CN117263951A - 6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
6‑溴‑2‑甲基噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑甲腈的合成方法，本发明属于有机化学合成领域，所述的合成方法经过1)式I化合物与酰基类物质发生反应，生成式II化合物；2)式II化合物在碱性条件下经过缩合，得到式Ⅲ化合物；3)式Ⅲ化合物在溴源的作用下发生取代反应，得到式IV化合物；4)式IV化合物在氯源的作用下发生取代反应，得到式V化合物。本发明的有益效果在于：采用本发明一种合成6‑溴‑2‑甲基噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑甲腈的方法，工艺路线新颖，总摩尔收率大于42％，具有路线简短、化学纯度高、易于生产等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法。
背景技术
6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈是制备GABAB受体正像变构调节剂ASP8062以及Ex60的关键砌块，GABAB的正变构调节作用(PAM作用)，用于预防和/或治疗精神分裂症。Ex60及ASP8062化学结构式如下：
目前这一中间体主要有1条合成路线，如下式所示。该路线使用2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为起始原料，在酸性条件下加成、消去关环、溴代然后氯代得到目标化合物，合成路线如下：
该路线第一步收率较低，文献报道40％左右，导致整体收率30％左右。除此之外，工艺中使用了氯化氢的二氧六环溶液，对设备腐蚀性较高，存在较大的安全隐患，产生大量废水，不利于产业化。
综上所述，6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈作为GABAB受体正像变构调节剂的关键砌块，具有较高的市场开发价值，其目前的合成方法还有较大改进空间。
发明内容
本发明针对现有的合成6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈工艺中的安全性低，收率低，产业化难的问题，提供一种高纯度6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈合成的新方法。
具体包括以下反应步骤：
1)式I化合物与酰基类物质发生反应，生成式II化合物；
2)式II化合物在碱性条件下经过缩合，得到式Ⅲ化合物；
3)式Ⅲ化合物在溴源的作用下发生取代反应，得到式IV化合物；
4)式IV化合物在氯源的作用下发生取代反应，得到式V化合物。
具体技术方案如下：
1)向反应釜中加入乙酸酐(酰基类物质)、式I化合物反应1～3小时，降至室温过滤，水洗过滤，干燥，制得式II化合物。
2)向反应釜中加入乙醇、式II化合物、5～40％的氢氧化钠溶液(碱性物质)，降温至0～10℃搅拌，滴加30％双氧水搅拌0.5小时，升温至30℃搅拌0.5小时，继续升温至70～100℃反应3小时；
降至30～45℃，减压浓缩除去乙醇，加水在室温搅拌，使用6N盐酸调节PH＝7～8，析出大量固体，搅拌0.5小时，过滤，干燥，制得式III化合物。
3)向反应釜中加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、式III化合物，在20-30℃搅拌，加入NBS(溴源)，反应1～4小时；
然后，加入水搅拌析出大量固体，搅拌1～2小时过滤，干燥，制得到式IV化合物。
4)向氢化釜中加入式IV化合物，三氯氧磷，加热到100～130℃反应1～3小时；
然后，降温至30℃左右，减压浓缩除去三氯氧磷，使用正庚烷套蒸，套蒸结束加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干得土黄色固体，加入乙腈在室温打浆0.5～2小时，过滤，干燥，得到式V化合物。
本发明优选实施方案：
步骤(1)所需的酰基类物质可以为乙酸酐、乙酰氯等，优选乙酸酐；
步骤(2)所述的所需的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠、碳酸钾；
步骤(3)所述的所需的溴源为NBS、溴素等，优选NBS；
步骤(4)所述的所需的氯源为三氯氧磷、五氯化磷等，优选三氯氧磷。
本发明的有益效果在于：采用本发明一种合成6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的方法，工艺路线新颖，总摩尔收率大于42％，具有路线简短、化学纯度高、易于生产等特点。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物IV的HPLC图谱；
图2为实施例1制备的化合物IV的H-NMR图谱；
图3为实施例2制备的化合物IV的HPLC图谱；
图4为实施例2制备的化合物IV的H-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1
S1：化合物II的制备
在反应瓶中加入化合物I(40.00g.)，加入乙酸酐(120ml.)，升温至120℃搅拌，反应1h，反应完毕；
反应结束后，体系降温至25℃保温搅拌30min，过滤，100ml.水洗2次，得到湿品，干燥，得44.46g化合物II，纯度98.73％，收率83％。
S2：化合物III的制备
往反应瓶中加入乙醇(880ml.)，加入化合物II(40.00g.)，加入11％氢氧化钠溶液(146ml.)搅拌降温至0-10℃，缓慢滴加30％双氧水(220ml.)，控制内温不超15℃，滴加完毕，保温搅拌30min，升温至30℃搅拌30min，升温至90℃反应3小时，反应完毕；
将反应液在45℃浓缩除去乙醇，浓缩完毕，加入水(200ml.)在室温搅拌，使用6N盐酸溶液调节PH＝7-8，析出大量固体，保温搅拌30min，过滤水洗，干燥，得26.07g化合物III，纯度99.86％，收率70％。
S3：化合物IV的制备
往反应瓶中加入DMF(340ml.)，加入化合物III(17.00g)，30℃搅拌溶清，分批加入NBS(20.03g)反应2小时，有固体产品析出；
反应完毕，加入水(1020ml.)搅拌1小时，过滤，水洗，得湿品，干燥,得21.06g化合物IV，纯度98.82％，收率85％。
S4：化合物V的制备
在反应瓶中加入化合物IV(19.00g)、三氯氧磷(228ml.)，升温至120℃，反应1h；
反应完毕，将反应液降至室温，在30℃浓缩除去三氯氧磷，使用正庚烷(190ml.)套蒸2次；浓缩完毕，得土黄色固体，加入EA(380ml.)搅拌溶解，水洗2次(190ml.*2)，饱和食盐水洗1次(190ml.)，得到EA相，40℃浓缩至干得土黄色固体，加入乙腈(57ml.)在室温打浆0.5小时，过滤，干燥，得18.98g化合物V，纯度99.87％，收率93％。化合物的V的HPLC图谱和H-NMR图谱如图2所示。
实施例2
S1：化合物II的制备
在反应瓶中加入二氯甲烷(400ml)，化合物I(40.00g.)，加入三乙胺(67.2ml.)，冰水浴，滴加乙酰氯(30.3g)，滴加完毕，缓慢升至20-30℃反应1-3h，反应完毕；
反应结束后，加入冰水(150ml)，静置分层，饱和食盐水洗1次(190ml.)，得到二氯甲烷相，40℃浓缩至干，用乙醇(100ml)和水(100ml)打浆，过滤，100ml.水洗2次，得到湿品，干燥，得44.02g化合物II，纯度98.46％，收率82％
S2：化合物III的制备
往反应瓶中加入乙醇(880ml.)，加入化合物II(40.00g.)，加入10％碳酸钾溶液(146ml.)搅拌降温至0-10℃，缓慢滴加30％双氧水(220ml.)，控制内温不超15℃，滴加完毕，保温搅拌30min，升温至30℃搅拌30min，升温至90℃反应3小时，反应完毕；
将反应液在45℃浓缩除去乙醇，浓缩完毕，加入水(200ml.)在室温搅拌，使用6N盐酸溶液调节PH＝7-8，析出大量固体，保温搅拌30min，过滤水洗，干燥，得26.61g化合物III，纯度97.79％，收率71.4％。
S3：化合物IV的制备
往反应瓶中加入DMF(340ml.)，加入化合物III(17.00g)，30℃搅拌溶清，分批加入NBS(20.03g)反应2小时，有固体产品析出；
反应完毕，加入水(1020ml.)搅拌1小时，过滤，水洗，得湿品，干燥,得20.56g化合物IV，纯度99.29％，收率83％。
S4：化合物V的制备
在反应瓶中加入化合物IV(19.00g)、三氯氧磷(228ml.)，升温至120℃，反应1h；
反应完毕，将反应液降至室温，在30℃浓缩除去三氯氧磷，使用正庚烷(190ml.)套蒸2次；浓缩完毕，得土黄色固体，加入EA(380ml.)搅拌溶解，水洗2次(190ml.*2)，饱和食盐水洗1次(190ml.)，得到EA相，40℃浓缩至干得土黄色固体，加入乙腈(57ml.)在室温打浆0.5小时，过滤，干燥，得18.75g化合物V，纯度99.24％，收率92％。
Claims (7)
1.一种6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：
1)式I化合物与酰基类物质发生反应，生成式II化合物；
2)式II化合物在碱性条件下发生缩合反应，得到式Ⅲ化合物；
3)式Ⅲ化合物在溴源的作用下发生取代反应，得到式IV化合物；
4)式IV化合物在氯源的作用下发生取代反应，得到式V化合物；
2.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的酰基类物质为乙酸酐和/或乙酰氯。
3.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和/或碳酸钠。
4.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的溴源为NBS和/或溴素。
5.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的氯源为三氯氧磷和/或五氯化磷。
6.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中式I化合物与酰基类物质发生反应；所述步骤2)中；
和/或所述的步骤2)式II化合物在碱性条件下，升温70～100℃发生缩合反应；和/或所述的3)式Ⅲ化合物在溴源的作用下，于20-30℃发生取代反应；
和/或所述的步骤4)式IV化合物在氯源的作用下，加热到100～130℃发生取代反应。
7.如权利要求1-6任一所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：
1)向反应釜中加入酰基类物质、式I化合物、控温反应，反应完成后降至室温过滤，水洗过滤，干燥，制得式II化合物；
2)向反应釜中加入乙醇、式II化合物和碱性物质，降温至0～10℃搅拌，滴加30％双氧水搅拌0.5小时，升温至30℃搅拌0.5小时，继续升温至70～100℃反应；
反应完成后降至30～45℃，减压浓缩除去乙醇，加水在室温搅拌，使用6N盐酸调节PH＝7～8，析出大量固体，搅拌0.5小时，过滤，干燥，制得式III化合物；
3)向反应釜中加入DMF和式III化合物，在室温搅拌，加入溴源反应；
反应完毕加入水搅拌析出大量固体，搅拌1～2小时过滤，干燥，制得到式IV化合物；
4)向反应釜中加入式IV化合物和三氯氧磷，加热到100～130℃反应；然后降温减压浓缩除去三氯氧磷，使用正庚烷套蒸，套蒸结束加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干得土黄色固体，加入乙腈在室温打浆0.5～2小时，过滤，干燥，得到式V化合物。
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| CN202311178958.5A CN117263951A (zh) | 2023-09-13 | 2023-09-13 | 6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法 |
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2023
- 2023-09-13 CN CN202311178958.5A patent/CN117263951A/zh active Pending
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