RS57532B1 - Biciklično jedinjenje koje sadrži sumpor - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na biciklično jedinjenje koje sadrži sumpor koje je korisno kao aktivni sastojak za farmaceutsku kompoziciju, posebno, farmaceutsku kompoziciju za lečenje šizofrenije, kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom (cognitive impairment associated with schizophrenia - CIAS), kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, i slično.

Stanje tehnike

[0002] γ-Aminobuterna kiselina (GABA) je tipični inhibitorni neurotransmiter koji aktivira i jonotropni GABAAi metabotropni GABABreceptor. GABABreceptor je eksprimiran u većini i presinaptičkih završetaka i postsinaptičkih delova u mozgu sisara i podešava inhibitornu sinaptičku transmisiju, i on tako ima širok spektar fizioloških i psihopatoloških dejstava. GABABreceptor je G protein spregnuti receptor (G protein coupled receptor -GPCR), ima domen sa sedam transmembranskih delova, i strukturno je klasifikovan u Klasu C. Ova Klasa C GPC receptora ima posebno veliki vanćelijski region i funkcioniše putem formiranja homo- ili hetero-dimera (Neuropharmacology, 2011, Jan, tom 60 (1), str. 82-92). GABABreceptor formira hetero-dimer od GABAB1i GABAB2, i vrši funkciju kao receptor putem saradnje između podjedinica. To jest, samo GABAB1ima funkciju za dopuštanje ligandu ortosteričnog GABABreceptora da se veže, i promoviše kuplovanje i aktivirajuću funkciju G proteina od GABAB2. Aktivirani GABABreceptor inhibira adenilat ciklazu i kontroliše otvaranja K<+>kanala (GIRK) konjugovanih sa G proteinom i voltažno zavisnih kanala za kalcijum.

[0003] Iz skorašnjih studija, postoje izveštaji da su mentalni poremećaji kao što je kognitivno oštećenje i slično izazvani disfunkcijom GABA-posredovanih nerava kod pacijenta (Trends in Neurosciences, 2012, tom 35 (1), str. 57-67; Molecular Psychiatry, 2003, tom 8 (8), str.

721-737, 715; Frontiers in Psychiatry, 2012, tom 3, str. 51; i Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2012, Okt, tom 36 (9), str.2044-2055).

[0004] Baklofen je selektivni agonist GABABreceptora i klinički se primenjuje. U pretkliničkim ispitivanjima, prijavljeno je da baklofen poboljšava metanfetaminomindukovano kognitivno oštećenje kod miševa (European Journal of Pharmacology, 2009, tom 602 (1), str. 101-104); metanfetaminom- i sa MK-801-indukovani poremećaj prepulsne inhibicije (Neuropsychopharmacology, 2008, Dec, tom 33 (13), str. 3164-3175); i poremećaj socijalnog ponašanja, poremećaj spacijalne memorije, i moždane talase γ-opsega kod genetski modifikovanih miševa sa hipofunkcijom NMDA receptora (Translational Psychiatry, 2012, Jul 17, tom 2, str. e142). Prijavljeno je da je R-baklofen efikasan kod pacijenta sa sindromom fragilnog X i kod poremećaja autističnog spektra (Science Translational Medicine, 2012, Sep 19, tom 4 (152), str. 152ra127; i Journal of Autism and Development Disorders., 2014, Apr, tom 44 (4), str. 958-964). Takođe je prijavljeno da FMR1, gen koji izaziva sindrom fragilnog X, ima značajan efekat na eksprimiranje brojnih gena povezanih sa poremećajem autističnog spektra (Nature, 2012, Dec, tom 492, str. 382-386; i Cell, 2011, Jul, tom 146 (2), str.247-261).

[0005] Baklofen se klinički primenjuje za lečenje spasticiteta, kontrakture, ili rigidnosti, koji su izazvani spinocerebralnom degeneracijom, povredom kičmene moždine, multiplom sklerozom, amiotrofičnom lateralnom sklerozom, cerebralnom paralizom, moždanim udarom, traumom glave, i slično (Neurology, 2004, Okt 26, tom 63 (8), str. 1357-1363). Takođe je prijavljeno da je baklofen efikasan kod anksioznog poremećaja (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, tom 310, str.952-963); zavisnosti od supstanci, na primer, zavisnost od lekova kao što je nikotin, kokain, morfin, i slično, ili alkoholizam (Advances in Pharmacology, 2010, tom 58, str. 373-396; Drug and Alcohol Dependence, 2002, Feb1, tom 65 (3), str. 209-220; i Synapse, 2003, Okt, tom 50 (1), str.1-6); bola, na primer, neuropatski bol (European Journal of Pain, 2004, Avg, tom 8(4), str. 377-383); i refluksa jednjaka (Neurogastroenterology and Motility, 2012, Jun, tom 24 (6), str.553-559, e253).

[0006] Postoji izveštaj da γ-hidroksibuterna kiselina (GHB), GABABagonist, takođe poboljšava stanje umora kod pacijenata sa fibromijalgijom i tako je efikasan za fibromijalgiju (Pain, 2011, tom 152, str. 1007-1017). Simptom fibromijalgije je sličan onom kod sindroma hroničnog umora. Očekuje sa da je GABABagonist efikasan za sindrom hroničnog umora.

[0007] Prijavljeno je da kada su GABABsignali aktivirani, prekomerno eksprimiranje PMP22 gena koji izazivaju Charcot-Marie-Tooth-ovu bolest tipa 1A je inhibirano (European Journal of Neuroscience, 2004, Maj, tom 19(10), str. 2641-2649; i Nature Reviews Drug Discovery, 2012, tom 11, str.589).

[0008] Prijavljeno je da je GABABreceptor takođe prisutan u perifernim organima, kao što su slezina, pluća, jetra, creva, stomak, jednjak, bešika, i slično (Neuroscience, 2000, tom 100 (1), str. 155-170; i The Journal of Biological Chemistry, 2000, Okt 13, tom 275 (41), str.

32174-32181). Prema tome, očekuje se da se ligand za GABABreceptor primeni u lečenju bolesti u perifernim organima.

[0009] Tako, veruje se da je jedinjenje koje aktivira GABABreceptor korisno za prevenciju ili lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, i slično.

[0010] S druge strane, baklofen ima uzak terapijski prozor usled štetnih propratnih efekata kao što je sedacija, slabost mišića, i slično, i tako, njegova primena je ograničena. Smanjenje motorne koordinacije, smanjenje telesne temperature, i slično su takođe propratni efekti u terapiji baklofenom.

[0011] Postoji mnoštvo izveštaja za pozitivni alosterni modulator (PAM) (Molecular Pharmacology, 2001, tom 60 (5), str. 963-971; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Sep, tom 310 (3), str.952-963; i Psychopharmacology (Berl), 2011, Maj, tom 215(1), str. 117-128). PAM za GABABreceptor se vezuje za receptor na mestu drugačijem od mesta za vezivanje za endogeni ligand, time poboljšavajući funkciju receptora. PAM za GABABreceptor ne ispoljava agonističku aktivnost sam, nego povećava afinitet endogene GABA za receptor, i tako, on ima dejstvo da poveća Potentnost i Efikasnost GABABreceptora. Veruje se da usled ovih svojstava, PAM za GABABreceptor ne ispoljava propratne efekte GABABagonista (na primer, propratni efekti baklofena kao što je iznad opisano) i ima korisne terapijske efekte.

[0012] Prema tome, PAM za GABABreceptor ima malo propratnih efekata i očekuje se da bude koristan za prevenciju ili lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, i slično.

[0013] Patentni Dokument 1 stavlja na uvid javnosti jedinjenje sa sledećom opštom formulom, koje uključuje jedinjenje predstavljeno pomoću Pr60 kao lek za lečenje šizofrenije.

[Hem. 1]

(U formuli, definicija za R<1>uključuje mnoge grupe. Kao jedna od ovih grupa, R<1>je cikloalkil grupa koja može biti supstituisana, i slično. Definicija za A<n>uključuje mnoge grupe. Kao jedna od ovih grupa, A<n>je alkil grupa koja može biti supstituisana, i slično. Za ostale simbole u formuli, pogledati Patentni Dokument 1.)

[0014] Patentni Dokument 2 stavlja na uvid javnosti da je mGluR1 inhibitor predstavljen pomoću sledeće opšte formule koristan za Parkinson-ovu bolest, migrenu, i slično.

(U formuli, R<2>predstavlja -N (R<2a>) R<2b>, -O-R<2a>, ili -S-R<2a>. Za ostale simbole u formuli, pogledati Patentni Dokument 2.)

[0015] Patentni Dokument 3 stavlja na uvid javnosti da je 5-HT antagonist predstavljen pomoću sledeće opšte formule koristan kao lek za lečenje za neuropatološku bolest.

(Za simbole u formuli, pogledati Patentni Dokument 3.)

Srodna oblast

Patentni dokument

[0016]

[Patentni Dokument 1] Internacionalna objava WO 2006/030031

[Patentni Dokument 2] Internacionalna objava WO 02/062803

[Patentni Dokument 3] Internacionalna objava WO 2004/089312

Izlaganje suštine pronalaska

Problemi koje treba rešiti pomoću pronalaska

[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje biciklično jedinjenje koje sadrži sumpor koje je korisno kao aktivni sastojak za farmaceutsku kompoziciju, posebno, farmaceutsku kompoziciju za lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, i slično.

Načini za rešavanje problema

[0018] Pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli opsežne studije na PAM za GABABreceptor, i kao rezultat, pronašli su da biciklično jedinjenje koje sadrži sumpor je PANM za GABABreceptor, čime se upotpunjuje predmetni pronalazak.

[0019] To jest, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja, kao i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja i ekscipijens.

(U formuli,

X je CH,

R<1>je niži alkil,

R<2>je niži alkil,

u kojoj R<1>i R<2>mogu formirati cikloalkan zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani,

R<3>je -H,

R<4>je -H,

A prsten je cikloheksanski prsten,

R<Y>je -NR<A>R<B>,

R<A>i R<B>formiraju cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana, zajedno sa atomom azota za koji su vezani,

u kojoj ciklična amino grupa je grupa predstavljena pomoću sledeće formule (III):

Y je NH, O, S, S (=O)2, ili CH2, i

R<L>je niži alkil).

[0020] Dodatno, ako nije drugačije naznačeno, kada su simboli u određenoj hemijskoj formuli u predmetnoj specifikaciji takođe primenjeni u drugoj hemijskoj formuli, isti simbol predstavlja isto značenje.

[0021] Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na:

(1) farmaceutsku kompoziciju za prevenciju ili lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, ili Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, koja sadrži jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja; gde farmaceutska kompozicija uključuje agens za lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, ili Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, koja sadrži jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja;

(2) primenu jedinjenja sa formulom (I) ili soli tog jedinjenja za pripremu farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, ili Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti;

(3) primenu jedinjenja sa formulom (I) ili soli tog jedinjenja za prevenciju ili lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, ili Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti;

(4) jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja za prevenciju ili lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, ili Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti;

[0022] Međutim, termin "subjekat" je ljudsko biće ili druga životinja kojima je potrebna prevencija ili lečenje, i u skladu sa određenim tehničkim rešenjem, ljudsko biće kojem je potrebna prevencija ili lečenje.

Efekti pronalaska

[0023] Jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja ima PAM dejstvo GABABreceptora, i može biti primenjeno kao agens za prevenciju i/ili lečenje šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, i slično.

Tehnička rešenja za ostvarivanje pronalaska

[0024] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljno opisan.

[0025] "Niži alkil" je alkil sa ravnim ili razgranatim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika (u daljem tekstu jednostavno naznačen kao C1-6), na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, n-heksil, i slično, u drugom tehničkom rešenju, C1-4alkil, i u dodatnom tehničkom rešenju, metil.

[0026] "Niži alkilen" je ravan ili razgranat C1-6alkilen, na primer, metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, metilmetilen, etiletilen, 1,2-dimetiletilen, 1,1,2,2-tetrametiletilen, i slično, u drugom tehničkom rešenju, C1-4alkilen, i u dodatnom tehničkom rešenju, etilen.

[0027] "Halo-niži alkil" je C1-6alkil supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, u drugom tehničkom rešenju, niži alkil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, u dodatnom tehničkom rešenju, niži alkil supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, u još jednom tehničkom rešenju, -CF3.

[0028] "Halogen" znači F, Cl, Br, ili I.

[0029] "Cikloalkan" je C3-8zasićeni ugljovodonični prsten, na primer, ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, ili ciklooktan, u drugom tehničkom rešenju, C5-6cikloalkan, u dodatnom tehničkom rešenju, cikloheksan, i u još jednom tehničkom rešenju, ciklopropan.

[0030] "Cikloalkil" je grupa sa C3-8zasićenim ugljovodoničnim prstenom, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil, u drugom tehničkom rešenju, C5-6cikloalkil, u dodatnom tehničkom rešenju, cikloheksil, i u još jednom tehničkom rešenju, ciklopropil.

[0031] U predmetnoj specifikaciji, izraz "koja može biti supstituisana" znači "koja nije supstituisana" ili "koja je supstituisana sa 1 do 5 supstituenata", i u drugom tehničkom rešenju, "koja nije supstituisana" ili "koja je supstituisana sa 1 do 3 supstituenata". Dalje, ako ima mnogo supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti jedan od drugog.

[0032] U predmetnoj specifikaciji, u odnosu na izraz "R<A>i R<B>formiraju cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana, zajedno sa atomom azota za koji su vezani", primeri supstituenata koji mogu biti primenjeni za supstituciju u cikličnoj amino grupi uključuju grupe odabrane od sledeće Grupe Z.

[0033] Grupa Z:

(1) =O,

(2) -OH,

(3) -O-niži alkil,

(4) halogen,

(5) -CN,

(6) niži alkil,

(7) halo-niži alkil,

(8) niži alkilen-OH,

(9) niži alkilen-O-niži alkil,

(10) -C(=O)-niži alkil,

(11) -C(=O)-niži alkilen-OH,

(12) -C(=O)-niži alkilen-CN, i

(13) cikloalkil.

[0034] U određenom aspektu, primeri "grupe odabrane od Grupe Z" uključuju grupe odabrane od sledeće Grupe Z1.

[0035] Grupa Z1:

(1) -OH,

(2) niži alkil, i

(3) -C(=O)-niži alkilen-OH.

[0036] Određeni aspekti predmetnog pronalaska su prikazani ispod.

[1] Jedinjenje predstavljeno pomoću formule (I) ili so tog jedinjenja, u kojima R<Y>je -NR<A>R<B>,

R<A>i R<B>formiraju cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana sa R<0>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani,

u kojima ciklična amino grupa je grupa predstavljena pomoću sledeće formule (III):

i

R<0>je grupa odabrana od sledeće Grupe Z:

Grupa Z:

(1) =O,

(2) -OH,

(3) -O-niži alkil,

(4) halogen,

(5) -CN,

(6) niži alkil,

(7) halo-niži alkil,

(8) niži alkilen-OH,

(9) niži alkilen-O-niži alkil,

(10) -C(=O)-niži alkil,

(11) -C(=O)-niži alkilen-OH,

(12) -C(=O)-niži alkilen-CN, i

(13) cikloalkil.

[2] Jedinjenje ili so tog jedinjenja kao što je opisano u [1], u kojima grupa koja je dabrana od Grupe Z je grupa odabrana od:

Grupa Z1:

(1) -OH,

(2) niži alkil, i

(3) -C(=O)-niži alkilen-OH.

[3] Jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja, u kojima Y je O, S, ili S(=O)2.

1

[4] Jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja, u kojima R<L>je CH3.

[5] Jedinjenje ili so tog jedinjenja, koje je kombinacija dve ili više grupa od grupa koje su opisane u tehničkim rešenjima [1] do [4].

Primeri kombinacije predmetnog pronalaska su prikazani ispod.

[6] Jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja, u kojima X je CH, prsten A je cikloheksanski prsten, R<1>je niži alkil, R<2>je niži alkil, R<3>je -H, R<4>je -H, R<Y>je predstavljeno pomoću sledeće formule (III) koja može biti supstituisana:

Y je O, S, ili S(=O)2, i R<L>je niži alkil.

[0037] Primeri specifičnih jedinjenja uključenih u predmetni pronalazak uključuju sledeća jedinjenja ili soli tih jedinjenja:

6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno [2,3 -d]pirimidin,

trans-1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-3,4-diol,

1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-4-ol, 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metil-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin, 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin, ili

1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-2,2-dimetilpiperidin-4-ol.

[0038] Grupa "1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-il" označava istu grupu kao "1,1-dioksidotiomorfolin-4-il".

[0039] U predmetnoj specifikaciji, "PAM" je jedinjenje koje se vezuje za receptor na mestu drugačijem od mesta za vezivanje za endogeni ligand, time poboljšavajući funkciju receptora. Jedinjenje ne ispoljava agonističku aktivnost samo, nego ima dejstvo da poveća Potentnost i Efikasnost receptora.

[0040] U predmetnoj specifikaciji, "PAM dejstvo" je dejstvo koje PAM kao što je opisano iznad ima. Na primer, u Test Primeru 1, ono znači jedinjenje koje pomera nalevo ili naviše GABA doza-odgovor reakcionu krivu koja ima horizontalnu osu kao dozu i vertikalnu osu kao odgovor. Kada ispitivani lek ima "Potentnost", jedinjenje pomera nalevo GABA dozaodgovor krivu, dok kada ispitivani lek ima "Efikasnost", jedinjenje pomera naviše GABA doza-odgovor krivu.

[0041] U predmetnoj specifikaciji, simptomi bolesti nisu potpuno nezavisni i mogu se međusobno preklapati. Na primer, simptomi šizofrenije, CIAS, i kognitivnog oštećenja mogu se međusobno preklapati.

[0042] Dalje, u predmetnoj specifikaciji, naziv bolesti se zasniva na referencama iz "ICD10", koja je Međunarodna klasifikacija bolesti Svetske zdravstvene organizacije (WHO - World Health Organization), 4. izdanja (DSM-4) i 5. izdanja (DSM-5) Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje Američke psihijatrijske asocijacije (APA), i/ili Smernica Japanskog udruženja neurologa, i slično.

[0043] Jedinjenje sa formulom (I) može postojati u obliku tautomera ili geometrijskih izomera zavisno od vrste supstituenata. U predmetnoj specifikaciji, jedinjenje sa formulom (I) može biti opisano u samo jednom obliku izomera, ipak predmetni pronalazak uključuje takav izomer, izolovane oblike izomera, ili njihovu smešu.

[0044] Dodatno, jedinjenje sa formulom (I) može imati asimetrične atome ugljenika ili aksijalnu asimetriju u nekim slučajevima, i u skladu sa tim, može postojati u obliku opoptičkih izomera. Predmetni pronalazak uključuje izolovani oblik optičkih izomera jedinjenja sa formulom (I) ili njihovu smešu.

[0045] Pored toga, predmetni pronalazak takođe opisuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja predstavljenog pomoću formule (I). Farmaceutski prihvatljiv prolek je jedinjenje koje ima grupu koja može biti konvertovana u amino grupu, hidroksil grupu, karboksil grupu, i slično putem solvolize ili pod fiziološkim uslovima. Primeri grupe koja formira prolek uključuju grupe opisane u Progress in Medicine, 1985, str. 2157-2161 i "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company) 1990, tom 7, Drug Design, str.

163-198.

[0046] Pored toga, so jedinjenja sa formulom (I) je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja sa formulom (I) i može formirati kiselu adicionu so zavisno zavisno od vrste supstituenata. Specifični njihovi primeri uključuju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodoničnakiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, i fosforna kiselina; i kisele adicione soli sa organskim kiselinama kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinična kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, malična kiselina, mandelična kiselina, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditolilvinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, i glutaminska kiselina.

[0047] Predmetni pronalazak dalje uključuje različite hidrate ili solvate, i polimorfne kristalne supstance jedinjenja sa formulom (I) i njihovu so. Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja označena sa različitim radioaktivnim ili ne-radioaktivnim izotopima.

(Metode pripreme)

[0048] Jedinjenje sa formulom (I) i so tog jedinjenja mogu biti pripremljeni primenom karakteristika zasnovanih na osnovnoj strukturi ili tipu njihovog supstituenta i primenom različitih poznatih metoda sinteze. Trenutno, zavisno od tipa funkcionalnih grupa, efikasno je u nekim slučajevima, sa stanovišta tehnika pripreme, supstituisati funkcionalnu grupu sa odgovarajućom zaštitnom grupom (grupa koja je sposobna da bude lako konvertovana u funkcionalnu grupu), u fazi od polaznih materijala do intermedijera. Primeri ovakve zaštitne grupe uključuju one koje su opisali P. G. M. Wuts i T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4. izdanje), 2006", i slično, i jedna od ovih može biti odgovarajuće odabrana i primenjena po potrebi zavisno od reakcionih uslova. U ovoj vrsti metode, poželjno jedinjenje se može dobiti uvođenjem zaštitne grupe da bi se sprovela reakcija, i potom eliminacijom zaštitne grupe po potrebi.

[0049] Dodatno, prolek jedinjenja sa formulom (I) može biti proizveden uvođenjem specifične grupe ili daljim izvođenjem reakcije primenom dobijenog jedinjenja sa formulom (I) u fazi od polaznog materijala do intermedijera, baš kao što je u slučaju iznad pomenute zaštitne grupe. Reakcija može biti izvedena primenom metoda poznatih prosečnim poznavaocima oblasti, kao što je uobičajena esterifikacija, amidacija, dehidratacija, i slično.

[0050] U daljem tekstu, reprezentativne metode pripreme za jedinjenje sa formulom (I) će biti opisane. Svaki od proizvodnih procesa može takođe biti sproveden sa pozivom na Reference koje su pridodate predmetnom opisu. Dalje, metode pripreme predmetnog pronalaska nisu ograničene primerima kao što je ispod prikazano.

[0051] Sledeće skraćenice mogu biti primenjene u nekim slučajevima u predmetnoj specifikaciji, Primerima, Primerima preparata, i Tabelama ispod.

1

[0052] PAM = pozitivni alosterni modulator, PAM dejstvo = pozitivno alosterno modulirajuće dejstvo, CIAS = kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom.

[0053] AcOH = sirćetna kiselina, BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, slani rastvor = zasićeni fiziološki slani rastvor, CBB = “Coomassie Brilliant Blue”, CHAPS = 3-[(3-hloramidopropil)dimetilamonijum]propansulfonat, DABCO = 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, DCE = 1,2-dihloroetan, DCM = dihlorometan, CDI = 1,1 '-karbonildiimidazol, D-MEM = Dulbecco-ova modifikacija Eagle-ovog medijuma, DIBAL = diizobutilaluminijum, DIBOC = di-terc-butil bikarbonat, DIPEA = N,N-diizopropiletilamin, DME = dimetoksietan, DMF = N,N-dimetilformamid, DMSO = dimetilsulfoksid, DPPA = difenilfosforil azid, DPPF = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, EGTA = glikol etar diamin tetrasirćetna kiselina, Et2O = dietiletar, EtOAc = etil acetat, EtOH = etanol, GABA = γ-aminobuterna kiselina, HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ijum 3-oksid heksafluorofosfat, HCl/EtOAc = rastvor smeše vodonik hlorid/EtOAc, HCl/dioksan = rastvor smeše vodonik hlorid/dioksan, HBSS = Hanks-ov balansirani slani rastvor, Hepes = 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina, HOBt = 1-hidroksibenzotriazol, IPE = diizopropiletiletar, KOBu<t>= kalijum terc-butoksid, LAH = litijumaluminijum hidrid, MeCN = acetonitril, MeOH = metanol, MgSO4= anhidrovani magnezijum sulfat, Ms = metansulfonil, MsCl = metansulfonil hlorid, NaOEt = natrijum metoksid, Na2SO4= anhidrovani natrijum sulfat, NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksiborohidrid, NaOBu<t>= natrijum terc-butoksid, NBS = N-bromosukcinimid, NCS = N-hlorosukcinimid, n-BuLi = n-butillitijum, NMO = N-metilmorfolin, NMP = N-metil-2-pirolidon, ORF = open reading frame – otvoreni okvir čitanja, Pd(OAc)2= paladijum (II) acetat, Pd/C = paladijum na ugljeniku, Pd2dba3= tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0), Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0), Red-Al = natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, TEA = trietilamin, THF = tetrahidrofuran, TTIP = titanijum (IV) izopropoksid, WSC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid, silika gel kolona = silika gel kolonska hromatografija, bazna silika gel kolona = bazna silika gel kolonska hromatografija, superkritična hromatografija = superkritična hromatografija, zasićeni vodeni natrijum bikarbonat = zasićeni vodeni rastvor NaHCO3.

[0054] U strukturnim formulama, sledeće skraćenice mogu biti primenjene u nekim slučajevima.

[0055] Ac = acetil, Bn = benzil, Boc = terc-butoksikarbonil, Et = etil, Me = metil, Ms = SO2CH3, Ph = fenil,<t>Bu ili Bu<t>= terc-butil.

[0056] Pored toga, radi pogodnosti, koncentracija mol/L je izražena kao M. Na primer, 1 M vodeni rastvor NaOH znači 1 mol/L vodenog rastvora NaOH.

(Proizvodni proces 1)

[0057]

[Hem. 8]

(U formuli, Lv predstavlja odlazeću grupu. Isto će važiti u daljem tekstu.)

[0058] Jedinjenje (I-1) predmetnog pronalaska može biti pripremljeno iz jedinjenja (1) i jedinjenja (1a).

[0059] Odlazeća grupa je, na primer, halogen, OMs grupa, i slično. Ova reakcija može biti izvedena primenom jedinjenja (1) i jedinjenja (1a) u ekvivalentnim količinama, ili sa bilo kojim u višku, mešanjem njihove smeše pod bilo kojim temperaturnim uslovom od hlađenja do zagrevanja, poželjno na 0°C do 80°C, obično tokom 0.1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan na reakciju ili bez rastvarača. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali njegovi primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što je toluen, ksilen i slično, etre kao što je Et2O, THF, DME, dioksan i slično, halogenizovane ugljovodonike kao što je DCM, DCE, hloroform i slično, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, i od njih pomešani rastvarač. Može biti povoljno u nekim slučajevima za neometani napredak reakcije da se izvede reakcija u prisustvu organske baze kao što su TEA, DIPEA, i NMO, ili neorganske baze kao što su K2CO3, Na2CO3, i KOH.

[Dokumenti]

[0060]

S. R. Sandler i W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2. izdanje, tom 1, Academic Press Inc., 1991

"Jikken Kagaku Koza (Kursevi eksperimentalne hemije) (5. izdanje)", tom 14 (2005), uredilo Japansko hemijsko društvo, Maruzen.

(Proizvodni proces 2)

1

(U formuli, ukrštajuće dvostruke veze naznačavaju cis- ili trans-konfiguraciju.)

[0062] Jedinjenje (1-2) predmetnog pronalaska može biti pripremljeno iz jedinjenja (2) i jedinjenja (1a).

[0063] U ovoj reakciji, jedinjenje (2) i jedinjenje (1a) su primenjeni u ekvivalentnim količinama, ili sa bilo kojim u višku, i njihova smeša je mešana pod bilo kojim temperaturnim uslovom od -30°C do zagrevanja do refluksa, poželjno na 0°C do sobne temperature, obično tokom 0.1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan na reakciju, u prisustvu redukujućeg agensa. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali njegovi primeri uključuju alkohole kao što je MeOH i slično, etre, i od njih pomešan rastvarač. Kao redukujući agens, NaBH (OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, i slično može biti primenjen. Može biti povoljno u nekim slučajevima za neometani napredak reakcije da se doda dehidratacioni agens kao što su molekularna sita, AcOH, hlorovodonična kiselina, TTIP kompleks, i slično. Kondenzacijom jedinjenja (2) sa jedinjenjem (1a), proizveden je imin, i može biti izolovan kao stabilan intermedijer u nekim slučajevima. Ovaj iminski intermedijer može biti podvrgnut redukciji da se pripremi jedinjenje (I-2). Dalje, umesto primene redukujućeg agensa, redukujući katalizator (na primer, Pd/C i Raney nikal) može biti primenjen pri normalnom pritisku do 50 atm u atmosferi vodonika, u prisustvu ili odsustvu kiselina kao što je AcOH i hlorovodonična kiselina u rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, i EtOAc. Ova reakcija može biti sprovedena pod bilo kojim temperaturnim uslovom od hlađenja do zagrevanja.

[Dokumenti]

[0064]

"Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", A. R. Katritzky i R. J. K. Taylor, tom 2, Elsevier Pergamon, 2005

1

"Courses in Experimental Chemistry (5. izdanje)", uredilo Japansko hemijsko društvo, tom 14 (2005) (Maruzen)

(Proizvodni proces 3)

[0065]

[0066] Jedinjenje (1-3) predmetnog pronalaska može biti pripremljeno iz jedinjenja (3) i jedinjenja (1a).

[0067] U ovoj reakciji, jedinjenje (3) i jedinjenje (1a) su primenjeni u ekvivalentnim količinama, ili sa bilo kojim u višku, i njihova smeša je mešana pod bilo kojim temperaturnim uslovom od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 60°C, obično tokom 0.1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan na reakciju, u prisustvu kondenzujućeg agensa. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali njegovi primeri uključuju aromatične ugljovodonike, helogenizovane ugljovodonike kao što je DCM i slično, etre, DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN, ili vodu, i od njih pomešan rastvarač. Kondenzujući agens je, na primer, WSC, CDI, DPPA, HATU, fosfor oksihlorid, i slično. Sa aditivom kao što je HOBt i slično, neometani napredak reakcije može biti omogućen u nekim slučajevima. Sa organskom bazom kao što je piridin, TEA, DIPEA, NMO i slično, ili neorganskom bazom kao što je K2CO3, Na2CO3, KOH i slično, neometani napredak reakcije može biti omogućen u nekim slučajevima.

[0068] Pored toga, jedinjenje (I-3) predmetnog pronalaska može takođe biti pripremljeno iz reaktivnog derivata karboksilne kiseline (3) i jedinjenja (1a). Primeri reaktivnog derivata uključuju kisele halide dobijene reakcijom sa halogenizujućim agensom kao što je fosfor oksihlorid, tionil hlorid, i slično; pomešane kisele anhidride dobijene reakcijom sa izobutil hloroformatom i slično; i aktivne estre dobijene kondenzacijom sa HOBt i slično. U reakciji reaktivnog derivata sa jedinjenjem (1a), njihova smeša može biti mešana pod bilo kojim temperaturnim uslovom od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 60°C obično tokom 0.1 sata do 5 dana, sa organskom bazom kao što je piridin, TEA, DIPEA, NMO, i slično, u rastvaraču koji je inertan na reakciju. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa

1

reakciju, ali helogenizovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, etri, i slično mogu biti primenjeni. Dalje, organska baza može biti primenjena u kombinaciji sa rastvaračem.

[Dokumenti]

[0069]

S. R. Sandler i W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2. izdanje, tom 1, Academic Press Inc., 1991

"Jikken Kagaku Koza (Kursevi eksperimentalne hemije) (5. izdanje)", tom 16 (2005), uredilo Japansko hemijsko društvo (Maruzen)

(Proizvodni proces 4)

[0070]

[Hem. 11]

[0071] Jedinjenje (1-4) predmetnog pronalaska može biti pripremljeno reakcijom hidrogenizacije jedinjenja (4).

[0072] U ovoj reakciji, jedinjenje (4) je mešano pod bilo kojim temperaturnim uslovom od hlađenja do zagrevanja, poželjno na sobnoj temperaturi obično tokom 1 sata do 5 dana, sa metalnim katalizatorom, u rastvaraču koji je inertan na reakciju pod atmosferom vodonika. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali njegovi primeri uključuju alkohole, etre, i slično. Metalni katalizator je, na primer, paladijum katalizator kao što je Pd(OH)2i slično. Umesto gasa vodonika, mravlja kiselina ili amonijum format u ekvivalentnim količinama ili u višku mogu biti primenjeni kao izvor vodonika, u odnosu na jedinjenje (4).

[Dokumenti]

[0073]

M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2. izdanje (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996

"Jikken Kagaku Koza" (Kursevi eksperimentalne hemije) (5. izdanje), uredilo Japansko hemijsko društvo, tom 19 (2005) (Maruzen)

1

(Sinteza 1 Polaznog materijala)

[0074]

(U formuli, Prg označava zaštitnu grupu. Isto će važiti u daljem tekstu.)

[0075] Polazno jedinjenje (1) može biti pripremljeno iz jedinjenja (6).

(i) Polazno jedinjenje (1) u kojem Lv je halogen može biti pripremljeno halogenacijama jedinjenja (6). Ova reakcija može biti sprovedena pod bilo kojim temperaturnim uslovom od zagrevanja do zagrevanja do refluksa sa halogenizujućim agensom kao što je SO2Cl2, fosfor oksihlorid i slično, i DMF-om. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali toluen i slično može biti primenjen. Kao halogenizujući agens, PBr3, NBS, i slično mogu biti primenjeni.

(ii) Polazno jedinjenje (1) u kojem Lv je OMs grupa može biti pripremljeno dodavanjem organske baze i MsCl u jedinjenje (6) pod bilo kojim temperaturnim uslovom od 0°C do na sobnoj temperaturi u rastvaraču koji je inertan na reakciju pod atmosferom vodonika. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali DCM i slično može biti primenjen.

[0076] Jedinjenje (6) može biti pripremljeno redukcijom jedinjenja (5).

[0077] U ovoj reakciji, jedinjenje (5) je tretirano sa redukujućim agensom u ekvivalentnoj količini ili u višku, pod bilo kojim temperaturnim uslovom od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 80°C, obično tokom 0.1 sata do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan na reakciju. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali njegovi primeri uključuju etre, aromatične ugljovodonike, alkohole, i od njih pomešan rastvarač. Kao redukujući agens, primenjen je NaBH4, boran (BH3), ili redukujući agens u sledećim

1

dokumentima. Kada je kao redukujući agens, na primer, NaBH4primenjen, kalcijum hlorid može omogućiti neometani napredak reakcije u nekim slučajevima.

[Dokumenti]

[0078]

M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2. izdanje (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996

R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2. izdanje, VCH Publishers, Inc., 1999

T. J. Donohoe, "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Exemples 6)", Oxford Science Publications, 2000

"Jikken Kagaku Koza" (Kursevi eksperimentalne hemije) (5. izdanje), uredilo Japansko hemijsko društvo, tom 14 (2005) (Maruzen)

[0079] Polazno jedinjenje (3) može biti pripremljeno uklanjanjem zaštite jedinjenja (5). Ova reakcija može biti sprovedena pozivajući se na "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene i Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons Inc, 1999.

(Sinteza 2 Polaznog materijala)

[0080]

(U formuli, Hal predstavlja halogen, R<AL>predstavlja niži alkil, i -OR<AL>predstavlja niži alkiloksi. Isto će važiti u daljem tekstu.)

2

[0081] Jedinjenje (2) može biti pripremljeno uklanjanjem zaštite jedinjenja (8). Ova reakcija može biti sprovedena pozivajući se na "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene i Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons Inc, 1999.

[0082] Jedinjenje (8) može biti pripremljeno iz jedinjenja (7) i pinakol estra niže alkiloksietenboronske kiseline (7a). Ova reakcija je takozvano Suzuki kuplovanje između jedinjenja (7) i jedinjenja boronske kiseline. Ova reakcija može biti sprovedena dodavanjem paladijuma, fosfin liganda, i metalne baze kao reagensa pod bilo kojim temperaturnim uslovom od na sobnoj temperaturi do zagrevanja do refluksa. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, nego je rastvarač koji je inertan na reakciju, kao što su aromatični ugljovodonici, etri, helogenizovani ugljovodonici, aprotični rastvarači, i AcOH mogu biti primenjeni ili rastvarač može da ne bude primenjen. Kao paladijum, na primer, Pd(OAc)2, Pd2dba3, i slično mogu biti primenjeni. Kao fosfin ligand, na primer, BINAP, DPPF, P(Bu<t>)3, i slično mogu biti primenjeni. Kao metalna baza, K2CO3, Cs2CO3, NaOBu<t>, i slično mogu biti primenjeni.

(Sinteza 3 Polaznog materijala)

[0083]

[Hem. 14]

[0084] Polazno jedinjenje (6) može biti pripremljeno hidrolizom jedinjenja (9).

[0085] Jedinjenje (9) može biti pripremljeno iz jedinjenja (7) i jedinjenja (7b). Ova reakcija je Negiši kuplovanje, u kojem su organsko jedinjenje cinka i organski halid kondenzovani sa paladijum ili nikal katalizatorom da bi se pripremio ugljenik-ugljenik vezujući proizvod. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali THF i slično može biti primenjen. Kao katalizator, na primer, Pd(PPh3)4može biti primenjen. Obično, reakcija može biti sprovedena na sobnoj temperaturi.

[Dokumenti]

[0086]

Negishi, E. Acc. Chem. Res.1982, tom 15, str.340-348,

"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", uredili A. de Meijere i F. Diederich, 2. izdanje, VCH Publishers Inc., 2004,

"Jikken Kagaku Koza" (Kursevi eksperimentalne hemije) (5. izdanje), uredilo Japansko hemijsko društvo, tom 13 (2005) (Maruzen)

Organic Letters, 2004, str. 3225, Synlett, 2008, str.543

(Sinteza 4 Polaznog materijala)

[0087]

[Hem. 15]

(Jedinjenje (10) je prisutno kao tautomer kao ketoenol kao što je iznad opisano. U predmetnoj specifikaciji, jedinjenje (10) i Primer Preparata Prep 23 i tako dalje kao što je ispod opisano, radi pogodnosti, su naznačeni bilo keto oblikom bilo enol oblikom.)

[0088] Jedinjenje (7) može biti pripremljeno halogenacijama jedinjenja (10).

[0089] Ova reakcija može biti sprovedena na isti način kao metoda opisana u Sintezi 1 Polaznog materijala iznad.

(Sinteza 5 Polaznog materijala)

[0090]

[0091] Polazno jedinjenje (5) može biti pripremljeno iz jedinjenja (11). Prg je niži alkil kao što je Me i Et.

[0092] Ova reakcija može biti izvedena primenom alkohola (Prg-OH) kao rastvarača i reagensa, i mešanjem njegove smeše sa jedinjenjem (11) i vodonik hidridom kao što je HCl/dioksan i HCl/EtOAc, pod bilo kojim temperaturnim uslovom od sobne temperature do zagrevanja, tokom nekoliko sati do preko noći.

[0093] Jedinjenje (11) može biti pripremljeno cijaniziranjem jedinjenja (7). Ova reakcija može biti sprovedena sa izvorom CN kao što je NaCN, KCN, Zn (CN)2i slično, i CH3SO2Na i slično, pod bilo kojim temperaturnim uslovom od 50°C do 80°C, tokom nekoliko sati do preko noći uz mešanje. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali DMF i slično može biti primenjen.

2

(Sinteza 6 Polaznog materijala)

[0094]

[0095] Polazno jedinjenje (10-1) može biti pripremljeno iz jedinjenja (14).

[0096] Ova reakcija može biti sprovedena zagrevanjem i mešanjem jedinjenja (14) sa vodenim rastvorom neorganske baze kao što je vodeni rastvor NaOH i slično, u rastvaraču koji je inertan na reakciju. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali alkoholi kao što je EtOH i slično mogu biti primenjeni.

[0097] Jedinjenje (14) može biti pripremljeno iz jedinjenja (13).

[0098] Ova reakcija je amidacija u kojoj je jedinjenje (13) reagovalo sa kiselim halidom sa formulom R<L>-C(C=O)-Hal. Za reakciju, ista metoda kao Proizvodni proces 3 može biti primenjena.

[0099] Jedinjenje (13) može biti pripremljeno iz jedinjenja (12) sa organskom bazom kao što je 2-cijanoacetamid (12a), sumpor, TEA, i slično u rastvaraču, obično zagrevanjem. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali DMF i slično može biti primenjen.

(Sinteza 7 Polaznog materijala)

[0100]

[Hem. 18]

[0101] Polazno jedinjenje (10-2) može biti pripremljeno iz jedinjenja (17) i jedinjenja (17a).

[0102] Ova reakcija može biti sprovedena dodavanjem mravlje kiseline u jedinjenje (17) i jedinjenje (17a), u rastvaraču koji je inertan na reakciju, i zagrevanjem i mešanjem. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok ne ometa reakciju, ali alkohol i slično može biti primenjen.

[0103] Jedinjenje (17) može biti pripremljeno amidacijom jedinjenja (15) i jedinjenja (16).

[0104] Ova reakcija može biti sprovedena na isti način kao metoda opisana u Proizvodnom procesu 3.

(Sinteza 8 Polaznog materijala)

[0105]

[0106] Polazno jedinjenje (4) može biti pripremljeno iz jedinjenja (18) i jedinjenja (18a).

[0107] Ovaj Proizvodni proces je takozvano Suzuki kuplovanje, i može biti sproveden na isti način kao metoda za pripremanje jedinjenja (7) iz jedinjenja (8) Sinteze 2 Polaznog materijala kao što je iznad opisano.

[0108] Jedinjenje sa formulom (I) je izolovano i prečišćeno kao slobodno jedinjenje, so, hidrat, solvat, ili njihova polimorfna kristalna supstanca. So jedinjenja sa formulom (I) može biti pripremljena sprovođenjem konvencionalne reakcije formiranja soli.

2

[0109] Izolacija i prečišćavanje su sprovedeni upotrebom uobičajenih hemijskih postupaka kao što je ekstrakcija, frakciona kristalizacija, različiti tipovi frakcione hromatografije, i slično.

[0110] Različiti izomeri mogu biti pripremljeni odabirom odgovarajućeg polaznog jedinjenja ili razdvojeni primenom razlike u fizičkohemijskim svojstvima između izomera. Na primer, optički izomeri mogu biti dobijeni putem opšte metode za dizajniranje optičkog razdvajanja racemskih jedinjenja (na primer, frakciona kristalizacija za indukovanje diastereomernih soli sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografija koja primenjuje hiralnu kolonu i slično, i druge), i dalje, izomeri mogu takođe biti pripremljeni iz odgovarajućeg optički aktivnog polaznog materijala.

[0111] Farmakološka aktivnost jedinjenja sa formulom (I) ili soli tog jedinjenja je potvrđena pomoću testova ispod.

(Materijali)

[0112] Kompozicija medijuma i kompozicija pufera primenjene u sledećim Test Primerima su prikazane ispod (koncentracija svakog reagensa predstavlja konačnu koncentraciju).

KH Pufer (Krebs-Henseleit-ov Pufer): Vodeni rastvor koji sadrži 119 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 2.5 mM CaCl2, 25 mM NaHCO3, 10 mM Glukozu, i 20 mM Tris-HCl (pH = 7.4).

A Pufer: Vodeni rastvor koji sadrži 0.32 M saharozu, 1 mM MgCl2, i 1 mM K2HPO4. B Pufer: Vodeni rastvor koji sadrži 50 mM Tris-HCl (pH = 7.7), 100 mM NaCl, 10mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 0.2 mM EGTA, i 30 µM GDP.

C Pufer: Vodeni rastvor koji sadrži 20 mM Tris-HCl (pH = 7.7) i 5 mM MgCl2.

Bazni Pufer: Vodeni rastvor koji sadrži 2.5 mM probenecid, 20 mM Hepes-NaOH (pH = 7.5), i Hanks-ov balansirani slani rastvor (HBSS) koji sadrži 0.02% CHAPS. Rastvor sa Fluo-4: Bazni Pufer koji sadrži 1 µM Fluo-4 AM (Dojindo Molecular Technologies, Inc.), 0.067% DMSO i 0.0033% Pluronic F-127 (Life Technologies). Test Primer 1: potvrda PAM dejstva pomoću testa GTPγS vezivanja

[0113] Funkcija GABABreceptora jedinjenja predmetnog pronalaska je procenjena primenom testa [<35>S] GTPγS vezivanja. Ova metoda je primenjena za otkrivanje PAM dejstva jedinjenja na GABABreceptor (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, tom 307(1), str.322-330; i Molecular Pharmacology, 2001, tom 60(5), str.963-971). (Pripremanja membrane)

2

[0114] Kortikalna membrana mišjeg mozga je pripremljena pozivajući se na metodu za pripremu membrane mozga pacova (European Journal of Pharmacology, 1990, tom 187 (1), str. 27-38).

[0115] Korteks (oko 30 g) je izrezan od mozgova 90 ddY miševa (Japan SLC, Inc.). A Pufer je dodat u korteks (korteks/A Pufer = oko 1:3 (m/vol)), i smeša je homogenizovana sa staklenim Teflon-obloženim homogenizerom (Teflon: registrovani žig) na ledu. Homogenat je cetrifugiran (750 g, 10 min, 4°C) i supernatant je tada dobijen. A Pufer (90 mL) je dodat u pelete i smeša je homogenizovana na ledu, i supernatant (750 g, 10 min, 4°C) je tada dobijen. Ponavljanjem ovog postupka, supernatant je prikupljen.

[0116] Supernatant je centrifiran (18000 g, 15 min, 4°C). Ultra čista voda (54 mL) je dodata u pelete, smeša je ostavljena da odstoji tokom 30 min na ledu, i potom centrifugirana (39000 g, 20 min, 4°C). Pelete su suspendovane u KH Puferu (54 mL), u više navrata zamrznute i odmrznute, i centrifugirane (18000 g, 15 min) na 4°C. Pufer je dodat u pelete i potom zamrznut i odmrznut, i ova procedura je ponovljena do centrifugiranja. Po Bradford metodi koja primenjuje proteinski test (CBB rastvor za proteinski test; Nacalai Tesque, Inc.), suspenzija peleta u KH Puferu je pripremljena u proteinskoj koncentraciji od 10 mg/mL. (Test GTPγS vezivanja)

[0117] Procenjeno je PAM dejstvo GABABreceptora u korteksu mišijeg mozga ispitivanog leka. U svaki bunarić mikroploče sa 96 bunarića, ispitivani lek razblažen sa B Puferom na svakoj koncentraciji (3 nM do 30 µM), membrana korteksa mišijeg mozga (4 µg), [<35>S] GTPγS (konačna koncentracija od 0.34 nM, Muromachi Yakuhin Co., Ltd.; Institute of Isotopes Co., Ltd.), GABA (konačna koncentracija od 0.3 µM; Sigma) su dodati u ovom redosledu, što je praćeno stajanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Sa sakupljačem (Filtermate, Perkin-Elmer, Inc.), suspenzija je usisavanjem filtrirana kroz stakleni filter (UniFilter GF/B filter ploče sa 96 bunarića, Perkin-Elmer, Inc.). Stakleni filter je ispran sa C Puferom koji je ohlađen na ledu. Nakon sušenja staklenog filtera, tečni stincilacioni koktel (50 µL, MicroScinti-PS; PerkinElmer, Inc.) je dodat u svaki bunarić. Količina [<35>S] GTPγS vezanog za membranu je merena na čitaču ploče (TopCount, PerkinElmer, Inc.).

(Analiza podataka)

[0118] Najveća brzina reakcije od 100 µM GABA je uzeta kao 100%. Brzina reakcije kada nije bilo GABA i ispitivanog leka je uzeta kao 0%. U vreme kada nije dodat ispitivani lek, koncentracija ispitivanog leka koja je povećala brzinu reakcije od 20% sa 0.3 µM GABA do

2

50% je uzeta kao PAM Potentnost (µM) od GABABispitivanog leka. U prisustvu 0.3 µM GABA, najveća brzina reakcije efekta na GABABreceptor kada je ispitivani lek administriran do najviše 30 µM je uzeta kao PAM Efikasnost (%) od GABABispitivanog jedinjenja.

[0119] Potentnost i Efikasnost nekoliko reprezentativnih Primer Jedinjenja predmetnog pronalaska su prikazani u Tabeli ispod (U Tabeli, Pr predstavlja Primer Jedinjenje br. "Potentnost" predstavlja PAM Potentnost od GABABispitivanog leka, i "Efikasnost" predstavlja PAM Efikasnost (%) od GABABispitivanog leka. Ovo će se primenjivati u daljem tekstu).

Tabela 1]

2

Test primer 2: Potvrda PAM dejstva primenom ćelija koje stabilno eksprimiraju GABABreceptor

[0120] Prirodni GABABreceptor ima heterodimernu strukturu koja se sastoji od dve vrste podjedinica od GABAB1i GABAB2(Nature, 1997, tom 386, str. 239-246) U podjedinici od GABAB1, postoje dve glavne varijante splajsovanja naznačene kao GABAB1ai1b. Ipak, dve varijante nemaju razliku u farmakološkim efektima u signalima koji nishodno regulišu receptore (Nature, 1998, tom 396, str. 683-687).

[0121] U HEK293 ćelijama koje eksprimiraju heterodimere od GABAB1bi GABAB2, PAM dejstvo u prisustvu GABA je mereno tokom vremena sa promenom u unutarćelijskoj koncentraciji Ca<2+>primenom RFU (relativnih jedinica fluorescencije) kao indeksa, i procenjeno.

(Utvrđivanje ćelijskih linija koje eksprimiraju GABABreceptore)

[0122] Svi vektori, pri čemu je svaki vektor formiran pomoću humane GABAB1b(NM_021903. 2), GABAB2(NM 005458. 7), ili Gαqo himere, su inkorporirani putem lipofekcije da bi se utvrdile stabilno eksprimirajuće ćelijske linije izvedene iz bubrega humanog embriona, HEK293 ćelije (ATCC).

[0123] Gαqo himera je proizvedena pomoću sledeće metode. Geni koji kodiraju humanu Gaq (NM_002072.3) su klonirani, i C-terminalnih 15 baznih parova (1107-1121 bp) od ORF (41-1121 bp) od Gαq je supstituisano sa C-terminalnih 15 baznih parova (1948-1962 bp) od ORF (898-1962 bp) od humane Gαo (NM_138736.2) u Gαqo himeri.

(Meranje mobilizacije unutarćelijskog kalcijuma usled aktivacije GABABreceptora pomoću FLIPR)

[0124] Promena u unutarćelijskoj koncentraciji kalcijuma mobilisanog usled aktivacije GABABreceptora je merena sa čitačem ploče fluorometrijskog snimanja (Fluorometric Imaging Plate Reader - FLIPR, Molecular Devices). Ćelije sa stabilnim eksprimiranjem utvrđene kao što je iznad opisano su proliferisane u D-MEM medijumu koji sadrži agens za skrining (0.5 mg/mL G418 Disulfat i 0.2 mg/mL Hidromicin B rastvor), 1% penicilin/streptomicin, i 10% FCS. Oko 1 × 10<4>ćelija/bunariću je razblaženo i zasejano u ploču sa 384-bunarića premazanih poli-D-lizinom sa crnim zidovima (Becton Dickinson) u

2

D-MEM medijumu koji sadrži 10% FCS, ali ne selektivni agens i 1% penicilin/streptomicin. Nakon 24 sata, medijum je uklonjen sa ploče, i rastvor sa Fluo-4 (20 µL) je dodat u svaki bunarić, praćeno sa inkubacijom na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor sa fluorescentnim reagensom je uklonjen iz svakog bunarića, ćelije su isprane sa baznim puferom tri puta, i potom je bazni pufer (20 µL) dodat tome, praćeno analizom sa FLIPR TETRA (Molecular Devices). Bazni puferski (10 µL) rastvor ispitivanog leka je tome dodat do konačne koncentracije (1 nM do 30 µM) i merenje promene u fluorescenciji je započeto. Nakon toga, GABA (1 µM, 20 µL) je tome dodata i merenje je nastavljeno. Promena u fluorescenciji je merena svake dve ili pet sekundi.

(Analiza podataka)

[0125] Najveća brzina reakcije od 100 µM GABA-e je uzeta kao 100%. Reakciona brzina kada GABA i ispitivani lek nisu prisutni je uzeta kao 0%. U vreme kada ispitivani lek nije dodat, koncentracija ispitivanog leka koja povećava brzinu reakcije od 5% sa 1 µM GABA do 50% je uzeta kao PAM Potentnost (µM) od GABABispitivanog leka. U prisustvu 1 µM GABA-e, najveća reakciona brzina efekta na GABABreceptor kada je ispitivani lek administriran do najviše 30 µM je uzeta kao PAM Efikasnost (%) od GABABispitivanog leka.

[0126] Rezultati testa procene u FLIPR od nekoliko reprezentativnih Primer Jedinjenja predmetnog pronalaska su prikazani u Tabeli ispod.

[Tabela 2]

Test Primer 3: Test Y-lavirinta: Efekat poboljšanja na kognitivno oštećenje

[0127] Efekat jedinjenja predmetnog pronalaska na poboljšanje oštećenja kratkotrajne memorije je procenjen primenom testa Y-lavirinta koji je eksperimentalni sistem spontane promene ponašanja.

(Eksperimentalni uređaj)

[0128] Kao Y lavirint, primenjen je lavirint, u kojem su sve tri staze koje imaju dužinu jednog kraka od 40 cm, visinu zida od 13 cm, širinu dna od 3 cm, i širinu vrha od 10 cm spojene pod 120 stepeni u obliku slova Y.

(Metoda testa)

[0129] Ispitivani lekovi su oralno administrirani jednom 5- do 6-nedelja starim ddY mužjacima miševa (n=8) na 30 minuta pre započinjanja testa Y-lavirinta, i dalje, MK-801 (Sigma) koji je antagonist NMDA receptora koji izaziva kognitivno oštećenje je njima intraperitonealno administriran u dozi od 0.15 mg/kg na 20 minuta pre započinjanja testa Y-lavirinta.

[0130] Dalje, za miševe u kontrolnoj grupi, nosač (0.5% metil celuloza) je primenjen umesto ispitivanog leka, i fiziološki rastvor je primenjen umesto MK-801.

[0131] Za miševe u MK-801 kontrolnoj grupi, nosač (0.5% metil celuloza) je primenjen umesto ispitivanog leka.

[0132] Miš je postavljen na jedan kraj određenog mesta na stazi u Y lavirintu, i potom je slobodno istraživao tokom 8 minuta, i staze u koje su miševi ulazili i njihov redosled su beleženi. Broj ulazaka miševa u toku vremena merenja je meren i definisan kao ukupan broj ulazaka. Među njima, kombinacija kada su miševi ulazili na različite tri staze (na primer, u slučaju gde su tri kraka naznačena kao a, b, i c, redom, i redosled kraka sa ulazima je abccbacab, broj je sumiran kao 4, uključujući ponavljanje) je definisan kao broj spontanih promena ponašanja. Za brzinu spontane promene kursa, brzina spontane promene kursa izračunata pomoću sledeće jednačine je uzeta kao indeks spontane promene ponašanja:

[0133] Veća vrednost ovog indeksa ukazuje da je više kratkotrajnog pamćenja sačuvano. (Analiza podataka)

[0134] Izmerena vrednost je izražena u prosečnoj vrednosti ± standardna greška. Test značajne razlike između kontrolne grupe i MK-801 kontrolne grupe je sproveden pomoću Student-ovog t-testa. Dalje, Dunnett-ov test višestrukog poređenja je sproveden u testu značajne razlike između grupe kojoj je administriran ispitivani lek i MK-801 kontrolne grupe, i tako je određeno da ispitivani lek ima dejstvo za poboljšanje poremećaja učenja. U svakom testu, ako je zadovoljeno p < 0.05, određeno je da je postojala značajna razlika.

[0135] MED (mg/kg) nekoliko reprezentativnih Primer Jedinjenja u predmetnom pronalasku je prikazano u Tabeli ispod.

1

[Tabela 3]

Test primer 4: Efekat na prag bola pod pritiskom u modelu sa Rezerpinom indukovanim mišićnim bolom

[0136] Ovaj model je model koji imitira patološka stanja fibromijalgije. Ovaj test je sproveden na osnovu opisa u Pain, 2009, tom 146, str. 26-33. Rezerpin (1 mg/kg) je supkutano administriran mužjaku SD pacova (Japan SLC, Inc.)) jednom dnevno tokom 3 dana. Nakon 5 dana, rastvarač ili ispitivani lek je oralno administriran. Nakon 30 minuta, vrednost praga bola pod pritiskom je merena primenom Randall-Selitto instrumenta (Muromachi Kikai Co., Ltd.) u gastrocnemius mišiću. Test značajne razlike između rastvarač grupe i grupe kojoj je administriran ispitivani lek je sproveden poređenjem između grupa primenom Student-ovog t-testa ili Dunnett-ovog testa višestrukog poređenja. Ovde, vrednost dobijena administriranjem rastvarača normalnom pacovu kome nije administriran rezerpin je uzeta kao 100%, i vrednost rezerpin grupe kojoj je administriran rastvarač je uzeta kao 0%. U svakom testu, ako je zadovoljeno p < 0.05, određeno je da postoji značajna razlika.

[Tabela 4]

[0137] Kao rezultat testova iznad, pronađeno je da jedinjenje predmetnog pronalaska ima PAM dejstvo GABABreceptora. U skladu sa tim, jedinjenje je korisno za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja koji su u vezi sa GABABreceptorom na primer, šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, i slično.

[0138] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili dve ili više vrsta jedinjenja sa formulom (I) ili soli tog jedinjenja kao aktivni sastojak može biti pripremljena primenom ekscipijenasa koji se obično primenjuju u oblasti, to jest, ekscipijenasa za farmaceutski

2

preparat, nosača za farmaceutski preparat, i slično u skladu sa metodama koje su obično primenjene.

[0139] Administracija može biti postignuta bilo oralnom administracijom putem tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, rastvora, i slično, ili parenteralnim administracionim injekcijama, kao što su intraartikularne, intravenske, ili intramuskularne injekcije, i slično, supozitorijama, oftalmičnim rastvorima, očnim mastima, transdermalnim tečnim preparatima, mastima, transdermalnim flasterima, transmukoznim tečnim preparatima, transmukoznim flasterima, inhalatorima, i slično.

[0140] Kao čvrsta kompozicija za oralnu administraciju, tablete, praškovi, granule, i slično su primenjeni. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedan ili više aktivnih sastojaka su pomešani sa najmanje jednim neaktivnim ekscipijensom. U konvencionalnoj metodi, kompozicija može sadržati neaktivne aditive, kao što je lubrikant, agens za raspadanje, stabilizator, ili pomoćni agens za rastvaranje. Ako je potrebno, tablete ili pilule mogu biti premazane šećerom ili filmom gastrične ili enteričke supstance za premazivanje.

[0141] Tečna kompozicija za oralnu administraciju sadrži farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire, i slično, i takođe sadrži generalno primenjene inertne razblaživače, na primer, prečišćenu vodu ili etanol. Dodatno inertnom razblaživaču, tečna kompozicija može takođe sadržavati pomoćne agense, kao što je pomoćni agens za rastvaranje, agens za vlaženje, i agens za suspendovanje, zaslađivače, agense za podešavanje ukusa, arome, i antiseptike.

[0142] Injekcije za parenteralnu administraciju uključuju preparate sterilnog vodenog ili nevodenog rastvora, suspenzije i emulzije. Vodeni rastvarač uključuje, na primer, destilovanu vodu za injekcije i fiziološki rastvor. Primeri nevodenog rastvarača uključuju alkohole kao što je EtOH. Ovakva kompozicija može dalje sadržavati agens za toničnost, antiseptik, agens za vlaženje, emulgator, dispergujući agens, stabilizator, ili pomoćni agens za rastvaranje. Oni su sterilisani, na primer, pomoću filtracije kroz filter za zadržavanje bakterija, mešanjem baktericida, ili zračenjem. Dodatno, oni takođe mogu biti primenjeni pripremom sterilne čvrste kompozicije, i njenim rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injekcije pre njene primene.

[0143] Primeri agensa za spoljašnju primenu uključuju masti, meleme, kreme, gelove, flastere, sprejeve, losione, očne kapi, očne masti, i slično. Agensi sadrže generalno primenjivane mesne baze, losionske baze, vodene ili nevodene tečne preparate, suspenzije, emulzije, i slično.

[0144] Kao transmukozni agensi kao što su inhalatorni, transnazalni agens, i slično, oni u obliku čvrstog, tečnog, ili polu-čvrstog stanja su primenjeni, i mogu biti pripremljeni u skladu sa konvencionalnom poznatom metodom. Na primer, poznati ekscipijens, i takođe agens za podešavanje pH, antiseptik, surfaktant, lubrikant, stabilizator, agens za zgušnjavanje, i slično mogu biti odgovarajuće tome dodati. Za administriranje, odgovarajuće sredstvo za inhalaciju ili uduvavanje može biti primenjeno. Na primer, jedinjenje može biti administrirano samo ili kao prašak formulisane smeše, ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, primenom konvencionalno poznatog uređaja ili raspršivača, kao što je inhalacioni uređaj sa odmerenom administracijom, i slično. Inhalator suvog praška i slično može biti za pojedinačnu ili višestruku administracionu primenu, i mogu biti primenjeni suvi prašak ili kapsula koja sadrži prašak. Alternativno, ovo može biti u obliku kao što je aerosol sprej pod pritiskom koji primenjuje odgovarajući potisni agens, na primer, pogodan gas kao što je hlorofluoroalkan, ugljen dioksid, i slično, ili drugim oblicima.

[0145] U opštoj oralnoj administraciji, dnevna doza je pogodno od oko 0.001 mg/kg do 100 mg/kg, poželjno od 0.1 mg/kg do 30 mg/kg, i poželjnije od 0.1 mg/kg do 10 mg/kg, po telesnoj masi, administrirana u jednom delu ili u 2 do 4 podeljena dela. U slučaju intravenskog administriranja, dnevna doza je pogodno od oko 0.0001 mg/kg do 10 mg/kg po telesnoj masi, jednom dnevno ili dva ili više puta na dan. Dodatno, transmukozni agens je administriran u dozi od oko 0.001 do 100 mg/kg po telesnoj masi, jednom dnevno ili dva ili više puta na dan. Doza je odgovarajuće određena u odgovoru na pojedinačni slučaj uzimajući simptome, starost, i pol, i slično u razmatranje.

[0146] Iako varira zavisno od puteva administracije, doznih oblika, mesta administracije, ili tipova ekscipijenasa i aditiva, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži 0.01% po masi do 100% po masi, i u određenom tehničkom rešenju, 0.01% po masi do 50% po masi jedne ili više vrsta jedinjenja sa formulom (I) ili soli tog jedinjenja, koji su aktivni sastojak.

[0147] Jedinjenje sa formulom (I) može biti primenjeno u kombinaciji sa različitim agensima za lečenje ili sprečavanje bolesti za koje se smatra da je jedinjenje sa formulom (I) efikasno. Kombinovani preparat može biti administriran istovremeno, ili odvojeno i neprekidno, ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koje treba ko-administrirati mogu biti mešavina, ili mogu biti pripremljeni pojedinačno.

Primeri

4

[0148] Svi primeri koji nisu u okviru obima patentnih zahteva su obezbeđeni kao referentna tehnička rešenja.

[0149] U daljem tekstu, metode pripreme za jedinjenje sa formulom (I) će biti opisane u više detalja pozivajući se na Primere. Dalje, predmetni pronalazak nije ograničen na jedinjenja opisana u Primerima kao što je ispod opisano. Pored toga, proizvodni procesi za polazna jedinjenja će biti opisani u Primerima preparata. Dalje, metode pripreme za jedinjenje sa formulom (I) nisu ograničene na metode pripreme specifičnih Primera kao ispod, već jedinjenje sa formulom (I) može biti pripremljeno pomoću bilo koje kombinacije metoda pripreme ili metoda koje su očigledne prosečnom poznavaocu oblasti.

[0150] Jedinjenja prikazana u sledećoj Tabeli su pripremljena primenom iznad pomenutih metoda pripreme i metoda koje su očigledne obučenom poznavaocu oblasti, ili njihovih modifikovanih metoda. Tabele prikazuju strukture i fizičkohemijske podatke Primer Jedinjenja i metode za pripremu jedinjenja. Dalje, simboli u tabelama predstavljaju sledeća značenja.

[0151] Br. = Primer Br. ili Primer Preparata Br

[0152] Br./Inf = (Primer Br. ili Primer Preparata Br. jedinjenja)/(informacija o soli jedinjenja). /Inf, na primer, /HCl označava da je Primer Jedinjenje monohidrohlorid. Dalje, slučaj gde je /2HCl opisano znači da je jedinjenje dihidrohlorid. Dodatno, /FUM označava da je jedinjenje fumarat. Slučaj gde ništa nije opisano ukazuje da je jedinjenje slobodan oblik. U tabelama, Hiralno označava da je jedinjenje optički aktivan oblik.

[0153] Prep = Primer Preparata Br., Pr = Primer Br., Ref = metod pripreme (cifra prikazuje da je Primer Jedinjenje pripremljeno istom metodom pripreme kao što je ona za jedinjenje koje ima broj kao Primer Br. Dalje, u ovim tabelama, na primer, u Pr86, slučaj gde je Prep8 Pr85 opisano označava da je materijal pripremljen istom metodom kao za pripremu Primera Preparata Jedinjenja 8 (Prep8), i potom, primenom dobijenog materijala kao polaznog materijala. Željeni proizvod je pripremljen istom metodom kao za pripremu Primer Jedinjenje 85 (Pr85). Dalje, u Tabelama, na primer, u Prep26, u slučaju gde je Prep8 Pr1 opisano označava da je materijal pripremljen istom metodom kao za pripremu Primera Preparata Jedinjenja 8 (Prep8), i potom, primenom dobijenog materijala kao polaznog materijala. Željeni proizvod je pripremljen istom metodom kao za pripremu Primer Jedinjenje 1 (Pr1)).

[0154] Str = Strukturna formula, Podaci = Fizičko-hemijski podaci.

[0155] NMR (CDCl3) = δ vrednost hemijskog pomeranja u<1>H-NMR, kao što je izmereno primenom CDCl3kao rastvarača, NMR (DMSO-d6) = δ vrednost hemijskog pomeranja u<1>H-NMR, kao što je izmereno primenom DMSO-d6kao rastvarača, EI = m/z vrednost izmerena pomoću EI-MS, ESI = m/z vrednost izmerena pomoću ESI-MS, APCI = m/z vrednost izmerena pomoću APCI-MS, APCI/ESI = m/z vrednost izmerena pomoću APCI i ESI odmah, CI = m/z vrednost izmerena pomoću CI-MS. Dalje, u slučaju gde ili - je opisano kao sufiks u ESI i slično, znači MS vrednost izmerenu u pozitivnom jonskom modu i -znači MS vrednost izmerenu u negativnom jonskom modu.

Preparat Primer 3

[0156] U smešu 2-acetamid-5-(4,4-dimetilcikloheksil)tiofen-3-karboksamida (37.3 g) i EtOH (200 mL) je dodat 2 M vodeni rastvor NaOH (200 mL), praćeno sa zagrevanjem i mešanjem na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i potom, 1 M hlorovodonična kiselina (500 mL) je tome dodata, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Talog je prikupljen filtracijom da se dobije 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on (26.3 g).

Preparat Primer 4

[0157] U smešu 6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (25.0 g) i toluena (300 mL) su dodati fosfor oksihlorid (14 mL) i DMF (200 µL), praćeno zagrevanjem do refluksa na 150°C tokom 14 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati hloroform, voda, i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno mešanjem. Reakciona smeša je ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom. Organskom sloju su dodati MgSO4, aktivan ugalj (2 g), i silika gel (100 mL), praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-hloro-6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (27.4 g).

Preparat Primer 4-1

[0158] U smešu 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (30.0 g) i toluena (240 mL) su dodati fosfor oksihlorid (40 mL) i DMF (1.0 mL), praćeno zagrevanjem do refluksa na 130°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati hloroform i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno mešanjem. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom. Organskom sloju su dodati MgSO4, aktivni ugalj (10 g), i silika gel (100 mL), praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-hloro-6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (31.3 g).

Preparat Primer 4-6

[0159] U smešu 2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ola (16.2 g) i toluena (160 mL) su dodati DMF (10 mL) i fosfor oksihlorid (11 mL), praćeno mešanjem na 95°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat hloroform, i smeša je neutralizovana sa 1 M vodenim rastvorom NaOH u ledenom kupatilu i ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 7-hloro-2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin (13.2 g).

Preparat Primer 5

[0160] U smešu 4-hloro-6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (31.1 g) i DMF (220 mL) su dodati CH3SO2Na (11 g) i KCN (10 g), praćeno sa zagrevanjem i mešanjem na 70°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana do oko polovine količine pod sniženim pritiskom, razblažena sa vodom (300 mL), i potom mešana. Talog je prikupljen filtracijom. U talog je dodat hloroform, praćeno rastvaranjem u njemu, i MgSO4, aktivan ugalj (10 g), i silika gel (100 mL) su dodati u to, praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karbonitril (27.4 g).

Preparat Primer 6

[0161] U smešu 6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karbonitrila (23.5 g) i EtOH (100 mL) je dodata 4 M HCl/dioksan (100 mL), praćeno mešanjem na 80°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat hloroform, praćeno sa rastvaranjem u njemu, i aktivan ugalj (2 g) i bazni silika gel (100 mL) su dodatno dodati tome, praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije etil 6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karboksilat (30.8 g).

Preparat Primer 6-1

[0162] U smešu 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karbonitrila (27.4 g) i EtOH (200 mL) je dodata 4 M smeša HCl/dioksan (200 mL), praćeno mešanjem na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati EtOH (200 mL) i voda (200 mL), praćeno mešanjem. Talog je prikupljen filtracijom. U dobijeni talog je dodat hloroform, praćeno sa rastvaranjem u njemu, i MgSO4, aktivni ugalj (10 g), i bazni silika gel (100 mL) su dodati tome, praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije etil 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karboksilat (23.3 g).

Preparat Primer 7

[0163] U smešu etil 6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karboksilata (29.3 g), kalcijum hlorida (18 g), i THF (200 mL) je dodat NaBH4(5.5 g) u malim podeljenim delovima na sobnoj temperaturi, i potom EtOH (200 mL) je polako dodavan tome tokom 5 minuta, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. U reakcionu smešu je dodata ledena voda, praćeno mešanjem, dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline dok suspenzija ne pređe u stanje rastvora, i potom ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom. Organskom sloju su dodati MgSO4, aktivni ugalj, i bazni silika gel, praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/EtOAc) da se dobije (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metanol (12.7 g).

Preparat Primer 7-1

[0164] U smešu etil 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karboksilata (13.0 g), THF (150 mL), i EtOH (150 mL) je dodat kalcijum hlorid (6.6 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i potom dodavanjem NaBH4(1.8 g) u malim podeljenim delovima tokom 15 minuta pod hlađenjem ledom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata, u reakcionu smešu su dodati voda (100 mL) i EtOAc (100 mL) pod hlađenjem ledom. 1 M Hlorovodonična kiselina (100 mL) je tome dodata dok suspenzija nije postala rastvor, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom i ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/EtOAc) da se dobije [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metanol (9.35 g).

Preparat Primer 8

[0165] U smešu [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metanola (16.0 g), TEA (10 mL) i DCM (200 mL) je dodavan u kapima MsCl (5.0 mL) na 0°C tokom 15 minuta, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran uzastopno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organskom sloju su dodati MgSO4, aktivni ugalj (5 g), i bazni silika gel (20 mL), praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonat (18.9 g).

Preparat Primer 8-7

[0166] U smešu [2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metanola (6.42 g) i EtOAc (65 mL) su dodavani u kapima TEA (4.5 mL) i MsCl (2.1 mL) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana i potom u tečnost je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije [2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metil metansulfonat (9.3 g).

Preparat Primer 9

[0167] U smešu N-(4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-il)-4,4-dimetilciklokarboksamida (23.8 g) i EtOH (200 mL) su dodati tiourea (6 g) i mravlja kiselina (900 µL), praćeno sa zagrevanjem i mešanjem na 85°C tokom 15 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH) da se dobije 2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5 -metil [1,3] tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-ol (16.2 g).

Preparat Primer 10

[0168] Pod atmosferom argona, u suspenziju praška cinka (7.5 g) u THF-u (50 mL) su dodati dibromoetan (200 µL) i trimetilsililhlorid (200 µL), i potom je tome dodat rastvor jodometil benzoata (15 g) u THF-u (50 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, rastvor 7-hloro-2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina (10.9 g) u THF-u (50 mL) i Pd(PPh3)4(4.25 g) su dodati tome, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat 1 M vodeni rastvor NH4Cl, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organskom sloju su dodati MgSO4i bazni silika gel, praćeno mešanjem, filtriranjem, i potom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije [2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metil benzoat (13.8 g).

Preparat Primer 11

[0169] U smešu [2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metil benzoata (13.8 g) i MeOH (250 mL) je dodat 28% rastvor NaOCH3(670 µL) u MeOH-u, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 4 M HCl/EtOAc (870 µL), i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organskom sloju su dodati MgSO4i bazni silika gel, praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije [2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metanol (7.9 g). Preparat Primer 12

[0170] U smešu 2-amino-5-cikloheksiltiofen-3-karboksamida (53.5 g) i THF (500 mL) su dodavani u kapima acetil hlorid (18 mL) i TEA (36 mL) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 17 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati EtOH (500 mL) i 1 M vodeni rastvor NaOH (500 mL), praćeno mešanjem na 80°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i 1 M hlorovodonična kiselina (500 mL) je tome dodata, praćeno mešanjem. Talog je prikupljen filtracijom, ispran sa vodom, i osušen duvanjem vazduha da se dobije 6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on (57.0 g).

Preparat Primer 13

[0171] U smešu (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metanola (1.28 g) i DCM (20 mL) su dodati tionil hlorid (1 mL) i DMF (50 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, azeotropirana sa toluenom, i osušena. U ostatak je dodat EtOAc. Organski sloj je ispran uzastopno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/EtOAc) da se dobije 4-(hlorometil)-6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (663 mg).

Preparat Primer 14

4

[0172] U smešu 4-hloro-6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (1.0 g) i DMF (40 mL) su dodati pinakol estar (E)-1-etoksieten-2-boronske kiseline (900 mg) i K3PO4(4.3 g), i Pd(PPh3)4(500 mg) je tome dodat pod atmosferom argona, praćeno sa zagrevanjem i mešanjem na 85°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, potom koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen silika gel kolonom (heksan/EtOAc) da se dobije 6-cikloheksil-4-[(E)-2-etoksivinil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (885 mg).

Preparat Primer 15

[0173] U terc-butil 4-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilat (645 mg) i dioksan (6.45 mL) je dodata 4 M smeša HCl/EtOAc (1.66 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata EtOAc, praćeno mešanjem. Talog je filtriran i osušen pod sniženim pritiskom da se dobije 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (422 mg).

Preparat Primer 15-1

[0174] U terc-butil (1S,4S)-5-{[2-(4,4-dimetilcikloheksil)il[1,3]l]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (476 mg) i DCM (10 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, što je praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije 7-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin (332 mg).

Preparat Primer 16

[0175] U smešu 6-cikloheksil-4-[(E)-2-etoksivinil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (300 mg) i THF (3 ml) je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (3 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat da se podesi pH do 8 do 9, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH) da se dobije (Z)-2-(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)etenol (248 mg).

Preparat Primer 17

[0176] U smešu (Z)-2-(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)etenola (430 mg) i MeOH (10 mL) je dodat NaBH4(65 mg) u malim podeljenim delovima, praćeno mešanjem tokom 15 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i slanim rastvorom, i osušen preko Na2SO4, i ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 2-(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)etanol (315 mg).

Preparat Primer 18

[0177] U smešu etil 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karboksilata (1.0 g) i EtOH (10 mL) je dodat 1 M vodeni rastvor NaOH (3.9 mL) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i 1 M hlorovodonična kiselina je tome dodata, praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Talog je prikupljen filtracijom, ispran sa vodom i potom sa heksanom, osušen pomoću vazduha koji teče, i potom osušen pod sniženim pritiskom da se dobije 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karboksilna kiselina (900 mg).

Preparat Primer 19

[0178] U smešu [2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metanola (500 mg) i DCM (10 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (1.46 g) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na 0°C tokom 3 sata. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor Na2S2O3, praćeno ekstrakcijom sa DCM-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-karbaldehid (492 mg). U smešu dobijenog aldehida, NaH2PO4(245 mg), 2-metil-2-butena (542 µL), vode (5 mL), i acetona (10 mL) je dodat NaClO2(231 mg) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu su dodati vodeni rastvor Na2S2O3i Na2SO4, praćeno ekstrakcijom sa pomešanim rastvorom (1:9) 2-propanola i hloroforma. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-karboksilna kiselina (870 mg).

Preparat Primer 20

[0179] U smešu 4-hloro-6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (1.0 g), tributil(1-etoksivinil)stanana (1.16 mL), i toluena (10.8 mL) je dodat Pd(PPh3)4(392 mg), praćeno zagrevanjem do refluksa tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirov proizvod (1.12 g) koji sadrži 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-(1-etoksivinil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin. U ovaj sirov proizvod su dodati EtOH (9.0 mL) i 1 M hlorovodonična kiselina (10.2 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na 50°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije 1-[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]etanon (820 mg).

Preparat Primer 22

[0180] Pomešani rastvor MeOH (2 mL) i THF (15 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu, i tome je dodat NaH (60% ulje, 600 mg), praćeno mešanjem tokom 15 minuta. Potom, je tome dodat rastvor 6-bromo-4-hloro-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (2.0 g) u THF-u (5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 6-bromo-4-metoksi-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (1.8 g).

Preparat Primer 23

[0181] U smešu 2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (5.0 g) i AcOH (50 mL) je dodat NCS (4.8 g), praćeno sa zagrevanjem i mešanjem na 40°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda, praćeno mešanjem, i talog je prikupljen filtracijom i potom osušen da se dobije 6-hloro-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on (5.5 g).

Preparat Primer 24

[0182] U smešu 4-hloro-6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (27.3 g), DABCO(1.2 g) i DMSO (150 mL) je polako dodat vodeni rastvor (14 mL) KCN (8 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu je dodata voda (150 mL) pod

4

hlađenjem ledom, praćeno mešanjem. Talog je prikupljen filtracijom i rastvoren u hloroformu. Organskom sloju su dodati MgSO4, aktivni ugalj (2 g), i bazni silika gel (100 mL), praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karbonitril (23.7 g).

Preparat Primer 25

[0183] Pod atmosferom argona, u DME-u (12.5 mL) koji je ohlađen ledom je dodat NaH (60% ulje, 203 mg), praćeno mešanjem tokom 10 minuta. U ovu smešu je dodavan u kapima rastvor etil 3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3-oksopropanoata (1.40 g) u DME-u (10 mL), praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom je tome dodat 4-hloro-6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (750 mg), praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, i potom je tome dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije etil 2-[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3-oksopropanoat (559 mg).

Preparat Primer 28

[0184] U smešu 6-bromo-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (200 mg), 4,4,5,5-tetrametil-2-(spiro[2.5]okta-5-en-6-il)-1,3,2-dioksaborolana (185 mg), i dioksana (4 mL) su dodati Pd2dba3(25 mg), dicikloheksil (2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (50 mg), K3PO4(340 mg), i voda (200 µL), praćeno sa zagrevanjem i mešanjem na 100°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i voda je tome dodata, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-2-metil-6-(spiro[2.5]okta-5-en-6-il)tieno[2,3-d]pirimidin (167 mg).

Preparat Primer 31

[0185] U smešu N-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]cikloheptanamina (132 mg) i CH3CN (3 mL) su dodati CH3I (100 µL) i DIPEA (200 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije N-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-N-metilcikloheptanamin (77 mg).

Preparat Primer 32

[0186] U smešu N-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}ciklopentanamina (128 mg) i DMF (3 mL) su dodati 3-bromopropan-1-ol (100 µL) i Na2CO3(110 mg), praćeno mešanjem na 100°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i potom je tome dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 3-(ciklopentil{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}amino)propan-1-ol (88 mg). Preparat Primer 33

[0187] U smešu (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil metansulfonata (500 mg) i CH3CN (10 mL) je dodat ciklopentilamin (1.0 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) i silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije N-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]ciklopentanamin (326 mg).

Preparat Primer 34

[0188] U smešu (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonata (150 mg), ciklopentilmetilamina (100 mg), i CH3CN (3 mL) je dodat DIPEA (200 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije N-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-N-metilciklopentanamin (131 mg).

Preparat Primer 37

[0189] U smešu (4,4-dimetilcikloheksil)acetaldehida (27.3 g) i DMF (100 mL) su dodati 2-cijanoacetamid (12 g), sumpor (5 g), i TEA (24 mL), praćeno sa zagrevanjem i mešanjem na 60°C tokom 12 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, i potom su tome dodati Na2SO4i aktivni ugalj (2 g), praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom

4

koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 2-amino-5-(4,4-dimetilcikloheksil)tiofen-3-karboksamid (33.0 g).

Preparat Primer 38

[0190] U smešu 2-amino-5-(4,4-dimetilcikloheksil)tiofen-3-karboksamida (33 g), piridina (40 mL), i DCM (200 mL) je dodavan u kapima acetil hlorid (14 mL) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i potom voda i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati tome, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom. Organskom sloju su dodati MgSO4, aktivni ugalj (2 g), i bazni silika gel (100 mL), praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 2-acetamid-5-(4,4-dimetilcikloheksil)tiofen-3-karboksamid (37.3 g).

Preparat Primer 39

[0191] U smešu WSC hidrohlorida (4.5 g), HOBt (3.2 g), i DMF (50 mL) su dodati difluorosirćetna kiselina (2 mL) i 2-amino-5-cikloheksiltiofen-3-karboksamid (5.0 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. U reakcionu smešu je dodat 50% slani rastvor, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, i slanim rastvorom. Organskom sloju su dodati MgSO4, i bazni silika gel je tome dodat, praćeno mešanjem. Smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 5-cikloheksil-2-[(difluoroacetil)amino]tiofen-3-karboksamid (7.0 g).

Preparat Primer 40

[0192] U smešu 4,4-dimetilcikloheksan karboksilne kiseline (20.4 g) i toluena (150 mL) je dodat tionil hlorid (19 mL), praćeno mešanjem na 80°C tokom 15 sati. Reakciona tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat 4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-amin (23.3 g), praćeno mešanjem na 90°C tokom 10 minuta. DCE (207 mL) je tome dodat, praćeno mešanjem na 100°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i potom je tome dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije N-(4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-il)-4,4-dimetilcikloheksankarboksamid (23.8 g).

Preparat Primer 41

4

[0193] U smešu adamantan-1-karboksilne kiseline (2.43 g) i DCM (40 mL) je dodat 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamin (2.23 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem tokom 1 sata. U ovu smešu su dodati 4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-amin (2.0 g) i piridin (2.71 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom dodatnog 1 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije N-(4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-il)adamantan-1-karboksamid (3.51 g).

Preparat Primer 42

[0194] U smešu tiomorfolin-1,1-dioksida (3.22 g) i DCM (48 mL) je dodat etil 3-hloro-3-oksopropanoat (2.0 mL) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirov proizvod (3.11 g) etil 3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3-oksopropanoata. Sirov proizvod je primenjen kakav je bio za sledeću reakciju bez prečišćavanja.

Preparat Primer 43

[0195] Pod atmosferom argona, u smešu 2-(4,4-dimetilcikloheksil)etanola (25.3 g) i DCM (200 mL) su dodati DMSO (50 mL) i TEA (100 mL), i sumpor trioksid-piridin kompleks (77.7 g) je dodat u malim podeljenim delovima dok se održavala unutrašnja temperatura do 10°C ili niže pod hlađenjem ledom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, u reakcionu smešu je dodata ledena voda, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom i potom ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran uzastopno sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom i slanim rastvorom. Organskom sloju je dodat MgSO4, praćeno mešanjem. Potom, smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije (4,4-dimetilcikloheksil)acetaldehid (27.3 g).

Preparat Primer 44

[0196] U smešu etil 1-(3-etoksi-3-oksopropanoil)piperidin-4-il malonata (1.02 g) i EtOH (5.1 mL) je dodat NaOEt (20% EtOH rastvor, 105 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i

4

potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije etil 3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropanoat (368 mg).

Preparat Primer 45

[0197] U smešu 30% rastvora hidrogen peroksida (2.7 mL) i DCM (100 mL) je dodavan u kapima trifluoroacetat anhidrid (4.4 mL) pod hlađenjem ledom, i rastvor 1-benzil-5-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2.1 g) u DCM-u (5 mL) je tome dodat, praćeno mešanjem tokom 1.5 sata. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor Na2SO3, praćeno ekstrakcijom sa DCM-om. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH) da se dobije trans-1-benzil-3-metilpiperidin-3,4-diol (2.0 g).

Preparat Primer 46

[0198] U rastvor 5-benzil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-ona (400 mg) u EtOH-u (5 mL) je dodat 20% Pd(OH)2/C (65 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći pri normalnom pritisku pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-on (219 mg).

Preparat Primer 47

[0199] Smeša trans-1-benzil-4-metilpiperidin-3,4-diolacetata (256 mg), 10% Pd/C (193 mg), sirćetne kiseline (5 mL), i EtOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati pod atmosferom vodonika od 3 atm. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije trans-4-metilpiperidin-3,4-diol acetat (212 mg), koji je primenjen za sledeću reakciju bez prečišćavanja.

Preparat Primer 48

[0200] Pod atmosferom vodonika od 3 atm, smeša trans-1-benzil-3-metilpiperidin-3,4-diola (460 mg), DIBOC (907 mg), 20% Pd(OH)2/C (291 mg), i EtOAc (28 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil trans-3,4-dihidroksi-3-metilpiperidin-1-karboksilat (80 mg).

Preparat Primer 49

[0201] U smešu 10% Pd/C (409 mg) i MeOH (7 mL) je dodata smeša amonijum formata (2.92 g) i 1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-ola (1.03 g) u MeOH-u (7 mL) i THF-u (14

4

mL), praćeno mešanjem na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (hloroform/MeOH) da se dobije 2,2-dimetilazetidin-3-ol (378 mg). Preparat Primer 50

[0202] U smešu 30% rastvora hidrogen peroksida (3.6 mL) i DCM (120 mL) je dodat trifluorosirćetni anhidrid (6.0 mL) na 0°C, i rastvor 1-benzil-4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2.9 g) u DCM-u (10 mL) je dodatno dodat tome, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 12 sati i potom mešanjem na 50°C tokom dodatna 3 sata. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor Na2SO3, praćeno mešanjem dok peroksidi ne nestanu, i potom ekstrakcijom sa DCM-om. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH) da se dobije 3-benzil-6-metil-7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan (1.8 g).

Preparat Primer 51

[0203] U smešu 3-benzil-6-metil-7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptana (700 mg) u THF-u (10 mL) je dodata AcOH (10 mL), praćeno mešanjem na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH) da se dobije trans-1-benzil-4-metilpiperidin-3,4-diolacetat (256 mg). Preparat Primer 52

[0204] U smešu terc-butil trans-3,4-dihidroksi-3-metilpiperidin-1-karboksilata (80 mg) i EtOAc (5 mL) je dodata 4 M smeša HCl/EtOAc (0.4 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije trans-3-metilpiperidin-3,4-diol hidrohlorid (50 mg).

Primer 1

[0205] U smešu tiomorfolin-1,1-dioksida (65 mg) i DMF (4 mL) su dodati (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil metansulfonat (110 mg) i TEA (150 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 6-cikloheksil-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (94 mg).

4

Primer 2

[0206] U smešu tiomorfolin-1,1-dioksida (70 mg) i DMF (4 mL) su dodati [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonat (120 mg) i TEA (150 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil] -2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (102 mg).

Primer 31, Primer 31-1

[0207] Aracemsko jedinjenje trans-1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-3,4-diola (321 mg) je prečišćeno pomoću superkritične fluidne hromatografije (kolona: proizvedena od strane Daicel Corporation, Chiralpak IC 10 × 250 mm, mobilna gaza: tečni ugljen dioksid gas/0.1% MeOH koji sadrži dietilamin = 75/25, brzina protoka od 10 mL/min, temperatura kolone: 40°C). U ostatak je dodat IPE, praćeno mešanjem, i potom je talog prikupljen filtracijom da se dobije optički aktivni trans-1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-3,4-diol (110 mg) koji ima retenciono vreme od 8.48 minuta i optički aktivan trans-1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-3,4-diol (112 mg) koji ima retenciono vreme od 9.44 minuta, redom.

Primer 33

[0208] U smešu 6-cikloheksil-4-[(2,2-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (130 mg) i EtOAc (2 mL) je dodata 4 M smeša HCl/EtOAc (100 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom da se dobije 6-cikloheksil-4-[(2,2-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin hidrohlorid (90 mg).

Primer 52

[0209] U smešu [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonata (120 mg) i DMF (4 mL) su dodati piperidin-4-ol (70 mg) i TEA (100 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc). U dobijeni prečišćeni proizvod je dodat EtOAc, i potom je tome dodata 4 M smeša HCl/EtOAc (100 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Talog je prikupljen filtracijom da se dobije 1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-4-ol hidrohlorid (115 mg).

Primer 85

[0210] Suspenzija [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonata (100 mg), cis-pirolidin-3,4-diol hidrohlorida (57 mg), i K2CO3(75 mg) u DMF-u (3 mL) je mešana na 50°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i voda je tome dodata, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH). Dobijeni prečišćeni proizvod je suspendovan u IPE-u, i talog je prikupljen filtracijom da se dobije cis-1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}pirolidin-3,4-diol (9 mg).

Primer 96

[0211] Suspenzija [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonata (100 mg), 2-(azetidin-3-il)propan-2-ol hidrohlorida (62 mg) i K2CO3(94 mg) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na 70°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i voda je tome dodata, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH) da se formira so sa 4 M smešom HCl/EtOAc, i potom ispran sa EtOAc-om da se dobije 2-(1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}azetidin-3-il)propan-2-ol hidrohlorid (32 mg).

Primer 105

[0212] U smešu 5-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-ona (113 mg) i DMF je dodat NaH (60% ulje, 12 mg) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 5 minuta, i CH3I (38 µL) je tome dodat, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 20 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc). Ostatak je rastvoren u EtOAc-u, i 4 M HCl/EtOAc u višku je tome dodat, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. U dobijeni prečišćeni proizvod je dodat Et2O, praćeno mešanjem, i talog je

1

prikupljen filtracijom da se dobije 5-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-on hidrohlorid (83 mg).

Primer 106

[0213] U smešu (Z)-2-(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)etenola (120 mg) i AcOH (12 mL) su dodati morfolin (400 µL) i NaBH (OAc)3(200 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 6-cikloheksil-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etil]tieno[2,3-d]pirimidin (53 mg).

Primer 107

[0214] U smešu 2-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-ona (67 mg), 1H-benzotriazol-1-metanola (54 mg), i DCE je dodat NaBH(OAc)3(115 mg) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 5 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) i dobijeni prečišćeni proizvod je rastvoren u EtOAc-u. 4 M HCl/EtOAc u višku je tome dodat, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat Et2O, praćeno mešanjem, i talog je prikupljen filtracijom da se dobije 2-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-on hidrohlorid (57 mg).

Primer 108

[0215] Dozvoljeno je da se smeša 4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-2-metil-6-(spiro[2.5]okta-5-en-6-il)tieno[2,3-d]pirimidina (165 mg), THF (5 mL), i EtOH (5 mL) podvrgne reakciji primenom H-Cube (registrovani žig, 10% Pd/C punjenje, Thalesnano) pri 50 bar i 50°C pod H2atmosferom. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolonske hromatografije (hloroform/MeOH) da se dobije 4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-2-metil-6-(spiro[2.5]okta-6-il)tieno[2,3-d]pirimidin (59 mg).

Primer 109

[0216] U smešu {(3S)-4-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]morfolin-3-il}metanola (132 mg) i DMF je dodat NaH (60% ulje, 15 mg) pod hlađenjem ledom, praćeno

2

mešanjem na istoj temperaturi tokom 5 minuta, i potom je tome dodat CH3I (17 µL), praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, potom osušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 6-cikloheksil-4-{[(3S)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]metil}-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin (102 mg).

Primer 112

[0217] U smešu piperidin-2-ona (100 mg), THF (4 mL), i DMF (1 mL) je dodat NaH (60% ulje, 40 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i potom je tome dodat (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil metansulfonat (150 mg), praćeno sa dodatnim mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu su dodati voda i 1 M hlorovodonična kiselina, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 1-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]piperidin-2-on (13 mg).

Primer 116

[0218] U smešu (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil metansulfonata (130 mg) i CH3CN (5 mL) su dodati 3-fluoropiperidinhidrohlorid (107 mg) i TEA (200 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc). U dobijeni prečišćeni proizvod su dodati EtOH i fumarna kiselina (35 mg), praćeno sa rastvaranjem u njima i koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata smeša EtOH:aceton (1:5), praćeno sa zagrevanjem i rastvaranjem u njoj, i ostavljanjem da se ohladi uz mešanje. Talog je prikupljen filtracijom da se dobije 6-cikloheksil-4-[(3-fluoropiperidin-1-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin fumarat (105 mg).

Primer 126

[0219] Smeša [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonata (100 mg), 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanoksalata (67 mg), K2CO3(94 mg), i DMF (1.0 mL) je mešana na 80°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i voda je tome dodata, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH), i fumarna kiselina (10 mg) je tome dodata da se formira so, praćeno sa ispiranjem sa EtOAc-om, pri čemu se dobija 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metil-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidinfumarat (23 mg).

Primer 130

[0220] U smešu 2-(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)etil metansulfonata (64 mg) i CH3CN (2 mL) je polako dodat piperidin (800 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc). U rastvor dobijenog prečišćenog proizvoda u hloroformu (3 mL) je dodata 4 M smeša HCl/EtOAc (150 µL), praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat EtOAc, praćeno sa zagrevanjem i ispiranjem, i talog je prikupljen filtracijom da se dobije 6-cikloheksil-2-metil-4-[2-(piperidin-1-il)etil]tieno[2,3-d]pirimidin dihidrohlorid (61 mg).

Primer 134

[0221] U smešu (6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil metansulfonata (150 mg) i CH3CN (2 mL) je polako dodat rastvor (2S)-pirolidin-2-ilmetanola (100 mg) u CH3CN-u (1 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc). U dobijeni prečišćeni proizvod su dodati EtOH i fumarna kiselina (39 mg), praćeno sa rastvaranjem u njima i koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata smeša EtOH/aceton (1:10), praćeno sa zagrevanjem i rastvaranjem u njoj. Nakon ostavljanja da se ohladi uz mešanje, talog je prikupljen filtracijom da se dobije {(2S)-1-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]pirolidin-2-il}metanolfumarat (76 mg).

Primer 150

[0222] U smešu 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonata (150 mg), DIPEA (209 µL), i DMF (2.25 mL) je dodat 2,2-dimetilazetidin-3-ol (54 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. U reakcionu smešu su

4

dodati voda i EtOAc, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc). Dobijeni prečišćeni proizvod je rastvoren u EtOAc-u (1.5 mL), i potom je tome dodata smeša fumarne kiseline (38 mg) i MeOH (300 µL). Talog je prikupljen filtracijom da se dobije 1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-2,2-dimetilazetidin-3-ol fumarat (106 mg).

Primer 152

[0223] U smešu 2-{[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]amino}-2-metilpropan-1-ola (55 mg) i DCM je dodat CDI(40 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije 3-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-4,4-dimetil-1,3-oksazolidin-2-on (54 mg).

Primer 153

[0224] U smešu 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (40 mg), piridina (83 µL), i DCM (1.2 mL) je dodat sirćetni anhidrid (49 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone. U rastvor dobijenog prečišćenog proizvoda u EtOAc-u je dodavana u kapima 4 M smeša HCl/dioksan, i talog je prikupljen filtracijom i osušen da se dobije 1-(4-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-3,3-dimetilpiperazin-1-il)etanon hidrohlorid (35 mg).

Primer 155

[0225] U smešu 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina (222 mg), glikolne kiseline (52 mg), i NMP (3.2 mL) su dodati HATU (306 mg) i DIPEA (492 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, praćeno ekstrakcijom sa EtOAcom. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije 1-(4-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-hidroksietanon (102 mg).

Primer 161

[0226] (3S)-1-{[2-(4,4-Dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metil}pirolidin-3-ol (73 mg) je rastvoren u EtOH-u (3 mL), i fumarna kiselina (24 mg) je tome dodata, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat IPE, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Talog je prikupljen filtracijom da se dobije (3S)-1-{[2-(4,4-dimetilcikloheksil)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]metil}pirolidin-3-ol fumarat (81 mg).

Primer 163

[0227] U smešu 5-benzil-2-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-ona (140 mg) i DCE (5 mL) je dodat 1-hloroetil hloroformat (50 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH/zasićeni vodeni NH3) bez koncentrovanja. Ostatak je rastvoren u MeOH-u, i zagrevan do refluksa tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (hloroform/MeOH/zasićeni vodeni NH3) da se dobije 2-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-3-on (87 mg).

Primer 187

[0228] U smešu N-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]cikloheksanamina (47 mg) i DCM (4 mL) su dodavani u kapima acetil hlorid (20 µL) i TEA (40 µL) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-cikloheksil-N-[(6-cikloheksil-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)metil]acetamid (50 mg).

Primer 188

[0229] U smešu N-{ [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-amina (60 mg), piridina (129 µL), i DCM (1.8 mL) je dodat sirćetni anhidrid (76 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije N-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamid (23 mg).

Primer 190

[0230] U smešu N-{[6-(4,4-difluorocikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-1-metoksi-2-metilpropan-2-amina (110 mg), 1H-benzotriazol-1-metanola (86 mg), i DCE je dodat NaBH(OAc)3(182 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. U reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću bazne silika gel kolone (heksan/EtOAc) da se dobije N-{[6-(4,4-difluorocikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-1-metoksi-N,2-dimetilpropan-2-amin (93 mg). Ovaj proizvod je rastvoren u MeOH-u, i fumarna kiselina (27 mg) je tome dodata, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom da se dobije N-{[6-(4,4-difluorocikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-1-metoksi-N,2-dimetilpropan-2-aminfumarat (117 mg).

Primer 191

[0231] U smešu N- { [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]metil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-amin-1,1-dioksid hidrohlorida (100 mg), CH3I(16 µL) i DMF (2.0 mL) je dodat K2CO3(60 mg), praćeno mešanjem na 50°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, i zasićeni vodeni rastvor NH4Cl je tome dodat, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko MgSO4. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone. Dobijeni prečišćeni proizvod je rastvoren u EtOAc-u, i 4 M smeša HCl/EtOAc (55 µL) je dodavana tome u kapima. Talog je prikupljen filtracijom i potom osušen da se dobije N-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-N-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-amin1,1-dioksidhidrohlorid (69 mg).

Primer 196

[0232] U smešu N-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-amina (100 mg), 1,4-dioksan-2,5-diola (64 mg), DCE(2 mL), i MeOH (1 mL) je dodat NaBH(OAc)3(170 mg) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu su dodati voda i EtOAc, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije 2-[{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etanol (51 mg).

Primer 198

[0233] U smešu [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil metansulfonata (200 mg), DIPEA (139 µL), i DMF (3.0 mL) je dodat tetrahidro-2H-tiopiran-4-amin-1,1-dioksid (97 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, praćeno ekstrakcijom sa EtOAcom. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone i rastvoren u EtOAc-u, i 4 M smeša HCl/EtOAc (137 µL) je dodavana u kapima. Talog je prikupljen filtracijom i potom osušen da se dobije N-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-amin-1,1-dioksid hidrohlorid (165 mg).

Primer 205

[0234] U suspenziju N-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-4-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-amina (55 mg) i natrijum volframat (IV) dihidrata (9.0 mg) u MeOH-u (1.1 mL) su uzastopno dodavani u kapima 1 M hlorovodonična kiselina (313 µL) i 35% rastvor vodonik peroksida (56 µL) pod hlađenjem ledom, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 10 minuta, i dodatnim mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. U reakcionu smešu koja je ohlađena ledom je dodat vodeni rastvor Na2S2O3, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom, zasićeni vodeni natrijum bikarbonat je tome dodat, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone. Dobijeni prečišćeni proizvod je rastvoren u EtOAc-u, i 4 M smeša HCl/dioksan je dodavana tome u kapima. Talog je prikupljen filtracijom i potom osušen pod sniženim pritiskom da se dobije N-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-4-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-amin-1,1-dioksidhidrohlorid (22 mg).

Primer 206

[0235] U smešu 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-karboksilne kiseline (150 mg), 4-metilpiperidin-4-ola (68 mg), HATU(262 mg), i NMP (2.1 mL) je dodat DIPEA (244 µL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone. Dobijeni prečišćeni proizvod je suspendovan u IPE-u, prikupljen filtracijom, i potom osušen pod sniženim pritiskom da se dobije [6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il] (4-hidroksi-4-metilpiperidin-1 -il)metanon (120 mg).

Primer 229

[0236] U smešu etil 2-[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3-oksopropanoata (520 mg) i THF (16 mL) su dodati MeOH (2.7 mL) i 1 M vodeni rastvor NaOH (3.9 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na 60°C tokom 8 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, i potom je 1 M hlorovodonična kiselina tome dodata, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat EtOAc, praćeno ekstrakcijom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone da se dobije 2-[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]-1-(1,1-dioksidtiomorfolin-4-il)etanon (322 mg).

[0237] Na isti način kao što su metode Primera Preparata ili Primera iznad, pripremljena su jedinjenja Primera Preparata i Primera u Tabelama ispod.

[Tabela 5]

[Tabela 6]

[Tabela 7]

[Tabela 8]

1

[Tabela 9]

2

[Tabela 10]

[Tabela 11]

[Tabela 12]

4 [Tabela 13]

[Tabela 14]

[Tabela 15]

[Tabela 16]

[Tabela 17]

[Tabela 18]

[Tabela 19]

[Tabela 20]

[Tabela 21]

[Tabela 22]

1 [Tabela 23]

[Tabela 24]

2

[Tabela 25]

[Tabela 26]

4 [Tabela 27]

[Tabela 28]

[Tabela 29]

[Tabela 30]

[Tabela 31]

[Tabela 32]

[Tabela 33]

[Tabela 34]

[Tabela 35]

[Tabela 36]

1

[Tabela 37]

2

[Tabela 38]

[Tabela 39]

[Tabela 40]

4

[Tabela 41]

[Tabela 42]

[Tabela 43]

[Tabela 44]

[Tabela 45]

[Tabela 46]

[Tabela 47]

1

[Tabela 48]

[Tabela 49]

2

[Tabela 50]

[Tabela 51]

4

[Tabela52]

[Tabela 53]

[Tabela 54]

[Tabela 55]

1

[Tabela 56]

11

Industrijska primenljivost

[0238] Jedinjenje predmetnog pronalaska je PAM od GABABreceptora, i može biti primenjeno kao agens za sprečavanje i/ili lečenje šizofrenije, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti, i slično.

1 2

[0239] Pored toga, na osnovu znanja dobijenog pomoću predmetnog pronalaska, PAM od GABABreceptora može biti primenjen kao lek za sprečavanje i/ili lečenje šizofrenije, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, Charcot-Marie-Toothove bolesti, i slično.

1

Claims (17)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja:

   (u formuli, X je CH, R<1>je C1-6alkil, R<2>je C1-6alkil, u kojoj R<1>i R<2>mogu formirati cikloalkan zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, R<3>je -H, R<4>je -H, A prsten je cikloheksanski prsten, R<Y>je -NR<A>R<B>, R<A>i R<B>formiraju cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, u kojoj ciklična amino grupa je grupa predstavljena pomoću sledeće formule (III):

   Y je NH, O, S, S (=O)2, ili CH2, i R<L>je C1-6alkil).
2. 2. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, pri čemu R<Y>je -NR<A>R<B>, R<A>i R<B>formiraju cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana sa R<0>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, u kojoj ciklična amino grupa je grupa predstavljena pomoću sledeće formule (III):

   i R<0>je grupa odabrana iz sledeće Grupe Z: Grupa Z: (1) =O, (2) -OH, (3) -O-C1-6alkil, (4) halogen, (5) -CN, (6) C1-6alkil, (7) halo-C1-6alkil, (8) C1-6alkilen-OH, (9) C1-6alkilen-O-C1-6alkil, (10) -C(=O)-C1-6alkil, (11) -C(=O)-C1-6alkilen-OH, (12) -C(=O)-C1-6alkilen-CN, i (13) cikloalkil.
3. 3. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 2, pri čemu grupa odabrana iz Grupe Z je grupa odabrana iz: Grupe Z1: (1) -OH, (2) C1-6alkil, i 1 (3) -C(=O)-C1-6alkilen-OH.
4. 4. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 3, pri čemu Y je O, S, ili S (=O)2.
5. 5. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 4, pri čemu R<L>je CH3.
6. 6. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, koje je odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin, trans-1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil} piperidin-3,4-diol, 1- {[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-4-ol, 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metil-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin, 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin, i 1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-2,2-dimetilpiperidin-4-ol.
7. 7. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 6, koje je 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin.
8. 8. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 6, koje je trans-1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-3,4-diol.
9. 9. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 6, koje je 1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}piperidin-4-ol.
10. 10. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 6, koje je 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metil-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin.
11. 11. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 6, koje je 6-(4,4-dimetilcikloheksil)-4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin.
12. 12. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 6, koje je 1-{[6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]metil}-2,2-dimetilpiperidin-4-ol.
13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. 1
14. 14. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 13, koja je GABABpozitivni alosterni modulator.
15. 15. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 13 za primenu u sprečavanju ili lečenju bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, i Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti.
16. 16. Primena jedinjenja ili soli tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1 za pripremu farmaceutske kompozicije za sprečavanje ili lečenje bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, i Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti.
17. 17. Jedinjenje ili so tog jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1 za primenu u sprečavanju ili lečenju bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, CIAS, kognitivnog oštećenja, sindroma fragilnog X, poremećaja autističnog spektra, spasticiteta, anksioznog poremećaja, zavisnosti od supstanci, bola, fibromijalgije, i Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1