rehidriranje oralnim putem formulisane prema ovom pronalasku se takođe pokazala visokom, i pri kliničkoj upotrebi i pri proizvođačkim ispitivanjima proizvoda za prehranu životinja. Tokom dvodnevnog ispitivanja ukusa korišćenjem 30 pasa, kod 96% pasa poželjna tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem, iz ovog pronalaska, sadrži hidrolizat pileće jetre i ne sadrži natrijum citrat ili limunsku kisleinu kao njihov prvi izbor u poređenju sa rekonstituisanim praškastim proizvodom. U ovom ispitivanju, specifična formulacija prema ovom pronalasku koja je korišćena je bila formulacija izneta u Primeru 2 ispod uz korišćenje specifičnog pospešivača arome preciziranog u Primeru 3. Referentni proizvod je bio proizvod iz prethodnog stanja tehnike sledećeg kompozita koji uključuje limunsku kiselinu i kalijum citrat.

[0078] U specifično preporučenom rasporedu, izvor proteina potiče iz izvora biljnog porekla, umesto izvora životinjskog porekla. Biljne komponente kao žitarice (pirinač, surutka ili pšenica na primer) mogu da se koriste kao izvor proteina pri čemu "ukus mesa" nije neophodan.

Formulacije iz prethodnog stanja tehnike

[0079] The Pig Site (Svinjogojstvo) (http://thepiasite.com/piahealth/article/102//rehydrationby-mouth) obezbeđuje sledeću formulu:

DeLaval Pty Ltd opisuje sledeću terapiju rehidriranjem za stočni proliv:

[0080] Prijava patenta WO1997042943A1 obezbeđuje sledeće formulacije:

(nastavak)

Terapija rehidriranjem oralnim putem za gastrointestinalno oboljenje

[0081] Iako se može učiniti kontraintuitivnim isporuka enteralnih proizvoda pacijentima koji boluju od gastroenteritisa, ovo je tačno ono što se pokazalo da funkcioniše u medicini koja leči ljude. Gastroenteritis ima brojne etiologije kod domaćih životinja na farmi. Većina je virusnog porekla, iako neki pacijenti razvijaju gastroenteritis zbog nepoznatih razloga. Neoprezne prehrambene navike su takođe uobičajeno čest uzroke. Parvovirus je posebno težak oblik gastroenteritisa kod pasa. Ćelije koje oblažu crevni trakt su direktno napadnute parvovirusom, što prouzrokuje upalu, apsorpciju hranljivih materija nedovoljnu za normalnu funkciju, i krvarenja. Parvovirus takođe prouzrokuje posebno teške oblike dijareje sa mučninom i prolivom. Brojno veterinarsko osoblje okleva da hrani pacijente koji povraćaju, posebno one sa parvovirusom. Međutim, u dobro planiranoj studiji 30 štenaca sa parvovirusom mlađih od 24 nedelja starosti, Mohr i saradnici (Mohr et al) su pokazali brži povratak apetita, brže povećanje težine i bolji integritet crevnog zida kod štenaca koji su primili ranu enteralnu nutriciju pomoću nazo-ezofagne sonde u poređenju sa onima koji su hranjeni konzerviranom hranom sa malim sadržajem masnoće (Mohr i saradnici, Dejstvo rane enteralne nutricije na propusnost creva, gubitak crevnih proteina, i ishod kod pasa sa enteritisom teškog parvovirusnog oblika (Mohr et al , Effect of early enteral nutrition on intestinal permeability, intestinal protein loss, and outcome in dogs with severe parvoviral enteritis. J Vet Intern Med.2003 Nov-Dec; 17(6):791-8)).

[0082] U jednoj drugoj dobro projektovanoj studiji o prasićima, Kansagra i saradnici (Kansagra et al.), su pokazali da izostanak enteralne nutricije dovodi do atrofije creva, specifično atrofije sluzokože. Studija je pokazala primetno smanjenje u masi jejunuma (34,8%), visini resica (44,4%), i površine resica (56,1%) kod neenteralno hranjene prasadi u poređenju sa kontrolnim. Međutim, u ileumu, jedino su tkivna masa (33,9%), protein, i DNK sadržaj smanjeni nedostatkom enteralne nutricije, pri čemu nije bilo uticaja na visinu resica i površinu resica. Ova otkrića nisu obavezno nova, a ističu činjenicu da je proksimalna sluzokoža mnogo podložnija nedostatku ENT nutrijenata od distalnog creva (Kansagara i saradnici, Ukupna parenteralna nutricija neželjeno utiče na funkciju barijere creva kod neonatalne prasadi (Kansagra et al. , Total parenteral nutrition adversely affects gut barrier function in neonatal piglets. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2003 Dec;285(6):GI 162-70)).

[0083] Treći tip gastrointestinalnog problema koji je čest za pacijente koji spadaju u male životinje jeste postoperativna rekuperacija posle gastrointestinalne hirurške operacije. Ponovo, istorijski posmatrano preporuke su da se ne hrani pacijent najmanje 24 sata posle hirurške intervencije i ponekad duže. Pacijenti koji su skorije podvrgnuti hirurškoj operaciji creva su u specifičnom riziku od poremećaja crevne pokretljivosti, posebno ileusa. Međutim, prisustvo hrane unutar creva zapravo pospešuje normalnu pokretljivost i stimuliše perfuziju sluzokože, koja ubrzava zaceljenje (Čan DL, Gastrointestinalna disfunkcija kod kliničkog pacijenta (Chan DL, Gastrointestinal dysfunction in the critical patient. 2007. British small animal veterinary association, Birmingham England)).

[0084] Tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska je idealna za lečenje gore navedenih stanja. Usled prisustva arome koja je ukusna za životinje, takođe je verovatnije da će dobrovoljno da je uzme bolesna životinja, i zbog prisustva specifičnih aminokiselina na bazi glutamata.

[0085] Pošto se tečna formulacija za rehidriranje za oralnu primenu iz ovog pronalaska proizvodi kao praškasti koncentrat i takođe kao predmešavina, lako se može koristiti u okruženju farme za životinje koje se ne osećaju dobro, ali nisu dovoljno bolesne da zahtevaju negu na klinici. Jednako je korisna za životinje koje se oporavljaju posle nege na klinici ili čak ljudskih pacijenata koji se oporavljaju u svojim kućama.

[0086] Pojam ’oko’ se odnosi u nastavku na vrednost koja je 25% niža ili veća od definisane mere.

Primer 1

Isporučivanje terapije za rehidriranje oralnim putem

[0087] Fluid za terapiju rehidriranja oralnim putem iz ovog pronalaska može na početku da se daje u dozi od 0,5 ml/kg svaka 2 sata, daje se oralno, korišćenjem šprica ako je neophodno. Ovo je veoma mala količina koja retko izaziva povraćanje. Ako nema povraćanja, ova zapremina može da se poveća za 50% svakih 8-12 sati. Za mačke i male pse, tacne sa zaleđenim kockama mogu da se koriste da bi se zaledili mali blokovi tečne formulacije za rehidrirdanje oralnim putem i zatim doziraju po potrebi. Kada pacijent počne da grabi jezikom taj fluid, količine je moguće povećati brzo i moguće je uneti mnogo kalorijski guste hrane.

[0088] Terapija rehidriranja oralnim putem takođe ima mesto u vanbolničkom lečenju različitih drugih stanja. Terapija rehidriranja oralnim putem, posebno ako je visoko ukusan proizvod kao što je tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska, može da se koristi kao deo plana upravljanja načinom ishrane za pacijente sa blagim gastroenteritisom. Kod velikog broja ovih pacijenata, kratak period ispošćivanja kombinovan sa malim količinama unete tečnosti je dovoljan da se ublaže simptomi.

[0089] Vlasnici i zaposleni mogu lako da nauče kako da isporuče tečnu formulaciju za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska, jer nikakva specijalna veština nije neophodna da se koristi.

Primer 2

[0090] Primer hidrolizovanog pšeničnog proteina kao izvora formulacije za rehidriranje oralnim putem prema ovom pronalasku je kao u nastavku:

Formulacija koncentrata iz Primera 2

[0091] Koncentrat je moguće pripremiti kao u nastavku:

[0092] Koncentrat se meša i drži na sobnoj temperaturi tokom najmanje 5 minuta. Uobičajeni pH je oko 3,7 do 3,8 na 20 °C posle 10x razblaženja, za upotrebu. Da bi se razblažio za upotrebu, 10 ml koncentrata se doda u 90 ml vode i pomeša.

Primer 3

Formulacija tečnosti za rehidriranje oralnim putem za svinje, telad i jagnjad

[0093] Primer hidrolizovanog pšeničnog proteina kao izvora formulacije za rehidriranje oralnim putem prema ovom pronalasku je kao u nastavku:

Formulacija koncentrata iz Primera 3

[0094] Koncentrat je moguće pripremiti kao u nastavku:

[0095] Koncentrat se meša i drži na sobnoj temperaturi tokom najmanje 5 minuta.

Uobičajena pH vrednost je oko 3,7 do 3,8 na 20°C posle razblaženja IOx, za upotrebu. Da bi se razblažio za upotrebu, 10 ml koncentrata se doda u 90 ml vode i pomeša.

Primer 4

Formulacija tečnosti za rehidriranje oralnim putem za svinje, telad i jagnjad

[0096] Primer hidrolizovanog pšeničnog proteina kao izvora formulacije za rehidriranje oralnim putem prema ovom pronalasku je kao u nastavku:

(nastavak)

Formulacija praha iz Primera 4

[0097] Praškasti oblik je moguće pripremiti kao u nastavku:

[0098] Prah se meša i drži na sobnoj temperaturi tokom najmanje 5 minuta. Uobičajena pH vrednost je oko 3,8 do 4,0 na 20°C posle razblaženja od 3,0 dela praha sa 97,0 delova vode. Da bi se razblažilo za upotrebu, 468 gr. praha u 4 US galona (15,14 litara) vode i pomeša.

Primer 5

[0099] Tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem za svinje, telad i jagnjad. Primer hidrolizovanog proteina surutke kao izvora formulacije za rehidriranje oralnim putem koja nije prema ovom pronalasku je kao u nastavku:

(nastavak)

Formulacija praha iz Primera 5

[0100] Praškasti oblik je moguće pripremiti kao u nastavku:

[0101] Prah se meša i drži na sobnoj temperaturi tokom najmanje 5 minuta. Uobičajena pH vrednost je oko 3,8 do 4,0 na 20°C posle razblaženja od 3,0 dela praha sa 97,0 delova vode. Da bi se razblažilo za upotrebu, stavi se 468 gr. praha u 4 US galona (15,14 litara) vode i pomeša.

[0102] Terapija rehidriranjem oralnim putem ima važno mesto za postupanje sa pacijentima veterinarske medicine. Tečna formulacija za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska može da se koristi kao početna potporna terapija za bilo koju anoreksičnu životinju ili životinju koja povraća i može da se koristi paralelno sa intravenoznim fluidima. Terapija rehidriranja oralnim putem može da se nastavi sve dok se ne izvrši prelaz na složeniju prehranu. Terapija rehidriranja oralnim putem korišćenjem tečne formulacije za rehidriranje oralnim putem iz ovog pronalaska omogućava telu da dobije ključne nutrijente i elektrolite a da ne optereti procese varenja. Tečne formulacije za rehidriranje oralnim putem prema ovom pronalasku koje su veoma ukusne i koje su hranljive za veterinarske pacijente će verovatnije biti prihvaćene i tolerisane.

[0103] Jasno je da ovaj pronalazak nije ograničen na specifični gore opisan detalj koji se daje samo kao primer i da su različite modifikacije i alternativna rešenja mogući bez udaljavanja od obima pronalaska kako je definisano patentnim zahtevima.

Claims

Patentni zahtevi

Supstanca za rehidriranje oralnim putem koja je spremna za upotrebu ili da se1.razblaži u vodi, pri čemu pomenuta supstanca obuhvata, kada je spremna za upotrebu ili razblažena u vodi, jedno od sledećih:

a)

1,45% tež/tež monohidrata glukoze;

-0,26% tež/tež natrijum hlorida;

-- 0,15% tež/tež kalijum hlorida;

0,30% tež/tež glicina;

-0,10% tež/tež tež/tež natrijum divodonik fosfata;

-0,10% tež/tež ksantan gume;

-0,20% tež/tež monohidrata limunske kiseline;

-- 0,15% tež/tež hidrolizovanog proteina surutke;

0,04% tež/tež I-glutaminske kiseline;

-0,25% tež/tež mononatrijum glutamata;

-0,001% tež/tež 85% ekstrakt steviol-glikozida;

-b)

1,5% tež/tež monohidrata glukoze;

-0,26% tež/tež natrijum hlorida;

-0,15% tež/tež kalijum hlorida;

-- 0,40% tež/tež glicina;

0,29% tež/tež trinatrijum citrata;

-0,05% tež/tež ksantan gume;

-1,00% tež/tež hidrolizovanog proteina surutke;

-0,04% tež/tež I-glutaminske kiseline;

-- 0,04% tež/tež mononatrijum glutamata; i

c)

- 1,5% tež/tež monohidrata glukoze;

- 0,26% tež/tež natrijum hlorida;

0,15% tež/tež kalijum hlorida;

-0,40% tež/tež glicina;

-

0,10% tež/tež natrijum vodonik fosfata;

-0,05% tež/tež ksantan gume;

-- 1,00% tež/tež hidrolizovanog proteina surutke;

0,04% tež/tež I glutaminske kiseline;

-0,04% tež/tež mononatrijum glutamata.

-Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu je
2.pomenuta supstanca izrađena da odgovara preferiranim aromama različitih vrsta ili pojedinaca.
Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu je pomenuta3.supstanca koncentrat u prahu.
Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu pomenuti4.koncentrat obuhvata kofaktore enzima.
Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu pomenuti5.koncentrat obuhvata monosaharid.
Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu je pomenuta6.supstanca izotonični rastvor.
7. Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentntog zahteva 10, pri čemu je pomenuti izotonični rastvor uporediv sa izotoničnošću od 0,9% rastvora natrijum hlorida.

Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu je pomenuta8.supstanca hipotonični rastvor.

Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu je pomenuta9.supstanca hipertonični rastvor.

Supstanca za rehidriranje oralnim putem iz patentnog zahteva 1, pri čemu pomenuta10.supstanca može biti gel, sprej ili tableta koja se brzo rastvara.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd