RS62829B1 - Kombinovana terapija za lečenje maligniteta - Google Patents

Description

OPIS

ZAHTEV ZA PRAVO PRVENSTVA

[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo prvenstva iz U.S.S.N.62/242,282 podnete 15. oktobra 2015. godine.

OBLAST TEHNIKE

[0002] Ovde su obezbeđene kombinovane terapije za lečenje hematoloških maligniteta i solidnih tumora. U jednom tehničkom rešenju, terapije uključuju lečenje sa IDH1 inhibitorom i sredstvom za demetilaciju DNK.

STANJE TEHNIKE

[0003] Izocitrat dehidrogenaze (IDH) katalizuju oksidativnu dekarboksilaciju izocitrata u 2-oksoglutarat (tj., α-ketoglutarat). Ovi enzimi pripadaju dvema različitim potklasama, od kojih jedna se koristi kao NAD(+) akceptor elektrona i druga kao NADP(+). Prijavljeno je pet izocitrat dehidrogenaza: tri NAD(+)-zavisne izocitrat dehidrogenaze, koje se lokalizuju na mitohondrijskom matriksu, i dve NADP(+)-zavisne izocitrat dehidrogenaze, od kojih je jedna mitohondrijska, i druga pretežno citosolna. Svaki NADP(+)-zavisni izozim je homodimer.

[0004] IDH1 (izocitrat dehidrogenaza 1 (NADP+), citosolna) je takođe poznata kao IDH; IDP; IDCD; IDPC ili PICD. Protein kodiran ovim genom je NADP(+)-zavisna izocitrat dehidrogenaza koja se nalazi u citoplazmi i peroksizomima. Sadrži PTS-1 peroksizomalnu signalnu sekvencu ciljanja. Prisustvo ovog enzima u peroksizomima ukazuje na ulogu u regeneraciji NADPH za intraperoksizomalne redukcije, kao što su konverzija 2,4- dienoil-CoA u 3-enoil-CoA, kao i u peroksizomalnim reakcijama koje troše 2-oksoglutarat, naime alfa-hidroksilacija fitanske kiseline. Citoplazmatski enzim ima značajnu ulogu u proizvodnji NADPH u citoplazmi.

[0005] Humani IDH1 gen kodira protein od 414 aminokiseline. Sekvence nukleotida i aminokiselina za humani IDH1 mogu se naći kao GenBank upisi NM_005896.2 i NP_005887.2. Nukleotidne i aminokiselinske sekvence za IDH1 su takođe opisane u, npr., Nekrutenko i sar., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht i sar., J. Biol. Chem. 274:3052730533(1999); Wiemann i sar., Genome Res.11:422-435(2001); Tim MGC projekta, Genome Res.

14:2121-2127(2004); Lubec i sar., dostavljeno (DEC-2008) u UniProtKB; Kullmann i sar., dostavljeno (JUN-1996) u EMBL/GenBank/DDBJ baze podataka; i Sjoeblom i sar., Science 314:268-274(2006).

[0006] Ne-mutantni, npr., divlji tip, IDH1 katalizuje oksidativnu dekarboksilaciju izocitrata u αketoglutarat čime redukuje NAD<+>(NADP<+>) u NADH (NADPH), npr., u reakciji unapred:

Izocitrat NAD<+>(NADP<+>) → α-KG CO2+ NADH (NADPH) H<+>.

[0007] Otkriveno je da mutacije IDH1 prisutne u određenim ćelijama kancera dovode do nove sposobnosti enzima da katalizuje NAPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat (2HG). Proizvodnja 2HG verovatno doprinosi formiranju i progresiji kancera (Dang, L i saradnici, Nature 2009, 462:739-44).

[0008] Hansen i sar., Blood 2014, 124(21), 3734 otkrivaju snažan inhibitor mutantne IDH1. Emadi i sar. Am. J. Hematol. 2015, 90(5), E77-E79 otkrivaju da prisustvo mutacija izocitrat dehidrogenaze može predvideti klinički odgovor na hipometilovano sredstvo kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom.

[0009] Razvoj selektivnih inhibitora mutantnog enzima IDH1 obezbedio je mogućnost terapijske koristi za AML pacijente koji nose IDH1 mutaciju. Bilo je uspešnih odgovora na klinici sa smanjenom populacijom blasta i koristi od diferenciranih funkcionalnih krvnih zrnaca. Međutim, genetsko opterećenje je prisutno kod pacijenata čak i sa dobrim ukupnim odgovorom. Shodno tome, postoji potreba za poboljšanim terapijama za lečenje karcinoma koji imaju IDH1 mutacije.

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] Predmetni pronalazak je usmeren na inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, koji obuhvata administriranje subjektu inhibitora mutantnog izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstva za demetilaciju DNK, pri čemu inhibitor mutantne IDH1 je (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, (JEDINJENJE 2) koje ima sledeću formulu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog, ili polimorf i pri čemu hematološki malignitet je malignitet koja se karakteriše prisustvom mutiranog alela IDH1.

[0011] Ovde su opisani postupci za lečenje hematoloških maligniteta administriranjem subjektu kombinacije inhibitora mutantne IDH1 i sredstva za demetilaciju DNK. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0012] Ovde je opisan postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što je akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS, mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija, (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, tautomera, stereoizomera, izotopologa, ili polimorfa (JEDINJENJE 2) i sredstva za demetilaciju DNK. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0013] U jednom tehničkom rešenju, sredstvo za demetilaciju DNK je analog citidina.

[0014] U jednom tehničkom rešenju, analozi citidina korisni u ovde obezbeženim postupcima uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-azacitidin (azacitidin), 5-azadeoksicitidin (decitabin), citarabin, pseudoizocitidin, gemcitabin, zebularin, FCdR, Emtriva, 5,6-dihidro-5-azacitidin i prokain. U jednom tehničkom rešenju, analog citidina je decitabin ili azacitidin. U jednom tehničkom rešenju, analog citidina je azacitidin.

[0015] Ovde je opisan postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što je akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija, (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine JEDINJENJA 2 i azacitidina. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0016] Ovde je opisan postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što je akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija, (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, koji obuhvata administriranje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i analoga citidina. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0017] Ovde je opisan postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što je akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija, (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, koji obuhvata administriranje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i azacitidina. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0018] Ovde je opisan postupak lečenja solidnih tumora, kao što su gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantni alel IDH1, koji obuhvata administriranje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i sredstva za demetilaciju DNK.

[0019] Ovde je opisan postupak lečenja solidnih tumora, kao što su gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantni alel IDH1, koji obuhvata administriranje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i azacitidina.

[0020] Ovde je opisan postupak lečenja solidnih tumora, kao što su gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, koji obuhvata administriranje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i azacitidina.

[0021] Ovde je opisan farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i analoga citidina.

[0022] Ovde je opisan farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i azacitidina.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0023]

SL. 1A prikazuje raspored kombinacije JEDINJENJA 2 i azacitidina za sekvencijalno lečenje: 3 dana (QDx3) prethodnog lečenja sa azacitidinom (AZA), nakon čega sledi lečenje sa JEDINJENJEM 2 tokom 7 dana, nakon čega sledi eritropoetin (EPO) JEDINJENJE 2 još 7 dana. Ćelije su sakupljene 18. dana i podvrgnute različitim testovima krajnje tačke za praćenje diferencijacije i smrti. SL. 1B prikazuje raspored kombinacije JEDINJENJA 2 i azacitidina za istovremeno lečenje: lečenje tokom 7 dana sa kombinacijom azacitidina i JEDINJENJA 2, nakon čega sledi 7-dnevno lečenje sa azacitidinom, JEDINJENJEM 2 i EPO. Ćelije su sakupljene 14. dana i podvrgnute različitim testovima krajnje tačke za praćenje diferencijacije i smrti.

SL. 2A prikazuje efekat azacitidina, JEDINJENJA 2 i istovremene kombinacije azacitidina i JEDINJENJA 2 na boju ćelijskih peleta, sa crvenom bojom koja ukazuje na hemoglobinizaciju. Azacitidin je imao mali ili nikakav efekat na boju ćelijskih peleta; međutim, sa kombinacijom azacitidin JEDINJENJE 2, obojenost/hemoglobinizacija je bila primetno veća nego sa samo JEDINJENJEM 2. SL. 2B prikazuje sličan efekat diferencijacije sa sekvencijalnim rasporedom azacitidina i JEDINJENJA 2. SL.

2C prikazuje efekat istovremenih i sekvencijalnih rasporeda na marker diferencijacije CD235a (glikoforin A). Pojačana ekspresija CD235a je primećena u ćelijama lečenim istovremenom kombinacijom azacitidin JEDINJENJE 2, u poređenju sa pojedinačnim sredstvima.

SL. 3A prikazuje efekat na RNK ekspresiju markera diferencijacije HBG sa pojedinačnim sredstvima azacitidinom i JEDINJENJEM 2, i istovremenom kombinacijom azacitidin JEDINJENJE 2. SL.3B prikazuje efekat na RNK ekspresiju markera diferencijacije KLF1 sa pojedinačnim sredstvima azacitidinom i JEDINJENJEM 2, i istovremenom kombinacijom azacitidin JEDINJENJE 2. SL. 3C prikazuje efekat na RNK ekspresiju markera diferencijacije HBG sa pojedinačnim sredstvima AZA i COMPOUND 2, i sekvencijalnu kombinaciju azacitidin JEDINJENJE 2. SL.3D prikazuje efekat na RNK ekspresiju markera diferencijacije KLF1 sa pojedinačnim sredstvima azacitidinom i JEDINJENJEM 2, i istovremenom kombinacijom azacitidin JEDINJENJE 2.

SL. 4 prikazuje efekat kombinacije azacitidina i JEDINJENJA 2 na rast i apoptozu TF-1 R132H ćelija u realnom vremenu.

SL. 5 je rendgenski difraktogram praha (XPRD) JEDINJENJA 2 oblika 1.

SL. 6 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) JEDINJENJA 2 oblika 1.

SL. 7 je profil termalne gravimetrijske analize (TGA) JEDINJENJA 2 oblika 1.

SL. 8 je rendgenski difraktogram praha (XPRD) JEDINJENJA 2 oblika 2.

SL. 9 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) JEDINJENJA 2 oblika 2.

SL. 10 je profil termalne gravimetrijske analized (TGA) profile JEDINJENJA 2 oblika 2.

DETALJAN OPIS

[0024] Detalji konstrukcije i rasporeda komponenti navedeni u sledećem opisu ili ilustrovani na crtežima nisu ograničavajući. Druga tehnička rešenja i različiti načini primene pronalaska su takođe uključeni. Takođe, frazeologija i terminologija koje su ovde korišćene služe za opis i nisu ograničavajuće. Upotreba termina "uključuje," "obuhvata," ili "ima," "sadrži", "podrazumeva", i njihove varijacije, treba da obuhvati stavke koje su navedene kasnije i njihove ekvivalente, kao i dodatne stavke.

Definicije:

[0025] Termin "inhibitor mutantne IDH1" ili "inhibitor IDH1 mutanta" podrazumeva molekul npr., polipeptid, peptid, ili mali molekul (npr., molekul manji od 1,000 daltona), ili aptomer, koji se vezuje za mutantnu IDH1 podjedinicu i inhibira neoaktivnost, npr., inhibiranjem formiranja dimera, npr., homodimera mutantnih IDH1 podjedinica ili heterodimera mutanta i podjedinice divljeg tipa. U nekim tehničkim rešenjima, inhibicija neoaktivnosti je najmanje oko 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 99% u poređenju sa aktivnosti u odsustvu inhibitora mutantne IDH1. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor mutantne IDH1 je JEDINJENJE 2.

[0026] Termin "povišeni nivoi 2HG" podrazumeva 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% ili više 2HG je prisutno kod subjekta koji nosi mutantni alel IDH1 nego što je prisutan u subjektu koji ne nosi mutantni alel IDH1. Termin "povišeni nivoi 2HG" može se odnositi na količinu 2HG unutar ćelije, unutar tumora, unutar organa koji sadrži tumor, ili unutar telesne tečnosti.

[0027] Termin "telesna tečnost" uključuje jednu ili više od amnionske tečnosti koja okružuje fetus, očnu vodicu, krv (npr., krvnu plazmu), serum, cerebrospinalnu tečnost, cerumen, himus, Kauperovu tečnost, ženski ejakulat, intersticijsku tečnost, limfu, majčino mleko, sluz (npr., drenažu iz nosa ili sluz), pleuralnu tečnost, gnoj, pljuvačku, sebum, spermu, serum, znoj, suze, urin, vaginalni sekret, ili povraćanje.

[0028] Termini "inhibirati" ili "prevenirati" uključuju i potpunu i delimičnu inhibiciju i prevenciju. Inhibitor može potpuno ili delimično inhibirati željeni cilj.

[0029] Termin "subjekat" je namenjen da uključi ljude i životinje koje nisu ljudi. Primeri ljudskih subjekata uključuju humanog pacijenta (koji se naziva pacijent) koji ima poremećaj, npr., poremećaj koji je ovde opisan ili normalan subjekat. Termin "životinje koje nisu ljudi " jednog aspekta pronalaska obuhvata sve kičmenjake npr., ne-sisare (kao što su pilići, vodozemci, gmizavci) i sisare, kao što su primati koji nisu ljudi, pripitomljene i/ili životinje korisne za poljoprivredu, npr. ovca, pas, mačka, krava, svinja itd.

[0030] Termin "lečiti" podrazumeva smanjiti, potisnuti, ublažiti, umanjiti, zaustaviti, ili stabilizovati razvoj ili progresiju bolesti/poremećaja (npr., hematološki malignitet, uključujući uznapredovali hematološki malignitet, kao što je akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML), B-akutne limfoblastne leukemije (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), ili solidni tumor, uključujući gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1), smanjuju težinu bolesti/poremećaja ili poboljšavaju simptome povezane sa bolešću/poremećajem.

[0031] Količina jedinjenja, uključujući farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopol, prolek ili njegov polimorf, efikasna za lečenje poremećaja, ili "terapijski efikasna količina" ili "terapijski efikasna doza" se odnosi na količinu jedinjenje, uključujući farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopol, prolek ili njegov polimorf, koja je efikasna, nakon administriranja jedne ili više doza subjektu, u lečenju ćelije, ili u izlečenju, ublažavanju, olakšanju ili poboljšanje kod subjekta sa poremećajem iznad očekivanog u odsustvu takvog postupka lečenja.

[0032] Termin "ko-administriranje" kako se ovde koristi u odnosu na dodatna terapijska sredstva za kancer podrazumeva da se dodatno terapijsko sredstvo može administrirati zajedno sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno kao deo jednog doznog oblika (kao što je kompozicija koja sadrži jedinjenje i drugo terapijsko sredstvo kao što je gore opisano) ili kao odvojeni, višestruki dozni oblici. Alternativno, dodatno terapijsko sredstvo za kancer može se administrirati pre, uzastopno sa, ili posle administracije jedinjenja koje je ovde obezbeđeno. U takvom lečenju kombinovanom terapijom, i ovde obezbeđena jedinjenja i drugo terapijsko sredstvo(a) se administriraju konvencionalnim postupcima. Administriranje subjektu kompozicije koja obuhvata i jedinjenje koje je obezbeđeno ovde i drugo terapijsko sredstvo, ne isključuje odvojenu primenu tog istog terapijskog sredstva, bilo kog drugog terapijskog sredstva ili bilo kog jedinjenja koje je ovde obezbeđeno navedenom subjektu u neko drugo vreme tokom lečenja. Termin "koadministriranje" kako se ovde koristi u odnosu na dodatno lečenje kancera podrazumeva da se dodatno lečenje kancera može javiti pre, uzastopno sa, istovremeno sa ili posle administracije jedinjenja koje je ovde obezbeđeno.

[0033] Termin "sredstvo za demetilaciju DNK" se odnosi na sredstvo koje inhibira transfer metil grupe u DNK. U jednom tehničkom rešenju, sredstvo za demetilaciju DNK je analog citidina.

[0034] Termin "analog citidina" koji se ovde pominje je namenjen da obuhvati slobodnu bazu analoga citidina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, kokristal, kompleks, prolek, prekursor, metabolit i/ili derivat. U određenim tehničkim rešenjima, analog citidina koji se ovde pominje obuhvata slobodnu bazu analoga citidina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, kokristal ili kompleks. U određenim tehničkim rešenjima, analog citidina koji se ovde pominje obuhvata slobodnu bazu analoga citidina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili hidrat.

[0035] Termin "suštinski bez drugih stereoizomera" kako se ovde koristi podrazumeva preparat obogaćen jedinjenjem koje ima odabranu stereohemiju u jednom ili više odabranih stereocentara za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99%.

[0036] Termin "obogaćen" podrazumeva da je najmanje naznačeni procenat preparata jedinjenje koje ima odabranu stereohemiju u jednom ili više odabranih stereocentara.

[0037] Termin "kristalni" se odnosi na čvrstu supstancu koja ima veoma pravilnu hemijsku strukturu. Posebno, kristalno JEDINJENJE 2 može se proizvesti kao jedan ili više monokristalnih oblika JEDINJENJA 2. Za potrebe ove prijave, termini "kristalni oblik", "monokristalni oblik" i "polimorf" su sinonimi; termini razlikuju kristale koji imaju različita svojstva (npr., različite XRPD difraktograme i/ili različite rezultate DSC skeniranja). Termin "polimorf" uključuje pseudopolimorfe, koji su tipično različiti solvati materijala, pa se njihova svojstva međusobno razlikuju. Prema tome, svaki različiti polimorf i pseudopolimorf JEDINJENJA 2 se ovde smatra posebnim monokristalinskim oblikom.

[0038] Termin "suštinski kristalan" se odnosi na oblike koji mogu biti kristalni u najmanje određenom težinskom procentu. Posebni težinski procenti su 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, ili bilo koji procenat između 10% i 100%. U nekim tehničkim rešenjima, suštinski kristalno se odnosi na JEDINJENJE 2 koje je najmanje 70% kristalno. U drugim tehničkim rešenjima, suštinski kristalno se odnosi na JEDINJENJE 2 koje je najmanje 90% kristalno.

[0039] Termin "izolovan" se odnosi na oblike koji mogu biti najmanje određenog težinskog procenta određenog kristalnog oblika jedinjenja. Posebni težinski procenti su 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, ili bilo koji procenat između 90% i 100%.

[0040] Termin "solvat ili solvatisan" podrazumeva fizičku povezanost jedinjenja, uključujući njegov kristalni oblik, predmetnog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Fizička povezanost uključuje vodoničnu vezu. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat ili solvatisan" obuhvata i rastvorenu fazu i izolovane solvate. Reprezentativni solvati uključuju, na primer, hidrat, etanolate ili metanolat.

[0041] Termin "hidrat" je solvat u kome je molekul rastvarača H2O koji je prisutan u definisanoj stehiometrijskoj količini i može, na primer, uključivati hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili trihidrat.

[0042] Termin "smeša" se odnosi na kombinovane elemente smeše bez obzira na fazno stanje kombinacije (npr., tečnost ili tečnost/kristal).

[0043] Termin "zasejavanje" se odnosi na dodavanje kristalnog materijala da bi se pokrenula rekristalizacija ili kristalizacija.

[0044] Termin "antirastvarač" se odnosi na rastvarač u kome su jedinjenja, uključujući njihove kristalne oblike, slabo rastvorljiva.

[0045] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans" se odnosi na nosač ili adjuvans koji se može administrirati subjektu, zajedno sa jedinjenjem iz jednog aspekta predmetnog pronalaska, i koji ne uništava njegovu farmakološku aktivnost i nije toksičan kada se administrira u dozama dovoljnim da isporuče terapijsku količinu jedinjenja.

[0046] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi odnosi se na netoksične kiselinske ili bazne adicione soli jedinjenja na koje se termin odnosi. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su razmatrani u Berge i sar., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. tom. 66, str.1-19.

[0047] Termin "oko" podrazumeva približno, u regionu, otprilike ili okolo. Kada se termin "oko" koristi u kombinaciji sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg tako što proširuje granice iznad i ispod navedenih numeričkih vrednosti. Uopšteno govoreći, termin "oko" se ovde koristi za modifikovanje numeričke vrednosti iznad i ispod navedene vrednosti za varijaciju od 10%.

Jedinjenja

[0048] JEDINJENJE 2 je (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog, ili polimorf. JEDINJENJE 2 ima sledeću hemijsku strukturu:

[0049] JEDINJENJE 2 može takođe da sadrži jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku ("Izotopolozi"), uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum), i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C, i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično. Na primer, JEDINJENJE 2 je obogaćeno specifičnim izotopskim oblikom H, C i/ili O za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99%.

[0050] JEDINJENJE 2 u određenim tehničkim rešenjima takođe može biti predstavljeno u višestrukim tautomernim oblicima, u takvim slučajevima, jedan aspekt pronalaska izričito uključuje sve tautomerne oblike JEDINJENJA 2 ovde opisane, iako samo jedan tautomerni oblik može biti predstavljen (npr., keto-enolni tautomeri). Svi takvi izomerni oblici JEDINJENJA 2 su ovde izričito uključeni. Sinteza JEDINJENJA 2 je opisana u US objavljenoj prijavi US-2013-0190249-A1 objavljenoj 25. jula 2013.godine.

[0051] Može biti pogodno ili poželjno pripremiti, prečistiti i/ili rukovati odgovarajućom soli JEDINJENJA 2, na primer, farmaceutski prihvatljivom soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su diskutovani u Berge i sar., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. tom.66, str. 1-19.

[0052] Na primer, ako je JEDINJENJE 2 anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr., -NH- može biti ―N--), onda se može formirati so sa odgovarajućim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, jone alkalnih metala kao što su Na<+>i K<+>, zemnoalkalne katjone kao što su Ca<2+>i Mg<2+>, i druge katjone kao što je Al<3+>. Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su izvedeni iz: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, megluminina, i trometamina, kao i aminokiselina, kao što su lizin i arginin. Primer uobičajenog kvaternernog amonijum jona je N(CH3)4<+>.

[0053] Ako je JEDINJENJE 2 katjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti katjonska (npr., -NHR može biti ―NH2R+), tada se može formirati so sa odgovarajućim anjonom. Primeri pogodnih neorganskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih neorganskih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, sumporne, sumporaste, azotne, azotsuboksidne, fosfatne, i fosforne.

[0054] Primeri pogodnih organskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih organskih kiselina: 2-acetoksibenzoeve, sirćetne, askorbinske, asparaginske, benzoeve, kamforsulfonske, cimetne, limunske, edetske, etandisulfonske, etansulfonske, fumarne, glukoheptonske, glukonske, glutaminske, glikolne, hidroksimaleinske, hidroksinaftalen karboksilne, izetionske, mlečne, laktobionske, laurinske, maleinske, jabučne, metansulfonske, galaktarinska kiseline, oleinske, oksalne, palmitinske, pamoične, pantotenske, fenilsirćetne, fenilsulfonske, propionske, piruvinske, salicilne, stearinske, sukcinske, sulfanilne, vinske, toluensulfonske, i valerijanske. Primeri pogodnih polimernih organskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih polimernih kiselina: taninske kiseline, karboksimetil celuloze.

[0055] Prema tome, JEDINJENJE 2 za primenu u postupcima i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde obezbeđeni uključuje samo JEDINJENJE 2, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, tautomere, stereoizomere, izotopologe, prolekove, ili polimorfe. JEDINJENJE 2 koje je ovde obezbeđeno može se modifikovati i konvertovati u prolek dodavanjem odgovarajućih funkcionalnosti da bi se poboljšala odabrana biološka svojstva, npr., ciljanje na određeno tkivo. Takve modifikacije (tj., prolekovi) su poznate u stanju tehnike i uključuju one koje povećavaju biološku penetraciju u dati biološki odeljak (npr., krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećavaju oralnu dostupnost, povećavaju rastvorljivost da bi se omogućilo administriranje injekcijom, menjaju metabolizam i menjaju brzinu izlučivanja. Primeri prolekova uključuju estre (npr. fosfate, estre amino kiselina (npr. valin), karbamate i druge farmaceutski prihvatljive derivate, koji su, nakon administriranja subjektu, sposobni da daju aktivna jedinjenja.

[0056] Pronađeno je da JEDINJENJE 2 može postojati u različitim čvrstim oblicima. U jednom tehničkom rešenju, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici koji uključuju čiste kristalne oblike. U drugom tehničkom rešenju, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici koji uključuju solvatne oblike i amorfne oblike. Predmetno otkriće obezbeđuje određene čvrste oblike JEDINJENJA 2. U određenim tehničkim rešenjima, predmetno otkriće obezbeđuje kompozicije koje sadrže JEDINJENJE 2 u obliku koji je ovde opisan. U nekim tehničkim rešenjima obezbeđenih kompozicija, JEDINJENJE 2 je prisutno kao mešavina jednog ili više čvrstih oblika; u nekim tehničkim rešenjima obezbeđenih kompozicija, JEDINJENJE 2 je prisutno u jednom obliku.

[0057] U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 je u obliku monokristala, ili bilo koji od ovde opisanih monokristalnih oblika. Sinteza kristalnih oblika JEDINJENJA 2 je opisana u objavama međunarodnih prijava WO 2015/138837 i WO 2015/138839, obe objavljene 17. septembra 2015. godine. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač; i JEDINJENJE 2, pri čemu je JEDINJENJE 2 monokristalni oblik, ili bilo koji od kristalnih oblika koji su ovde opisani. Takođe su obezbeđene primene JEDINJENJA 2, pri čemu JEDINJENJE 2 je monokristalni oblik, ili bilo koji od monokristalnih oblika opisanih ovde, za pripremu farmaceutske kompozicije.

[0058] Ovde je obezbeđen niz informacija o karakterizaciji za opisivanje kristalnih oblika JEDINJENJA 2. Treba razumeti da nisu sve takve informacije potrebne da bi stručnjak u predmetnoj oblasti tehnike utvrdio da je takav određeni oblik prisutan u datoj kompoziciji, ali da se određivanje određenog oblika može postići primenom bilo kog dela informacija za karakterizaciju koje bi stručnjak u predmetnoj oblasti tehnike prepoznao kao dovoljan za utvrđivanje prisustva određenog oblika, npr., čak i jedan prepoznatljivi pik može biti dovoljan da stručnjak u predmetnoj oblasti tehnike može shvatiti da je takav poseban oblik prisutan.

[0059] U jednom tehničkom rešenju, najmanje određeni težinski procenat JEDINJENJA 2 je kristalan. Posebni težinski procenti mogu biti 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, ili bilo koji procenat između 10% i 100%. Kada je određeni težinski procenat JEDINJENJA 2 kristalno, ostatak JEDINJENJA 2 je amorfni oblik JEDINJENJA 2. Neograničavajući primeri kristalnog JEDINJENJA 2 obuhvataju monokristalni oblik jedinjenja 1 ili mešavinu različitih monokristalnih oblika. U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je najmanje 90% težinski kristalno. U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je najmanje 95% težinski kristalno.

[0060] U drugom tehničkom rešenju, određeni težinski procenat kristalnog JEDINJENJA 2 je specifičan monokristalni oblik ili kombinacija monokristalnih oblika. Posebni težinski procenti mogu biti 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, ili bilo koji procenat između 10% i 100%. U drugom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 je najmanje 90% težinskog udela u monokristalnom obliku. U drugom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 je najmanje 95% težinskog udela u monokristalnom obliku.

[0061] U sledećem opisu JEDINJENJA 2, tehnička rešenja pronalaska mogu biti opisane u vezi sa određenim kristalnim oblikom JEDINJENJA 2, koje karakteriše jedno ili više svojstava kako je ovde diskutovano. Opisi koji karakterišu kristalne oblike mogu se takođe primeniti za opisivanje mešavine različitih kristalnih oblika koji mogu biti prisutni u kristalnom JEDINJENJU 2. Međutim, određeni kristalni oblici JEDINJENJA 2 takođe mogu biti okarakterisani jednom ili više karakteristika kristalnog oblika kao što je ovde opisano, sa ili bez obzira na referencu na određeni kristalni oblik.

[0062] Kristalni oblici su dalje ilustrovani detaljnim opisima i ilustrativnim primerima datim u nastavku. XRPD pikovi opisani u Tabelama 1 i 2 mogu da variraju za ± 0.2° u zavisnosti od instrumenta koji se koristi za dobijanje podataka. Intenzitet XRPD pikova opisanih u Tabelama 1 i 2 može varirati za 10%.

Oblik 1

[0063] U jednom tehničkom rešenju, monokristalni oblik, oblik 1, JEDINJENJA 2 je karakterisan difraktogramom rendgenskih zraka na prahu (XRPD) koji je prikazan na SL.5, i podaci prikazani u Tabeli 1, dobijeni su primenom CuKa zračenja. U posebnom tehničkom rešenju, polimorf se može karakterisati sa jednim ili više pikova uzetih sa Sl. 5, kao što je prikazano u Tabeli 1. Na primer, polimorf se može karakterisati sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet ili šest ili sedam ili osam ili devet pikova prikazanih u Tabeli 1.

Tabela 1

[0064] U drugom tehničkom rešenju, oblik 1 se može karakterisati pikovima koji su identifikovani pod uglovima 2θ od 8.6, 15.6, 18.5, 20.6, 21.6, i 26.4°. U drugom tehničkom rešenju, oblik 1 se može karakterisati pikovima koji su identifikovani pod uglovima 2θ od 8.6, 15.6, 18.5, i 21.6°.

[0065] U drugom tehničkom rešenju, oblik 1 se može okarakterisati profilom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazanim na SL. 6. DSC grafik prikazuje toplotni protok kao funkciju temperature iz uzorka, pri čemu je brzina promene temperature oko 10 °C /min. Profil karakteriše endotermni prelaz sa početnom temperaturom od oko 140.1°C sa topljenjem na oko 149.9°C.

[0066] U drugom tehničkom rešenju, oblik 1 se može okarakterisati termičkom gravimetrijskom analizom (TGA) prikazanom na SL. 7. TGA profil grafički prikazuje procenat gubitka težine uzorka kao funkciju temperature, pri čemu je brzina promene temperature oko 10 °C /min. Gubitak težine predstavlja gubitak od oko 0.44% težine uzorka kako se temperatura menja sa oko 29.0°C do 125.0°C.

Oblik 2

[0067] U jednom tehničkom rešenju, monokristalni oblik, oblik 2, JEDINJENJA 2 je karakterisan difraktogramom rendgenskih zraka na prahu (XRPD) koji je prikazan na SL.8, i podaci prikazani u Tabeli 2, dobijeni su primenom CuKa zračenja. U posebnom tehničkom rešenju, polimorf se može karakterisati sa jednim ili više pikova uzetih sa Sl. 8, kao što je prikazano u Tabeli 2. Na primer, polimorf se može okarakterisati sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet ili šest ili sedam ili osam ili devet pikova prikazanih u Tabeli 2.

Tabela 2

[0068] U drugom tehničkom rešenju, oblik 2 se može karakterisati pikovima koji su identifikovani pod uglovima 2θ od 9.8, 11.6, 19.6, 22.5, 23.0, i 31.4°. U drugom tehničkom rešenju, oblik 2 se može karakterisati pikovima koji su identifikovani pod uglovima 2θ od 9.8, 11.6, 19.6, i 23.0°.

[0069] U drugom tehničkom rešenju, oblik 2 se može okarakterisati profilom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazanim na SL. 9. DSC grafik prikazuje toplotni protok kao funkciju temperature iz uzorka, pri čemu je brzina promene temperature oko 10 °C /min. Profil karakteriše endotermni prelaz sa početnom temperaturom od oko 62.7°C sa topljenjem na oko 72.5°C, i endotermni prelaz sa početnom temperaturom od oko 145.6°C sa topljenjem na oko 153.6°C.

[0070] U drugom tehničkom rešenju, oblik 2 se može okarakterisati termičkom gravimetrijskom analizom (TGA) prikazanom na SL. 10. TGA profil grafički prikazuje procenat gubitka težine uzorka kao funkciju temperature, pri čemu je brzina promene temperature oko 10 °C /min. Gubitak težine predstavlja gubitak od oko 0.57 % težine uzorka kako se temperatura menja sa oko 29.3°C do 170.3°C.

[0071] Druga tehnička rešenja su usmerena na monokristalni oblik JEDINJENJA 2 koji je karakterisan kombinacijom gore navedenih karakteristika bilo kog od monokristalnih oblika o kojima se ovde diskutuje. Karakterizacija može biti bilo kojom kombinacijom jednog ili više XRPD, TGA, i DSC opisanih za određeni polimorf. Na primer, monokristalni oblik JEDINJENJA 2 se može karakterisati bilo kojom kombinacijom XRPD rezultata u vezi sa položajem glavnih pikova u XRPD skeniranju; i/ili bilo koja kombinacija jednog ili više parametara izvedenih iz podataka dobijenih XRPD skeniranjem. Monokristalni oblik JEDINJENJA 2 se takođe može karakterisati sa TGA određivanjem gubitka težine povezane sa uzorkom u određenom temperaturnom opsegu; i/ili temperature na kojoj počinje određeni promena gubitka težine. DSC određivanja temperature povezane sa maksimalnim toplotnim protokom tokom promene protoka toplote i/ili temperature na kojoj uzorak počinje da prolazi kroz promenu toplotnog protoka takođe može da karakteriše kristalni oblik. Promena težine u uzorku i/ili promena u sorpciji/desorpciji vode po molekulu JEDINJENJA 2 kao što je određeno merenjima sorpcije/desorpcije vode u opsegu relativne vlažnosti (npr., 0% do 90%) takođe može da karakteriše monokristalni oblik JEDINJENJA 2.

Sredstva za demetilaciju DNK

[0072] U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni obuhvataju administraciju i ko-administraciju jednog ili više sredstava za demetilaciju DNK. U jednom tehničkom rešenju, sredstva za demetilaciju DNK su analozi citidina. U određenim tehničkim rešenjima, analog citidina je azacitidin) ili 5-aza-2'-deoksicitidin (decitabin). U određenim tehničkim rešenjima, analog citidina je azacitidin. U određenim tehničkim rešenjima, analog citidina je 5-aza-2'-deoksicitidin (decitabin). U određenim tehničkim rešenjima, analog citidina je, na primer: 1-β-D-arabinofuranozilcitozin (citarabin ili ara-C); pseudoizo-citidin (psi ICR); 5-fluoro-2'-deoksicitidin (FCdR); 2'-deoksi-2',2'-difluorocitidin (gemcitabin); 5-aza-2'-deoksi-2',2'-difluorocitidin; 5-aza-2'-deoksi-2'-fluorocitidin; 1-β-D-ribofuranozil-2(1H)-pirimidinon (zebularin); 2',3'-dideoksi-5-fluoro-3'-tiacitidin (Emtriva); 2'-ciklocitidin (ancitabin); 1-β-D-arabinofuranozil-5-azacitozin (fazarabin ili ara-AC); 6-azacitidin (6-aza-CR); 5,6-dihidro-5-azacitidin (dH-aza-CR); N<4>-pentiloksi-karbonil-5'-deoksi-5-fluorocitidin (kapecitabin); N<4>-oktadecil-citarabin; ili citarabin elaidinske kiseline. U određenim tehničkim rešenjima, analozi citidina uključuju svako jedinjenje koje je strukturno povezano sa citidinom ili deoksicitidinom i funkcionalno oponaša i/ili antagonizuje dejstvo citidina ili deoksicitidina.

[0073] U određenim tehničkim rešenjima, primeri analoga citidina imaju strukture navedene u nastavku:

[0074] Analozi citidina za primenu u postupcima koji su ovde obezbeđeni mogu se pripremiti primenom sintetičkih postupaka i procedura koji su ovde navedeni ili na drugi način dostupni u literaturi. Na primer, određeni postupci za sintezu azacitidina i decitabina su otkriveni, npr., u US patentu br.7,038,038 i reference o kojima se ovde govori.

[0075] Drugi analozi citidina za primenu u postupcima koji su ovde obezbeđeni mogu se pripremiti, npr., koristeći procedure dobro poznate u stanju tehnike, ili se mogu nabaviti iz komercijalnih izvora. U jednom tehničkom rešenju, analozi citidina za primenu u postupcima koji su ovde obezbeđeni mogu se pripremiti u određenom čvrstom obliku (npr., amorfnom ili kristalnom obliku. Videti, npr., US patent 6,887,855, izdat 8. maja 2005. godine i US patent 6,943,249, izdat 13. septembra 2005. godine.

[0076] U jednom tehničkom rešenju, analog citidina koji se primenjuje u postupcima koji su ovde obezbeđeni je slobodna baza, ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U jednom tehničkom rešenju, slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat je čvrsta supstanca. U drugom tehničkom rešenju, slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat je čvrsta supstanca u amorfnom obliku. U još jednom tehničkom rešenju, slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat je čvrsta supstanca u kristalnom obliku. Na primer, posebna tehnička rešenja obezbeđuju azacitidin i decitabin u čvrstim oblicima, koji se mogu pripremiti, na primer, prema postupcima opisanim u US patentima br.6,887,855; 6,943,249; 7,038,038; 7,078,518; 7,192,781; 7,772,199 i objavljenoj US patentnoj prijavi br.2005/027675.

[0077] U drugim tehničkim rešenjima, azacitidin i decitabin u čvrstim oblicima se mogu pripremiti primenom drugih postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike.

[0078] U jednom tehničkom rešenju, analog citidina koji se primenjuje u postupcima koji su ovde obezbeđeni je farmaceutski prihvatljiva so analoga citidina, koja uključuje, ali nije ograničena na, soli acetata, adipata, alginata, aspartata, benzoata, benzensulfonata (bezilata), bisulfata, butirata, citrata, kamforata, kamforsulfonata, ciklopentanpropionata, diglukonata, dodecilsulfata, 1,2-etandisulfonata (edizilata), etansulfonata (ezilat), formata, fumarata, glukoheptanoata, glicerofosfata, glikolata, hemisulfata, heptanoata, heksanoata, hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, 2-hidroksilfonetansulfata, laktata, maleata, malonata, metansulfonata (mezilata), 2-naftalensulfonata (napsilata), nikotinata, nitrata, oksalata, palmoata, pektinata, persulfata, 3-fenilpropionata, fosfata, pikrata, pivalata, propionata, salicilata, sukcinata, sulfata, tartrata, tiocijanata, tozilata, ili undekanoata.

[0079] Azacitidin je 4-amino-1-β-D-ribofuranozil-s-triazin-2(1H)-on, takođe poznat kao VIDAZA® (Celgene Corporation). Njegova empirijska formula je C8H12N4O5, molekulska težina je 244. Azacitidin je bela do gotovo bela čvrsta supstanca koja je nerastvorljiva u acetonu, etanolu i metil ketonu; slabo rastvorljiv u etanolu/vodi (50/50), propilen glikolu i polietilen glikolu; slabo rastvorljiv u vodi, oktanolu koji je zasićen vodom, 5% dekstroze u vodi, N-metil-2-pirolidonu, normalnom fiziološkom rastvoru i 5% Tween 80 u vodi, i rastvorljiv u dimetilsulfoksidu (DMSO).

[0080] VIDAZA<®>je odobrena za lečenje pacijenata sa MDS-om visokog rizika. Isporučuje se u sterilnom obliku za rekonstituciju kao suspenzija za supkutanu injekciju ili rekonstituciju kao rastvor sa daljim razblaživanjem za intravensku infuziju. Bočice VIDAZA® sadrže 100 mg azacitidina i 100 mg manitola u obliku sterilnog liofilizovanog praška. Odobreni raspored doziranja je supkutana injekcija dva puta dnevno ili jedna dnevna intravenska infuzija u sedam uzastopnih dana ciklusa lečenja od 28 dana.

[0081] Oralni azacitidin je efikasan i bezbedan kod pacijenata sa nižim rizikom od mijelodisplastičnog sindroma (MDS) i akutne mijeloične leukemije (AML). U jednom tehničkom rešenju, doza koja se primenjuje i kod pacijenata sa MDS i AML je 300 mg jednom dnevno na osnovu produženog doziranja (14 ili 21 dana ciklusa lečenja od 28 dana). U jednom tehničkom rešenju, početna doza za oralni azacitidin je 120 mg, a maksimalna tolerantna doza je 480 mg.

[0082] Decitabin je 4-amino-1-(2-deoksi-β-D-eritro-pentofuranozil)-1,3,5-triazin-2(1H)on, takođe poznat kao DACOGEN<®>. Njegova empirijska formula je C8H12N4O4, molekulska težina je 228.21. Decitabin je fin, beli do skoro beli prah koji je slabo rastvorljiv u etanolu/vodi (50/50), metanolu/vodi (50/50) i metanolu; slabo rastvorljiv u vodi i rastvorljiv u dimetilsulfoksidu (DMSO).

[0083] DACOGEN™ je odobren za lečenje pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima. Isporučuje se u prozirnoj bezbojnoj staklenoj bočici kao beli sterilni liofilizovani prašak za injekcije. Svaka staklena bočica od 20 mL, kao pojedinačna doza, sadrži 50 mg decitabina, 68 mg monobaznog kalijum fosfata (kalijum dihidrogen fosfata) i 11,6 mg natrijum hidrohlorida.

Kompozicije i putevi administracije

[0084] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu inhibitora mutantne IDH1 i sredstvo za demetilaciju DNK. U jednom tehničkom rešenju, inhibitor mutantni IDH1 je JEDINJENJE 2.

[0085] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i azacitin.

[0086] U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 i azacitidin su formulisani u jednoj kompoziciji. U drugom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 i azacitidin su formulisani u odvojenim kompozicijama.

[0087] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja koja se koriste u postupcima koji su ovde obezbeđeni mogu biti formulisana zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili adjuvansom u farmaceutski prihvatljive kompozicije pre nego što se administriraju subjektu. U drugom tehničkom rešenju, takve farmaceutski prihvatljive kompozicije dalje sadrže dodatna terapijska sredstva u količinama efikasnim za postizanje modulacije bolesti ili simptoma bolesti, uključujući one ovde opisane.

[0088] Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi i transporteri koji se mogu primeniti u farmaceutskim kompozicijama jednog aspekta predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što su d-α-tokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat, surfaktante koji se primenjuju u farmaceutskim doznim oblicima kao što su Tweens ili druge slične polimerne matrikse za isporuku, kao što su proteinski serumi kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične mešavine glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri, polietilen glikol i lanolin. Ciklodekstrini kao što su α-, β-, i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-βciklodekstrini, ili drugi rastvoreni derivati takođe mogu da se koriste za poboljšanje isporuke JEDINJENJA 2 koje je ovde opisano.

[0089] Farmaceutska kompozicija može da obuhvata JEDINJENJE 2 i ekscipijens. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i ekscipijens može biti za oralnu administraciju. Ekscipijens može biti razblaživač, vezivno sredstvo, dezintegrant, sredstvo za vlaženje, stabilizator, sredstvo za klizanje ili lubrikant.

[0090] Farmaceutska kompozicija može da obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin i ekscipijens. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin i ekscipijens može biti za oralnu administraciju.

[0091] Oblici oralne isporuke za JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin uključuju, ali nisu ograničeni na, tablete, kapsule, kaplete, rastvore, suspenzije i sirupe, i takođe mogu obuhvatiti mnoštvo granula, perli, praškova ili peleta koji mogu ili ne moraju biti inkapsulirane. Takvi oblici se ovde takođe mogu nazvati "jezgro leka" koje sadrži JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin.

[0092] Posebna tehnička rešenja ovde obezbeđuju čvrste oralne oblike doziranja koji su tablete ili kapsule. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je tableta koja obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je kapsula koja obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin. U određenim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđene tablete ili kapsule opciono obuhvataju jedan ili više ekscipijenasa, kao što su, na primer, sredstva za klizanje, razblaživače, lubrikante, boje, dezintegrante, sredstva za granulaciju, sredstva za vezivanje, polimere, i sredstva za oblaganje. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je tableta sa trenutnim oslobađanjem. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je tableta sa kontrolisanim oslobađanjem koja oslobata aktivni farmaceutski sastojak (API), npr., uglavnom u želucu. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je tvrda želatinska kapsula. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je meka želatinska kapsula. U određenim tehničkim rešenjima, kapsula je kapsula hidroksipropil metilceluloze (HPMC). U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je kapsula sa trenutnim oslobađanjem. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je kapsula sa trenutnim ili kontrolisanim oslobađanjem API, npr., uglavnom u želucu. U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je tableta koja se brzo raspada i koja se suštinski rastvara u ustima nakon administracije. U određenim tehničkim rešenjima, tehnička rešenja ovde obuhvataju primenu JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje maligniteta, koju karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, pri čemu je kompozicija pripremljena za oralnu administraciju.

[0093] Posebna tehnička rešenja ovde obezbeđuju farmaceutske formulacije (npr., oralne formulacije sa trenutnim oslobađanjem i/ili formulacije koje značajno oslobađaju API u želucu) koje obuhvataju JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin koji postižu određenu AUC vrednost (npr., AUC(0-t) ili AUC(0-∞)) kod subjekta (npr., čoveka) kome se formulacija administrira oralno. Posebna tehnička rešenja obezbeđuju oralne formulacije koje postižu vrednost AUC od najmanje oko 25 ng-h/mL, najmanje oko 50 ng-h/mL, najmanje oko 75 ng-h/mL, najmanje oko 100 ng-h/mL, najmanje oko 150 ng-h/mL, najmanje oko 200 ng-h/mL, najmanje oko 250 ng-h/mL, najmanje oko 300 ng-h/mL, najmanje oko 350 ng-h/mL, najmanje oko 400 ngh/mL, najmanje oko 450 ng-h/mL, najmanje oko 500 ng-h/mL, najmanje oko 550 ng-h/mL, najmanje oko 600 ng-h/mL, najmanje oko 650 ng-h/mL, najmanje oko 700 ng-h/mL, najmanje oko 750 ng-h/mL, najmanje oko 800 ng-h/mL, najmanje oko 850 ng-h/mL, najmanje oko 900 ngh/mL, najmanje oko 950 ng-h/mL, najmanje oko 1000 ng-h/mL, najmanje oko 1100 ng-h/mL, najmanje oko 1200 ng-h/mL, najmanje oko 1300 ng-h/mL, najmanje oko 1400 ng-h/mL, najmanje oko 1500 ng-h/mL, najmanje oko 1600 ng-h/mL, najmanje oko 1700 ng-h/mL, najmanje oko 1800 ng-h/mL, najmanje oko 1900 ng-h/mL, najmanje oko 2000 ng-h/mL, najmanje oko 2250 ng-h/mL, ili najmanje oko 2500 ng-h/mL. U posebnim tehničkim rešenjima, određivanje AUC se dobija na osnovu farmakokinetičkog profila vremenske koncentracije dobijenog iz uzoraka krvi životinja ili ljudi dobrovoljaca nakon doziranja.

[0094] Posebna tehnička rešenja ovde obezbeđuju farmaceutske formulacije (npr., oralne formulacije sa trenutnim oslobađanjem i/ili formulacije koje značajno oslobađaju API u želucu) koje obuhvataju JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin koji postižu određenu maksimalnu koncentraciju u plazmi ("Cmax") kod subjekta kojima se formulacija administrira oralno. Posebna tehnička rešenja obezbeđuju oralne formulacije koje postižu Cmax JEDINJENJA 2 i/ili analoga citidina od najmanje oko 25 ng/mL, najmanje oko 50 ng/mL, najmanje oko 75 ng/mL, najmanje oko 100 ng/mL, najmanje oko 150 ng/mL, najmanje oko 200 ng/mL, najmanje oko 250 ng/mL, najmanje oko 300 ng/mL, najmanje oko 350 ng/mL, najmanje oko 400 ng/mL, najmanje oko 450 ng/mL, najmanje oko 500 ng/mL, najmanje oko 550 ng/mL, najmanje oko 600 ng/mL, najmanje oko 650 ng/mL, najmanje oko 700 ng/mL, najmanje oko 750 ng/mL, najmanje oko 800 ng/mL, najmanje oko 850 ng/mL, najmanje oko 900 ng/mL, najmanje oko 950 ng/mL, najmanje oko 1000 ng/mL, najmanje oko 1100 ng/mL, najmanje oko 1200 ng/mL, najmanje oko 1300 ng/mL, najmanje oko 1400 ng/mL, najmanje oko 1500 ng/mL, najmanje oko 1600 ng/mL, najmanje oko 1700 ng/mL, najmanje oko 1800 ng/mL, najmanje oko 1900 ng/mL, najmanje oko 2000 ng/mL, najmanje oko 2250 ng/mL, ili najmanje oko 2500 ng/mL.

[0095] Ovde su opisane farmaceutske formulacije (npr., oralne formulacije sa trenutnim oslobađanjem i/ili formulacije koje oslobađaju API suštinski u želucu) koje sadrže JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin koje postižu određeno vreme do maksimalne koncentracije u plazmi ("Tmax") kod subjekta kome se formulacija administrira oralno.

[0096] Opisane su oralne formulacije koje postižu Tmax analoga citidina manje od oko 10 minuta, manje od oko 15 minuta, manje od oko 20 minuta, manje od oko 25 minuta, manje od oko 30 minuta, manje od oko 35 minuta, manje od oko 40 minuta, manje od oko 45 minuta, manje od oko 50 minuta, manje od oko 55 minuta, manje od oko 60 minuta, manje od oko 65 minuta, manje od oko 70 minuta, manje od oko 75 minuta, manje od oko 80 minuta, manje od oko 85 minuta, manje od oko 90 minuta, manje od oko 95 minuta, manje od oko 100 minuta, manje od oko 105 minuta, manje od oko 110 minuta, manje od oko 115 minuta, manje od oko 120 minuta, manje od oko 130 minuta, manje od oko 140 minuta, manje od oko 150 minuta, manje od oko 160 minuta manje od oko 170 minuta, manje od oko 180 minuta, manje od oko 190 minuta, manje od oko 200 minuta, manje od oko 210 minuta, manje od oko 220 minuta, manje od oko 230 minuta, ili manje od oko 240 minuta. U posebnim tehničkim rešenjima, vrednost Tmax se meri od vremena kada se formulacija administrira oralno.

[0097] Posebna tehnička rešenja obezbeđuju oralne formulacije koje obuhvataju JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin pri čemu oralni dozni oblici imaju enteričku oblogu. Posebna tehnička rešenja obezbeđuju propustljivu ili delimično propusnu (npr., "koja curi") enteričku oblogu sa porama. U posebnim tehničkim rešenjima, propusna ili delimično propusna enterično obložena tableta oslobađa JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin na način trenutnog oslobađanja uglavnom u želucu.

[0098] Ovde su obezbeđeni dozni oblici dizajnirani da maksimiziraju apsorpciju i/ili efikasnu isporuku JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina, nakon oralne administracije, npr., za oslobađanje uglavnom u želucu. Shodno tome, određena tehnička rešenja ovde obezbeđuju čvrsti oralni dozni oblik JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina primenom farmaceutskih ekscipijenasa dizajniranih za trenutno oslobađanje API-ja nakon oralne administracije, npr., uglavnom u želucu. Određene formulacije sa trenutnim oslobađanjem obuhvataju specifičnu količinu JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina i opciono jedan ili više ekscipijenasa.U određenim tehničkim rešenjima, formulacija može biti tableta sa trenutnim oslobađanjem ili kapsula sa trenutnim oslobađanjem (kao što je, npr., HPMC kapsula).

[0099] Ovde su obezbeđeni postupci za izradu formulacija koje su ovde obezbeđene koje obuhvataju JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin koji je ovde obezbeđen (npr., oralne formulacije sa trenutnim oslobađanjem i/ili formulacije koje oslobađaju API uglavnom u želucu). U posebnim tehničkim rešenjima, formulacije koje su ovde obezbeđene mogu biti pripremljene primenom konvencionalnih postupaka koji su poznati stručnjacima u datoj oblasti farmaceutskih formulacija, kao što je opisano, npr., u odgovarajućim udžbenicima. Videti, npr., REMINGTON, NAUKA I PRAKSA U FARMACIJI, 20. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSEL i sar., FARMACEUTSKI DOZNI OBLICI I SISTEMI ISPORUKE LEKOVA, 7. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GIBSON, FARMACEUTSKA PREFORMULACIJA I FORMULACIJA, CRC Press (2001).

[0100] U posebnim tehničkim rešenjima, formulacije koje su ovde obezbeđene (npr., oralne formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije koje oslobađaju API uglavnom u želucu, ili formulacije koje se brzo raspadaju koje se suštinski rastvaraju u ustima) obuhvataju JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin u specifičnoj količini. U posebnim tehničkim rešenjima, specifična količina JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina u formulaciji je, npr., oko 10 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 20 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 40 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 60 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 80 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 100 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 120 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 140 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 160 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 180 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 200 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 220 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 240 mg. U jednom tehničkom rešenju specifična količina je oko 260 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 280 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 300 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 320 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 340 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 360 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 380 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 400 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 420 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 440 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 460 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 480 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 600 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 700 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 800 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 900 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1000 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1100 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1200 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1300 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1400 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1500 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1600 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1700 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1800 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 1900 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 2000 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 2100 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 2200 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 2300 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 2400 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 2500 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 3000 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 4000 mg. U jednom tehničkom rešenju, specifična količina je oko 5000 mg.

[0101] U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je tableta, pri čemu se tableta proizvodi primenom standardnih proizvodnih procedura i opreme za obradu tableta poznatih u stanju tehnike. U određenim tehničkim rešenjima, postupak za formiranje tableta je direktna kompresija praškastog, kristalnog i/ili granularnog sastava koji obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin sam ili u kombinaciji sa jednim ili više ekscipijenasa, kao što su, na primer, nosači, aditivi, polimeri, ili slično. U određenim tehničkim rešenjima, kao alternativa direktnoj kompresiji, tablete se mogu pripremiti primenom procesa vlažne ili suve granulacije. U određenim tehničkim rešenjima, tablete su pre oblikovane nego komprimovane, počevši od vlažnog ili na neki drugi način materijala koji se može prilagoditi. U određenim tehničkim rešenjima, primenjuju se tehnike kompresije i granulacije.

[0102] U određenim tehničkim rešenjima, formulacija je kapsula, pri čemu se kapsule mogu proizvesti primenom standardnih, poznatih u stanju tehnike proizvodnih procedura i opreme za obradu kapsula. U određenim tehničkim rešenjima, se mogu pripremiti meke želatinske kapsule koje sadrže mešavinu JEDINJENJA 2 i/ili analoga citidina i biljnog ulja ili nevodenih materijala koji se mešaju sa vodom kao što je, na primer, polietilen glikol i slično. U određenim tehničkim rešenjima, se mogu pripremiti tvrde želatinske kapsule koje sadrže granule JEDINJENJA 2 i/ili analoga citidina u kombinaciji sa čvrstim praškastim nosačem, kao što su, na primer, laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, krompirov skrob, kukuruzni skrob, amilopektin, derivati celuloze, ili želatin. U određenim tehničkim rešenjima, omotač tvrde želatinske kapsule se može pripremiti od kompozicije kapsule koja sadrži želatin i malu količinu plastifikatora kao što je glicerol. U određenim tehničkim rešenjima, kao alternativa želatinu, omotač kapsule može biti napravljen od ugljenih hidrata. U određenim tehničkim rešenjima, kompozicija kapsule može dodatno da uključi polimere, boje, arome i sredstva za zatamnjenje prema potrebi. U određenim tehničkim rešenjima, kapsule obuhvataju HPMC.

[0103] U određenim tehničkim rešenjima, formulacija JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina se priprema primenom vodenih rastvarača bez izazivanja značajne hidrolitičke degradacije azacitidina. U posebnim tehničkim rešenjima, formulacija JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina je tableta koja sadrži oblogu nanetu na jezgro leka primenom vodenih rastvarača bez izazivanja značajne hidrolitičke degradacije azacitidina u formulaciji. U određenim tehničkim rešenjima, voda se koristi kao rastvarač za oblaganje jezgra leka. U određenim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina je tableta koja sadrži filmski omotač koji se nanosi na jezgro leka primenom vodenih rastvarača. U posebnim tehničkim rešenjima, voda se primenjuje kao rastvarač za oblaganje filmom. U posebnim tehničkim rešenjima tableta koja sadrži JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin je obložena filmom primenom vodenih rastvarača bez uticaja na degradaciju farmaceutske kompozicije. U posebnim tehničkim rešenjima, voda se koristi kao rastvarač za oblaganje filma bez uticaja na degradaciju farmaceutske kompozicije. U određenim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik koji obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin i vodeni film omotač utiče na trenutno oslobađanje leka nakon oralne isporuke leka. U određenim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik koji obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin i vodeni film omotač utiče na kontrolisano oslobađanje leka u gornjem gastrointestinalnom traktu, npr., želucu, nakon oralne administracije. U posebnim tehničkim rešenjima, tableta sa film oblogom na vodenoj bazi obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin kao API.

[0104] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđena je farmaceutska formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu administraciju azacitidina koja oslobađa JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin uglavnom u želucu, koja obuhvata: a) specifičnu količinu JEDINJENJA 2 i/ili azacidina; b) komponentu koja kontroliše oslobađanje leka za kontrolu oslobađanja JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina u suštini u gornjem gastrointestinalnom traktu, npr., želucu; i c) opciono jedan ili više ekscipijenasa. U određenim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik koji sadrži JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin se priprema kao tableta ili kapsula sa kontrolisanim oslobađanjem koja uključuje jezgro leka koje sadrži farmaceutsku kompoziciju i opcione ekscipijense. Opciono se nanosi "zaptivna obloga" ili "školjka". U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđena formulacija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin je tableta ili kapsula sa kontrolisanim oslobađanjem, koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina, komponentu za kontrolu oslobađanja leka koja kontroliše oslobađanje JEDINJENJE 2 i/ili azacitidina uglavnom u želucu nakon oralne administracije, i opciono, jedan ili više ekscipijenasa.

[0105] Posebna tehnička rešenja obezbeđuju komponentu koja kontroliše oslobađanje leka koja je polimerni matriks, koji nabubri nakon izlaganja želudačnoj tečnosti da bi uticao na zadržavanje formulacije u želucu i produženo oslobađanje JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina iz polimernog matriksa uglavnom u želucu. U određenim realizacijama, takve formulacije se mogu pripremiti ugrađivanjem JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina u odgovarajuću polimernu matricu tokom formulisanja. Primeri takvih formulacija su poznati u stanju tehnike. Videti, npr., Shell i sar., objavljenu US patentu prijavu br. 2002/0051820 (patentna prijava br. 09/990,061); Shell i sar., objavljnu US patentnu prijavu br. 2003/0039688 (patentna prijava br.10/045,823); Gusler i sar., objavljenu US patentu prijavu br.2003/0104053 (patentna prijava br.10/029,134).

[0106] U određenim tehničkim rešenjima, komponenta za kontrolu oslobađanja leka može da obuhvati omotač koji okružuje jezgro koje sadrži lek, pri čemu omotač oslobađa JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin iz jezgra, npr., omogućavanjem difuzije JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina iz jezgra i podsticanjem želudačne retencije formulacije oticanjem nakon izlaganja gastričnim tečnostima do veličine koja se zadržava u želucu. U određenim tehničkim rešenjima, takve formulacije se mogu pripremiti tako što se prvo komprimuje smeša JEDINJENJA 2 i/ili azacitidina i jednog ili više ekscipijenasa da bi se formiralo jezgro leka, i komprimovanjem druge praškaste smeše preko jezgra leka da bi se formirala školjka, ili zatvaranje jezgra leka sa omotačem kapsule od odgovarajućih materijala. Primeri takvih formulacija su poznati u stanju tehnike. Videti, npr., Berner i sar., objavljenu US patentnu prijavu br. 2003/0104062 patentna prijava br.

10/213,823).

[0107] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene farmaceutske formulacije sadrže JEDINJENJE 2 i/ili azacitidin i, opciono, jedan ili više ekscipijenasa koji formiraju "jezgro leka." Opcioni ekscipijensi uključuju, npr., razblaživače (sredstva za povećanje zapremine), lubrikante, dezintegrante, punioce, stabilizatore, surfaktante, konzervanse, sredstva za bojenje, arome, vezivna sredstva, nosače ekscipijensa, sredstva za klizanje, ekscipijense za poboljšanje permeacije, plastifikatore i slično, npr., poznate u stanju tehnike. Stručnjacima iz date oblasti tehnike je poznato da neke supstance imaju višestruku primenu u farmaceutskoj kompoziciji. Na primer, neke supstance su veziva koja pomažu da se tableta drži zajedno nakon kompresije, ali su takođe i dezintegranti koji pomažu da se tableta razbije kada stigne na ciljno mesto isporuke. Odabir ekscipijenasa i količine za primenu može lako da odredi naučnik za formulaciju na osnovu iskustva i razmatranja standardnih procedura i referentnih radova dostupnih u stanju tehnike.

[0108] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene formulacije obuhvataju jedno ili više veziva. Veziva se mogu primeniti, npr., da tableta dobije kohezivni kvalitet i ostane netaknuta nakon kompresije. Pogodna veziva uključuju, ali nisu ograničena na, skrob (uključujući kukuruzni skrob i preželatinizovani skrob), želatin, šećere (uključujući saharozu, glukozu, dekstrozu i laktozu), polietilen glikol, propilen glikol, voskove i prirodne i sintetičke gume, npr., akaciju natrijum alginat, polivinilpirolidon, celulozne polimere (uključujući hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, metil celulozu, etil celulozu, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu i slično), veegum, karbomer (npr., karbopol), natrijum, dekstrin, guar gumu, hidrogenizovano biljno ulje, magnezijum aluminijum silikat, maltodekstrin, polimetakrilate, povidon (npr., KOLLIDON, PLASDONE), mikrokristalnu celulozu, između ostalog. Vezivna sredstva takođe uključuju, npr., akaciju, agar, alginsku kiselinu, kabomere, karagenan, celulozni acetat ftalat, ceratoniju, hitozan, konditorski šećer, kopovidon, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, etilcelulozu, želatinar gucelatin, gliceril behenat, guar gumu, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil skrob, hipromeloza, inulin, laktoza, magnezijum-aluminijum silikat, maltodekstrin, maltoza, metilceluloza, poloksamer, polikarbofil, polidekstroza, polietilen oksid, polimetilakrilate, povidon, natrijum alginat, natrijum karboksimetilcelulozu, skrob, preželatinizovani skrob, stearinsku kiselinu, saharozu, i zein. Vezivno sredstvo može biti, u odnosu na jezgro leka, u količini od oko 2 tež% jezgra leka; oko 4 tež% jezgra leka, oko 6 tež% jezgra leka, oko 8 tež % jezgra leka, oko 10 tež % jezgra leka, oko 12 tež % jezgra leka, oko 14 tež % jezgra leka, oko 16 tež % jezgra leka, oko 18 tež% jezgra leka, oko 20 tež% jezgra leka, oko 22 tež% jezgra leka, oko 24 tež% jezgra leka, oko 26 tež% jezgra leka, oko 28 tež% jezgra leka, oko 30 tež% jezgra leka, oko 32 tež% jezgra leka, oko 34 tež% jezgra leka, oko 36 tež% jezgra leka, oko 38 tež% jezgra leka, oko 40 tež% jezgra leka, oko 42 tež% jezgra leka, oko 44 tež% jezgra leka, oko 46 tež% jezgra leka, oko 48 tež% jezgra leka, oko 50 tež% jezgra leka, oko 52 tež% jezgra leka, oko 54 tež% jezgra leka, oko 56 tež% jezgra leka, oko 58 tež% jezgra leka, oko 60 tež% jezgra leka, oko 62 tež% jezgra leka, oko 64 tež% jezgra leka, oko 66 tež% jezgra leka; oko 68 tež% jezgra leka, oko 70 tež% jezgra leka, oko 72 tež% jezgra leka, oko 74 tež% jezgra leka, oko 76 tež% jezgra leka, oko 78 tež% jezgra leka, oko 80 tež% jezgra leka, oko 82 tež% jezgra leka, oko 84 tež% jezgra leka, oko 86 tež% jezgra leka, oko 88 tež% jezgra leka, oko 90 tež% jezgra leka, oko 92 tež% jezgra leka, oko 94 tež% jezgra leka, oko 96 tež% jezgra leka, oko 98 tež% jezgra leka, ili više, ako se utvrdi da je prikladno. U određenim tehničkim rešenjima, odgovarajuću količinu određenog veziva određuje stručnjak iz date oblasti tehnike.

[0109] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene formulacije obuhvataju jedan ili više razblaživača. Mogu se primeniti razblaživači, npr., za povećanje zapremine tako da se na kraju dobiju tabletu praktične veličine. Pogodni razblaživači uključuju dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, laktozu, celulozu, kaolin, manitol, natrijum hlorid, suvi skrob, mikrokristalnu celulozu (npr., AVICEL), mikro finu celulozu, preželitinizovani skrob, kalcijum karbonat, kalcijum sulfat, šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dvobazni kalcijum fosfat dihidrat, trobazni kalcijum fosfat, kaolin, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltodekstrin, manitol, polimetakrilate (npr., EUDRAGIT), kalijum hlorid, natrijum hlorid, sorbitol i talk, između ostalog. Razblaživači takođe uključuju, npr., amonijum alginat, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celulozni acetat, kompresibilni šećer, konditorski šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, eritritol, etilcelulozu, fruktozu, etilcelulozu, fruktozu, fumarnu kiselinu, gliceril palmitostearat, izomalt, kaolin, laktol, laktozu, manitol, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltodekstrin, maltoza, trigliceride srednjeg lanca, mikrokristalnu celulozu, mikrokristalnu silicifikovanu celulozu, aktivnu celulozu, polidekstrozu, polimetilakrilate, simetikon, natrijum alginat, natrijum hlorid, sorbitol, skrob, preželatinizovani skrob, saharozu, sulfobutileter-β-ciklodekstrin, talk, tragakant, trehalozu, i ksilitol. Razblaživači se mogu primeniti u količinama izračunatim da se dobije željena zapremina za tabletu ili kapsulu; u određenim tehničkim rešenjima, razblaživač se primenjuje u količini od oko 5% ili više, oko 10% ili više, oko 15% ili više, oko 20% ili više, oko 22% ili više, oko 24% ili više, oko 26 % ili više, oko 28% ili više, oko 30% ili više, oko 32% ili više, oko 34% ili više, oko 36% ili više, oko 38% ili više, oko 40% ili više, oko 42% ili više, oko 44% ili više, oko 46% ili više, oko 48% ili više, oko 50% ili više, oko 52% ili više, oko 54% ili više, oko 56% ili više, oko 58% ili više, oko 60% ili više, oko 62% ili više, oko 64% ili više, oko 68% ili više, oko 70% ili više, oko 72% ili više, oko 74% ili više, oko 76% ili više, oko 78 % ili više, oko 80% ili više, oko 85% ili više, oko 90% ili više, ili oko 95% ili više, težina/težina jezgra leka; između oko 10 tež% i oko 90 tež% jezgra leka; između oko 20 tež% i oko 80 tež% jezgra leka; između oko 30 tež% i okot 70 tež% jezgra leka; između oko 40 tež% i oko 60 tež% jezgra leka. U određenim tehničkim rešenjima, odgovarajuću količinu određenog razblaživača određuje stručnjak iz date oblasti tehnike.

[0110] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene formulacije obuhvataju jedan ili više lubrikanata. Mogu se primeniti lubrikanti, npr., da bi se olakšala proizvodnja tableta; primeri pogodnih lubrikanata uključuju, na primer, biljna ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje semena pamuka, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje, i ulje teobroma, glicerin, magnezijum stearat, kalcijum stearat, i stearinsku kiselinu. U određenim tehničkim rešenjima, stearati, ako su prisutni, ne predstavljaju više od približno 2 težinskih % jezgra koje sadrži lek. Naredni primeri lubrikanata uključuju, npr., kalcijum stearat, glicerin monostearat, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, magnezijum lauril sulfat, magnezijum stearat, miristinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, poloksamer, polietilen glikol, kalijum benzoat, natrijum benzoat, natrijum hlorid, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearinsku kiselinu, talk, i cink stearat. U posebnim tehničkim rešenjima, lubrikant je magnezijum stearat. U određenim tehničkim rešenjima, lubrikant je prisutan, u odnosu na jezgro leka, u količini od oko 0.2 tež% jezgra leka, oko 0.4 tež% jezgra leka, oko 0.6 tež% jezgra leka, oko 0.8 tež% jezgra leka, oko 1.0 tež% jezgra leka, oko 1.2 tež% jezgra leka, oko 1.4 tež% jezgra leka, oko 1.6 tež% jezgra leka, oko 1.8 tež% jezgra leka, oko 2.0 tež% jezgra leka, oko 2.2 tež% jezgra leka, oko 2.4 tež% jezgra leka, oko 2.6 tež% jezgra leka, oko 2.8 tež% jezgra leka, oko 3.0 tež% jezgra leka, oko 3.5 tež% jezgra leka, oko 4 tež% jezgra leka, oko 4.5 tež% jezgra leka, oko 5 tež% jezgra leka, oko 6 tež% jezgra leka, oko 7 tež% jezgra leka, oko 8 tež% jezgra leka, oko 10 tež% jezgra leka, oko 12 tež% jezgra leka, oko 14 tež% jezgra leka, oko 16 tež% jezgra leka, oko 18 tež% jezgra leka, oko 20 tež% jezgra leka, oko 25 tež% jezgra leka, oko 30 tež% jezgra leka, oko 35 tež% jezgra leka, oko 40 tež% jezgra leka, između oko 0.2 tež% i oko 10 tež% jezgra leka, između oko 0.5 tež% i oko 5 tež% jezgra leka, ili između oko 1 tež% i oko 3 tež% jezgra leka. U određenim tehničkim rešenjima, odgovarajuću količinu određenog lubrikanta određuje stručnjak iz date oblasti tehnike.

[0111] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene formulacije obuhvataju jedan ili više dezintegranata. Mogu se primeniti dezintegranti, npr., da bi se olakšala dezintegracija tablete, i mogu biti, npr., skrobovi, gline, celuloze, algini, gume ili umreženi polimeri. Dezintegranti takođe uključuju, npr.,alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozu kalcijum, natrijum karboksimetilcelulozu (npr., AC-DI-SOL, PRIMELLOSE), koloidni silicijum dioksid, kroskarmelozu natrijum, krospovidon (npr., KOLLIDON, POLYPLASDONE), guar gumu, magnezijum aluminijum silikat, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalijum, celulozu u prahu, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat (npr., EXPLOTAB) i skrob. Dodatni dezintegranti uljučuju, npr., kalcijum alginat, hitozan, natrijum dokusat, hidroksipropil celulozu, i povidon. U određenim tehničkim rešenjima, dezintegrant je u odnosu na jezgro leka, prisutan u količini od oko 1 tež% jezgra leka, oko 2 tež% jezgra leka, oko 3 tež% jezgra leka, oko 4 tež% jezgra leka, oko 5 tež% jezgra leka, oko 6 tež% jezgra leka, oko 7 tež% jezgra leka, oko 8 tež% jezgra leka, oko 9 tež% jezgra leka, oko 10 tež% jezgra leka, oko 12 tež% jezgra leka, oko 14 tež% jezgra leka, oko 16 tež% jezgra leka, oko 18 tež% jezgra leka, oko 20 tež% jezgra leka, oko 22 tež% jezgra leka, oko 24 tež% jezgra leka, oko 26 tež% jezgra leka, oko 28 tež% jezgra leka, oko 30 tež% jezgra leka, oko 32 tež% jezgra leka, više od oko 32 tež% jezgra leka, između oko 1 tež% i oko 10 tež% jezgra leka, između oko 2 tež% i oko 8 tež% jezgra leka, između oko 3 tež% i oko 7 tež% jezgra leka, ili između oko 4 tež% i oko 6 tež% jezgra leka. U određenim tehničkim rešenjima, odgovarajuću količinu određenog dezintegranta određuje stručnjak iz date oblasti tehnike.

[0112] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene formulacije obuhvataju jedan ili više stabilizatora. Stabilizatori (takođe nazvani pojačivači apsorpcije) se mogu primeniti, npr., da inhibiraju ili usporavaju reakcije razlaganja leka koje uključuju, na primer, okidativne reakcije. Sredstva za stabilizaciju uključuju, npr., d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (vitamin E TPGS), akaciju, albumin, algininsku kiselinu, aluminijum stearat, amonijum alginat, askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, bentonit, butilirani hidroksitoluen, kalcijum alginat, kalcijum stearat, kalcijum karboksimetilcelulozu, karagenan, ceratoniju, koloidni silicijum dioksid, ciklodekstrine, dietanolamin, edetate, etilcelulozu, etilenglikol palmitostearat, glicerin monostearat, guar gumu, hidroksipropil celulozu, hipromelozu, invertni šećer, lecitin, magnezijum aluminijum silikat, monoetanolamin, pektin, poloksamer, polivinil alkohol, kalijum alginat, kalijum polakrilin, povidon, propil galat, propilen glikol, propilen glikol alginat, rafinoza, natrijum acetat, rafinozu, natrijum acetat, natrijum alginat, natrijum borat, natrijum karboksimetil celulozu, natrijum stearil fumarat, sorbitol, stearil alkohol, sufobutil-b-ciklodekstrin, trehalozu, beli vosak, ksantan gumu, ksilitol, žuti vosak, i zink acetat. U određenim tehničkim rešenjima, stabilizator je u odnosu na jezgro tablete, prisutan u količini od oko 1 tež% jezgra leka, oko 2 tež% jezgra leka, oko 3 tež% jezgra leka, oko 4 tež% jezgra tablete, oko 5 tež% jezgra tablete, oko 6 tež% jezgra leka, oko 7 tež% jezgra leka, oko 12 tež% jezgra leka, oko 14 tež% jezgra leka, oko 16 tež% jezgra leka, oko 18 tež% jezgra leka, oko 20 tež% jezgra leka, oko 22 tež% jezgra leka, oko 24 tež% jezgra leka, oko 26 tež% jezgra tablete, oko 28 tež% jezgra tablete, oko 30 tež% jezgra leka, oko 32 tež% jezgra leka, između oko 1 tež% i oko 10 tež% jezgra leka, između oko 2 tež% i oko 8 tež% jezgra leka, između oko 3 tež% i oko 7 tež% jezgra leka, ili između oko 4 tež% i oko 6 tež% jezgra leka. U određenim tehničkim rešenjima, odgovarajuću količinu određenog stabilizatora određuje stručnjak iz date oblasti tehnike.

[0113] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene formulacije obuhvataju jedan ili više sredstava za klizanje. Mogu se primeniti sredstva za klizanje, npr., da poboljšaju svojstva tečenja praškaste kompozicije ili granulata ili da poboljšaju tačnost doziranja. Ekscipijentsi koji mogu da funkcionišu kao sredstva za klizanje uključuju, npr., koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, celulozu u prahu, skrob, trobazni kalcijum fosfat, kalcijum silikat, celulozu u prahu, koloidni silicijum dioksid, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, silicijum dioksid, skrob, trobazni kalcijum fosfat, i talk. U određenim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je u odnosu na jezgro tablete, prisutno u količini manjoj od oko 1 tež% jezgra leka, oko 1 tež% jezgra leka, oko 2 tež% jezgra leka, oko 3 tež% jezgra leka, oko 4 tež% jezgra leka, oko 5 tež% jezgra leka, oko 6 tež% jezgra leka, oko 7 tež% jezgra leka, oko 8 tež% jezgra leka, oko 9 tež% jezgra leka, oko 10 tež% jezgra leka, oko 12 tež% jezgra leka, oko 14 tež% jezgra leka, oko 16 tež% jezgra leka, oko 18 tež% jezgra leka, oko 20 tež% jezgra leka, oko 22 tež% jezgra leka, oko 24 tež% jezgra leka, oko 26 tež% jezgra leka, oko 28 tež% jezgra leka, oko 30 tež% jezgra leka, oko 32 tež% jezgra leka, između oko 1 tež% i oko 10 tež% jezgra leka, između oko 2 tež% i oko 8 tež% jezgra leka, između oko 3 tež% i oko 7 tež% jezgra leka, ili između oko 4 tež% i oko 6 tež% jezgra leka. U određenim tehničkim rešenjima, odgovarajuću količinu određenog sredstva za klizanje određuje stručnjak iz date oblasti tehnike.

[0114] U određenim tehničkim rešenjima, obezbeđene formulacije obuhvataju jedan ili više pojačavača propusnosti (takođe nazvani, npr., pojačavača permeabilnosti). U određenim tehničkim rešenjima, pojačavači propusnosti pojačavaju unos azacitidina kroz gastrointestinalni zid (npr., želudac). U određenim tehničkim rešenjima, pojačavači propusnosti menjaju brzinu i/ili količinu azacitidina koji ulazi u krvotok. U posebnim tehničkim rešenjima, d-alfa-tokoferil polietilen glikol-1000 sukcinat (vitamin E TPGS) se primenjuje kao pojačavač propusnosti. U posebnim tehničkim rešenjima, primenjuje se jedan ili više drugih pogodnih pojačavača propusnosti uključujući, npr., bilo koji pojačavač propusnosti koji je poznat u stanju tehnike.

[0115] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu se administrirati oralno, parenteralno, sprejom za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantantnog rezervoara, poželjno oralnom administracijom ili injekcijom. U jednom tehničkom rešenju, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže bilo koje konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse ili transportere. U nekim slučajevima, pH formulacije se može podesiti farmaceutski prihvatljivim kiselinama, bazama ili puferima da bi se poboljšala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika za isporuku. Termin parenteralni kako se ovde koristi uključuje subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezijske i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije.

[0116] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, na primer, sterilna vodena ili uljana suspenzija za injekcije. Ova suspenzija se može formulisati u skladu sa tehnikama poznatim u stanju tehnike primenom odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje (kao što su, na primer, Tween 80) i sredstava za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim transporterima i rastvaračima koji se mogu koristiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, neisparljiva ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago neisparljivo ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati glicerida su korisni u pripremi injekcija, kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilisanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe sadržati dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzno sredstvo, ili karboksimetil celulozu ili slična disperziona sredstva koji se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika kao što su emulzije i/ili suspenzije. Drugi uobičajeno primenjeni surfaktanti kao što su Tveens ili Spans i/ili druga slična sredstva za emulgovanje ili pojačavači biodostupnosti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih doznih oblika takođe se mogu primeniti u formulacijama.

[0117] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđene farmaceutske kompozicije se takođe mogu administrirati u obliku supozitorija za rektalnu administraciju. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja iz jednog aspekta predmetnog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i zbog toga će se istopiti u rektumu da se oslobodi aktivna komponente. Takvi materijali uključuju, ali nisu ograničeni na, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.

[0118] Topikalna administracija ovde obezbeđenih farmaceutskih kompozicija je korisna kada željeno lečenje uključuje oblasti ili organe koji su lako dostupni topikalnoj administraciji. Za topikalno nanošenje na kožu, farmaceutska kompozicija treba da bude formulisana sa odgovarajućom masti koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u nosaču. Nosači za topikalnu administraciju jedinjenja iz jednog aspekta predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, tečni petrolej, beli petrolej, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutska kompozicija se može formulisati sa odgovarajućim losionom ili kremom koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u nosaču sa odgovarajućim emulgatorima. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estre, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu. Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene se mogu takođe topikalno primeniti na donji intestinalni trakt formulacijom rektalnih supozitorija ili u odgovarajućoj formulaciji za klistir. Topikalno-transdermalni flasteri su takođe ovde uključeni.

[0119] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđene farmaceutske kompozicije se mogu administrirati nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije i mogu se pripremiti kao rastvori u fiziološkom rastvoru, primenjujući benzil alkohol ili druge odgovarajuće konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje biodostupnosti, fluorougljenike i/ili druga poznata sredstva za solubilizaciju ili dispergovanje iz stanja tehnike.

[0120] Kada ovde obezbeđene kompozicije obuhvataju kombinaciju JEDINJENJA 2 i azacitidina, i JEDINJENJE 2 i azacitidin treba da budu prisutni u nivoima doziranja između oko 1 do 100%, i poželjnije između oko 5 do 95% doze koja se normalno administrira u režimu monoterapije. Azacitidin se može administrirati odvojeno, kao deo režima višestrukih doza, od jedinjenja jednog aspekta predmetnog pronalaska. Alternativno, azacitidin može biti deo jednog doznog oblika, pomešan zajedno sa JEDINJENJEM 2 u jednoj kompoziciji.

[0121] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđene kompozicije se mogu, na primer, administrirati injekcijom, intravensko, intraarterijsko, subdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, ili subkutano; ili oralno, bukalno, nazalno, transmukozno, topikalno, u oftalmološkom preparatu, ili inhalacijom, sa dozom u opsegu od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne težine, alternativno doze između 1 mg i 1000 mg/dozi, svaka 4 do 120 sati, ili prema zahtevima određenog leka. Ovde opisani postupci predviđaju administriranje efikasne količine jedinjenja ili kompozicije jedinjenja da bi se postigao željeni ili navedeni efekat. U jednom tehničkom rešenju, farmaceutske kompozicije se administriraju od oko 1 do oko 6 puta dnevno ili alternativno, kao kontinuirana infuzija. Takva administracija se može primeniti kao hronična ili akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalima nosača da bi se dobio jedan oblik doze varira u zavisnosti od lečenog domaćina i određenog načina administracije. Tipičan preparat sadrži od oko 5 tež% do oko 95 tež% aktivnog jedinjenja. Alternativno, takvi preparati sadrže od oko 20 tež% do oko 80 tež% aktivnog jedinjenja.

[0122] Možda su potrebne manje ili veće doze od gore navedenih. Specifične doze i režimi lečenja za bilo koji određeni subjekat zavise od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog primenjenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme administracije, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, ozbiljnost i tok bolesti, stanje ili simptome, sklonost subjekta prema bolesti, stanje ili simptome i procenu lekara koji leči.

[0123] Nakon poboljšanja stanja subjekta, može se primeniti doza održavanja jedinjenja, kompozicije ili kombinacije koje su ovde obezbeđene, ako je potrebno. Nakon toga, doza ili učestalost administracije, ili oboje, mogu se smanjiti, kao funkcija simptoma, do nivoa na kome se poboljšano stanje zadržava kada se simptomi ublaže na željeni nivo. Subjekti mogu, međutim, da zahtevaju povremeno lečenje na dugoročnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma bolesti.

Čvrste disperzije JEDINJENJA 2

[0124] U određenom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 se administrira u kompozicijama koje obuhvataju JEDINJENJE 2, i jedan ili više polimera kao deo čvrste disperzije (npr., amorfna čvrsta disperzija). U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, i jedan ili više polimera. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, jedan ili više polimera, i jedan ili više surfaktanata. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, i jedan polimer. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, jedan polimer, i surfaktant.

[0125] U određenom tehničkom rešenju, obezbeđene čvrste disperzije koje obuhvataju JEDINJENJE 2, poboljšavaju rastvorljivost JEDINJENJA 2 u odnosu na čist kristalni oblik JEDINJENJA 2 (npr., oblik 1 ili oblik 2), i na taj način obezbeđuju poboljšanu izloženost na oralno doziranje čvrste disperzije subjektu. U jednom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija obuhvata JEDINJENJE 2, i jedan ili više polimera, i opciono jedan ili više surfaktanata koji poboljšavaju rastvorljivost.

[0126] Na primer, rastvorljivost u vodi oblika 1 je oko 0.025 mg/mL do oko 0.035 mg/mL i rastvorljivost u vodi oblika 2 je oko 0.008 mg/mL do oko 0.010 mg/mL.

[0127] Oblik 2 ima rastvorljivost od oko 0.018 mg/mL u stanju gladovanja simulirane intestinalne tečnosti (FASSIF) pri pH od 6.1 na 4 sata. U poređenju, amorfne disperzije osušene raspršivanjem imaju rastvorljivost od oko 0.05 mg/mL do oko 0.50 mg/mL u FASSIF na 3 sata.

[0128] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija pokazuje najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, ili najmanje oko 90% veću izloženost JEDINJENJU 2, kada se administrira subjektu u poređenju sa administracijom in-situ amorfnog JEDINJENJA 2. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija pokazuje najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% ili najmanje oko 90% veću izloženost JEDINJENJU 2, kada se administrira subjektu u poređenju sa administriranjem čistog kristalnog JEDINJENJA 2.

[0129] U studijama farmakokinetike pacova i majmuna, primećeno je skromno poboljšanje izloženosti pri administriranju oralnih doznih oblika čvrste disperzije u poređenju sa in situ amorfnim doziranjem. Na primer, čvrsta disperzija koja sadrži 50 tež% JEDINJENJA 2 i 50 tež% polivinil acetat ftalata (PVAP) ima približno dva puta veću izloženost u poređenju sa in situ amorfnim JEDINJENJEM 2 kod mužjaka Sprague Dawley pacova. Nema značajne razlike u izlaganju između čvrste disperzije koja sadrži 70 tež% JEDINJENJA 2 i 30 tež% oralnog doznog oblika u poređenju sa in situ amorfnim JEDINJENJEM 2. Kod mužjaka cinomolgus majmuna, izloženost čvrste disperzije koja sadrži 50 tež% JEDINJENJA 2 i 50 tež% hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata, takođe poznat kao hpromeloza acetat sukcinat, (HPMCAS) ne pokazuje značajnu razliku u poređenju sa in situ amorfnim JEDINJENJEM 2. Slično, čvrsta disperzija koja sadrži 50 tež% JEDINJENJE 2 i 50 tež% hidroksipropilmetilceluloze takođe poznata kao hipromelozni ftalat (HPMC-ftalat) ne pokazuju značajnu razliku u poređenju sa in situ amorfnim JEDINJENJEM 2. Dok se in-situ amorfna terapijska jedinjenja obično primenjuju za doziranje u studijama na životinjama, nisu pogodni kao oblici doziranja kod ljudi.

[0130] Kao što je opisano u farmakokinetičkoj studiji pacova iz Primera 4, izloženost JEDINJENJU 2 je poboljšana kada se administriraju čvrsti disperzioni dozni oblici u poređenju sa čistim kristalnim JEDINJENJEM 2 oblika 2.

[0131] U nekim tehničkim rešenjima, najmanji deo JEDINJENJA 2, u čvrstoj disperziji je u amorfnom stanju (npr., najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99 %). U drugim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija je u suštini bez kristalnog JEDINJENJA 2.

[0132] U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija je amorfna čvrsta (npr. osušena raspršivanjem) disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2, i polimer. Amorfna čvrsta disperzija može da uključi, npr., manje od oko 30%, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3 %, manje od oko 2% ili manje od oko 1% kristalnog JEDINJENJA 2, npr., da je u suštini bez kristalnog JEDINJENJA 2.

[0133] U jednom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija pokazuje unapred određeni nivo fizičke i/ili hemijske stabilnosti. npr., čvrsta disperzija zadržava oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, oko 95%, oko 98% ili oko 99% amorfnog JEDINJENJA 2, kada se čuva na 25°C u zatvorenoj vodonepropusnoj posudi, npr., bočici od žutog stakla, kontejneru od polietilena visoke gustine (HDPE) ili duple polietilenske kese sa upletenom najlonskom vezicom smeštene u HDPE kontejneru sa sredstvom za sušenje.

[0134] U nekim tehničkim rešenjima, polimer povećava hemijsku ili fizičku stabilnost (npr., izmerenu modulisanim diferencijalnim skenirajućim kalorimetrom) JEDINJENJA 2, kada se čuva (npr., na 2-8°C, npr.4°C ili na sobnoj temperaturi) za najmanje oko 10% (npr., za najmanje oko 20%, za najmanje oko 30%, za najmanje oko 40%, za najmanje oko 50%, za najmanje oko 60%, za najmanje oko 70%, za najmanje oko 80%, ili za najmanje oko 90%) u poređenju sa amorfnim JEDINJENJEM 2, a da nije u prisustvu polimera.

[0135] Čvrsta disperzija generalno pokazuje temperaturu staklastog prelaza, gde disperzija čini prelaz od staklaste čvrste do gumaste kompozicije. Generalno, što je viša temperatura prelaska u staklo, veća je fizička stabilnost disperzije. Postojanje temperature staklenog prelaza generalno ukazuje da je bar veliki deo kompozicije (npr., disperzija) u amorfnom stanju. Temperatura prelaza u staklo (Tg) čvrste disperzije pogodne za farmaceutsku primenu je generalno najmanje oko 50°C. U nekim tehničkim rešenjima poželjne su više temperature. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja je ovde otkrivena ima Tg od najmanje oko 100°C (npr., od najmanje oko 100°C, od najmanje oko 105°C, od najmanje oko 110° C, od najmanje oko 115°C, od najmanje oko 120°C, od najmanje oko 125°C, od najmanje oko 130°C, od najmanje oko 135°C, od najmanje oko 140°C, od najmanje oko 150°C, od najmanje oko 160°C, od najmanje oko 170°C, od najmanje oko 175°C, od najmanje oko 180°C, ili od najmanje oko 190°C). U nekim tehničkim rešenjima, Tg je do oko 200°C. U nekim tehničkim rešenjima, Tg je do oko 130°C (npr., najmanje oko 110°C, najmanje oko 111°C, najmanje oko 112°C, najmanje oko 113°C, najmanje oko 114 °C, najmanje oko 115°C, najmanje oko 116°C, najmanje oko 117°C, najmanje oko 118°C, najmanje oko 119°C, najmanje oko 120°C, najmanje oko 121° C, najmanje oko 122°C, najmanje oko 123°C, najmanje oko 124°C, najmanje oko 125°C, najmanje oko 1216°C, najmanje oko 127°C, najmanje oko 128°C najmanje oko 129°C, ili najmanje oko 130°C). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovde otkrivene temperature staklastog prelaza mere se u suvim uslovima.

[0136] Čvrsta disperzija ima višu temperaturu staklastog prelaza od temperature prelaska u staklo amorfnog JEDINJENJA 2, a da nije u prisustvu polimera. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ima brzinu relaksacije koja je niža od brzine relaksacije amorfnog JEDINJENJA 2, a da nije u prisustvu polimera.

[0137] Primeri polimera u čvrstoj disperziji uključuju derivate celuloze (npr., hidroksipropilmetilcelulozu takođe poznata kao hipromeloza, (HPMC), ftalat hidroksipropilmetilcelulozu, takođe poznat kao ftalat hipromeloze (HPMCP), hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat, takođe poznat kao hipromeloza acetat sukcinat, (HPMCAS), hidroksipropilcelulozu (HPC)), etilcelulozu ili celulozu acetat ftalat; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); polivinil estre, kao što su polivinil acetat ftalat (PVAP); akrilate, kao što su polimetakrilat (npr., Eudragit.RTM. E); ciklodekstrine (npr., .beta.-ciklodekstrin); poli (D,L- laktid) (PLA), poli (D,L-laktid, ko-glikolidna kiselina (PLGA); i njihovi kopolimeri i derivati, uključujući na primer polivinilpirolidon-vinil acetat (PVP-VA), polivinil kaprolaktam-polivinil, i acetat-polietilenglikol kopolimer, kopolimer metilakrilata/metakrilne kiseline; Soluplus; kopovidon; i njihove mešavine.

[0138] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija uključuje jedan polimer rastvorljiv u vodi. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija uključuje jedan polimer delimično rastvorljiv u vodi. U nekim tehničkim rešenjima, polimer je celulozni polimer.

[0139] U nekim tehničkim rešenjima, polimer je HPMCAS (npr., HPMCAS različitih kvaliteta: HPMCAS-M, HPMCAS-MG ili HPMCAS-HG). U nekim tehničkim rešenjima, polimer je PVAP. U nekim tehničkim rešenjima, polimer je HPMC (npr., HPMC različitih kvaliteta: HMPC60SH50, HPMCE50 ili HPMCE15). U nekim tehničkim rešenjima, polimer je HPMCP (npr., HPMCP različitih kvaliteta: npr., HMPCP-HP55).

[0140] U nekim tehničkim rešenjima, polimer je enterički polimer zavisan od pH. Takvi enterični polimeri zavisni od pH uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze (npr., acetat ftalat celuloze (CAP)), HPMCP, HPMCAS, karboksimetilcelulozu (CMC) ili njihovu so (npr., natrijumovu so kao što je (CMC-Na)); celulozu acetat trimelitat (CAT), hidroksipropilcelulozu acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-celulozu acetat ftalat (HPMCAP), i metilcelulozu acetat ftalat (MCAP), polimetakrilate (npr., Eudragit S), ili njihove mešavine.

[0141] U nekim tehničkim rešenjima, polimer je hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, takođe poznat kao hipromeloza acetat sukcinat, (HPMCAS), npr., HMPCAS-HG.

[0142] U drugom tehničkom rešenju, polimer je nerastvorljivi umreženi polimer, na primer polivinilpirolidon (npr., krospovidon). U drugom tehničkom rešenju, polimer je polivinilpirolidon (PVP).

[0143] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više polimera su prisutni u čvrstoj disperziji u količini između oko 10 tež% i 90 tež% (npr., između oko 20 tež% i oko 80 tež%; između oko 30 tež% i oko 70 tež%; između oko 40 tež% i oko 60 tež%; ili između oko 15 tež% i oko 35 tež%). U nekim tehničkim rešenjima, polimer(i) je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 10 tež% do oko 80 teć%, na primer od oko 30 tež% do oko 75 tež%, ili od oko 40 tež% do oko 65 tež%, ili od oko 45 tež% do oko 55 tež%, na primer, oko 46 tež%, oko 47 tež%, oko 48 tež%, oko 49 tež%, oko 50 tež%, oko 51 tež%, oko 52 tež%, oko 53 tež%, ili oko 54 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, polimer(i) je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 48 tež%, oko 48.5 tež%, oko 49 tež%, oko 49.5 tež%, oko 50 tež%, oko 50.5 tež%, oko 51 tež%, oko 51.5 tež%, oko 52 tež%, ili oko 52.5 tež%.

[0144] U nekim tehničkim rešenjima, polimer(i) je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 30 tež% do oko 70 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, polimer(i) je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 35 tež% do oko 65 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, polimer(i) je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 40 tež% do oko 60 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, polimer(i) je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 45 tež% do oko 55 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, polimer(i) je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 50 tež%.

[0145] U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 10 tež% i 90 tež% (npr., između oko 20 tež% i oko 80 tež%; između oko 30 tež% i oko 70 tež%; između oko 40 tež% i oko 60 tež%; ili između oko 15 tež% i oko 35 tež%). U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 10 tež% do oko 80 tež%, na primer od oko 30 tež% i oko 75 tež%, ili od oko 40 tež% i oko 65 tež%, ili od oko 45 tež% i oko 55 tež%, na primer, oko 46 tež%, oko 47 tež%, oko 48 tež%, oko 49 tež%, oko 50 tež%, oko 51 tež%, oko 52 tež%, oko 53 tež%, ili oko 54 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 48 tež%, oko 48.5 tež%, oko 49 tež%, oko 49.5 tež%, oko 50 tež%, oko 50.5 tež%, oko 51 tež%, oko 51.5 tež%, oko 52 tež%, ili oko 52.5 tež%.

[0146] U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 30 tež% do oko 70 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 35 tež% do oko 65 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 40 tež% do oko 60 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 45 tež% do oko 55 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 je prisutno u čvrstoj disperziji u količini od oko 50 tež%.

[0147] U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 20 tež% do oko 80 tež% JEDINJENJA 2, i oko 20 tež% do oko 80 tež% polimera. U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 25 tež% do oko 75 tež% JEDINJENJA 2, a i oko 25 tež% do oko 75 tež% polimera. U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 30 tež% do oko 70 tež% JEDINJENJA 2, i oko 30 tež% do oko 70 tež% polimera. U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 35 tež% do oko 65 tež% JEDINJENJA 2, i oko 35 tež% do oko 65 tež% polimera. U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 40 tež% do oko 60 tež% JEDINJENJA 2, i oko 60 tež% do oko 60 tež% polimera. U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje 45 tež% do oko 55 tež% JEDINJENJA 2, i oko 45 tež% do oko 55 tež% polimera. U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 50 tež% JEDINJENJA 2, i oko 50 tež% polimera.

[0148] U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 45 tež% do oko 55 tež% JEDINJENJA 2, i oko 45 tež% do oko 55 tež% HPMCAS (npr., HPMCAS-MG ili HPMCAS-HG, ili drugih kvaliteta kao što su LF, MF, HF, ili LG) ili PVAP. U drugom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija uključuje oko 50 tež% JEDINJENJA 2, i oko 50 tež% HPMCAS.

[0149] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija takođe uključuje surfaktant ili inertnu farmaceutski prihvatljivu supstancu. Primeri surfaktanata u čvrstoj disperziji uključuju natrijum lauril sulfat (SLS), vitamin E ili njegov derivat (npr., vitamin E TPGS), dokusat natrijum, natrijum dodecil sulfat, polisorbate (kao što su Tween 20 i Tween 80), poloksamere (kao što su Poloxamer 335 i Poloxamer 407), gliceril monooleat, Span 65, Span 25, Capryol 90, pluronske kopolimere (npr., Pluronic F108, Pluronic P-123), i njihove smeše. U nekim tehničkim rešenjima, surfaktant je SLS. U nekim tehničkim rešenjima, surfaktant je vitamin E ili njegov derivat (npr., vitamin E TPGS).

[0150] U nekim tehničkim rešenjima, surfaktant je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 0.1 tež% do oko 10 tež%, na primer od oko 0.5 tež% do oko 2 tež%, ili od oko 1 tež% do oko 3 tež%, od oko 1 tež% do oko 4 tež%, ili od oko 1 tež% do oko 5 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, surfaktant je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 0.1 tež%, oko 0.2 tež%, 0.3 tež%, oko 0.4 tež%, about 0.5% w/w, 0.6 tež%, oko 0.7 tež%, 0.8 tež%, oko 0.9 tež%, ili oko 1 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, surfaktant je prisutan u čvrstoj disperziji u količini od oko 0.5 tež%, oko 1 tež%, oko 1.5 tež%, oko 2 tež%, oko2.5 tež%, oko 3 tež%, oko 3.5 tež%, oko 4 tež%, oko 4.5 tež%, ili oko 5 tež%.

Postupci za dobijanje čvrstih disperzija

[0151] Čvrsta disperzija se može pripremiti u skladu sa procesom koji je ovde opisan. Generalno, postupci koji se mogu primeniti uključuju one koje uključuju brzo uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača iz smeše ili hlađenje rastopljenog uzorka. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, rotaciono isparavanje, sušenje zamrzavanjem (tj., liofilizaciju), sušenje u vakuumu, zgušnjavanje rastopa i ekstruziju rastopa. Jedno tehničko rešenje predmetnog otkrića uključuje čvrstu disperziju dobijenu sušenjem raspršivanjem. U jednom tehničkom rešenju, proizvod dobijen sušenjem raspršivanjem se suši da bi se uklonio rastvarač ili smeša rastvarača.

[0152] Preparati koji su ovde otkriveni, npr., farmaceutska kompozicija, mogu se dobiti sušenjem raspršivanjem smeše koja sadrži JEDINJENJE 2, jedan ili više polimera, i odgovarajući rastvarač ili smešu rastvarača. Sušenje raspršivanjem uključuje atomizaciju tečne smeše koja sadrži, npr., čvrstu supstancu i rastvarač ili smešu rastvarača, i uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača. Rastvarač ili smeša rastvarača takođe može da sadrži neisparljiv rastvarač, kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Atomizacija se može obaviti, na primer, kroz dvofluidnu ili pritisnu ili elektrozvučnu mlaznicu ili na rotirajućem disku.

[0153] Sušenje raspršivanjem pretvara tečno punjenje u osušeni oblik čestica. Sušenje raspršivanjem generalno uključuje atomizaciju tečnog dovodnog rastvora u sprej kapljica i dovođenje kapljica u kontakt sa vrućim vazduhom ili gasom u komori za sušenje. Sprejevi se uglavnom proizvode rotacionim (točkovima) ili raspršivačima sa mlaznicama. Isparavanje vlage iz kapljica i formiranje suvih čestica se odvijaju pod kontrolisanom temperaturom i uslovima strujanja vazduha.

[0154] Opciono, sekundarni proces sušenja, kao što je sušenje u fluidizovanom sloju ili sušenje u vakuumu, može se primeniti za smanjenje zaostalih rastvarača (i drugih aditiva, kao što je glacijalna sirćetna kiselina) na farmaceutski prihvatljive nivoe. Obično, sušenje raspršivanjem podrazumeva dovođenje u kontakt sa visoko dispergovanom tečnom suspenzijom ili rastvorom (npr., atomizovani rastvor), i dovoljnom zapreminom toplog vazduha ili gasa (npr., azota, npr., čistog azota) da se obezbedi isparavanje i sušenje kapljice tečnosti. Preparat koji se suši raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, gruba suspenzija, suspenzija, koloidna disperzija ili pasta koja se može atomizovati korišćenjem odabranog aparata za sušenje raspršivanjem. U standardnoj proceduri, preparat se raspršuje u struju toplog filtriranog vazduha (ili u gas, npr., azot) koji isparava rastvarač i prenosi osušeni proizvod u kolektor (npr., ciklon). Potrošeni vazduh ili gas se zatim iscrpljuju sa rastvaračem (ili mešavinom rastvarača uključujući bilo koje aditive kao što je glacijalna sirćetna kiselina), (npr., zatim se filtrira) ili alternativno, istrošeni vazduh ili gas se šalju u kondenzator da bi uhvatili i potencijalno reciklirali rastvarač ili smešu rastvarača. Na primer, ako se primenjuje gas (npr., azot), gas se zatim opciono reciklira, ponovo zagreva i vraća u jedinicu u sistemu zatvorene petlje. Za izvođenje sušenja raspršivanjem mogu se primeniti komercijalno dostupni tipovi aparata. Na primer, komercijalne sušare sa raspršivanjem proizvode Buchi Ltd. i Niro (npr., PSD linija sušara raspršivanjem koju proizvodi Niro).

[0155] Sušenje raspršivanjem obično koristi čvrste materije materijala od oko 1% do oko 30% ili do oko 50% (tj., terapijski aktivno jedinjenje plus i ekscipijensi), poželjno najmanje oko 10%. U nekim tehničkim rešenjima, opterećenje čvrstim materijama manje od 10% može dovesti do loših prinosima i neprihvatljivo dugo radno vreme. Generalno, gornja granica opterećenja čvrstim materijama je regulisana viskozitetom (npr., sposobnošću pumpanja) dobijenog rastvora i rastvorljivosti komponenti u rastvoru. Generalno, viskozitet rastvora može odrediti veličinu čestica u dobijenom praškastom proizvodu.

[0156] Tehnike i postupci sušenja raspršivanjem mogu se naći u Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); i Marshall " Atomizacija i sušenje raspršivanjem" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). U principu, sušenje raspršivanjem se sprovodi sa ulaznom temperaturom od oko 40°C do oko 200°C, na primer, od oko 70°C do oko 150°C, poželjno od oko 40°C do oko 60°C, oko 50°C do oko 55°C, ili oko 80°C do oko 110°C, npr., oko 90°C. Sušenje raspršivanjem se generalno sprovodi sa izlaznom temperaturom od oko 20 °C do oko 100°C, na primer od oko 25°C do oko 30°C (npr., oko 26°C), oko 40°C do oko 50°C, oko 50°C do oko 65°C, npr., oko 56°C do oko 58°C.

[0157] Uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača može zahtevati sledeći korak sušenja, kao što je sušenje u posudi, sušenje u fluidizovanom sloju (npr., od oko sobne temperature do oko 100°C), sušenje u vakuumu, sušenje u mikrotalasnoj peći, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonično sušenje u vakuumu (npr., od oko sobne temperature do oko 200°C).

[0158] U jednom tehničkom rešenju, sušenje raspršivanjem je fluidizovano sušenje raspršivanjem (FSD). Koraci u FSD mogu uključiti, na primer: pripremu tečnog rastvora za punjenje (npr., koji sadrži JEDINJENJE 2, i opciono polimer(e) i/ili surfaktant(e), rastvoreno ili suspendovano u rastvaraču(ima)); raspršivanje (npr., sa mlaznicom pod pritiskom, rotacionim raspršivačem ili diskom, mlaznicom sa dve tečnosti ili drugim metodama raspršivanja) dovodnog rastvora nakon isporuke u komoru za sušenje raspršivača, npr., koji radi u FSD režimu; sušenje napojnog rastvora u komori za sušenje zagrejanim vazduhom ili zagrejanim gasom (npr., azotom) da bi se dobio proizvod, pri čemu se veće čestice proizvoda izdvajaju, npr., ispadaju, dok se sitne materije prenose strujom vazduha ili gasa do vrha komore za sušenje (npr., prirodnom konvekcijom) i do ciklona, i ponovnim uvođenjem npr., na vrhu komore za sušenje ili aksijalno do sredine komore) sitnih čestica u sušare komora, u kojoj ponovo uvedene mogu da se aglomerišu sa novoformiranim proizvodom da bi se stvorio aglomerisani proizvod, pri čemu ako je aglomerisani proizvod dovoljno velik, on se odvaja, ako nije dovoljno velik da se odvoji, aglomerisani proizvod će biti nošen konvekcijom do vrha komore i do ciklona i ponovo se uneti u komoru. Ovaj proces se ponavlja sve dok se ne formira aglomerisani proizvod koji je dovoljno velik da ispadne. Fine materije se mogu ponovo uneti iz ciklona u komoru za sušenje preko dovodne cevi.

[0159] U nekim tehničkim rešenjima, umesto da se napojni rastvor suši zagrejanim vazduhom ili zagrejanim gasom, napojni rastvor može da se zgusne raspršivanjem, npr., komora je na sobnoj temperaturi (npr., 21± 4 °C) ili se hladi, npr., za proces se koristi ohlađeni gas (npr., azot).

[0160] FSD može dalje da uključuje sakupljanje aglomerisanog proizvoda u prvoj komori za fluidizaciju; što može biti praćeno ispuštanjem aglomerisanog proizvoda iz prve komore za fluidizaciju u drugu komoru za fluidizaciju, pri čemu se može desiti proces naknadnog sušenja.

[0161] Aglomerisani proizvod (npr., koji se izdvaja u komori za sušenje) se zatim može preneti iz druge komore za fluidizaciju u treću komoru za fluidizaciju, gde se aglomerisani proizvod hladi.

Aglomerisani proizvod (npr., čvrsta disperzija amorfnog jedinjenja) se zatim može dalje obraditi. Na primer, proizvod se može direktno komprimovati. Proizvod se opciono može pomešati sa surfaktantom, ekscipijensom, ili farmaceutski prihvatljivim nosačem, npr., pre direktne kompresije. Proizvod se opciono može dalje obraditi, npr., mlevenjem, granulisanjem, mešanjem i/ili miksanjem sa rastopljenim granulatom, surfaktantom, ekscipijensom i/ili farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0162] FSD se može izvoditi u komercijalnoj sušari za raspršivanje koja radi u režimu fluidizovanog raspršivanja (FSD režim). FSD se može postići u režimu otvorenog ciklusa ili režimu zatvorenog ciklusa npr., gas za sušenje npr., azot, se reciklira). Primeri pogodnih sušara za raspršivanje za upotrebu u FSD uključuju sušare kompanije Niro (npr., PSD linija sušara za raspršivanje koje proizvodi Niro: PHARMASD.TM.; Hemijske ili SD linije sušara). FSD se u suštini može izvesti u bilo kojoj sušari za raspršivanje koja je konfigurisana da omogući ponovno uvođenje finih čestica u komoru za sušenje.

[0163] Dodatno naknadno sušenje, npr., u vakuumu ili u sušari sa fluidizovanim slojem ili u dvokonusnom ili bikoničnom naknadnom sušaču ili u mašini za sušenje veša, može se izvesti ako je potrebno/primenjivo za uklanjanje daljih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, izvodi se korak naknadnog sušenja.

[0164] Da bi se uklonio rastvarač ili smeša rastvarača, može se primeniti sušenje u vakuumu, sušenje raspršivanjem, sušenje fluidizovanim raspršivanjem, sušenje u posudi, liofilizacija, rotiranje i drugi postupci sušenja. Primena bilo koje od ovih postupaka primenom odgovarajućih parametara procesa, u skladu sa predmetnim otkrićem, obezbedila bi JEDINJENJE 2 u amorfnom stanju u finalnom proizvodu čvrste disperzije. Pri primeni odgovarajućih uslova (npr., niske izlazne temperature u raspršivaču, primena rastvarača niske tačke ključanja, primena zagrejanog gasa) koji dovode do disperzije, npr., praška, sa poželjnim svojstvima (npr., srednja veličina čestica (d50) od 40-200 mikrona 9 npr., 40-150 mikrona), gustina praška >0.2g/ml (npr., 0.2 do 0.5 g/ml), ili >0.25 g/ml, poboljšana tečnost praška (npr., niske sile kohezije, malo unutrašnje trenje među česticama); i/ili suvi prah sa niskim OVI (organske isparljive nečistoće), npr., ispod ICH granica i/ili korisničkih specifikacija), disperzija se može direktno komprimovati u dozni oblik.

[0165] U nekim tehničkim rešenjima, ulazna temperatura je između oko 50°C i oko 200°C, npr., između oko 60°C i oko 150°C, između oko 70°C i oko 100°C, između oko 60°C i oko 95°C, između oko 65°C i oko 85°C, između oko 70°C i oko 90°C, između oko 85°C i oko 95°C, ili između oko 70°C i oko 85°C.

[0166] U nekim tehničkim rešenjima, izlazna temperatura je između oko sobne temperature (npr., USP sobna temperatura (npr., 21±4°C)) i oko 80°C, npr., između oko 25°C i oko 75°C, između oko 30°C i oko 65°C, između oko 35°C i oko 70°C, između oko 40°C i oko 65°C, između oko 45°C i oko 60°C, između oko 35°C i oko 45°C između oko 35°C i oko 40°C, ili između oko 37°C i oko 40°C.

[0167] U nekim tehničkim rešenjima, zadate tačke temperature fluidizovanih slojeva (temperatura za svaki sloj se bira nezavisno od temperature izabrane za drugi sloj) su između oko sobne temperature (npr., USP sobna temperatura (npr., 21±4°C)) i oko 100°C, npr., između oko 30°C i oko 95°C, između oko 40°C i oko 90°C, između oko 50°C i oko 80°C, između oko 60°C i oko 85°C, između oko 65°C i oko 95°C, ili između oko 80°C i oko 95°C.

[0168] FSD se može izvesti na smeši koja sadrži JEDINJENJE 2. Na primer, FSD se može izvesti na smeši koja sadrži JEDINJENJE 2, i jedan ili više polimera, i opciono jedan ili više surfaktanata, i opciono jedan ili više dodatnih ekscipijenasa da bi se dobila čvrsta disperzija njegovog amorfnog JEDINJENJA 2, npr., koje se može direktno komprimovati u oralni dozni oblik (npr., tabletu). Alternativno, disperzija se može pomešati sa jednim ili više ekscipijenasa pre kompresije.

[0169] Proces za pripremu čvrste disperzije JEDINJENJA 2 može da obuhvati:

1. a) formiranje smeše JEDINJENJA 2, jednog ili više polimera i jednog ili više rastvarača; i 2. b) brzo uklanjanje rastvarača iz rastvora da se formira čvrsta amorfna disperzija koja sadrži JEDINJENJE 2 i jedan ili više polimera. Jedan ili više polimera i jedan ili više rastvarača mogu biti bilo koji od onih koji su ovde otkriveni.

[0170] U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač se uklanja sušenjem raspršivanjem. U nekim tehničkim rešenjima čvrsta disperzija se suši na tacni primenom konvekcione sušare sa tacnom. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija se prosejava.

[0171] U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 je kristalno. U drugom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 je amorfno.

[0172] Kao što je poznato stručnjaku iz date oblasti tehnike, sušenje raspršivanjem se može obaviti i često se vrši u prisustvu inertnog gasa kao što je azot. U određenim tehničkim rešenjima, procesi koji uključuju sušenje raspršivanjem mogu se obaviti u prisustvu superkritičnog fluida koji uključuje ugljen-dioksid ili smešu koja uključuje ugljen-dioksid.

[0173] Proces za pripremu čvrste disperzije JEDINJENJA 2 može da obuhvati:

1. a) formiranje smeše JEDINJENJA 2, polimera i rastvarača; i

2. b) sušenje smeše raspršivanjem da se formira čvrsta disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i polimer.

[0174] Može se opciono izvršiti naknadno sušenje i/ili poliranje disperzije osušene vlažnim raspršivanjem ispod ICH ili datih specifikacija za zaostale rastvarače.

[0175] Ovi procesi se mogu primeniti za pripremu farmaceutskih kompozicija koje su ovde otkrivene. Količine i karakteristike komponenti koje se primenjuju u procesima mogu biti kao što je ovde otkriveno.

[0176] U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač obuhvata jedan ili više isparljivih rastvarača za rastvaranje ili suspendovanje JEDINJENJA 2 i polimera. U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više rastvarača potpuno rastvara JEDINJENJE 2 i polimer(e).

[0177] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više rastvarača su isparljivi rastvarači (npr., metilen hlorid, aceton, metanol, etanol, hloroform, tetrahidrofuran (THF), ili njihova smeša). Primeri pogodnih isparljivih rastvarača uključuju one koji rastvaraju ili suspenduju terapijski aktivno jedinjenje bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim ko-rastvaračem. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač potpuno rastvara terapijski aktivno jedinjenje. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je aceton. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je metanol.

[0178] U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je neisparljiv rastvarač (npr., organske kiseline kao što su glacijalna sirćetna kiselina, dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF), ili voda). U nekim tehničkim rešenjima, neisparljivi rastvarač je komponenta u sistemu rastvarača. Na primer neisparljivi rastvarač je prisutan kao komponenta u rastvaraču od oko 1 tež% do oko 20 tež% (npr., od oko 3 tež% do oko 15 tež%, od oko 4 tež% do oko 12 tež%, ili od oko 5 tež% do okot 10 tež%).

[0179] U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je smeša rastvarača. Na primer, rastvarač može da uključi od oko 0% do oko 30% acetona i od oko 70% do oko 100% metanola, ili rastvarač može da uključi od oko 0% do oko 40% acetona i od oko 60% do oko 100% metanola. Drugi primeri odnosa metanola i acetona uključuju 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45, i 50:50.

[0180] Rastvarač je kombinacija rastvarača koja uključuje najmanje jedan neisparljivi rastvarač. Na primer, rastvarač je kombinacija komponenti koja uključuje i isparljivi rastvarač i neisparljivi rastvarač. U nekim tehničkim rešenjima, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metanol i aceton sa neisparljivim rastvaračem kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metanola, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline (npr., od oko 50% do oko 70% metanola, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12% glacijalne sirćetne kiseline).

[0181] U nekim tehničkim rešenjima, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metanol i aceton sa neisparljivim rastvaračem kao što je voda. Na primer, sistem rastvarača obuhvata od oko 40% do oko 80% metanola, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% vode (npr., od oko 50% do oko 70% metanola, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 1% do oko 5% vode).

[0182] Farmaceutske kompozicije čvrste disperzije mogu se napraviti postupkom koji je ovde opisan. Na primer, čvrsta disperzija: (a) JEDINJENJA 2 i (b) jedan ili više polimera, i opciono jedan ili više surfaktanata i opciono jedan ili više dodatnih ekscipijenasa.

Farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrste disperzije JEDINJENJA 2

[0183] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđene su farmaceutske kompozicije, koje obuhvataju: (a) čvrstu disperziju, koja obuhvata JEDINJENJE 2 i polimer; i (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su punioci, dezintegranti, sredstva za vlaženje, sredstva za klizanje, i lubrikanti.

[0184] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutske kompozicije mogu da se administriraju oralno u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapsule, tablete, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore.

[0185] U nekim tehničkim rešenjima farmaceutska kompozicija je tableta.

[0186] U nekim tehničkim rešenjima farmaceutska kompozicija obuhvata direktno komprimovani dozni oblik JEDINJENJA 2.

[0187] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija takođe uključuje punilac. Punilac može biti, na primer, mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol, etil celuloza, sorbitol, skrob, saharoza, kalcijum fosfat, celuloza u prahu, silicifikovana mikrokristalna celuloza, izomalt, ili njihove smeše. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je mikrokristalna celuloza.

[0188] U nekim tehničkim rešenjima, punilac je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 10 tež% i 50 tež% (npr., između oko 15 tež% i oko 45 tež%; između oko 20 tež% i oko 40 tež%; između oko 25 tež% i oko 35 tež%; ili između oko 28 tež% i oko 32 tež%). U nekim tehničkim rešenjima, punilac je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 25 tež% i oko 35 tež%, na primer između oko 25 tež% i oko 34 tež%, ili između oko 26 tež% i oko 33 tež%, ili između oko 27 tež% i oko 32 tež%, na primer, oko 28 tež%, oko 28.5 tež%, oko 29 tež%, oko 29.5 tež%, oko 30 tež%, oko 30.5 tež%, oko 31 tež%, ili oko 31.5 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini oko 29 tež%, oko 29.1 tež%, oko 29.2 tež%, oko 29.3 tež%, oko 29.4 tež%, oko 29.5 tež%, oko 29.6 tež%, oko 29.7 tež%, oko 29.8 tež%, oko 29.9 tež%, ili oko 30 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini oko između oko 25 tež% i oko 35 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini oko 29.5 tež%.

[0189] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija takođe uključuje dezintegrant. Dezintegrant može biti, na primer, koloidni silicijum dioksid, celuloza u prahu, kalcijum silikat, krospovidon, kalcijum alginat, metil celuloza, hitozan, karboksi metil celuloza, natrijum kroskarmeloza, karboksimetil skrob, karboksimetil skrob, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat, preželatinizovan skrob, ili njihove smeše. U nekim tehničkim rešenjima, dezintegrant je kroskarmeloza natrijum.

[0190] U nekim tehničkim rešenjima, dezintegrant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 1 tež% i 15 tež% (npr., između oko 3 tež% i oko 12 tež%; između oko 4 tež% i oko 10 tež%; između oko 5 tež% i oko 7 tež%; ili između oko 6 tež% i oko 7 tež%). U nekim tehničkim rešenjima, dezintegrant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini oko 3 tež%, oko 3.5 tež%, oko 4 tež%, oko 49.5 tež%, oko 5 tež%, oko 5.5 tež%, oko 6 tež%, ili oko 6.5 tež%, oko 7 tež%, oko 7.5 tež%, oko 8 tež%, oko 8.5 tež%, okot 9 tež%, oko 9.5 tež% , ili oko 10 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, dezintegrant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 5 tež% i oko 7 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, dezintegrant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini oko 6 tež%.

[0191] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija takođe uključuje sredstvo za vlaženje. Sredstvo za vlaženje može biti, na primer, natrijum lauril sulfat, natrijum dodecil sulfat, polisorbati (kao što su Tween 20 i Tween 80), poloksameri (kao što su Poloxamer 335 i Poloxamer 407), gliceril monooleat, ili njihove smeše. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za vlaženje je natrijum lauril sulfat.

[0192] U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.1 tež% i 2 tež% (npr., između oko 0.5 tež% i oko 2 tež%; između oko 0.5 tež% i oko 1.5 tež%; ili između oko 1 tež% i oko 1.5 tež%). U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.1 tež%, oko 0.2 tež%, oko 0.3 tež%, oko 0.4 tež%, oko 0.5 tež%, oko 0.6 tež%, oko 0.7 tež%, ili oko 0.8 tež%, oko 0.9 tež%, oko 1 tež%, oko 1.1 tež%, oko 1.2 tež%, oko 1.3 tež%, oko 1.4 tež%, oko 1.5 tež%, oko 1.6 tež%, oko 1.7 tež%, oko 1.8 tež%, okot 1.9 tež%, ili oko 2 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.5 tež% i oko 1.5 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 1 tež%.

[0193] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija takođe uključuje sredstvo za klizanje. Sredstvo za klizanje može biti, na primer, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, tribazni kalcijum fosfat, magnezijum stearat, magnezijum trisilikat, celuloza u prahu, talk, skrob, i njihove smeše. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je koloidni silicijum dioksid.

[0194] U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.1 tež% i 5 tež% (npr., između oko 1 tež% i oko 4 tež%; između oko 1 tež% i oko 3 tež%; ili između oko 1.5 tež% i oko 2.5 tež%). U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.5 tež%, oko 1 tež%, oko 1.5 tež%, oko 2 tež%, oko 2.5 tež%, oko 3 tež%, oko 3.5 tež%, ili oko 4 tež%, oko 4.5 tež%, ili oko 5 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 1.1 tež%, oko 1.2 tež%, oko 1.3 tež%, oko 1.4 tež%, oko 1.5 tež%, oko 1.6 tež%, oko 1.7 tež%, oko 1.8 tež%, oko 1.9 tež%, oko 2 tež%, 2.1 tež%, oko 2.2 tež%, oko 2.3 tež%, oko 2.4 tež%, oko 2.5 tež%, oko 2.6 tež%, oko 2.7 tež%, oko 2.8 tež%, oko 2.9 tež%, ili oko 3 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 1 tež% i oko 3 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 2 tež%.

[0195] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija takođe uključuje lubrikant. Lubrikant može biti, na primer, magnezijum stearat, talk, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje, cink stearat, kalcijum stearat, saharoza stearat, polivinil alkohol, magnezijum lauril sulfat, ili njihove mešavine. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikant je magnezijum stearat.

[0196] U nekim tehničkim rešenjima, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.1 tež% i 5 tež% (npr., između oko 1 tež% i oko 4 tež%; između oko 1 tež% i oko 3 tež%; ili između oko 1 tež% i oko 2 tež%). U nekim tehničkim rešenjima, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.5 tež%, oko 1 tež%, oko 1.5 tež%, oko 2 tež%, oko 2.5 tež%, oko 3 tež%, oko 3.5 tež%, ili oko 4 tež%, oko 4.5 tež%, ili oko 5 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.1 tež%, oko 0.2 tež%, oko 0.3 tež%, oko 0.4 tež%, oko 0.5 tež%, oko 0.6 tež%, oko 0.7 tež%, oko 0.8 tež%, oko 0.9 tež%, oko 1 tež%, oko 1.1 tež%, oko 1.2 tež%, oko 1.3 tež%, oko 1.4 tež%, oko 1.5 tež%, oko 1.6 tež%, oko 1.7 tež%, oko 1.8 tež%, oko 1.9 tež%, oko 2 tež%, 2.1 tež%, oko 2.2 tež%, oko 2.3 tež%, oko 2.4 tež%, ili oko 2.5 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između oko 0.5 tež% i oko 2.5 tež%. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikant je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 1.5 tež%.

[0197] U nekim tehničkim rešenjima, čvrste disperzija čini oko 25% do 85% težine ukupne težine farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija čini oko 50% do oko 70% težine ukupne težine farmaceutske kompozicije.

[0198] U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 čini oko 15 % do 45% ukupne težine farmaceutske kompozicije, i jedan ili više polimera čini oko 15% do 45% ukupne farmaceutske kompozicije.

[0199] U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 čini oko 20 tež% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čini oko 40 tež% farmaceutske kompozicije.

[0200] U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 čini oko 25 tež% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čini oko 35 tež% farmaceutske kompozicije.

[0201] U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 čini oko 30 tež% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čini oko 30 tež% farmaceutske kompozicije.

[0202] U nekim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 čini oko 35 tež% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čini oko 25 tež% farmaceutske kompozicije.

[0203] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija čini između oko 50 tež% do oko 70 tež% farmaceutske kompozicije, punilac čini između oko 25 tež% do oko 35 tež% farmaceutske kompozicije, dezintegrant čini između oko 5 tež% do oko 7 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini između oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za klizanje čini između oko 1 tež% do oko 3 tež% farmaceutske kompozicije, lubrikant čini između oko 0.5 tež% do oko 2.5 tež% farmaceutske kompozicije čime je ukupno 100% težinskih udela kompozicije.

[0204] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija čini oko 60 tež% farmaceutske kompozicije, punilac čini oko 29.5 tež% farmaceutske kompozicije, dezintegrant čini oko 6 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za klizanje čini oko 2 tež% farmaceutske kompozicije, lubrikant čini oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije.

[0205] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata, između oko 25 tež% do oko 35 tež% JEDINJENJA 2 od između oko 25 tež% do oko 35 tež% hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS), od između oko 25 tež% do oko 35 tež% mikrokristalne celuloze, od između oko 5 tež% do oko 7 tež% natrijuma kroskarmeloze, od između oko 0.1 tež% do oko 1.5 tež% natrijum lauril sulfata, od između oko 1 tež% do oko 3 tež% koloidnog silicijum dioksida, i između oko 0.5 tež% do oko 2.5 tež% magnezijum stearata, što ukupno čini 100% težine kompozicije.

[0206] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata, oko 30 tež% JEDINJENJA 2, oko 30 tež% hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS), oko 29.5 tež% mikrokristalne celuloze, oko 6 tež% natrijum kroskarmeloza, oko 1 tež% natrijum lauril sulfata, oko 2 tež% koloidnog silicijum dioksida, i oko 1.5 tež% magnezijum stearata.

[0207] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija, punilac, dezintegrant, sredstvo za vlaženje, sredstvo za klizanje, i lubrikant se dodaju intragranularno. U nekim tehničkim rešenjima, dodatna količina punioca, dezintegranta, sredstva za klizanje, i lubrikanta se dodaje ekstragranularno.

[0208] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija čini od oko 50 tež% do oko 70 tež% farmaceutske kompozicije, punilac čini od oko 18 tež% do oko 26 tež% farmaceutske kompozicije, dezintegrant čini od oko 2 tež% do oko 6 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini od oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za klizanje čini od oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, i lubrikant čini od oko 0.25 tež% do oko 1 tež% farmaceutske kompozicije.

[0209] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski sastav obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina punioca čini od oko 4 tež% do oko 12 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količina dezintegranta čini od oko 1 tež% do oko 3 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količina sredstva za klizanje čini od oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, i dodatna količina lubrikanta čini od oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.

[0210] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija čini oko 60 tež% farmaceutske kompozicije, punilac čini oko 21.5 tež% farmaceutske kompozicije, dezintegrant čini oko 4 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, sredstvo za klizanje čini oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, i lubrikant čini oko 0.5 tež% farmaceutske kompozicije.

[0211] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina punioca čini oko 8 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količina dezintegranta čini oko 2 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količina sredstva za klizanje čini oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, i dodatna količina lubrikanta čini oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.

[0212] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i hipromelozu acetat sukcinat (HPMCAS), čini od oko 50 tež% do oko 70 tež% farmaceutske kompozicije, mikrokristalna celuloza čini od oko 18 tež% do oko 26 tež% farmaceutske kompozicije, natrijum kroskarmeloza čini od oko 2 tež% do oko 6 tež% farmaceutske kompozicije, natrijum lauril sulfat čini od oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, koloidni silicijum dioksid čini od oko 0.5 tež% od oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, i magnezijum stearat čini od oko 0.25 tež% do oko 1 tež% farmaceutske kompozicije.

[0213] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina mikrokristalne celuloze čini od oko 4 tež% do oko 12 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količnima natrijum kroskarmeloze čini od oko 1 tež% do oko 3 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količina koloidnog silicijum dioksida čini od oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, i dodatna količina magnezijum stearata čini od oko 0.5 tež% do oko 1.5 tež% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.

[0214] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće intragranularno dodate komponente: čvrsta disperzija koja obuhvata JEDINJENJE 2 i hipromelozu acetat sukcinat (HPMCAS), čini od oko 60 tež% farmaceutske kompozicije, mikrokristalna celuloza čini od oko 21.5 tež% farmaceutske kompozicije, natrijum kroskarmeloze čini od oko 4 tež% farmaceutske kompozicije, natrijum lauril sulfat čini od oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, koloidni silicijum dioksid čini od oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, i magnezijum stearat čini od oko 0.5 tež% farmaceutske kompozicije.

[0215] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata sledeće ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina mikrokristalne celuloze čini od oko 8 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količnima natrijum kroskarmeloze čini od oko 2 tež% farmaceutske kompozicije, dodatna količina koloidnog silicijum dioksida čini od oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, i dodatna količina magnezijum stearata čini od oko 1 tež% farmaceutske kompozicije, i dodaju se ekstragranularno.

Postupci primene

[0216] U određenim tehničkim rešenjima, inhibitorska aktivnost JEDINJENJA 2 protiv mutanata IDH1 (npr., IDH1 R132H, IDH1 R132C, IDH1 R132L, IDH1 R132V, IDH1 R132S ili IDH1 R132GF) može se testirati metodama opisanim u Primeru A PCT objavljene prijave br. WO 2013/107291 i objavljene US patentne prijave br. US 2013/0190249., ili analognim metodama.

[0217] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak lečenja hematoloških maligniteta administriranjem subjektu kombinacije inhibitora mutantne IDH1 i sredstva za demetilaciju DNK. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0218] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je postupak lečenja solidnih tumora administriranjem subjektu kombinacije inhibitora mutantne IDH1 i sredstva za demetilaciju DNK.

[0219] U jednom tehničkom rešenju, inhibitor mutantne IDH1je JEDINJENJE 2.

[0220] U jednom tehničkom rešenju, sredstvo za demetilaciju DNK je azacitidin.

[0221] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što su akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine JEDINJENJA 2 i azacitidina. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0222] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što su akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine JEDINJENJA 2, ili njihovu čvrstu suspenziju, i azacitidin. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0223] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što su akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine monokristalnog oblika JEDINJENJA 2 i azacitidina. U jednom tehničkom rešenju, monokristalni oblik JEDINJENJA 2 je bilo koji procenat između 90% i 100% čistoće. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0224] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što su akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine JEDINJENJA 2 i azacitidina. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0225] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja hematoloških maligniteta, kao što su akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), ili limfom (npr., T-ćelijski limfom), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine monokristalnog oblika JEDINJENJA 2 i azacitidina. U jednom tehničkom rešenju, monokristalni oblik JEDINJENJA 2 je bilo koji procenat između 90% i 100% čistoće. U jednom tehničkom rešenju, hematološki malignitet je uznapredovali hematološki malignitet.

[0226] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja solidnog tumora, kao što je gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom, sarkom ili nesitnoćelijski karcinom pluća, svaki karakterisan prisustvom mutantnog alela IDH, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine JEDINJENJA 2, ili njegovog kristalnog oblika, i azacitidin.

[0227] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja solidnog tumora, kao što je gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom, sarkom ili nesitnoćelijski karcinom pluća, svaki karakterisan prisustvom mutantnog alela IDH, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine JEDINJENJA 2 i azacitidina.

[0228] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja solidnog tumora, kao što je gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), svaki karakterisan prisustvom mutantnog alela IDH, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine JEDINJENJA 2, ili njihovu čvrstu suspenziju, i azacitidin.

[0229] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja solidnog tumora, kao što je gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), svaki karakterisan prisustvom mutantnog alela IDH, obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine monokristalnog oblika JEDINJENJA 2 i azacitidin. U jednom tehničkom rešenju, monokristalni oblik JEDINJENJA 2 je bilo koji procenat između 90% i 100% čistoće.

[0230] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja solidnog tumora, kao što je gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), svaki karakterisan prisustvom mutantnog alela IDH, obuhvata administriranje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski efikasnu količinu JEDINJENJA 2 i azacitidin.

[0231] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđeni postupak lečenja solidnog tumora, kao što je gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), svaki karakterisan prisustvom mutantnog alela IDH, obuhvata administriranje subjektu farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski efikasnu količinu monokristalnog oblika JEDINJENJA 2 i azacitidin. U jednom tehničkom rešenju, monokristalni oblik JEDINJENJA 2 je bilo koji procenat između 90% i 100% čistoće.

[0232] U jednom tehničkom rešenju, malignitet koji se leči karakteriše mutantni alel IDH1, pri čemu mutacija IDH1 dovodi do nove sposobnosti enzima da katalizuje NAPH zavisnu redukciju α ketoglutarata u R( ) 2 hidroksiglutarat kod pacijenta. U jednom aspektu predmetnog pronalska, mutantni IDH1 ima R132X mutaciju. U jednom aspektu predmetnog pronalska, R132X mutacija je odabrana od R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G. U drugom aspektu, R132X mutacija je R132H ili R132C. U još jednom aspektu, R132X mutacija je R132H.

[0233] Malignost se može analizirati sekvenciranjem uzoraka ćelija da bi se utvrdilo prisustvo i specifična priroda od npr., promenjene aminokiseline prisutne kod) mutacije na aminokiselini 132 IDH1.

[0234] Bez ograničenja na teoriju, prijavioci veruju da mutantni aleli IDH1 kod kojih IDH1 mutacija dovodi do nove sposobnosti enzima da katalizuje NAPH zavisnu redukciju αketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat, i posebno R132H mutacije IDH1, karakterišu podskup svih vrsta karcinoma, bez obzira na njihovu ćelijsku prirodu ili lokaciju u telu. Prema tome, jedinjenja i postupci koje su ovde opisani su korisni za lečenje hematološkog maligniteta, uključujući uznapredovali hematološki malignitet, kao što je akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutne limfoblastne leukemije (B-ALL), ili limfoma (npr., T-ćelijskog limfoma), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1 koji daje takvu aktivnost i posebno IDH1 R132H ili R132C mutacija. U drugom aspektu, jedinjenja i postupci koji su ovde opisani su korisni za lečenje solidnog tumora, kao što je gliom, melanom, hondrosarkom, holangiokarcinom (uključujući intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), kancer prostate, kancer debelog creva, ili nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), od kojih svaki karakteriše prisustvo mutantnog alela IDH1 koji daje takvu aktivnost i posebno IDH1 R132H ili R132C mutaciju.

[0235] U jednom tehničkom rešenju malignitet je tumor u kome najmanje 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% tumorskih ćelija nosi IDH1 mutaciju, i posebno IDH1 R132H ili R132C mutaciju, za vreme dijagnoze ili lečenja.

[0236] U jednom tehničkom rešenju, efikasnost lečenja maligniteta se prati merenjem nivoa 2HG kod subjekta. Obično se nivoi 2HG mere pre lečenja, pri čemu je povišen nivo indikovan za primenu JEDINJENJA 2. Kada su povišeni nivoi uspostavljeni, nivo 2HG se određuje tokom i/ili nakon završetka lečenja da bi se utvrdila efikasnost. U određenim tehničkim rešenjima, nivo 2HG se određuje samo tokom i/ili nakon završetka lečenja. Smanjenje nivoa 2HG tokom lečenja i nakon lečenja ukazuje na efikasnost. Slično tome, utvrđivanje da nivoi 2HG nisu povišeni tokom ili nakon lečenja takođe ukazuje na efikasnost. Obično, 2HG merenja se koriste zajedno sa drugim dobro poznatim metodatama za određivanje efikasnosti lečenja maligniteta, kao što je smanjenje broja i veličine tumora i/ili drugih lezija povezanih sa kancerom, poboljšanje opšteg zdravlja subjekta, i promene u drugim biomarkerima koje su povezane sa efikasnošću lečenja maligniteta.

[0237] 2HG se može detektovati u uzorku metodama iz PCT objave br. WO 2011/050210 i objave US patente prijave br. US2012/0121515, ili analognim metodama. U jednoj primernoj metodi, 2HG se može detektovati u uzorku primenom LC/MS. Uzorak je mešan 80:20 sa metanolom, i centrifugiran na 3,000 rpm tokom 20 minuta na 4 stepena Celzijusa. Dobijeni supernatant se može sakupljati i čuvati na -80 stepeni Celzijusa pre LC-MS/MS da se procene nivoi 2-hidroksiglutarata. Mogu se primeniti različite metode odvajanja tečne hromatografije (LC). Svaka metoda može biti spojena negativnom elektrosprej jonizacijom (ESI, -3.0 kV) sa trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrima koji rade u režimu praćenja višestrukih reakcija (MRM) sa MS parametrima optimizovanim na infuznim standardnim rastvorima metabolita. Metaboliti se mogu razdvojiti hromatografijom reverzne faze primenom 10 mM tributil-amina kao sredstva za uparivanje jona u vodenoj mobilnoj fazi, u skladu sa varijantom prethodno objavljene metode (Luo i sar. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Jedna metoda omogućava razlučivanje metabolita TCA: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, gde se B odnosi na organsku mobilnu fazu od 100% metanola. Drugi metod je specifičan za 2-hidroksiglutarat, koji pokreće brzi linearni gradijent od 50%-95% B (puferi kao što je gore definisano) tokom 5 minuta. Synergi Hydro-RP, 100mm × 2 mm, veličina čestica 2.1 µm (Phenomonex) se može koristiti kao kolona, kao što je gore opisano. Metaboliti se mogu kvantifikovati poređenjem površina pikova sa standardima čistog metabolita u poznatoj koncentraciji. Studije fluksa metabolita iz<13>C-glutamina mogu se izvesti kako je opisano, npr., u Munger i sar. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.

[0238] U jednom tehničkom rešenju, 2HG se direktno evaluira.

[0239] U drugom tehničkom rešenju, evaluira se derivat 2HG formiran u procesu izvođenja analitičke metode. Kao primer, takav derivat može biti derivat formiran u MS analizi. Derivati mogu uključiti adukt soli, npr., adukt Na, varijantu hidratacije, ili ili varijantu hidratacije koja je takođe adukt soli, npr., adukt Na, npr., kako se formira u MS analizi.

[0240] U drugom tehničkom rešenju metabolički derivat 2HG se evaluira. Primeri uključuju vrste koje stvaraju ili su povišene, ili smanjene, kao rezultat prisustva 2HG, kao što su glutarat ili glutamat koji će biti u korelaciji sa 2HG, npr., R-2HG.

[0241] Primeri 2HG derivata uključuju dehidrirane derivate kao što su jedinjenja data u nastavku ili njihov adukt soli:

[0242] Poznato je da se 2HG akumulira kod naslednog metaboličkog poremećaja 2-hidroksiglutarne acidurije. Ova bolest je uzrokovana nedostatkom enzima 2-hidroksiglutarat dehidrogenaze, koji konvertuje 2HG u α-KG (Struys, E. A. i sar. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Pacijenti sa nedostatkom 2-hidroksiglutarat dehidrogenaze akumuliraju 2HG u mozgu kako je procenjeno MRI i CSF analizom, razvijaju leukoencefalopatiju i imaju povećan rizik od razvoja tumora na mozgu (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Štaviše, povišeni nivoi 2HG u mozgu dovode do povećanih ROS nivoa (Kolker, S. i sar. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. i sar. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), što potencijalno doprinosi povećanom riziku od kancera. Sposobnost 2HG da deluje kao agonist NMDA receptora može doprineti ovom efektu (Kolker, S. i sar. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)).2HG takođe može biti toksičan za ćelije kompetitivnom inhibicijom glutamata i/ili αKG koristeći enzime. Ovo uključuje transaminaze koje omogućavaju korišćenje glutamatnog azota za biosintezu amino i nukleinskih kiselina, i αKG zavisne prolil hidroksilaze kao što su one koje regulišu nivoe Hif1-alfa.

[0243] Prema tome, u skladu sa još jednim tehničkim rešenjem, obezbeđen je postupak lečenja 2-hidroksiglutarne acidurije, posebno D-2-hidroksiglutarne acidurije kod subjekta, administriranjem subjektu JEDINJENJA 2 i azacitidina.

[0244] Postupci lečenja koji su ovde opisani mogu dodatno da obuhvataju različite korake evaluacije pre i/ili posle lečenja sa JEDINJENJEM 2 i azacitidinom.

[0245] U jednom tehničkom rešenju, pre i/ili posle lečenja sa JEDINJENJEM 2 i azacitidinom, postupak dalje obuhvata korak evaluacije rasta, veličine, težine, invazivnosti, stadijuma i/ili drugog fenotipa maligniteta.

[0246] U jednom tehničkom rešenju, pre i/ili posle lečenja sa JEDINJENJEM i azacitidinom, postupak dalje obuhvata korak evaluacije IDH1 genotipa maligniteta. Ovo se može postići uobičajenim metodama u stanju tehnike, kao što je sekvenciranje DNK, imuno analiza i/ili evaluacija prisustva, distribucije ili nivoa 2HG.

[0247] U jednom tehničkom rešenju, pre i/ili posle lečenja sa JEDINJENJEM 2 i azacitidinom, postupak dalje obuhvata korak određivanja nivoa 2HG u subjektu. Ovo se može postići spektroskopskom analizom, npr., analizom zasnovanom na magnetnoj rezonanciji, npr., MRI i/ili MRS merenjem, analizom uzoraka telesne tečnosti, kao što je analiza seruma ili tečnosti kičmene moždine, ili analizom hirurškog materijala, npr., masenom spektroskopijom.

[0248] U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 i azacitidin se administriraju istovremeno. U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 i azacitidin se administriraju sekvencijalno.

[0249] U jednom tehničkom rešenju, u zavisnosti od bolesti koja se leči i stanja subjekta, JEDINJENJE 2 se može administrirati oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularno, intraperitonealno, intravensko, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija, ili implant), inhalacionim, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim, ili topikalnim (npr., transdermalni ili lokalni) putevima administracije. JEDINJENJE 2 može biti formulisano samostalno ili zajedno sa jednim ili više aktivnih sredstava, u pogodnoj jedinici doze sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i trenasporterima, odgovarajućim za svaku rutu administracije.

[0250] U jednom tehničkom rešenju, količina JEDINJENJA 2 administrirana u postupcima koji su ovde obezbeđeni može biti u opsegu, npr., između oko 5 mg/dan i oko 2,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 10 mg/dan i oko 2,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 20 mg/dani oko 2,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 50 mg/dan i oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 100 mg/dan i oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 100 mg/dan i oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 150 mg/dan i oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 150 mg/dan i oko 250 mg/dan. U određenim tehničkim rešenjima, određene doze su npr., oko 10 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 20 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 50 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 75 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 100 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 120 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 150 mg/dan.

U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 200 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 50 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 300 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 350 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 400 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 450 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 600 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 700 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 800 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 900 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je oko 1,200 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, doza je ili oko 1,500 mg/dan. U određenim tehničkim rešenjima, određene doze su, npr., do oko 10 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 20 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 50 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 75 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 100 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 120 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 150 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 200 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 250 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 300 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 350 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 400 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 450 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 600 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 700 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 800 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 900 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 1,200 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 1,500 mg/dan.

[0251] U jednom tehničkom rešenju, količina JEDINJENJA 2 u farmaceutskoj kompoziciji ili doznom obliku koji je obezbeđen može da bude u opsegu, npr., između oko 5 mg i oko 2,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 10 mg i oko 2,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 20 mg i oko 2,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 50 mg i oko 1,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 50 mg i oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 50 mg i oko 250 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 100 mg i oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 150 mg i oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 150 mg i oko 250 mg. U određenim tehničkim rešenjima, određene količine su, npr., oko 10 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 20 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 50 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 75 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 100 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 120 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 150 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 250 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 300 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 350 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 400 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 450 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 600 mg. U jednom tehničkom rešenju određena količina je oko 700 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 800 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 900 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 1,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 1,200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je ili oko 1,500 mg. U određenim tehničkim rešenjima, određene količine su, npr., do oko 10 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 20 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 50 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 75 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 100 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 120 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 150 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 250 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 300 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 350 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 400 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 450 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 600 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 700 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 800 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 900 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 1,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 1,200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 1,500 mg.

[0252] U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 se može isporučiti kao pojedinačna doza kao što je, npr., jedna bolusna injekcija ili oralne tablete ili pilule; ili tokom vremena kao što je, npr., kontinuirana infuzija tokom vremena ili podeljene bolus doze tokom vremena. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje 1 se može administrirati više puta ako je potrebno, na primer, dok pacijent ne doživi stabilnu bolest ili regresiju, ili dok pacijent ne doživi progresiju bolesti ili neprihvatljivu toksičnost. Stabilna bolest ili njen nedostatak se određuju metodama poznatim u stanju tehnike kao što su evaluacija simptoma pacijenta, fizički pregled, vizualizacija tumora koji je snimljen primenom rendgenskog zraka, CAT, PET, ili MRI skeniranja i drugih opšte prihvaćenih modaliteta evaluacije.

[0253] U određenim tehničkim rešenjima, JEDINJENJE 2 se administrira pacijentu u ciklusima (npr., dnevna administracija tokom jedne nedelje, zatim period odmora bez administracije do tri nedelje). Ciklusna terapija uključuje administriranje aktivnog sredstva tokom određenog vremenskog perioda, nakon čega sledi odmor tokom određenog vremenskog perioda i ponavljanje ove sekvencijalne adminitracije. Ciklusna terapija može smanjiti razvoj rezistencije, izbeći ili smanjiti neželjene efekte i/ili poboljšati efikasnost lečenja.

[0254] U jednom tehničkom rešenju, postupak koji je ovde obezbeđen obuhvata administriranje JEDINJENJA 2 u 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, ili više od 40 ciklusa. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 1. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 2. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 3. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 4. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 5. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 6. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 7. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 8. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 9. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 10. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 11. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 12. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 13. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 14. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 15. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 16. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 17. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 18. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 19. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 20. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 21. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 22. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 23. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 24. U jednom tehničkom rešenju srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 25. U jednom tehničkom rešenju srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 26. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 27. U jednom tehničkom rešenju srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 28. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 29. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je oko 30. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administruranih grupi pacijenata je veći od oko 30 ciklusa.

[0255] U određenim tehničkim rešenjima, ciklusi lečenje obuhvataju višestruke doze JEDINJENJA 2 koje se administriraju subjektu kome je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili duže od 14 dana), opciono praćeni lečenjem sa odmorom za lek (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ili više od 28 dana).

[0256] U jednom tehničkom rešenju, u zavisnosti od bolesti koja se leči i stanja subjekta, azacitidin se može administrirati oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularno, intraperitonealno, intravensko, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija, ili implant), inhalacijonim, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim, ili topikalnim (npr., transdermalnom ili lokalnom) putem administracije. Azacitidin se može formulisati, sam ili zajedno sa JEDINJENJEM 2 i/ili jednim ili više aktivnih sredstava, u pogodnoj jedinici doze sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i transporterima, odgovarajućim za svaku rutu administracije.

[0257] U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira, npr., intravensko (IV), subkutano (SC) ili oralno. Određena tehnička rešenja ovde obezbeđuju ko-administriranje azacitidina sa JEDINJENJEM 2 i/ili jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava da se obezbedi sinergistički terapijski efekat kod subjekata kojima je to potrebno. Aktivna sredstva koja se ko-administriraju mogu biti terapijska sredstva za kancer, kao što je ovde opisano. U određenim tehničkim rešenjima, aktivna sredstva koja se ko-administriraju mogu biti inhibitori IDH1. U određenim tehničkim rešenjima, aktivna sredstva koja se ko-administriraju mogu se dozirati, npr., oralno ili injekcijom (npr., IV ili SC).

[0258] U određenim tehničkim rešenjima, ciklusi lečenja obuhvataju višestruke doze azacitidina koje se administriraju subjektu kome je to potrebno tokom više dana (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili duže od 14 dana), opciono praćeni lečenjem sa odmorom za lek (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ili više od 28 dana). Pogodne količine doza za postupke koji su ovde obezbeđeni uključuju, npr., terapijski efikasne količine i profilaktički efikasne količine. Na primer, u određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina administrirana u postupcima koji su ovde obezbeđeni može biti u opsegu, npr., između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 2,000 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina je između oko 100 mg/m<2>/dan i oko 1,000 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina je između oko 100 mg/m<2>/dan i oko 500 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina je između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 500 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina je između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 200 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina je između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 100 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina je između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 75 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, količina azacitidina je između oko 120 mg/m<2>/dan i oko 250 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, određena doza je oko 50 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 60 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 75 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 80 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 100 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 120 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 140 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 150 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 180 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 200 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 220 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 240 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 250 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 260 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 280 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 300 mg/ m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 320 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 350 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 380 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 400 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 450 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 500 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima, određena doza je do oko 100 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 120 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 140 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 150 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 180 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 200 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 220 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 240 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 250 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 260 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 280 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 300 mg/ m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 320 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 350 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 380 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 400 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 450 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 500 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 750 mg/m<2>/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 1000 mg/m<2>/dan.

[0259] U jednom tehničkom rešenju, količina azacitidina administrirana u postupcima koji su ovde obezbeđeni može biti u opsegu, npr., između oko 5 mg/dan i oko 2,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg između oko 10 mg/dan i oko 2,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg između oko 20 mg/dan i oko 2,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg između oko 50 mg/dan i oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg između oko 100 mg/dan i oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg između oko 100 mg/dan i oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg između oko 150 mg/dan i oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, opseg između oko 150 mg/dan i okot 250 mg/dan. U određenim tehničkim rešenjima, određena doza je oko 10 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 20 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 50 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 75 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 100 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 120 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 150 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 200 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 250 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 300 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 350 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 400 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 450 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 600 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 700 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 800 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 900 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 1,200 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je oko 1,500 mg/dan. U određenim tehničkim rešenjima, određena doza je do oko 10 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 20 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 50 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 75 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 100 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 120 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 150 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 200 mg/dan, U jednom tehničkom rešenju. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 250 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 300 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 350 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 400 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 450 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 500 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 600 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 700 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 800 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 900 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 1,000 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 1,200 mg/dan. U jednom tehničkom rešenju, određena doza je do oko 1,500 mg/dan.

[0260] U jednom tehničkom rešenju, količina azacitidina u farmaceutskoj kompoziciji ili doznom obliku koji je ovde obezbeđen može biti u opsegu, npr., između oko 5 mg i oko 2,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 10 mg i oko 2,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 20 mg i oko 2,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 50 mg i oko 1,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 50 mg i oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 50 mg i oko 250 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 100 mg i oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, opseg je između oko 150 mg i oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju opseg je između oko 150 mg i oko 250 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 10 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 20 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 50 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 75 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 100 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 120 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 150 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 250 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 300 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 350 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 400 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 450 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 600 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 700 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 800 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 900 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 1,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 1,200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je oko 1,500 mg. U određenim tehničkim rešenjima, određena količina je do oko 10 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 20 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 50 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 75 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 100 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 120 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 150 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 250 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 300 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 350 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 400 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 450 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 500 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 600 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 700 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 800 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 900 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 1,000 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 1,200 mg. U jednom tehničkom rešenju, određena količina je do oko 1,500 mg.

[0261] U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se može isporučiti kao pojedinačna doza kao što je, npr., jedna bolus injekcija, ili oralne tablete ili pilule; ili tokom vremena kao što je, npr., kontinuirana infuzija tokom vremena ili podeljene bolus doze tokom vremena. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se može administrirati više puta ako je potrebno, na primer, dok pacijent ne doživi stabilnu bolest ili regresiju, ili dok pacijent ne doživi progresiju bolesti ili neprihvatljivu toksičnost. Stabilna bolest ili njen nedostatak se određuju metodama poznatim u tehnici kao što su evaluacija simptoma pacijenta, fizički pregled, vizualizacija tumora koji je snimljen primenom rendgenskih snimaka X-ray, CAT, PET, ili MRI skeniranja i drugih opšte prihvaćenih modaliteta evaluacije.

[0262] U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno ili podeljen u više dnevnih doza, kao što su dva puta dnevno, tri puta dnevno i četiri puta dnevno. U jednom tehničkom rešenju, administracija može biti kontinuirana (tj., dnevno tokom uzastopnih dana ili svaki dan), povremeno, npr., u ciklusima (tj., uključujući dane, nedelje ili mesece odmora kada se lek ne administrira). U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno, na primer, jednom ili više puta dnevno tokom određenog vremenskog perioda. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno u neprekidnom periodu od najmanje 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira do 52 nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira povremeno, tj., zaustavljajući se i počinjući u redovnim ili nepravilnim intervalima. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira tokom jednog do šest dana nedeljno. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira naizmenično. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira u ciklusima (npr., dnevno ili neprekidno tokom određenog perioda prekinutog pauzom). U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno dve do osam uzastopnih nedelja, zatim period odmora bez administracije do jedne nedelje; ili npr., dnevna administracija tokom jedne nedelje, zatim period odmora bez administracije do tri nedelje).

[0263] U jednom tehničkom rešenju, učestalost administracije je u opsegu od oko dnevno do oko mesečno. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno. U drugom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dva puta dnevno. U još jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira tri puta dnevno. U još jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira četiri puta dnevno. U jednom tehničkom rešenju, azacitidine se administrira jednom svaki drugi dan. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dva puta nedeljno. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom svake nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom u dve nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom u tri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom u četiri nedelje.

[0264] U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno od jednog dana do šest meseci. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira od jedne nedelje do tri meseca. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira od jedne do četiri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira od jedne do tri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira od jedne do dve nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko jedne nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko dve nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko tri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko četiri nedelje U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko 6 nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko 9 nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko 12 nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko 15 nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko 18 nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko 21 nedelju. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira jednom dnevno oko 26 nedelja. U određenim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira povremeno. U određenim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira povremeno u količini između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 2,000 mg/m<2>/dan. U određenim tehničkim rešenjima azacitidin se administrira kontinuirano. U određenim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira kontinuirano u količini između oko 50 mg/m<2>/dan i oko 1,000 mg/m<2>/dan.

[0265] U određenim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira pacijentu u ciklusima (npr., dnevna administracija tokom jedne nedelje, zatim period odmora bez administracije do tri nedelje). Ciklusna terapija uključuje administriranje aktivnog sredstva tokom određenog vremenskog perioda, nakon čega sledi odmor tokom određenog vremenskog perioda i ponavljanje ove sekvencijalne administracije. Ciklusna terapija može smanjiti razvoj rezistencije, izbeći ili smanjiti neželjene efekte, i/ili poboljšati efikasnost lečenja.

[0266] U jednom tehničkom rešenju, postupak koji je ovde obezbeđen obuhvata administriranje azacitidina u 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, ili više od 40 ciklusa. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa administriranih grupi pacijenata je oko 1. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 2. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 3. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 4. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 5. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 6. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 7. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 8. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 9. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 10. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 11. I U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 12. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 13. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 14. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 15. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 16. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 17. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 18. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 19. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 20. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 21. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 22. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 23. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 24. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 25 U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 26. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 27. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 28. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 29. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je oko 30. U jednom tehničkom rešenju, srednji broj ciklusa je veći od oko 30 ciklusa.

[0267] U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira pacijentu u dozi koja je ovde obezbeđena tokom ciklusa od 28 dana koji se sastoji od 7-dnevnog perioda lečenja i 21-dnevnog perioda mirovanja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira pacijentu u dozi koja je ovde obezbeđena svakog dana od 1. do 7. dana, nakon čega sledi period mirovanja od 8. do 28. dana bez administriranja azacitidina. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira pacijentu u ciklusima, svaki ciklus se sastoji od 7-dnevnog perioda lečenja nakon čega sledi period odmora od 21 dan. U određenim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira pacijentu u dozi od oko 50, oko 60, oko 70, oko 75, oko 80, oko 90, ili oko 100 mg/m<2>/dan, tokom 7 dana, nakon čega sledi period mirovanja od 21 dana. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira intravenski. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira subkutano.

[0268] U drugim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira oralno u ciklusima. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno u pojedinačnim ili podeljenim dozama oko jedne nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno oko dve nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko tri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko četiri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko pet nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko šest nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno oko osam nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno oko deset nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko petnaest nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno tokom ili oko dvadeset nedelja. Nakon administriranja sledi period odmora od oko 1 dan do oko deset nedelja. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko jedne nedelje. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko dve nedelje. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko tri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko četiri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko pet nedelja. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko šest nedelja. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko osam nedelja. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko deset nedelja. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko petnaest nedelja. U jednom tehničkom rešenju, postupci koji su ovde obezbeđeni podrazumevaju ciklusne terapije od oko dvadeset nedelja. U nekim tehničkim rešenjima, azacitidin se administrira oralno u pojedinačnim ili podeljenim dozama oko jedne nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno oko dve nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko tri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko četiri nedelje. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira dnevno oko pet nedelja. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira oralno oko šest nedelja. U jednom tehničkom rešenju, period mirovanja je oko 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29, ili 30 dana. U nekim tehničkim rešenjima, period odmora je 1 dan. U nekim tehničkim rešenjima, period odmora je 3 dana. U nekim tehničkim rešenjima, period odmora je 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, period odmora je 14 dana. U nekim tehničkim rešenjima, period odmora je 28 dana. Učestalost, broj i dužina ciklusa doziranja mogu se povećati ili smanjiti.

[0269] U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 se administrira oralno jednom dnevno. U jednom tehničkom rešenju, JEDINJENJE 2 se administrira 1-28 dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U jednom tehničkom rešenju, 50 mg JEDINJENJA 2 se administrira oralno jednom dnevno. U drugom tehničkom rešenju, 100 mg JEDINJENJA 2 se administrira oralno jednom dnevno. U još jednom tehničkom rešenju, 200 mg JEDINJENJA 2 se administrira oralno jednom dnevno. U jednom tehničkom rešenju, azacitidin se administrira subkutano tokom 7 dana. U jednom tehničkom rešenju, zacitidin se administrira 1-7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U jednom tehničkom rešenju, 75 mg/m2/dan azacitidina se administrira 1-7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

PRIMERI

Primer 1. Efekat kombinacije JEDINJENJA 2 i azacitidina na EPO-diferencijaciju u AML ćelijama

[0270] Test diferencijacije EPO uTF1- IDH1<R132H>ćelijama. Mere ćelijske diferencijacije, rasta i smrti su evaluirane u TF1- IDH1<R132H>ćelijama, primenom in vitro testa diferencijacije EPO i paradigmi rasporeda doza predstavljenih na SL.1. Ćelije su tretirane sa transporterom, samo AZA, samo JEDINJENJEM 2, ili kombinacijom AZA JEDINJENJE 2. U sekvencijalnom rasporedu, ćelije su prethodno tretirane sa AZA tri dana pre dodavanja JEDINJENJA 2. U istovremenom rasporedu, ćelije su istovremeno tretirane sa AZA i JEDINJENJEM 2 tokom celog testa. Testovi evaluiranih krajnjih tačaka su: evaluacija boje ćelijskih peleta (test hemoglobinizacije); HBG i KLF1 RNK primenom RT-qPCR; CD235a-pozitivna populacija ćelija primenom protočne citometrije (markeri diferencijacije); i Rast i apoptoza primenom IncuCyte Zoom snimanja u realnom vremenu.

[0271] Jedinjenja: JEDINJENJE 2 je primenjeno kao 10 mM osnovni rastvor u DMSO. Rastvor je alikvotan kao šarže od 20 µl i čuvan na -20 °C. Tekući materijal je odmrznut i držan na sobnoj temperaturi u mraku za primenu u eksperimentima koji su u toku.

[0272] Azacitidin (AZA) je čuvan u eksikatoru na 4 °C. Potrebna količina je izmerena u Mettler pokrivenoj vagi i rekonstituisana u vodi bez RNase i DNase da se dobije 10 mM tekućeg rastvora. Rastvor je alikvotan kao šarže od 30 µl i čuvan na -20 °C. Sveža bočica od 10 mM AZA je svaki put odmrznuta za eksperiment i odbačena nakon primene.

[0273] 100x matičnog rastvora za svako jedinjenje je napravljeno sveže svaki put kada je bila potrebno iz zamrznutih rastvora tj. 100 µM rastvora je pripremljeno dodavanjem 10 µl 10 mM rastvora u 990 µl medijuma. Iz ovog 100X rastvora, potrebna zapremina je dodata ćelijama za datu željenu konačnu koncentraciju.

[0274] Ćelijske linije: Konstruisane TF-1 ćelije eritroleukemije koje prekomerno eksprimuju alel IDH1<R132H>su uzgajane u RPMI koji sadrži HEPES i L-glutamin (Lonza 12-115F), 10% FBS (HyClone SH30088.03), Pen/Strep (Life Technologies 15070-063), G418: konačna koncentracija 500 µg/ml (Life Technologies 10131-027), GM-CSF: konačna koncentracija 5 ng/ml (R&D 215-GM-050). G418 i GM-CSF su dodavani sveže u medijum svaki put kada su ćelije bile pasažirane. Medijum je menjan svaka 2-3 dana (peletiranjem ćelija i resuspendovanjem u svežem medijumu, ili dodavanjem 2 ml ćelija u 10 ml svežeg medijuma. Prilikom tretiranja ćelija sa jedinjenjem, medijum se uvek menjao peletiranjem ćelija da bi se obezbedila pravilna koncentracija jedinjenja).

[0275] Testovi. Test diferencijacije EPO: TF1/pLVX i TF1 IDH1<R132H>ćelije (100,000 ćelija/ml) su prethodno tretirane 7 dana sa JEDINJENJEM 2, AZA ili kombinacijom (medijum se menja svaka 2 dana) i oprane tri puta sa PBS da bi se uklonio rezidualni GM-CSF. Ćelije su zatim indukovane da se diferenciraju primenom EPO (2 jedinice/ml) u prisustvu ili odsustvu JEDINJENJA 2. Indukcija je nastavljena 7 dana i ćelijske pelete su sakupljene i snimljene za sadržaj hemoglobinizacije (kao surogat za diferencijaciju u krvnu liniju).

[0276] HBG i KLF1 qPCR: RNK je izolovan iz ćelija primenom RNKeasy kita (Qiagen) i 500 ng RNK se koristi za izradu cDNK (Superskript VILO kit, Life technologies) i praćen qPCR u realnom vremenu za detekciju fetalnog hemoglobina (HBG) i ekspresije KLF-1 gena primenom Taqman sondi dobijenih od Applied Biosciences.

[0277] Rezultati. Poboljšana diferencijacija izazvana EPO sa kombinacijama AZA JEDINJENJE 2.

[0278] Mere ćelijske diferencijacije, rasta i smrti su evaluirane u TF1-IDH1<R132H>ćelijama, primenom in vitro testa diferencijacije EPO i paradigmi rasporeda doza predstavljenih na SL.1. Ćelije su tretirane transporterom, samo AZA, samo JEDINJENJEM 2 ili kombinacijom AZA JEDINJENJE 2. U sekvencijalnom rasporedu, ćelije su prethodno tretirane sa AZA tri dana pre dodavanja JEDINJENJA 2. U istovremenom rasporedu, ćelije su istovremeno tretirane sa AZA i JEDINJENJEM 2 tokom celog testa.

[0279] Slični trendovi su uočeni i sa istovremenim i sa sekvencijalnim rasporedom na krajnjim tačkama diferencijacije hemoglobinizacije (SL. 2A, 2B), ekspresija CD235 markera (SL. 2C), i KLF1 (Kruppel-sličan faktor 1) i HBG (gen hemoglobina A/B ) RNK SL. 3). Uz istovremeni raspored, pojedinačno sredstvo JEDINJENJE 2 je povećalo proizvodnju hemoglobina na način koji zavisi od doze, o čemu svedoči povećana crvena boja ćelijskih peleta sa 0.2 i 1.0 µM JEDINJENJA 2, kao i povećan marker eritroidne diferencijacije CD235a (Glikoforin A) (SL.2C). Pojedinačno sredstvo AZA je imalo mali ili nikakav efekat na boju ćelijskih peleta; međutim, sa kombinacijom AZA JEDINJENJE 2, obojenost/hemoglobinizacija je bila primetno veća nego sa samo JEDINJENJEM 2 (SL.2A). Ovo je praćeno pojačanom ekspresijom CD235a na ćelijama tretiranim kombinacijom u poređenju sa pojedinačnim sredstvima (SL. 2C). Pojačani efekti sa kombinacijom bili su najočigledniji pri najvišoj koncentraciji AZA od 1 uM. Pojačana diferencijacija je takođe primećena sa sekvencijalnim rasporedom na parametru praćenja hemoglobinizacije (SL. 2B), ali ne i ekspresijom CD235a (SL.2C).

[0280] Sa istovremenim rasporedom, primećeno je povećanje ekspresije RNK markera diferencijacije HBG u zavisnosti od doze sa pojedinačnim sredstvom JEDINJENJEM 2, i istovremena kombinacija AZA JEDINJENJE 2 (0.2 µM) dovela je do potenciranja (SL.3A). Na primer, JEDINJENJE 2 (0.2 µM) i AZA (1.0 µM) pojedinačna sredstva su pokazala 25-struko i 1-struko povećanje ekspresije HBG gena (SL. 3A); dok je kombinacija AZA (1.0 µM) JEDINJENJE 2 (0.2 µM) dovela do 46-strukog povećanja (SL.3A). Povećanja u ekspresiji RNK markera diferencijacije KLF1 zavisna od doze su takođe primećena sa pojedinačnim sredstvom JEDINJENJEM 2; iako je povećana aktivnost sa AZA bila manje očigledna nego kod ekspresije HBG (SL. 3B). Povećana diferencijacija ekspresije HBG RNK takođe je primećena sa sekvencijalnim rasporedom pri koncentraciji AZA od 1 µM (SL.2C).

[0281] Povećana je ćelijska smrt uz istovremenu kombinaciju AZA JEDINJENJE 2. Da bi se pratio rast i smrt ćelija u realnom vremenu, izvršena je analiza u realnom vremenu primenom IncuCyte Zoom (SL. 4). TF-1-IDH1<R132H>ćelije su tretirane sa DMSO, pojedinačnim sredstvom AZA (1 µM), pojedinačnim sredstvom JEDINJENJEM 2 (0.1, 0.3 ili 1.0 µM), ili kombinacijom AZA JEDINJENJE 2 u svakoj koncentraciji.

[0282] Rast: AZA je usporio rast TF-1-IDH1<R132H>ćelija, dok JEDINJENJE 2 kao pojedinačno sredstvo je podsticalo rast ćelija u poređenju sa DMSO kontrolom. Ćelije tretirane kombinacijama AZA+JEDINJENJE 2 rasle su uporedivo sa DMSO kontrolom (sporije od pojedinačnog sredstva JEDINJENJA 2, brže od pojedinačnog sredstva AZA).

[0283] Apoptoza: Pojedinačno sredstvo JEDINJENJE 2 nije imalo uticaja na indukciju apoptoze. U kasnijim vremenskim tačkama (> 60 sati), pojedinačno sredstvo AZA je povećalo apoptozu iznad DMSO kontrole. Ćelije tretirane kombinacijama AZA+JEDINJENJE 2 (0.1 i 0.3 µM JEDINJENJA 2) imale su veću indukciju apoptoze nego pojedinačno sredstvo AZA, pokazujući potenciranje.

[0284] DISKUSIJA. AML je složena bolest sa fenotipom bloka diferencijacije. Blok diferencijacije može biti uzrokovan mutacijama u genima koji kontrolišu ćelijsku memoriju/epigenetsko stanje (npr. DNMT3A, TET2, IDH1/2 i ASXL1) (Ley i sar., (2010). DNMT3A mutacije kod akutne mijeloične leukemije. N Engl J Med 363, 2424-2433; Patel i sar., (2012). Prognostički značaj integrisanog genetskog profilisanja kod akutne mijeloične leukemije. N Engl J Med 366, 1079-1089). Da bi se obnovila diferencijacija leukemijskih hematopoetskih matičnih ćelija, program diferencijacije treba ponovo da se poveže da bi se prevazišli epigenetski efekti ovih mutacija osnivača.

[0285] U ovoj studiji smo demonstrirali prednosti kombinovanja AZA JEDINJENJA 2 u model sistemu mutantnog IDH-1 AML-a, naime, F1- IDH1<R132H>ćelijskoj liniji. Nalazi su rezimirani u nastavku:

[0286] Istovremena kombinacija AZA JEDINJENJE 2 je pojačala diferencijaciju i smrt, kao što je prikazano povećanom hemoglobinizacijom preko one kod pojedinačnih sredstava, potenciranje efekta JEDINJENJA 2 na HBG mRNK ekspresiju, i potenciranje efekta AZA na apoptozu.

[0287] Sekvencijalno lečenje AZA JEDINJENJE 2 je pojačalo diferencijaciju, kao što je prikazano povećanom hemoglobinizacijom preko one kod pojedinačnih sredstava, i veće od aditivnog povećanja mRNK ekspresije HBG gena.

[0288] Ovi rezultati zajedno ukazuju na novu kombinacijsku paradigmu za kombinovanje AZA i JEDINJENJA 2 za benefit kod pacijenata sa AML koji imaju IDH1-mutaciju i posebno kod pacijenata sa AML koji imaju IDH1<R132H>-mutaciju. Na osnovu ovog mehanizma, kombinacija se može prevesti na druge IDH1- mutantne kancere, i posebno IDH1<R132H>-mutantne kancere.

Primer 2. Faza 1b/2 Otvorena, nasumična klinička studija 2 kombinacije ciljanih terapija mutanta izocitrat dehidrogenaze (IDH) plus azacitidin: oralno JEDINJENJE 2 plus subkutano azacitidin i oralno JEDINJENJE 1 plus SC azacitidin u dijagnozi kod subjekata sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom koji imaju IDH1 ili IDH2 mutaciju, respektivno, koji nisu kandidati za intenzivnu indukcionu hemoterapiju

[0289] Indikacija: Lečenje pacijenata starijih od 18 godina sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) koji imaju IDH1 ili IDH2 mutaciju koji nisu kandidati za intenzivnu indukcionu hemoterapiju (IC).

Ključni ciljevi - Faza 1b (Korak povećanja doze)

Примарни циљеви

[0290] Za procenu bezbednosti i podnošljivosti kombinovanih terapija oralnog JEDINJENJA 2 plus subkutanog (SC) azacitidina i oralnog 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol (u daljem tekstu JEDINJENJE 1) plus SC azacitidin kod subjekata sa novodijagnostikovanim AML-om sa IDH1 ili IDH2 mutacijom, respektivno, koji nisu kandidati za primanje intenzivne IC.

[0291] Da se utvrdi preporučena doza Faze 2 (RP2D) oralnog JEDINJENJA 2 i oralnog JEDINJENJA 1 kada se daje sa SC azacitidinom.

Sekundarni cilj

[0292] Za procenu preliminarne efikasnosti kombinovanih terapija oralnog JEDINJENJA 2 plus SC azacitidina i oralnog JEDINJENJA 1 plus SC azacitidina kod subjekata sa novodijagnostikovanim AML koji imaju IDH1 ili IDH2 mutaciju, respektivno, koji nisu kandidati za primanje intenzivnog IC.

Faza 2 (Nasumični korak)

Primarni cilj

[0293] Za procenu efikasnosti kombinovanih terapija oralnog JEDINJENJA 2 plus SC azacitidina i oralnog JEDINJENJA 1 SC azacitidina u odnosu na SC azacitidina kod subjekata sa novodijagnostikovanim AML koji imaju IDH1 ili IDH2 mutaciju, respektivno, koji nisu kandidati za intenzivnu terapiju IC.

Sekundarni ciljevi

[0294] Za procenu bezbednosti oralnog JEDINJENJA 2 i oralnog JEDINJENJA 1 kada se primenjuje sa SC azacitidinom.

[0295] Za karakterizaciju farmakokinetike (PK) oralnog JEDINJENJA 2, JEDINJENJA 1 i SC azacitidina kada se administriraju u kombinaciji.

[0296] Za evaluaciju PK i PD odnosa oralnog JEDINJENJA 2 i oralnog JEDINJENJA 1 kada se administriraju sa SC azacitidinom uz supresiju 2-hidroksiglutarat (2-HG) nivoa u uzorcima koštane srži i plazme. Za evaluaciju efekta oralnog JEDINJENJA 2 i oralnog JEDINJENJA 1 kada se administriraju sa SC azacitidinom u odnosu na samo SC azacitidin o ishodima kvaliteta života koji se odnose na zdravlje (HRQoL).

Dizajn kliničke studije

[0297] Ova Faza 1b/2 studije je otvoreno, nasumično praćenje, multicentrično kliničko ispitivanje za evaluaciju bezbednosti i efikasnosti oralnog JEDINJENJA 2 SC azacitidina i oralnog JEDINJENJA 1 SC azacitidina kod subjekata sa novodijagnostikovanim AML ili sa IDH1 IDH2 mutacija, respektivno. Studijsku populaciju čine subjekti koji nisu kandidati za intenzivnu IC. Studija obuhvata Fazu 1b korak povećanja doze i Fazu 2 nasumičnog koraka.

Faza 1b Korak određivanja doze

[0298] Faza 1b je otvorena studija za određivanje doze za evaluaciju bezbednosti i podnošljivosti kombinacija oralnog JEDINJENJA 2 i oralnog JEDINJENJA 1 sa SC azacitidinom da bi se definisala RP2D ova 2 sredstva kada se administriraju u kombinaciji sa SC azacitidinom. Preliminarne kliničke aktivnosti režima oralno JEDINJENJE 2 SC azacitidin i oralno JEDINJENJE 1 SC azacitidin takođe se procenjuju.

[0299] Faza 1b se sastoji od 3 perioda: 1) skrininga; 2) lečenja; i 3) praćenja.

[0300] Procedure skrininga se odvija tokom perioda skrininga u roku od 28 dana pre početka studije lečenja. Dijagnoza AML sa IDH mutacijom se zasniva na lokalnom pregledu hematopatologije i testiranju mutacije IDH gena u uzorcima aspirata koštane srži i/ili periferne krvi. Subjekti koji ispunjavaju uslove za upis ne smeju biti kandidati da prime intenzivnu IC, zbog prisustva pratećih bolesti, opadajućeg statusa performansi ili drugih faktora. Subjekti sa novodijagnostikovanim AML sa IDH1 mutacijom su dodeljeni grupi oralno JEDINJENJE 2 SC azacitidin, i subjekti sa novodijagnostikovanim AML sa IDH2 mutacijom su dodeljeni grupi oralno JEDINJENJE 1 SC azacitidin. U retkom slučaju u kojem se kod subjekta dijagnostikuje AML povezan sa dvostrukim IDH1 i IDH2 mutacijama, dodeljivanje u grupu oralno lečenje JEDINJENJEM 2 ili JEDINJENJEM 1 je zasnovano na zajedničkoj odluci istraživača i medicinskog monitoringa i izvorno dokumentovano.

[0301] Tokom perioda lečenja primeniće se standardni dizajn 3 3. Tim za reviziju doze (DRT), koji se sastoji od medicinskog monitoringa, glavnog lekara za bezbednost, biostatičara, drugih predstavnika funkcionalnih oblasti ili imenovanih, po potrebi, i svih aktivnih istraživača i/ili imenovanih osoba (na mestima sa subjektom koji je primio studijski lek), pregledao je sve neželjene događaje (AE) koje su subjekti doživeli tokom ciklusa 1 svakog nivoa doze kako bi utvrdili da li je prekoračena maksimalna tolerisana doza (MTD) oralnog JEDINJENJA 2 ili JEDINJENJA 1 kada se administrira u kombinaciji sa SC azacitidinom. Planirano je da se evaluira jedan nivo doze oralnog JEDINJENJA 2 (500 mg dnevno) i 2 nivoa doze oralnog JEDINJENJA 1 (100 mg dnevno i 200 mg dnevno). Nivoi doze niže od 500 mg dnevno za oralno JEDINJENJE 2 i manje od 100 mg dnevno za oralno JEDINJENJE 1 biće evaluirani ako se utvrdi da ove doze u kombinaciji sa SC azacitidinom premašuju MTD tokom ciklusa 1. Prekidi/kašnjenja doze i smanjenja doze mogu se primeniti za upravljanje toksičnostima. Subjekti mogu da primaju studijsku terapiju sve do napredovanja/relapsa bolesti, do toga da studijsko lečenje postane nepodnošljivo, ili do toga da subjekt želi da prekine studijsko lečenje iz bilo kog razloga. Odgovor na lečenje procenjuju istraživači u skladu sa modifikovanim kriterijumima AML odgovora Međunarodne radne grupe (IWG) Cheson, i sar. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-9). Hematološko poboljšanje (HI) se procenjuje prema IWG kriterijumima za mijelodisplastične sindrome Cheson i saradnici, Blood 2006;108(2):419-25). Subjekti su podvrgnuti evaluaciji na kraju lečenja kada se studija lečenja prekinula. Razlog za prekid lečenja je zabeležen na stranicama elektronskog obrasca izveštaja o slučaju (eCRF) i u izvornom dokumentu.

[0302] Nastavljena je procena svih subjekata koji su prekinuli studijsko lečenje iz bilo kog razloga osim povlačenja pristanka za praćenje na AE, istovremene lekove, prateće procedure, transfuzije, korišćenje resursa zdravstvene zaštite, odgovor, hematološko poboljšanje, naknadne terapije AML-a i preživljavanje.

[0303] Nastavljena je procena svih subjekata koji su prekinuli studijsko lečenje iz bilo kog razloga osim povlačenja pristanka za praćenje ili progresiju bolesti tokom perioda praćenja studije za odgovor do progresije bolesti.

[0304] Nastavljena je procena svih subjekata koji su prekinuli studijsko lečenje iz bilo kog razloga osim povlačenja pristanka za praćenje za naredne terapije AML-a i preživljavanje.

[0305] Studija se sprovedi u skladu sa Međunarodnom konferencijom o harmonizaciji (ICH) dobre kliničke prakse (GCPs).

Faza 2 Nasumični korak

[0306] Faza 2 je otvorena nasumična studija za evaluaciju efikasnosti kombinacija oralnog JEDINJENJA 2 i oralnog JEDINJENJA 1 sa SC azacitidinom u odnosu na sam SC azacitidin kako bi se procenila ukupna stopa odgovora (ORR), događaj-slobodno preživljavanje (EFS), i morfološka potpuna remisija (CR).

[0307] Faza 2 se takođe sastoji od 3 perioda: 1) skrining; 2) lečenje; i 3) praćenje.

[0308] Kao i kod Faze 1b, procedure skrininga se odvija tokom perioda skrininga u roku od 28 dana pre početka studijskog lečenja, ali dijagnoza AML-a se sprovedi lokalno radi upisa i potvrđuje se na osnovu naknadnog centralnog pregleda. IDH mutacija se procenjuje centralno primenom uzoraka aspirata koštane srži i/ili periferne krvi. Subjekti koji ispunjavaju uslove za upis su oni koji nisu kandidati za primanje intenzivne IC, na osnovu procene istražitelja, zbog prisustva pratećih bolesti, opadajućeg statusa performansi, ili drugih faktora.

[0309] Nakon pregleda podobnosti, subjekti sa novodijagnostikovanim AML-om koji sadrže IDH1 ili IDH2 mutaciju su nasumično raspoređeni u odnosu 2:1 u 1 od 3 grupe. Subjekti sa IDH1 mutacijom nasumično primaju oralno JEDINJENJE 2 SC azacitidin (grupa 1) u odnosu na SC azacitidine (grupa 3) u odnosu 2:1; i subjekat sa IDH2 mutacijom nasumično primaju oralno JEDINJENJE 1 SC azacitidin (grupa 2) u odnosu na SC azacitidin (grupa 3) u odnosu 2:1. Grupe 1 i 2 su sa najmanje 50 nasumičnih subjekata, i grupa 3 je nasumična sa najmanje 25 IDH1 i 25 IDH2 (ukupno 50 subjekata u grupi 3) (ukupno 150 subjekata u svim grupama). U retkom slučaju kada se kod subjekta dijagnostikuje AML povezan sa dvostrukim IDH1 i IDH2 mutacijama, nasumična terapija grupe oralnim JEDINJENJEM 2 ili JEDINJENJEM 1 zasniva se na odluci istraživača i medicinskog monitoringa.

[0310] Subjekti se sertifikuju prema citogenetici (bolje ili srednje u odnosu na loš citogenetski rizik.

[0311] Studija lečenja počinje istog dana kada i randomizacija. Procene tokom studije lečenja uključuju efikasnost, bezbednost, HRQoL, korišćenje resursa zdravstvene zaštite, farmakokinetiku, farmakodinamiku, i korelativne studije.

[0312] Retrospektivni centralni pregled svih aspirata i/ili biopsija koštane srži, razmaza periferne krvi, i citogenetike prikupljenih tokom studije sprovodiće se od strane osoblja koje nije upoznato sa lečenjem subjekta. Centralne procene se primenjuju u statističkim analizama. O neslaganju između centralnih i lokalnih procena odlučuje recenzent kao treća strana i doneta ocena biće primenjena u statističkim analizama.

[0313] Odgovor na lečenje i HI procenjuju istraživači i retrospektivno Nezavisna komisije za procenu odgovora (IRAC) prema modifikovanim kriterijumima IWG AML odgovora (Cheson, J Clin Oncol 2003;21(24):4642-9) i IWG mijelodisplastični sindromi HI kriterijuma (Cheson, i saradnici, Blood 2006;108(2):419-25), respektivno.

[0314] Prekidi doziranja, kašnjenja u doziranju ili modifikacije doze mogu se javiti tokom upravljanja toksičnostima i/ili povećanja odgovora na lečenje tokom studijskog lečenja i .

[0315] Dozvoljen je prekid primene JEDINJENJA 2, JEDINJENJA 1 ili azacitidina na subjektima u kombinovanim grupama studije. Subjekti mogu da nastave sa lečenjem samo jednim sredstvom JEDINJENJEM 2, JEDINJENJEM 1, ili azacitidinom ako prema proceni istraživača subjekat nastavi da pokazuje kliničku korist i ako su ispunjeni svi kriterijumi specificirani protokolom za nastavak studije lečenja. Studija lečenja biće prekinuta ako subjekat ima progresivnu bolest ili prima alternativne terapije.

[0316] Odluka o prekidu subjekta, koju sponzor neće odložiti ili odbiti, ostaje odgovornost lekara koji leči. Međutim, pre prekida subjekta, preporučuje se da istraživač kontaktira medicinski monitoring i prosledi odgovarajuću prateću dokumentaciju na pregled i diskusiju.

[0317] Svi subjekti koji su primili najmanje jednu dozu studije lečenja treba da se podvrgnu evaluacijama na kraju lečenja (EOT) kada se studijsko lečenje prekine. Razlog za prekid se beleži na stranicama elektronskog obrasca izveštaja o slučaju (eCRF) i u izvornom dokumentu.

[0318] Nastavljena je procena svih subjekata koji su prekinuli studijsko lečenje iz bilo kog razloga osim povlačenja pristanka za praćenje na AE, stovremene lekove, prateće procedure, transfuzije, korišćenje resursa zdravstvene zaštite, odgovor, hematološko poboljšanje, naknadne AML terapije, i opstanak.

[0319] Nastavljena je procena svih subjekata koji su prekinuli studijsko lečenje iz bilo kog razloga osim povlačenja pristanka za praćenje tokom perioda praćenja studije za odgovor do progresije bolesti.

[0320] Nastavljena je procena svih subjekata koji su prekinuli studijsko lečenje iz bilo kog razloga osim povlačenja pristanka za praćenje za naredne terapije AML-a i preživljavanje.

[0321] Studija se sprovedi u skladu sa Međunarodnom konferencijom o harmonizaciji (ICH) dobre kliničke prakse (GCPs).

Dužina studije

[0322] Očekuje se da dužina studije bude približno 60 meseci uključujući regrutovanje, skrining, lečenje, i praćenje za Fazu 1b i Fazu 2. Očekuje se da regrutovanje traje 7 meseci za Fazu 1b, i 17 meseci za Fazu 2. Za pojedinačni subjekata, očekivano trajanje Faze 1b segmenta studije je približno 13 meseci, uključujući period skrininga do 28 dana, i očekivano trajanje Faze 2 segmenta studije je približno 25 meseci, uključujući period skrininga do 28 dana.

[0323] Kraj kliničke studije se definiše ili kao datum poslednje posete poslednjeg subjekta radi završetka praćenja nakon lečenja, ili kao datum prijema poslednje tačke podataka od poslednjeg subjekta koja je potrebna za primarnu, sekundarnu, i/ili istražnu analizu, kako je unapred navedeno u protokolu, koji god da je kasniji datum.

[0324] Klinička studija se nastavlja sve dok se ne pojavi potrebna količina EFS događaja za punu statističku snagu.

Studije lečenja

[0325] JEDINJENJE 2 i JEDINJENJE 1 su administrirana oralno jednom dnevno (QD) od 1-28 dana svakog ciklusa od 28 dana. Subjekti su upućeni da uzimaju svoju dnevnu dozu u približno isto vreme svakog dana ± 4 sata. Svaka doza se uzima sa čašom vode i konzumira što je kraće moguće. Subjekti su upućeni da progutaju cele tablete i da ih ne žvaću. Potrebno je uzdržavanje od hrane i pića 2 sata pre i 1 sat nakon administracije JEDINJENJA 2 ili JEDINJENJA 1. Tokom tog perioda dozvoljeno je uzimati vodu.

[0326] Azacitidin se administrira SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja počevši od Dana 1 tokom Faze 1b i Faze 2. Tokom Faze 2, nasumično izabrani subjekti u grupama sa azacitidinom su primali azacitidin 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Svi nasumično izabrani subjekti su primali azacitidin 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakih 28 dana do kraja studije, osim ako su prekinuli sa lečenjem. Pored toga, subjekti su mogli dobiti najbolju moguću negu po potrebi, uključujući antibiotike i transfuzije, prema diskrecionom pravu istraživača. U slučaju da se propuste 2 ili više doza tokom 7-dnevnog perioda doziranja, doziranje se nastavlja tako da subjekat dobije punih 7 dana terapije. Ako se propuste 3 ili više dana tokom 7-dnevnog perioda doziranja, istraživač kontaktira sponzora i odluka o doziranju se donosi od slučaja do slučaja.

Faza 1b:

[0327] Faza 1b primenjuje 3 3 dizajn. Za JEDINJENJE 2 istražen je jedan nivo doze za 3 upisana subjekta. Kohorta 1 započinje sa oralnim JEDINJENJEM 2500 mg jednom dnevno i azacidinom 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa polazeći od Dana 1 svakog ciklusa. Kohorta -1 je istražena sa 250 mg jednom dnevno i azacitidinom 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa ako 2 ili više subjekata u kohorti 1 imaju toksično-ograničavajuću dozu (DLT) u kohorti 1.

[0328] Za JEDINJENJE 1 istražena su dva nivoa doze. Kohorta 1 započinje sa oralnim JEDINJENJEM 1100 mg jednom dnevno i azacidinom 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa polazeći od Dana 1 svakog ciklusa. Ako se ne primećuju DLT, RP2D se potvrđuje primenom DRT i doza od 100 mg se primenjuje kao početna doza za Fazu 2 segmenta studije. Povećanje doze u kohorti 2 započinje sa oralnim davanjem JEDINJENJA 1200 mg jednom dnevno i azacitidina 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa polazeći od Dana 1 svakog ciklusa da se ispita podnošljivost kombinacije na ovom nivou doze. Kohorta -1 sa oralnim davanjem JEDINJENJA 150 mg dnevno i azacitidina 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa polazeći od Dana 1 svakog ciklusa ispituje sa ako 2 ili više subjekata ima DLT u kohorti 1.

[0329] DRT evaluira sve toksičnosti kod svakog subjekta nakon 1 ciklusa i utvrđuje da li su potrebne dalje modifikacije doze za pojedinačne subjekte.

Faza 2:

JEDINJENJE 2 kombinovana grupa:

[0330] Subjekti sa IDH1 mutacijom primaju JEDINJENJE 2 na RP2D oralno QD od 1-28 dana svakog 28-dnevnog ciklusa azacitidin 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

JEDINJENJE 1 kombinovana grupa:

[0331] Subjekti sa IDH2 mutacijom primaju JEDINJENJE 1 na RP2D oralno QD od 1-28 dana svakog 28-dnevnog ciklusa azacitidin 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Grupa sa samo azacidinom:

[0332] Subjekti sa IDH1 ili IDH2 mutacijom primaju azacitidin 75 mg/m<2>/dan SC tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Pregled ključnih procena efikasnosti

Efikasnost

[0333] Serijsko uzorkovanje krvi i koštane srži se primenilo za određivanje odgovora na terapiju počevši od ciklusa 2. Odgovor je procenjen lokalno tokom Faze 1b. Tokom Faze 2, odgovor je procenjen lokalno i potvrđen centralno u skladu sa modifikovanim IWG kriterijumom na osnovu prijavljenih hematoloških laboratorijskih parametara, razmaza periferne krvi, aspirata i/ili biopsija koštane srži, i citogenetike.

[0334] Subjekti koji su prekinuli studiju lečenja pre relapsa ili progresije završiće mesečne posete sajtu do potvrde relapsa ili progresije. Za subjekte koji su prekinuli studiju lečenja zbog relapsa ili progresije, mesečno praćenje je izvodeno posetama sajtu ili telefonskim pozivima. Subjekti su praćeni do smrti, ili dok nisu izgubljeni za praćenje, povlačenja saglasnosti za dalje prikupljanje, ili do zatvaranja studije.

Pregled ostalih ključnih procena

Bezbednost

[0335] Procene bezbednosti uključuju neželjene događaje, fizički pregled, status performansi Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG), vitalne znakove, ehokardiogram (ECHO) ili skeniranje sa višestrukim pristupom (MUGA), elektrokardiogram (ECG), srčane markere, analizu urina, koagulaciju, hematologiju, hemija seruma, transfuzije, testiranje na trudnoću (samo za žene u reproduktivnom periodu (FCBP)), i prateći lekovi ili procedure.

PK/PD JEDINJENJA 2 i JEDINJENJA 1 u plazmi

[0336] PK profil kombinacija JEDINJENJA 2 / JEDINJENJA 1 i azacidina evaluiran je koncentracijama u plazmi i PK parametrima kombinacija JEDINJENJA 2 / JEDINJENJA 1 i azacidina u segmentu Faze 2. Koncentracije 2-HG u plazmi su evaluirane u odnosu na koncentracije JEDINJENJA 2 ili JEDINJENJA 1 tokom vremena.

Odgovornost za istraživani proizvod

[0337] JEDINJENJE 2 i JEDINJENJE 1 su data oralno na Dan 1 svakog ciklusa lečenja i obračunavaju se nakon završetka svakog ciklusa lečenja.

[0338] Azacitidin se administrirao SC od strane osoblja vezano za studiju. Tačan zapis svih IP, uključujući pripremu i doziranje, napravljen je u odeljku CRF subjekta i izvornih dokumenata.

Statističke metode

Faza 1b:

[0339] Statističke analize u Fazi 1b su prvenstveno deskriptivne prirode. Tabele su napravljene za dispoziciju, demografske i osnovne karakteristike bolesti, bezbednost, PK, PD, i parametre kliničke aktivnosti. Kategorički podaci su sumirani distribucijom frekvencije (brojevi i procenti ispitanika), i kontinuirani podaci su sumirani deskriptivnom statistikom (srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum). Podaci su sumirani prema nivou doze i ukupno kada je to potrebno.

Faza 2:

[0340] Primarna krajnja tačka efikasnosti ukupne stope odgovora (ORR) u Fazi 2 uključuje odgovore CR, CRp, stanje bez morfološke leukemije [MLFS], CRi, i PR, prema modifikovanim kriterijumima IWG AML odgovora. Razlika u lečenju u ORR tesrirana je primenom Fišerovog egzaktnog testa u ITT populaciji. Ovaj test je obezbedio ključnu p-vrednost za poređenje ORR-a oralnog JEDINJENJA 2 SC azacitidina u odnosu na udruženu grupu monoterapije azacitidina koja uključuje subjekte sa IHD1 ili IDH2 mutacijama i koji su nasumično izabrani za monoterapiju azacitidina, i ORR oralnog JEDINJENJA 1 SC azacitidina u odnosu na kombinovanu monoterapijsku grupu azacitidina odvojeno.

[0341] Maksimalno 150 subjekata je nasumično odabrano u ovoj studiji sa 50 IDH1 subjekata u grupi za oralno JEDINJENJE 2 SC azacitidin, 50 IDH2 subjekata u grupi za oralno JEDINJENJE 1 SC azacitidin, i kombinovano 50 IDH1 ili IDH2 subjekata u grupi azacitidin monoterapija (udružena monoterapija azacitidina). Poređenja su obavljena odvojeno za oralnu monoterapiju JEDINJENJA 2 SC azacitidin u odnosu na udruženu monoterapiju azacitidina i JEDINJENJA 1 azacitidina u odnosu na udruženu monoterapiju azacitidina. Pod pretpostavkom da je ORR od 30% u grupi sa udruženom monoterapijom azacitidina i ORR od 50% za grupu oralno JEDINJENJE 1 SC azacitidin i oralno JEDINJENJE 2 SC azacitidin, ova dizajnirana veličina uzorka (50 po grupi terapije) za svako poređenje je obezbedila 78% snage za otkrivanje 20% poboljšanja u ORR-u i demonstrirala statistički značajnu razliku u ORR-u pri stopi greške Tipa I od 0,2 (dvostrano). Višestruko poređenje nije uzeto u obzir u proračunu veličine uzorka.

Kriterijumi za uključivanje

[0342] Subjekti su morali da zadovolje sledeće kriterijume da bi bili upisani u studiju:

Subjekat ima ≥ 18 godina u vreme potpisivanja obrasca informisanog pristanka (ICF). Subjekat mora razumeti i dobrovoljno potpisati ICF pre sprovođenja bilo kakvih procena/procedura u vezi sa studijom.

Subjekt je voljan i sposoban da se pridržava rasporeda studijskih poseta i drugih zahteva protokola.

Subjekt ima prethodno nelečenu AML primarnu (tj, de novo) ili sekundarnu (progresiju MDS-a ili mijeloproliferativnih neoplazmi ([MPN], ili terapijski povezanih) AML prema klasifikaciji WHO sa ≥ 20% leukemijskih blasta u koštanoj srži: Imati IDH1 ili IDH2 gensku mutaciju (R132, R140, ili R172); Potvrđeno lokalno testiranje se može primeniti za potvrdu podobnosti za Fazu 1, ali se centralno testiranje mora izvršiti da bi se potvrdila podobnost za Fazu 2; Po proceni istraživača oni koji nisu kandidati za primanje intenzivne IC.

Subjekat ima status performansi Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) od 0,1 ili 2.

Subjekat ima adekvatnu funkciju organa definisanu kao: serumska aspartat aminotransferaza/serumska glutaminska oksalosirćetna transaminaza (AST/SGOT) i alanin aminotransferaza (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, osim ako se ne smatra zbog zahvatanja leukemijskog organa; ukupni bilirubin u serumu < 1.5 x ULN. Viši nivoi su prihvatljivi ako se mogu pripisati neefikasnoj eritropoezi, Gilbertovom sindromu (npr, mutacije gena u UGT1A1), ili zahvaćenost organa leukemijom; kreatinin u serumu < 2 x ULN ili klirens kreatinina > 30 mL/min na osnovu Cockroft-Gault procene brzine glomerularne filtracije (GFR): (140 - starost) × (težina u kg) × (0.85 ako je žensko) / 72 × kreatinin u serumu.

[0343] Pristaje na serijski aspirat/biopsije koštane srži.

[0344] Žene u reproduktivnom periodu (FCBP)<∗>mogle su učestvovati, pod uslovom da ispunjavaju sledeće uslove: Pristaju da se uzdrže od seksualnog odnosa ili da primenjuju najmanje dve efikasne metode kontracepcije (oralni, injekcijski, flaster, ili hormonski kontraceptiv koji se implantira; podvezivanje jajovoda; intra-uteralni uređaj; sintetički kontraceptiv sa dvostrukom barijerom sa spermicidom; ili vazektomski partner) na skriningu i tokom studije, i tokom 4 meseca nakon poslednje terapije u studiji (6 meseci nakon poslednje doze azacitidina u Kanadi); i imaju negativnu serumsku β-podjedinicu testa trudnoće na humani horionski gonadotropin (βhCG)(osetljivost od najmanje 25 mIU/mL) na skriningu; i imati negativan serum ili urin (na osnovu diskrecionog prava istraživača prema lokalnim propisima) β-hCG test na trudnoću (osetljivost od najmanje 25 mIU/mL) u roku od 72 sata pre početka studije lečenja u periodu lečenja (imajte na umu da skrining serumske trudnoće test se može koristiti kao test pre početka studijskog tretmana u periodu lečenja ako se sprovodi u vremenskom okviru od 72 sata).

[0345] Muški subjekti sa ženskom partnerkom u reproduktivnom periodu moraju da pristanu da se uzdrže od seksualnog odnosa ili od primene najmanje 2 efikasne metode kontracepcije (npr, sintetički kondomi sa spermicidom, itd.) na skriningu i tokom trajanja studije i treba da izbegavaju da budu očevi tokom trajanja studije i 4 meseca nakon poslednje terapije studije (6 meseci nakon poslednje doze azacitidina u Kanadi).

Kriterijumi za isključenje

[0346] Postojanje bilo čega od sledećeg je isključilo subjekat iz upisa:

Sumnjalo se ili je dokazano da subjekat ima akutnu promijelocitnu leukemiju na osnovu morfologije, imunofenotipa, molekularnog testa, ili kariotipa

Subjekat ima AML kao sekundarnu hroničnu mijelogenu leukemiju (CML).

Subjekat je primio ciljano sredstvo protiv IDH1 ili IDH2 mutacije.

Subjekat je prethodno primao sistemsku antikancerogenu terapiju, HSCT, ili radioterapiju za AML. Imati na umu da je hidroksiureja dozvoljena pre početka studije lečenja za kontrolu leukocitoze kod subjekata čiji je broj belih krvnih zrnaca (WBC) > 30 x 10<9>/L (međutim, hidroksiureju ne treba davati u roku od 72 sata pre i posle administracije azacitidina). Za subjekat sa sekundarnom AML (npr, MDS ili MPN) lečenje prethodnog kancera nije isklučeno; potpune informacije o lečenju prikupljene su u okviru CRF-a. Subjekat je prethodno lečen azacitidinom ili decitabinom za MDS.

Subjekat ima ili se sumnja sa ima leukemiju centralnog nervnog sistema (CNS). Evaluacija cerebrospinalne tečnosti je potrebna samo ako se tokom skrininga sumnja na zahvaćenost CNS leukemijom.

Subjekat ima neposredne po život opasne, teške komplikacije leukemije kao što su nekontrolisano krvarenje, pneumonija sa hipoksijom ili šokom, i/ili diseminovana intravaskularna koagulacija.

Subjekat ima značajnu aktivnu srčanu bolest u roku od 6 meseci pre početka studije lečenja, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju klase III ili IV Njujorškog udruženja za srce (NYHA); akutni koronarni sindrom (ACS); i/ili moždani udar; ili ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) < 40% ehokardiogramom (ECHO) ili skeniranjem sa višestrukim pristupom (MUGA) dobijenim u roku od 28 dana pre početka studije lečenja.

Subjekat ima prethodu istoriju maligniteta, osim MDS, MPN, ili AML, osim ako subjekat nije bio bez bolesti ≥ 1 godinu pre početka studije lečenja. Međutim, prihvatljivi su subjekti sa sledećom anamnezom/istovremenim stanjima: bazalnim ili skvamoznim karcinom kože; karcinomm in situ grlića materice; karcinomom in situ dojke; slučajnim histološkim nalazom karcinoma prostate (T1a ili T1b primenjujući sistem kliničkog staginga tumora, čvora, metastaze).

Subjekat je poznat kao seropozitivan ili ima aktivnu virusnu infekciju izazvanu virusom humane imunodeficijencije (HIV), ili aktivnu infekciju izazvanu virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV)

Poznato je da subjekat ima disfagiju, sindrom kratkog creva, gastroparezu ili druga stanja koja ograničavaju gutanje ili gastrointestinalnu apsorpciju lekova koji se administriraju oralno

Subjekat ima nekontrolisanu hipertenziju (sistolni krvni pritisak [BP] > 180 mmHg ili dijastolni BP > 100 mmHg)

Subjekat uzima sledeće osetljive lekove CYP supstrata koji imaju uski terapijski opseg isključeni su iz studije osim ako subjekt može da se prebaci na druge lekove najmanje 5 poluživota pre početka studije lečenja: fenitoin (CYP2C9), S-mefenitoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofilin, i tizanidin (CYP1A2).

Subjekat uzima supstrat rosuvastatin koji je osetljiv na transport proteina otpornosti na rak dojke (BCRP); subjekat treba isključiti iz studije osim ako on/ona može biti prebačen na druge lekove najmanje 5 poluživota pre početka studije lečenja

Subjekat ima aktivnu nekontrolisanu sistemsku gljivičnu, bakterijsku, ili virusnu infekciju (definisanu kao stalni znaci/simptomi povezani sa infekcijom bez poboljšanja uprkos odgovarajućim antibioticima, antivirusnoj terapiji, i/ili drugom lečenju).

Subjekat ima poznatu ili sumnja na preosetljivost na bilo koju od komponenti studije lečenja.

Subjekat uzima lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval osim ako on/ona ne može da se pređe na druge lekove u roku od ≥ 5 poluživota pre početka studije lečenja. (Ako ekvivalentni lekovi nisu dostupni, QT će se pažljivo pratiti)

Subjekat ima QT interval (tj, Fridericina ispravka [QTcF]) ≥ 450 ms ili druge faktore koji povećavaju rizik od produženja QT ili aritmičkih događaja (npr, srčana insuficijencija, hipokalemija, porodična istorija sindroma dugog QT intervala) na skriningu.

[0347] Ženski subjekat koji je trudan ili doji.

[0348] Subjekat ima bilo kakvo značajno zdravstveno stanje, laboratorijsku abnormalnost, ili psihijatrijsku bolest koja bi sprečila subjekat da učestvuje u studiji.

[0349] Subjekat ima bilo kakvo stanje, uključujući prisustvo laboratorijskih abnormalnosti, koje subjekat stavlja u neprihvatljiv rizik ako bi on/ona učestvovao u studiji.

[0350] Subjekat ima bilo kakvo stanje koje zbunjuje sposobnost tumačenja podataka iz studije.

[0351] U određenim tehničkim rešenjima, pacijenti sa AML lečeni JEDINJENJEM 2 i azacitidinom, na primer koji prolaze kroz klinički protokol koji je ovde obezbeđen, pokazao je odgovor na lečenje. U nekim tehničkim rešenjima, odgovor na lečenje je potpuni odgovor (CR), stanje bez morfološke leukemije (MLFS), morfološka potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom neutrofila (CRi), morfološka potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom trombocita (CRp), ili delimična remisija (PR), prema modifikovanim kriterijumima IVG AML odgovora. U nekim tehničkim rešenjima, odgovor na lečenje je hematološko poboljšanje, na primer, poboljšanje odgovora neutrofila (Hi-N), odgovora trombocita (HI-P), i/ili odgovora eritroida (HI-E), prema IVG MDS HI kriterijumu. U određenim tehničkim rešenjima, pacijenti sa AML lečeni JEDINJENJEM 2 i azacitidinom u postupcima koje su ovde obezbeđeni pokazuju poboljšanje preživljavanja bez događaja (EFS), trajanja odgovora, HRQoL i/ili ukupnog preživljavanja.

[0352] Pošto je opisao nekoliko aspekata nekoliko tehničkih rešenja, treba uzeti u obzir različite izmene, modifikacije i poboljšanja koja će lako pasti na pamet stručnjacima u ovoj oblasti tehnike. Takve izmene, modifikacije i poboljšanja su namenjene da budu deo ovog otkrića, i da su unutar duha i obima pronalaska. U skladu sa tim, prethodni opis i crteži su samo primer.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, koji obuhvata administriranje subjektu inhibitora mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstva za demetilaciju DNK, pri čemu inhibitor mutantne IDH1 je (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, (JEDINJENJE 2) koje ima sledeću formulu:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, izotopolog ili polimorf, i pri čemu hematološki malignitet je malignitet koji je naznačen prisustvom mutiranog alela IDH1.
2. 2. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu IDH1 mutacija je IDH1 R132X mutacija.
3. 3. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu IDH1 mutacija je IDH1 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S ili R132GF mutacija.
4. 4. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu malignitet je akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), B-akutne limfoblastne leukemije (B-ALL), ili limfom.
5. 5. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu malignitet je akutna mijelogena leukemija (AML).
6. 6. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 5, pri čemu AML je prethodno nelečena AML.
7. 7. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 5, pri čemu AML je novo dijagnostikovana AML.
8. 8. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu doza JEDINJENJA 2 je oko 20 do 2000 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 je oko 50 do 500 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 je oko 50 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 je oko 75 mg/dan, ili pri čemu doza JEDINJENJA 2 je oko 100 mg/dan.
9. 9. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu doza JEDINJENJA 2 je oko 500 mg/dan.
10. 10. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu sredstvo za demetilaciju DNK je azacitidin.
11. 11. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 10, pri čemu doza azacitidina je oko 50 do oko 500 mg/m<2>/dan.
12. 12. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 10, pri čemu doza azacitidina je oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan.
13. 13. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 10, pri čemu doza azacitidina je oko 50 mg/m<2>/dan, ili pri čemu doza azacitidina je oko 60 mg/m<2>/dan, ili pri čemu doza azacitidina je oko 75 mg/m<2>/dan.
14. 14. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu JEDINJENJE 2 i azacitidin se administriraju istovremeno, ili pri čemu JEDINJENJE 2 i azacitidin se administriraju sekvencijalno.
15. 15. Inhibitor mutantne izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1) i sredstvo za demetilaciju DNK za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu azacitidin se administrira u ciklusima, poželjno, pri čemu azacitidin se administrira subkutano tokom 7 dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja.