RS20060129A - /1,8/naftiridin-2-oni i srodna jedinjenja za lečenje šizofrenije - Google Patents
/1,8/naftiridin-2-oni i srodna jedinjenja za lečenje šizofrenijeInfo
- Publication number
- RS20060129A RS20060129A RSP-2006/0129A RSP20060129A RS20060129A RS 20060129 A RS20060129 A RS 20060129A RS P20060129 A RSP20060129 A RS P20060129A RS 20060129 A RS20060129 A RS 20060129A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- piperazin
- butoxy
- disorders
- dihydro
- disorder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1 gde su G, A, Z, Q, X, Y, i R1 i R2 definisani kao u opisu, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i upotrebu u lečenju centralnog nervnog sistema i drugih poremećaja.
Description
[1,8]NAFTIRIDIN-2-ONI | SRODNA JEDINJENJA ZA LEČNJE ŠIZOFRENIJE
Ovaj pronalazak se odnosi na [1,8]naftridin-2-on i srodna jedinjenja, postupke za pripremanje takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu za lečenje šizofrenije i centralnog nervnog sistema
(CNS).
[1,8]naftridin-2-oni i srodna jedinjenja prema ovom pronalasku vezuju se
za dopamin D2receptore. Neka pokazuju aktivnost kao delimični agonisti D2receptora, dok drugi pokazuju aktivnost kao anatagonisti takvih receptora.
Drugi heterociklični derivati koji su korisni za lečenje šizofrenije su pomenuti u US patentu 5,350,747, koji je objavljen 27. septembra, 1994, i US patentu 6,127,357, koji je objavljen 3. Oktobra, 2000. Ovi patentni su uključeni ovde kao reference u njihovoj cjelovitosti.
Drugi heterociklični derivati koji su poznati kao korisna antipsihotična sredstva su oni na koje se poziva u PCT patentnoj objavi VVO 93/04684, koja je objavljena 18. marta 1993, evropskoj patentnoj prijavi EP 402644A, koja je objavljena 19. decembra 1990. Ove patentne prijave su uključene ovde kao reference u njihovoj celovitosti.
Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1
gde G je A je -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, ili -(CH2)mNH-, gde m je celi broj od 2 do'5 i gde jedan ili dva ugljenikova ili azotova atoma u -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- i - (CH2)mNH- mogu biti supstituisani, opciono i nezavisno sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno izabrana od fluoro i metil, ili sa dva supstituenta vezana za isti ugljenikov atom koji obrazuje, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, spirociklopropilni ili spirociklobutilni prsten. D je N, C, ili CH, uz uslov da kada D je N, svaki ugljenikov atom kovalentno vezan za D je vezan preko jednostruke veze; Z i Q su nezavisno N, C, ili CH, uz uslov da bar jedan od Z i Q je N; -X^Y- je -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, CH=N-, -0-CH2-, ili -CH2-0-, gde- X=Y-može opciono biti supstituisan, na bilo kom dostupnom mestu vezivanja sa jednim do četiri supstituenta R<2>, R<2>,R3iR<3>';
V i W su nezavisno N, C, ili CH;
prsten AA je zasićeni ili nezasićeni 5- 6- ili 7-člani karbociklični prsten u kome jedan, dva ili tri ugljenikova atoma prstena AA koja nisu zajednička sa bezo prstenom grupe (ii), mogu biti zamenjena, opciono i nezavisno sa atomom azota, kiseonika ili sumpora;
R<1>je vodonik, -C(=0)CH3, ili (CrC3) alkil;
R<2>,R<2>,R<3>i R<3>sunezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, okso, hidroksi, -C(=0)CH3, (C^) alkil, i (CrC4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (C1-C4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa može opciono biti supsituisan sa od jednog do tri atoma fluora i takođe može biti opciono supsituisan sa amino ili hidroksi supstituentom;
R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, hidroksi,
-C(=0)CH3, (C1-C4) alkil, i (d-C4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (CrC4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa može biti opciono supstituisan sa od jednog do tri atoma fluora i može takođe biti opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom; R<6>i R<7>su izabrani, nezavisno od vodonika i metila;R<8>,R<9>, R<10>,R11, i R<12>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, - C(=0)CH3, (CrC4) alkil, i (CrC4) alkoksi, aril i ariloksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (C1-C4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa i aril i ariloksi dela može biti opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom;R13i R<14>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, okso, hidroksi, -C(=0)CH3, (C1-C4) alkil, i (CrC4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (CrC4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa može biti opciono supstituisan sa jednim do tri atoma fluora i može takođe biti opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efiksanu količinu jedinjenja formule 1, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Jedinjenja formule 1 imaju korisne farmaceutske i medicinske osobine.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja poremećaja ili stanja izabranog iz grupe koju čine pojedinačne epizode ili većina povratnih depresivnih poremećaja, distimični poremećaji, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholična depresija uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanicu, rano buđenje ili psihomotorne retardacije; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući povećani apetiti, hipersomniju, psihomotornu uznemirenost ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pediatrijsku depresiju; bipolarne poremećaje ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarne poremećaje I, bipolarne poremećaje II i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; poremećaj dezorganizovanog ponašanja; hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)); poremećaj ponašanja u vezi sa mentalnom retardacijom , autistični poremećaj i poremećaj ponašanja; poremećaji uznemirenosti kao što je poremećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije poremećaja panike, specifične fobije na primer specifične životinjske fobije, društvena uznemirenost, društvena fobija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji stresa uključjući post-traumatski sindrom stresa i akutni poremećaj stresa i opšti poremećaji uznemirenosti; granični poremećaj ličnosti, na primer šizofrenija i druge psihotične poremećaje,na primer šizofrenoidne poremećaje, šizoafektivne poremećaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotične poremećaje sa obmanama i halucinacijama, psihotične epizode uzenmirenosti, uznemirenost u vezi sa psihozama, psihotični poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljni depresivni poremećaji, poremećaji raspoloženja u vezi sa psihotičnim poremećajima, kao što je akutna manija i depresija u vezi sa bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja u vezi sa šizofrenijom, delirijum, demencija i amnestični i drugi saznajni i neurodegenerativni poremećaji kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji memorije, gubitak izvršne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije na primer usled bolesti HlV-a, povreda glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti ili usled višestrukih etiologija; poremećaji kretanja kao što je akinezija, diskinezija, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički—rigidni sidrom; poremećaj ekstra-piramidalnih pokreta ao što su poremećaji kretnji izazvani lekovima, na primer neuroleptički indukovan Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazavana akutna ataksia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvan posturalni tremor; hemijska navika i zavisnost (npr. navika ili zavisnost prema alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i zavisnička ponašanja kao što je zavisnot prema kockanju, i očni poremećaji kao što je glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, uključujući čoveka, koji se sastoji od davanja sisaru kome je potrebno takvo lečenje količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efiksana u lečenju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje bilo kog neposredno gore iznetog poremećaja ili stanja, a farmaceutska kompozicija sadrži količinu jedinjenja formule 1, ili njene farmaceutski prihvatljive soli koja je efiksana u lečenju takvih poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak pripremanja donjeg jedinjenja formule 6. Jedinjenje formule 6 je pogodno za upotrebu kao intermedijer u sintezi jedinjenja formule 1:
gde
P je H, benzil, p-metiloksibenzil, ferc-butildimetilsilil, iliterc-butildifenilsilil;
n je celi broj od 1 do 4;
Q, Z, -X=Y-,R<1>,R<4>, i R<5>su isti kao što je gore definisano za formulu 1.
Postupak pripremanja jedinjenja formule 6 se sastoji od reagovanja jedinjenja formule 5:
gde
Q, Z, X,Y,R<1>,R4, iR<5>su kao što je gore definisano u formuli 1; i
R13 je Cl, F, Br, S(0)Me, ili S02Me,
sa jedinjenjem formule: PO(CH2)nCH2OH u prisustvu baze i katalizatora na prelazu faza.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripremanja jedinjenja formule 1, gde A je -(CH2)mO- i m je celi broj od 2 do 5, a postupak se sastoji od reagovanja jedinjenja formule 4a:
gde Q, Z, -X<=>Y-, R<1>,R<4>, iR<5>su kao što je definisano u formuli 1, i n je celi broj od 1 do 4,
sa jedinjenjem sledeće formule u prisustvu baze:
gde G je definisan kao gore u formuli 1. U ovom postupku, G je poželjno struktura sledeće formule:
gde
AA je 6-člani zasićeni ili nezasićeni ugljenikov prsten; i
R<13>i R<14>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, okso, hidroksi,
-C(=0)CH3, (C1-C4) alkil, i (CrC4) alkoksi.
Ovde korišćeni izraz "alkil", ukolko nije drugačije ukazano, uključuje zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravnolančane, razgranate ili ciklične delove ili njihovu kombinaciju. Primeri "alkil'' grupa uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-sek- i terc-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbomil, i slično.
Ovde korišćen izraz "alkoksi", ukoliko drugačije nije ukazano, označava "alkil-O-", gde "alkil" je kao što je gore definisano. Primeri "alkoksi" grupa uključuju ali bez ograničenja samo na njih, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi.
Ovde korišćen izraz "aril", ukolko drugačije nije ukazano, uključuje aromatične 5- ili 6- šestočlane karbociklične prstenove u kojima jedan ugljenikov atom prstena je kovalentno vezan za drugu podjedinicu jedinjenja.
Ovde korišćen izraz "ariloksi" se odnosi na aril u kome jedan ugljenik aromatičnog prstena je kovalentno vezan za drugu podjedinicu jedinjenja preko
-O-, oksi, ili (C1- C4) alkoksi ostatka.
Ovde korišćen izraz "jedan ili više supstituenata" se odnosi na broj supstituenata koji je jednak od jedan do maksimalnog broja mogućih supstituenata zasnovanog na broju dostupnih mesta vezivanja.
Ovde korišćen izraz "halo" i "halogen", osim ukoliko drugačije nije ukazano, uključuje, fluora, hloro, bromo i jodo.
Ovde korišćen izraz "lečenje", odnosi se na preokretanje, ublažavanje, inhibiciju napredovanja ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koji se ovaj izraz odnosi, ili sprečavanje jednog ili više simpotoma takvog stanja ili poremećaja.
Ovde korišćen izraz "tretman", odnosi se na čin lečenja, kao što je neposredno gore definisano za 'lečenje'.
Ovde se poziva na jedinjenja formule 1 i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja zajedno kao na 'nova jedinjenja prema ovom pronalasku' i 'aktivna jedinjenja prema ovom pronalasku'.
Poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde G je grupa formula ii, a prsten AA je benzo prsten.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde -X~^Y- je
-CH2-NH-.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde G je naftil, i R<13>i R<14>su nezavisno vodonik ili flouro.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde bar jedan od R<13>ili R<14>je flouro ili metoksi.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde G je grupa i formula izabrana od:
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde G je naftil, i R<13>i R<14>su nezavisno vodonik ili fluoro.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde G je 2,3-dihlorofenil.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde VV i V su C ili CH.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde D je N, Q je N, Z je CH, -X-^Y-je -CH2-CH2- ili -CH=CH-. iR1,R<4>, i R<5>su vodonik.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde W i V su C ili CH, ili gde samo jedan od W ili V je N.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Q i Z su oba N.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<4>i R<5>suvodonik.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde D je N.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde A je -(CH2)40-.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Q je N i Z je C ili
CH.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Q je N i Z je N.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde -X"<=>Y- je - CH2-CH2- ili -CH=CH-.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>je vodonik.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Q je C ili CH, i Z je N.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde -K33^- je-O-CH2-.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde -Xr^Y- je -CH2-0-.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde A je -(CH2)m-CH2- gde m je 3 ili 4.
Druga poželjna izvođenja prema ovom pronalasku odnose se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde G je grupa formule (i) i W i V su oba N, ili W je N i V je C ili CH.
Jedan set specifičnih izvođnja pronalaska odnosi se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde svi atomi karbocikličnog prstena AA su ugljenikovi atomi. Ova izvođenja uključuju sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Postupci sinteze za svako od ovih jedinjenja su dole prikazana u delu sa primerima..
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hloro-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-
1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,5-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
744-[4-(5-H[oro-2-metil-fenil)-pi<p>erazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-44luoro-3-me 1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Etil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4<iihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hloro-2-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Metil-2-fenoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiidin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dimetoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Etoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-etoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-izopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Metoksi-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Hloro-2-izopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H- [1,8] naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-lzopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-lzobutoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Acetil-3-hloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hloro-2-etil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Acetil-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Etil-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Acetil-2-hloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Acetil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Acetil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Etil-fenil)-piperazin-1 -il]-buto ksr>-3,4-d ihid ro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-o-Tolil-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftndin-2-on; 7-{4-[4-(2-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 HI-CI,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihid ro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Fenil-piperazin-1 -il)-butoksl]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(1,1-Difluoro-etil)-fenil]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Ciklopropil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Metil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5,6J,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-5,6,73-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(77-Dimetil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(7,7-Difluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7,7-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Okso-5,6,7,8-tetarhidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Okso-5,6,7,84etarhidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(5l5-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3.4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Okso-indan-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Difluoro-indan-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti, 8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftirdin-2-on;
7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Metoksi-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Hloro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Hloro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Hloro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Hloro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Acetil-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Acetil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Acetil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti, 8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Acetil-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on; 7- {4-[4-(2-Acetil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 8- {4-[4-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1 -il}-naftalen-2-karbonitril; N-(8-{4-[4-(7-Okso-5,67,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1-il}-naftalen-2-il)-acetamid;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Acetil-3-hloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hloro-2-etil-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Acetil-3-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Acetil-2-hloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Hloro-2-izopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-lzopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(2-lzobutoksi-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-[4-(4-o-Tolil-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(1,1-Difluoro-etil)-fenil]-piperazin-1-il}-butoksi)-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-metoksi-fenil)-piperazin-1 -i(]-butoksr}-1 H-[1,8]naftiridin-2-o n;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-etoksi-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-izopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Metil-2-fenoksi-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hloro-2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]natfiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 7-[4-(4-Bifenil-2-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Metoksi-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Ciklopropil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(4-Metoksi-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(77-Dimetil-8-okso-5,67,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7J-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7i7-Difluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7,7-Difluoro-5,67,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Okso-5,6,7,8-tetarhidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Okso-5,6,7,8-tetarhidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(5,5-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Okso-indan-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Okso-indan-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Difluoro-indan-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(6-Fluoro-naftalen-1-il)-pi^ on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Hloro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Hloro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5-Hloro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Hloro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Metoksi-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Metoksi-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Acetil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Acetil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4.(5-Acetil-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]natfridin-2^on;
7-{4-[4-(4-Acetil-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]natfridin-2-on; 7- {4-[4-(2-Acetil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 8- {4-[4-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1-il}-naftalen-2-karbonitril; 1 -Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{3-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-propoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[3-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-propoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[3-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-propoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{2-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etoksi}-1 H-[1,8]nafliridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihioro-fenil)-piperazin-1-il]-1-metil-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[1 -Metil-4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]nafti"idin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-1,1 -dimetil-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[1,1 -Dimetil-4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoks[|-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(2-Hloro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naft'ridin-2-on;
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[5-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-pentil]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{5-[4-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(2-Hloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{5-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{5-[4-(6-Ciklopropil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-4-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pentil}-4-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-buto^ 2-o n;
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pentil}-3-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dimetil-1H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dimetil-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3-fluoro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
3-Fluoro-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3-(2,2,2-trifIuoro-etil)-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H- [1,8] naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,3-dimetil-1 H- [1,8] naftiridine-2, 4-dion;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-hidroksi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8] naftiridin-2-on;
4,4-Dimetil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti, 8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
4,4-Dimetil-7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6-Ciklopropil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Etil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4<Jimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-lzobutoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-lzopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-6-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-6-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
6- Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7- {4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
6-Fluoro-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksO-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
6-Fluoro-7-[4-(4-indan-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
6-Hloro-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
6-Bromo-7-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti,8]naftridin-2-on;
6- Bromo-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7- {4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-5-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
5-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
5-Metil-7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksO-5-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksO-5-tirfluorometil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7- {4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
8- {4-[4-(2-Okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloksi)-butil]-piperazin-1-il}-naftalen-2-karbonitiil;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
3-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[2,3-d][1,3]oksazin-2-on;
6-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-pentil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-4H-pirido[3,2-b][1,4Joksazin-3-on;
6-{4-[4-(6-Metoksi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-{4-[4-(5,6J,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
2-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2-lzopropoksi-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksO-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-[4-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
6- Fluoro-4-metil-2-[4-(4-nafetlen-lHl-piperazin-1-il)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(6-lzopropil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(6-Etil-piridin-2H'l)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksO-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-Metil-2-{4-[4-(5,6J,84etrahidro-nafetlen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-Metil-2-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
7- {5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5,67,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-on;
7-{4_[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-on;
7- {4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
8- Bromo-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naft'ridin-2-on;
8-Bromo-7-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
8-Hloro-7-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
8-Hloro-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
metil estar 7-[4-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoks0-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naftridine-8-karboksilne kiseline;
8-Metil-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,6]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
7-(4-(4-lndan-4-il-piperazin-1 -il)-butoks0-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1-il)-butoksi]-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,6]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butilamino}-1 H-[1,6]naftiridin-2-on; i
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oksazin-2-on.
Ovaj isti set specifičnih izvođenja dalje uključuje sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 7-{4-[4-(7-Trifluorometil-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Trifluorometil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[7-(2-Hidroksi-etoksi)-naftalen-1-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[7-{2-Metoksi-etoksi)-naftalen-1-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[7-(2-Amino-etoksi)-naftalen-1-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[7-(2-Dimetilamino-etoksi)-naftalen-1-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-(4-{4-[7-(2-Hidroksi-etoksi)-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -il}-butoksi)-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[7-(2-Metoksi-etoksi)-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -il}-butoksi)-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[7-(2-Amino-etoksi)-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -il}-butoksi)-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[7-(2-Dimetilamino-etoksi)-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -il}-butoksi)-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperidin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hloro-3-etil-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7,8-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7,8-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6,8-DifIuoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6,8-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(5,7-DifIuoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(5,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Trifluorometil-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Trifluorometil-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-indan-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-indan-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Difluoro-3-okso-indan-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Difluoro-3-okso-indan-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-3<»ks(>indan-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4.[4-(2,2-Dimetil-3-oksc>indan-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4.(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-5-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-5-metil-1 hi-ti ,8]nafti"idin-2-on;
6-Fluoro-7-{4-[4-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
6-Fluoro-7-{4-[4-(7-fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
6-Fluoro-7-{4-[4-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
6- Fluoro-7-{4-[4-(8-fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7- {4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]nafth'din-2-on;
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1nl]-butoksi}-5,8-dihidro-6H^ pirido[2,3-d]pirimidin-7on;
2-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-5,8<iihidro 6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-6-fluoro-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
6-Fluoro-2-{4-[4-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
6-Fluoro-2-{4-[4-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1n'l]-butoksi}-4-metil-^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4,4-Dimetil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1,4-dihidro-pirido[2,3-d][1,3]oksazin-2-on;
6-[4-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4H-pirido[2,3-b]pirazin-3-on;
6- [4-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b]pirazin-3-on;
7- {3-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-propoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{3-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-propoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; i
7-[5-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1 -il)-pentiloksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on.
Još jedan set specifičnih izvođenja pronalska odnosi se na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde bar jedan od ugljenikovih atoma karbocikličnog prstena AA koji nije zajednički sa benzo prstenom grupe (ii) je zamenjen, nezavisno sa atomom azota, kiseonika ili sumpora. Ova izvođenja uključuju sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Postupci sinteze svakog od ovih jedinjenja je prikazan dole u delu sa primerima
7-{4-[4-(2-Okso-2,3-dihidro-benzooksazol-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-
1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-
1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoks(}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(Spiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3,4-Dihidrospiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metil-2H-hromen-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(1,3-Dihidro-izobenzofuran-4-il)-piperazin-1-i!]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Hroman-5-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-o n;
7-[4-(4-lzohroman-5-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-lzohroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Okso-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3,3-Dimetil-4-okso-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]nafthdin-2-on;
7-{4-[4-(3,3-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzofuran-7-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1 H-lndol-7-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1 H-lndol-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(1 -Metil-1 H-indol-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[1,2,5]oksadiazol-4-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-piperazin-1 -il)-butoksiJ-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(1-Metil-1,2,3,44etarhidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi^ dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1-Etil-1,2,3Atetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-[4-(4-Hinolin-8-il-piperazin-1 -il)-butoksQ-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Hinolin-5H'l-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftirid on;
7-[4-(4-lzohinolin-8-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-lzohinolin-5-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-hinolin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metil-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Etoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Hinoksalin-5-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Dimetilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Okso-1,2-dihidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Okso-1,2,3,44etrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1 -Metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]nafthdin^2-o n;
7-{4-[4-(2-Metil-2H-hromen-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metil-hroman-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(Spiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 Hi-ti ,8]nafthdin-2-on;
7-{4-[4-(3,4-Dihidrospiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-[4-(4-Hroman-5-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 HI-CI ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 Hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1,3-Dihidro-izobenzofuran-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Okso-hroman-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3,3-Dimetil-4-okso-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3,3-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-lzohroman-5-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-lzohroman-8-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Hinolin-8-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Hinolin-5-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Hinoksalin-5-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1 H-lndol-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Benzofuran-7-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(1 -Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1 -Etil-1,2,3,4-tetarhidro-hinolin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Etoksi-hinolin-8-ii)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Dimetilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-hinolin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Fluoro-hinolin-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Okso-1,2-dihidro-hinolin-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Okso-1,2,3,4-tetarhidro-hinolin-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]nafth'din-2-on;
7-{4-[4-(1-Metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8Hl)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[1,2,5]oksadiazol-4-il-piperazin-1 -il)-butoksO-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
4,4-Dimetil-7-[4-(4-hinolin-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]nafliridin-2-on;
4,4-Dimetil-7-{4-[4-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksj}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
4,4-Dimetil-7-{4-[4-(2<)ksG-1)2-dihidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[4-(4-Benzofuran-7-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4,4<limetil-3,4-dihidro-1H [1,8]naftridin-2-on;
6-Fluoro-7-[4-(4-hinolin-8-il-piperazin-1-il)-butoksO-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
6- Fluoro-7-[4-(4-izohinolin-5-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7- [4-(4-Horman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-pirido[2,3<l]pirimidin-2-o
7-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3>4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-{4-[4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
6-{4-[4-(2-Metil-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-[4-(4-Hinolin-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-{4-[4-(2-Okso-1,2,3,4-tetarhidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
6-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on;
2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-[4-(4-Hinolin-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,2-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2-Metil-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-[4-(4-Benzofuran-7-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
2-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-Metil-2-{4-[4-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-Metil-2-[4-(4-hinolin-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
7-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Hroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1 H-[1,6]naftridin-2-on; i
7-{4-[4.(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,6]naftridin-2-on.
Ovaj isti set specifičnih izvođenja dalje uključuje sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 7-(4-{4-[2-(2-Hidroksi-etoksi)-hinolin-8-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(2-Metoksi-etoksi)-hinolin-8-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(2-Amino-etoksi)-hinolin-8-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(2-Dimetilamino-etoksi)-hinolin-8-ilj-piperazin-1-il}-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(2-Hidroksi-etoksi)-hinolin-8-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(2-Metoksi-etoksi)-hinolin-8-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(2-Amino-etoksi)-hinolin-8-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-(4-{4-[2-(2-Dimetilamino-etoksi)-hinolin-8-il]-piperazin-1-il}-butoksi)-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hidroksimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7_{4-[4-(2-Aminometil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hidroksi-2,2-dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-3-oksc-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Hidroksimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]nafthdin-2-on;
7-{4-[4-(2-Aminometil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hidroksi-2,2<Jimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 bi-li ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,2-Dimetil-3-okso-hroman-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Metil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hidroksimetil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Aminometil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-^
[1,8]naftridin-2-on;
5-{4-[4-(7-Okso-5,67,84etrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1 -il}-hroman-3-karbonitril;
7-{4-[4-(3,3-Dimetil-4-okschhroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3,3-Dimetil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Metil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Metil-hroman-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Hidroksimetil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Aminometil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
5-{4-[4-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naftndin-2H'loksi)-butil]-piperazin-1-il}-hroman-3-karbonitril;
7-{4-[4-(3,3-Dimetil-4-oksc-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3>3-Dimetil-hroman-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(4-Metil-hroman-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]natfiridin-2-on;
7-[3-(4-Hroman-8-il-piperazin-1 -il)-propoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-[3-(4-Hroman-8-il-piperazin-1 -il)-propoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-izohinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]nafthdin-2-on;
7-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-izohinolin-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-izohinolin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-izohinolin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7- {4-[4-(2-Etil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
8- {4-[4-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1 -il}-hinoline-2-karbonitril;
8-{4-[4-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1-il}-hinoline-2-karbonitril;
7-{4-[4-(3-Metoksi-izohinolin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(3-Metoksi-izohinolin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
5-{4^4-(7-Okso-5,67,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1 -il}-hinoline-3-karbonitril;
5-{4-[4-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butil]-piperazin-1-il}-hinoline-3-karbonitril;
7-{4-[4-(3-Hloro-hinolin-5-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on; i
7-{4-[4-(3-Hloro-hinolin-5-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on.
Sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli su poželjna izvođenja jedinjenja formule 1: 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-o n;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on;
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]natfiridin-2-on;
7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
4- Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
4,4-Dimetil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
5- Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-5-metil-3,4-dihidro-1H [1,8]naftridin-2-on;
6- Fluoro-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7- [4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-piperazin-1 -il)-butoks0-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-piperazin-1-il)-butoksfl-1 H-[1,8]naftiridin-2-o n;
7-[4-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
3-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on;
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on; i
6-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on
Sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli su naročito poželjna izvođenja jedinjenja formule 1: 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on;
7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on;
7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftridin-2-on; i
2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
Jedinjenja formule 1 mogu sadržati hiralne centre i prema tome mogu postojati u različitim enantiomernim i diastereoizomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere i sve stereoizomere jedinjenja formule 1, i kao racemske smeše i kao pojedinačne enentiomere i diastereoizomere takvih jedinjenja i njihovih smeša, i na sve farmaceutske kompozicije i gore definisane postupke lečenja koji ih sadrže ili ih koriste, respektivno. Pojedinačni izomeri mogu se dobiti poznatim postupcima, kao što su optička rezolucija, frakciona kristalizacija, optički selektivna reakcija ili hromatografsko odvajanje u pripremanju krajnjih proizvoda ili njihovih intermedijera. U lečenju različitih poremećaja ili stanja pojedinačni enantiomeri jedinjenja formule 1 mogu imati prednosti u odnosu na racemske smeše ovih jedinjenja.
S obzirom da su jedinjenja formule 1 bazna jedinjenja, sva su u stanju sa obrazuju raznovrsne soli sa različitim neOrganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama, često je poželjno u praksi da se na početku bazno jedinjenje izoluje iz smeše kao farmaceutski neprihvatljivo jedinjenje, a zatim jednostavno pretvori u jedinjenje slobodnu bazu tretiranjem sa alkalnim reagensom i zatim da se slobodna baza pretvori u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisele adicione soli baznih jedinjenja prema pronalasku se lako dobijaju tretiranjem baznog jedinjenja sa u suštini ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodi kao rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol. Posle pažljivog uparavanja rastvarača, lako je dobijena željena čvrsta so. Kiseline koje su korišćene za prirpemanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli gore pomenutih baznih jedinjenja prema ovom pronalasku su one koje obrazuju netoksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, hidrojodidi, nitrati, sulfati ili bisulfati, fosfati ili kiseli fosfati, acetati, laktati, citrati ili kiseli citrati, tartarati ili bitartarati, sukcinati, maleati, tumarati, glukonati, saharati, benzoati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati i pamoati (tj. 1,1'-metilene-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Prikazani pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična sa onim formule 1, ali jedan ili više atoma su zamenjeni sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomskog broja ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H, 1<3>C,<11>C,1<4>C,15N,1<8>0,1<7>0,3<1>P,3<2>P, 35S,18F,i3<6>CI, respektivno. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja ili pomenutih prolekova koje sadrže gore pomente izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u okviru obima ovog pronalaska. Izvesna izotopski obeležena jedinjenja prema prikazanom pronalasku, na primer ona u koje su u građeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisni u testovima raspoređenosti leka i/ili supstrata u tkivu. Delovanje sa tricijumom tj.,<3>H, i ugljenikom-14, tj.,<14>C, izotopima je naročito poželjno zbog nijhove lakoće pripremanja njihovog lakog detektovanja. Dalje, supstitucije sa težim izotopima kao što je deuterijum tj.<2>H, mogu davati izvesne terapeutske prednosti kao rezultat njihove veće metaboličke stabilnosti, na primer povećani polu životin vivoili zahtevane niže doze i prema tome mogu biti poželjni u nekim situacijama. Izotopski obeležena jedinjenja formule 1 i njihovi prolekovi mogu generalno biti dobijeni izvođenjem dole opisanih postupaka u Šemama i/ili Primerima, zamenom neizotopski obeleženih reagensa sa lako dostupnim izotopski obeleženim reagensima.
U jednom specifičnom izvođenju postupka prikazanog pronalaska lečenja pormećaja ili stanja, poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od glavne depresije, pojedinačnih epizoda depresije, povratne depresije, depresije izazvane zlostavljanjem dece, postpartum depresije, distimije, ciklotimije i bipolarnog poremećaja.
Drugo specifičnije izvođenje ovog pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome je poremećaj ili stanje koje se leči izabrano od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, deluzionog poremećaja, psihotičnog poremećaja izazvanog sa supstancom, kratkog psihotičnog poremećaja, podeljenog psihotičnog poremećaja, psihotičnog poremećaja usled opšteg medicinskog stanja, šizofrenog poremećaja.
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od autizma, prožimajućeg razvojnog poremećaja, govornih smetnji kao što je mucanje i poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje (ADHD).
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od opštih poremećaja uznemirenosti, poremećaja panike, opsesivno kompulsivnog poremećaja, poremećaja post traumatskog stresa i fobija, uključujući društvenu fobiju, agorafobiju i specifične fobije.
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od poremećaja kretanja kao što su akinezia, diskinezia, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; i poremećaja ekstrapirimidalnih pokreta kao što su poremećaji izazvani lekovima, na primer neuroleptički izazvani Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptično izazvana akutna distonija, neuroleptički izazvana akutna akatisia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvani posturalni tremor.
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od delirijuma, demencije i amnestičnih i drugih saznajnih ili neurodegenerativnih poremećaja, kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alzheimer-ovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitk izvršne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, usled bolesti HlV-a, povreda galve, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, ili usled višestrukih etiologija.
Drugo specifičnije izvođenje prema ovom pronalasku odnosi se na gornji postupak u kome jedinjenje formule 1 se daje čoveku za lečenje bilo kog od dva ili više pratećih poremećaja ili stanja izabranih od onih poremećaja ili stanja na koja se poziva u bilo kom gornjem postupku.
Za lečenje depresije, uznemirenosti, šizofrenije ili bilo kog drugog poremećaja i stanja na koja se poziva u opisu postupka i farmaceutskh kompozicija prema ovom pronalasku, nova jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korišćena u konjukciji sa jednim ili više antidepresiva ili sredstava protiv uznemirenosti. Primeri klasa antidepresiva koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa aktivnim jedinjenima prema ovom pronalasku uključuju inhibitore preuzimanja norpinefrina, selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRIs), antagoniste NK-1 receptora, inhibitore monoamin oksidaze (MAOls), reverzibilne inhibitore monoamin oksidaze (RIMAs), inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs), antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF), antagoniste a-adrenoreceptora, i atipične antidepresive. Pogodni inhibitori preuzimanja norepinefrina uključuju tercijarne triciklične amine i sekundarne triciklične amine. Pogodni tercijarni triciklični amini i sekundarni triciklični amini uključuju amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin, dotiepin, butripilin, iprindol, lofepramin, nortriptilin, protriptilin, amoksapin, dezipramin i maprotilin. Pogodno selektivni inhibitori preuzimanja serotonina uključuju fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin. Primeri inhibitora monoamin oksidaze uključuju izokarboksazid, fenelzin, i tranilciklopramin. Pogodni reverzibilni inhibitori monoamin oksidaze uključuju moklobemid. Pogodni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina koji se koriste u prikazanom pronasku uključuju venlafaksin. Pogodni CRF antagonisti uključuju ona jedinjenja opisana u međunarodnoj prijavi br. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 i WO 94/13677. Pogodni atipični antidepresivi uključuju bupropion, llitijum, nefazodon, trazodon i viloksazin. Pogodni antagonisti NK-1 receptora uključuju one na koje se poziva u Svetkoj patentnoj objavi VVO 01/77100.
Pogodne klase sredstava protiv uznemirenosti koje mogu biti korišćene u kombinaciji sa aktivnim jedinjenjima prema ovom pronalasku uključuju benzodiazepine i 1A (5-HTiA) agoniste ili antagoniste serotonina, naročito 5-HTiadelimični agonist, i antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF). Pogodni benzodiazepini uključuju alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam, i prazepam. Pogodni antagonisti 5-HT1Areceptora ili anagonisti uključuju buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja poremećaja ili stanja koje čine pojedinačne ili povratne epizode depresiije major, distimični poremećaji, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholična depresija uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanicu, rano buđenje ili psihomotorne retardacije; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući povećani apetiti, hipersomniju, psihomotornu uznemirenost ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pediatrijsku depresiju; bipolarne poremećaje ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarne poremećaje I, bipolarne poremećaje II i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; poremećaj dezorganizovanog ponašanja; hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)); poremećaj ponašanja u vezi sa mentalnom retardacijom, autistični poremećaj i poremećaj ponašanja; poremećaji uznemirenosti kao što je poremećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije poremećaja panike, specifične fobije na primer specifične životinjske fobije, društvena uznemirenost, društvena fobija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji stresa uključjući post-traumatski sindrom stresa i akutni poremećaj stresa i opšti poremećaji uznemirenosti; granični poremećaj ličnosti, na primer šizofrenija i druge psihotične poremećaje,na primer šizofrenoidne poremećaje, šizoafektivne poremećaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotične poremećaje sa obmanama i halucinacijama, psihotične epizode uzenmirenosti, uznemirenost u vezi sa psihozama, psihotični poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljni depresivni poremećaji, poremećaji raspoloženja u vezi sa psihotičnim poremećajima, kao što je akutna manija i depresija u vezi sa bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja u vezi sa šizofrenijom, delirijum, demencija i amnestični i drugi saznajni i neurodegenerativni poremećaji kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji memorije, gubitak izvršne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije na primer usled bolesti HlV-a, povreda glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti ili usled višestrukih etiologija; poremećaji kretanja kao što je akinezija, diskinezija, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sidrom; poremećaj ekstra-piramidalnih pokreta kao što su poremećaji kretnji izazvani lekovima, na primer neuroleptički izazvan Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazavana akutna ataksia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvan posturalni tremor; hemijska navika i zavisnost (npr. navika ili zavisnost prema alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i zavisnička ponašanja kao što je zavisnot prema kockanju, i očni poremećaji kao što je glaukom i ishemična retinopatija kod sisara kome je potrebno takvo lečenje, uključujući čoveka, a koji se sastoji od davanja pomenutom sisaru :
(a) jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) drugog farmaceutski aktivnog jedinjenja koje je antidepresiv ili sredstvo protiv uznemirenosti, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
gde aktivna jedinjenja "a" i "b" su prisutna u količinama koje čine kombinaciju efiksanom u lečenju poremećaja ili stanja.
Specifičnije izvođenje prema ovom pronalasku se odnosi na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od depresije major, pojedinačnih epizoda depresije, povratne depresije, depresije usled zlostavljanja dece, postpartum depresije, distimije, ciklotimije i bipolamog poremećaja.
Drugo specifičnije izvođenje ovog pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome je poremećaj ili stanje koje se leči izabrano od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, deluzinonog poremećaja, psihotičnog poremećaja izazvanog sa supstancom, kratkog psihotičnog poremećaja, podeljenog psihotičnog poremećaja, psihotičnog poremećaja usled opšteg medicinskog stanja, šizofrenoidnog poremećaja.
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od autizma, prožimajućeg razvojnog poremećaja, govornih smetnji kao što je mucanje i poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje (ADHD).
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od opštih poremećaja uznemirenosti, poremećaja panike, opsesivno kompulsivnog poremećaja, poremećaja post traumatskog stresa i fobija, uključujući društvenu fobiju, agorafobiju i specifične fobije.
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od poremećaja kretanja kao što su akinezia, diskinezia, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; i poremećaja ekstrapirimidalnih pokreta kao što su poremećaji izazvani lekovima, na primer neuroleptički izazvani Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazvana akutna akatisia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvani posturalni tremor.
Drugo specifičnije izvođenje ovoga pronalaska odnosi se na gornji postupak u kome poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano od delirijuma, demencije i amnestičnih i drugih saznajnih ili neurodegenerativnih poremećaja, kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alzheimer-ovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak izvršne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, usled bolesti HlV-a, povreda galve, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, ili usled višestrukih etiologija.
Drugo specifičnije izvođenje prema ovom pronalasku odnosi se na gornji postupak u kome se jedinjenje formule 1 i dodatni antidepresiv ili sredstvo protiv uznemirenosti daju čoveku za lečenje bilo kog od dva ili više pratećih poremećaja ili stanja izabranih od onih poremećaja ili stanja na koja se poziva u bilo kom gornjem postupku.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje poremećaja ili stanja koja čine pojedinačne ili većina povratnih epizoda depresija, distimični poremećaji, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholična depresija uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanicu, rano buđenje ili psihomotorne retardacije; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući povećani apetiti, hipersomniju, psihomotornu uznemirenost ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pediatrijsku depresiju; bipolarne poremećaje ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarne poremećaje I, bipolarne poremećaje II i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; poremećaj dezorganizovanog ponašanja; hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)); poremećaj ponašanja u vezi sa mentalnom retardacijom, autistični poremećaj i poremećaj ponašanja; poremećaji uznemirenosti kao što je poremećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije poremećaja panike, specifične fobije na primer specifične životinjske fobije, društvena uznemirenost, društvena fobija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji stresa uključjući post-traumatski sindrom stresa i akutni poremećaj stresa i opšti poremećaji uznemirenosti; granični poremećaj ličnosti, na primer šizofrenija i druge psihotične poremećaje.na primer šizofrenoidne poremećaje, šizoafektivne poremećaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotične poremećaje sa obmanama i halucinacijama, psihotične epizode uzenmirenosti, uznemirenost u vezi sa psihozama, psihotični poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljni depresivni poremećaji, poremećaji raspoloženja u vezi sa psihotičnim poremećajima, kao što je akutna manija i depresija u vezi sa bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja u vezi sa šizofrenijom, delirijum, demencija i amnestični i drugi saznajni i neurodegenerativni poremećaji kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji memorije, gubitak izvršne funkcije, vaskulama demencija i druge demencije na primer usled bolesti HlV-a, povreda glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti ili usled višestrukih etiologija; poremećaji kretanja kao što je akinezija, diskinezija, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički—rigidni sidrom; poremećaj ekstra-piramidalnih pokreta kao što su poremećaji kretnji izazvani lekovima, na primer neuroleptički izazvan Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazavana akutna ataksia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvan posturalni tremor; hemijska navika i zavisnost (npr. navika ili zavisnost prema alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i zavisnička ponašanja kao što je zavisnot prema kockanju, i očni poremećaji kao što je glaukom i ishemična retinopatija kod sisara kome je potrebno takvo lečenje, uključujući čoveka, a koji se sastoji od: (a) jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (b) drugog farmaceutski aktivnog jedinjenja koje je antidepresiv ili sredstvo protiv uznemirenosti, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (c) farmaceutski prihvatljivog nosača;
gde aktivna jedinjenja "a" i "b" su prisutna u količinama koje čine kombinaciju efiksanom u lečenju poremećaja ili stanja.
Aktivna jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena kao što je dole opisano. Ukoliko nije drugačije ukazano u reakcionim šemama i diskusijama koje slede, A, Z, D, W, Q, prsten AA, G, X, Y, R<1>do R14,formula 1, tačkasta linija koja povezuje X i Y, i grupe formula (i) i (ii) su definisani kao gore.
Šema A prikazuje postupak za pripremanje jedinjenja formule 1 gde A je -(CH2)mO-, opciono supstituisan kao što je gore ukazano u definisanju formule 1 (takođe u pozivanju na jedinjenja formule 1A). Ovaj postupak uključuje oksidaciju jedinjenja formule 2 sa Dess-Martin-ovim perjodinanom ili drugim pogodnim oksidujućim sredstvom kao što je IBX (o-jodoksibenzoeva kiselina), oksalil hlorid u dimetil sulfoksidu (DMSO) (Swern-ova oksidacija) ili PCC (piridinium hlorohromat) da bi se obrazovao odgovarajući aldehid formule 3. Ova reakcija može biti izvedena u dihlorometanu (CH2CI2), tetrahidrofuranu (THF), dimetil sulfoksidu (DMSO) ili kombinaciji dva ili više ovih rastvarača. Reduktivna aminacija G-supstituisanog piperidina ili piperizina, kao što je prikazano na Šemi A, pomoću postupaka dobro poznatih u tehnici, sa jedinjenjem formule 3, daje odgovarajuće jedinjenje formule 1A. Reduktivna aminacija može biti izvedena, na primer, korišćenjem postupka katalitičke hidrogenizacije ili korišćenjem hidridnog redukujućeg sredstva kao što je natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid. Reakcioni rastvarač može biti 1,2-dihloroetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilformamid ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača, uz opciono dodavanje 1-10 ekvivalenata sirćetne kiseline. Kada su korišćene hidrohloridne ili hidrobromidne soli piperazina ili piperidina tipično je dodata baza kao što je trietilamin.
Alternativno, jedinjenja formule1Amogu biti pripremljena prema Šemi B. Hidroksi grupa jedinjenja formule 2 je pretvorena u odlazeću grupu (L) korišćenjem konvencionalnih postupaka da bi se obezbedilo odgovarajuće jedinjenje formule4,gde L je mezilat (OMs), tozilat (OTs) ili halogen kao što je bromid, jodid ili hlorid. L je poželjno hlor. Rezultujuće jedinjenje formule 4 zatim reaguje sa G-supstituisanim piperazinom ili piperidinom, kao što je prikazano na Šemi B, da bi se dobilo željeno jedinjenje formule 1 A. Ova reakcija je poželjno izvedena u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, trietilamin ili diizopropiletilamin. Korišćeni rastvarač može biti acetonitril, voda, tetrahidrofuran, dioksan, aceton, metil izobutil keton, benzen ili toluen, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača. Neorganske soli kao što su natrijum ili kalijum jodid mogu biti korišćene u reakciji kao katalizatori. Temperatura reakcije može varirati od oko temperature okoline do oko temperature refluksa korišćenog rastvarača. Reakcija može takođe biti izvedena uz mikrotalasno zračenje.
Šema C prikazuje postupak pripremanja jedinjenja formule2A(gde X je vezano dvostrukom vezom za Y) i2B(gde X je jednostrukom vezom vezano za Y). Dodavanje 2 do 20 ekvivalenata diola formule HOCH2(CH2)nOH, gde n je celi broj od 1 do 4, ili 1 do 4 ekvivalenta pogodno mono-zaštićenog diola formule POCH2(CH2)nOH, gde n je celi broj između 1 i 4 i P je terahidropiranil (THP), benzil (Bn), p-metoksibenzil, ferc-butildimetisilil (TBS), or ferc-butildifenilsilil (TBDPS), u jedinjenje formule 5, gde R<13>je hloro, fluoro, bromo, S(0)CH3ili S02CH3, obezbeđuje odgovarajuće jedinjenje formule 6 (ili2Agde je korišćen nezaštićeni diol kao reaktant). R<13>je najpoželjnije fluoro. Ova reakcija je izvedena u prisustvu baze kao što su kalijum ferc-butoksid, natrijumterc-butoksb, natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, ili natrijum bis(trimetilsilil)amid. Pogodni rastvarači za ovu reakciju uključuju tetrahidrofuran (THF), dioksan, etilen glikol dimetiletar, dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidinon (NMP), ili dimetilsulfoksid (DMSO), ili kombinaciju dva ili više ovih rastvarača. Temperatura reakcije može varirati od oko temperature okoline do oko tempereature refluksa korišćenog rastvarača.
Reakcija jedinjenja formule 5 sa 2 do 20 ekvivalenata diola formule HOCH2(CH2)nOH, gde n je celi broj od 1 do 4, ili 1 do 4 ekvivalenta mono-zaštićenog diola formule POCH2(CH2)nOH da bi se dobilo jedinjenje formule 6, kao što je gore opisano, poželjno je izvedeno u prisustvu katalitičke količine katalizatora na prelazu faza, kao što je tetrabutil amonijum hlorid ili bromid. Upotreba katalizatora na prelazu faza ubrzava brzinu kuplovanja, i omogućava da se reakcija odigravana nižim temepraturama nego što bi to bilo moguće bez katalizatora. Upotreba katalizatora na prelazu faza takođe značajno smanjuje obrazovanje dimernih sporednih proizvoda.
Sa jedinjenja formule 6 gde, P je tetrahidropiranil (THP), može biti skinuta zaštita korišćenjem uobičajenih postupaka kao što je tretiranje sa PPTS (piridinium p-tolunesulfonatom) ili p-toluensulfonskom kiselinom u etanolu da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule2A.Sa jedinjenja formule 6 gde P je terc-butildimetisilil ili terc-butildifenilsilil može biti skinuta zaštita korišćenjem uobičajenih postupaka kao što su tretiranje sa tetrabutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu da bi se dobilo jedinjenje formule 2A.
Jedinjenja formula2Aili jedinjenja formula 6 gde P je H ili benzil mogu biti redukovani koristeći postupke katalitičke hidrogenizacije da bi se dobila ogovarajuća jedinjenja formule 2B. Na primer, hidrogenizacija može biti izvedena korišćenjem 5 do 20 % paladijuma na aktiviranom ugljeniku u rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, sirćetna kiselina, dimetilformamid, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača u toku perioda od oko 5 sati do oko 48 sati, poželjno oko 24 sata, pod pritiskom vodonika od oko 1 do oko 5 atnosfera, poželjno oko 1 atmosfere.
Alternativno, jedinjenja formule2Bmogu biti pripremljena hidrogenizacjom, korišćenjem dobro poznatih postupaka stručnjacima, kao što su oni gore opisani, dole opisanih jedinjenja formule 8
koja su identična jedinjenjima formule 6, gde P je benzil, ali gde okso supstituent je zamenjen sa benziloksi supstituentom.
Jedinjenja formule 2B mogu biti pripremljena, alternativno, prvo skidanjem zaštite i zatim hidrogenizacijom odgovarajućih jedinjenja formule 8, korišćenjem postupaka dobro poznatih stručnjacima, kao što su oni gore opisani. Jedinjenja formule 8 mogu biti pripremljena postupcima analognim onima korišćenim da se pripreme jedinjenja formule 6 u Šemi C, ali gde reaktant formule 5 je zamenjen sa jedinjenjem koje ima formulu 7, kao što je dole prikazano.
Jedinjenja formula 7 mogu biti pripremljeni reagovanjem odgovarajućih jedinjenja formule5Agde R<13>je hloro sa benzil bromidom i srebro karbonatom u refluktujućem toluenu. Jedinjenja formule7,gde Z je CR<5>može biti pripremljen, alternativno, reagovanjem 2,7-dihloro-[1,8]naftiridina sa jednim ekvivalentom benzil alkohola u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksd, natrijum terc-butoksd, natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, ili natrijum bis(trimetilsilil)amid. Pogodni rastvarači za ovu reakciju uključuju tetrahidrofuran (THF), dioksan, etilen glikol dimetiletar, dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidinon (NMP), ili dimetilsulfoksid (DMSO), ili kombinaciju dva ili više ovih rastvarača. Temperatura reakcije može varirati od oko -20 °C do temeprature okoline.
Šema D prikazuje drugi postupak pripremanja jedinjenja formule 1A. Dodavanje jedinjenja formule 9 u jedinjenje formule 7 obezbeđuje odgovarajuće jedinjenje formule 10. Ova reakcija je generalno izvođenja u prisustvu baze kao što je kalijum ferc-butoksid, natrijum ferc-butoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, ili natrijum bis(trimetilsilil)amid. Pogodni rastvarači za ovu reakciju uključuju THF, dioksan, etilen glikol dimetiletar, DMF, NMP, i DMSO, ili kombinaciju dva ili više ovih rastvarača. Reakciona temepratura može biti u opsegu od oko -78 °C do oko temperature okoline i poželjno od oko -20 ° do oko 0°C. Jedinjenja formule 10 mogu biti debenzilovana korišćenjem blagih postupaka katalitičke hidrogenizacije da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule 1A(1). Na primer, hidrogenizacija može biti izvođenja korišćenjem 5% paladijuma na aktiviranom ugljeniku u rastvaraču kao što je metanol, etanol, ili THF, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača, u toku perioda od oko 1 sat. Mnogo temeljnija katalitička hidrogenizacija jedinjenja formule10ili1A(gde je G kompatibilno sa uslovima hidrogenizacije) obezbeđuje jedinjenja formule 1A(2). Na primer, hidrogenizacija može biti izvedena korišćenjem 5 do 20% paladijuma na aktiviranom ugljeniku u rastvaraču kao što je metanol, etanol, THF, sirćetna ksielina ili DMF, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača, u toku perioda od oko 5 sati do oko 48 sati, poželjno u toku oko 12 do 24 sala.
Jedinjenja formule 1A gde D je N takođe mogu biti pripremljeni reagovanjem jedinjenja formule11,kao što je dole prikazano gde n je celi broj od 1 do 4, sa jedinjenjem formule G-L<2>, gde L2 je bromo, jodo, hloro ili triflat (OTf), pod uslovima Buchwald-ove aminiacije katalizovane paladijumom, kao što je opisano uJ. Org. Chem.,2000,65,1158). Na primer, kuplovanje može biti izvedeno korišćenjem katalitičke količine paladijum acetata (Pd(OAc)2) ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladiuma(0) (Pd2(dba)3) i fosfinskog liganda kao što je 2-dicikloheksilfosfino-2'(A/,A/-dimetilamino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenil ili 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftalen (BINAP) u prisustvu baze kao šro je cezijum karbonat, natrijum ferc-butoksid ili kalijum fosfat (K3PO4), u rastvaraču kao što je toluen, dioksan, ili etilen glikol dimetil etar (DME). Temperatura reakcije može varirati od oko temperature okoline do oko temeprature refluksa korišćenog rastvarača. Šema E prikazuje postupak pripremanja jedinjenja formule 1 gde A je -
(CH2)mCH2-, opciono supstituisan kao što je gore opisano u definiciji formule 1, (jedinjenja formule 1B). Pozivanjem na Šemu E, jedinjenja formule 5 mogu reagovati sa hloroalkenilboronskom kiselinom formule CI(CH2)nCH=CHB(OH)2, u kojoj je n celi broj od 1 do 4, pod uslovima Suzuki unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom( Chem. Rev.1995,95,2457), da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule 12. Na primer, kuplovanje može biti izvedeno korišćenjem katalitičke količine tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0) u prisustvu baze kao što je vodeni natrijum karbonat, natrijum hidroksid, ili natrijum etoksid, u rastvaraču kao što je THF, dioksan, etilen glikol dimetiletar, etanol (EtOH) ili benzen. Temperatura reakcije može varirati od oko temperature okoline do oko temeprature refluksa korišćenog rastvarača. Rezultujuće jedinjenje formule12zatim reaguje sa G-supstituisanim piperazinom ili piperidinom, kao što je prikazano na Šemi E, da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule 13. Ova reakcija je tipično izvedena u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezium karbonat, trietilamin ili diizopropiletilamin. Tipični rastvarači uključuju acetonitril, vodu, THF, dioksan, aceton, metil izobutil keton, benzen ili toluen, ili kombinaciju dva ili više ovih rastvarača. Neorganske soli kao što su natrijum ili kalijum jodid mogu biti korišćene kao katalizatori u reakciji. Temperatura reakcije može biti u opsegu oko temeprature okoline do oko temeprature refluksa rastvarača. Reakcija može biti izvedena pod mikrotalasnim zračenjem. Hidrogenizacija jedinjenja formule13,korišćenjem postupak dobro poznatih ljudima iz struke, dovodi do željenih jedinjenja formule 1B. Na primer, reakcija hidrogenizacije može biti izvedena korišćenjem katalitičkog Raney-nikla u rastvaraču kao što je etanol, metanol, ili THF, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača, pri pritisku vodonika od oko 1 atmosfere do oko 5 atnosfera, poželjno od oko 1 atmosfere.
Jedinjenja formule 5 gde R<13>je hloro, fluoro ili bromo, i Xje dvostrukom vezom vezan za Y mogu biti pripremljena diazotovanjem analognih jedinjenja gde R<13>je zamenjen amino grupe sa natrijum nitritom, a zatim sain situhvatanjem diazonijum soli sa izvorom halogena kao što je fluorovodonik, bromovodonik tetrafluoroborne kiseline (HBF4), hlorovodonik, bakar(l) hlorid, bromovodonik ili bakar(l) bromid. Na primer, reakcija obrazovanja jedinjenja formule 5 gde R13 je hloro može biti izvedena u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini sa opcionim dodavanjem bakar(l) hlorida na temepraturi od oko -20°C do oko temeprature okoline. U slučaju deaminativnog hlorovanja, reakcija može biti poboljšana korišćenjem baze kao što je piridin, kao što je opisano uTetrahedron,1996, 52, 23. Jedinjenja formule 5 gde R13 je hloro, fluoro ili bromo, i X je jednostrukom vezom vezan za Y mogu biti pripremljena korišćenjem sličnog postupka u kome gore opisani aminovani polazni materijal je prvo hidrogenizovan korišćenjem postupaka dobro poznatih ljudima iz štuke, na primer, korišćenjem 5 do 20% paladijuma na aktiviranom ugljeniku u rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, 1M do 6M hlorovodonična kiselina, ili DMF-a u toku perioda od oko 12 sati do oko 24 sata.
Jedinjenja formule 5 gde R<1>je drugačiji od vodonika mogu biti pripremljena iz analognog jedinjenja u kome R<1>je vodonik reagovanjem analognih jedinjenja sa jedinjenjem formule R<1>Br u prisustvu baze kao što je kalijum t-butoksid, natrijum hidrid, litijum diizopropilamid ili litijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je THF, dioksan, etilen glikol dimetiletar, DMF, ili DMSO, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača. Pogodne temeprature ove reakcije su u opsegu od oko 0°C do oko temperature refluksa rastvarača.
Šema F prikazuje alternativan postupak pripremanja jedinjenja formule 5A (1)( J. Org. Chem.1990, 55, 4744). (Jedinjenja formule 5A (1) su jedinjenja
formule 5 gde X je CR<3>, Y je CR<2>i gde je dvostuka veza između X i Y). Orto metalacija jedinjenja formule14i zatim tretiranje sa elektrofilima koji imaju formulu prikazanu na Šemi F dovodi do jedinjenja formule 15. Kondenzacija jedinjenja formule 15 sa enolatima alkil estara koji imaju formulu prikazanu na Šemi F, obezbeđuje odgovarajuća jedinjenja formule 16. Refluktujuća jedinjenja formule16u vodenoj kiselini kao što je 3M hlorovodonična kiselina, sa opcionom upotrebom ko-rastvarača kao što je dioksan, stvara odgovarajuća jedinjenja formule5A(1).
Šema G prikazuje drugi postupak za pripremanje jedinjenja formule 2A-1. Dodavanje pogodnih mono-zaštićenih diola, gde n je ceo broj između 1 i 4 i P je tetrahidropiranil (THP), benzil, ili terc-butildimetisilil, u jedinjenja formule 17 obezbeđuje jedinjenja formule 18. Reakcija je izvedena u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksid, natrijum terc-butoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, ili natrijum bis(trimetilsilil)amid. Rastvarači koji mogu biti korišćeni su THF, dioksan, etilen glikol dimetiletar, DMF, NMP, ili DMSO ili kombinacija dva ili više
ovih rastvarača. Temperatura reakcije može varirati od oko 0°C do oko temeprature refluksa rastvarača.
Alternativno, jedinjenja formule 18 mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule 17 prema postupcima opisanim za Šemu F za pripremanje jedinjenja formule 15.
Kondenzacijom jedinjenja formule 18 sa enolatima estara koji imaju formulu prikazanu na Šemi G dobijaju se intermedijerni a-hidroksi estar, koji je tretiran sa vodnom kiselinom kao što je 3M hlorovodonična kiselina, sa opcionom upotrebom ko-rastvarača kao što je dioksan, na temperaturama koje variraju od oko temeprature okoline do oko temepratuture refluksa rastvarača, da bi se dobila jedinjenja formule2A-1.
Alternativno, Homer-Wadsworth-Emmons-ova reakcijom jedinjenja formule 18 sa ketofosfonatima koji imaju formulu prikazanu na Šemi G, u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, natrijum etoksid, ili butil litijum, u rastvaraču kao što je THF, DMSO, dioksan, etilene glikol dimetiletar, etanol, ili benzen, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača, dobijaju se odgovarajući intermedijerni a,p-nezasićeni estri. Ova reakcija može biti takođe izvedena korišćenjem litijum hlorida i baze, kao stoje DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en) ili trietilamin, u rastvaraču kao što je acetonitril ili THF. Intermedijerni a,p-nezasićeni estri su zatim tretirani sa vodenom hlorovodničnom kiselinom sa opciono upotrebom ko-rastvarača kao što je dioksan da bi se obezbedila željena jedinjenja formule 2A-1. Temperatura ove reakcije može varirati od temperature okoline do oko temperature refluksa rastvarača.
Šema H prikazuje postupak pripremanja formula5B-1, 5B-2i5B-3.Orto metalacija jedinjenja formule 14, kao što je opisano kod Šeme F, a zatim tretiranje sa estarima 3-oksopropionske kiseline gore prikazane formule na Šemi H obezbeđuju odgovarajuća jedinjenja formula 19. Reakcija može biti izvedena u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperatureama koje su u opsegu oko -78°C do oko temperature okoline, poželjno od oko -78°C do oko - 20°C. Refluktovanjem jedinjenja formule 19 u vodenoj kiselini kao što je 3M hlorovodonična kiselina, sa opcionom upotrebom ko-rastvarača kao što je dioksan, stvara odgovarajuća jedinjenja formule5B-1.Jedinjenja formule5B-2mogu biti pripremljena tretiranjem odgovarajućih jedinjenja formule5B-1sa trietilsilanom u trifluorosirćetnoj kiselini na temperaturi od oko sobne temeprature do oko temperature refluksa. Jedinjenja formule formule5B-3mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja formule5B-1sa oksidujućim sredstvom kao što je Dess Martin-ov perjodinan, IBX ili PCC na oko temperaturi okoline u rastvaraču kao što je dihlorometan, dihloroetan, THF ili DMSO, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača. Šema I prikazuje postupak pripremanja jedinjenja formule 5B (4) (videti PCT Patentnu prijavu WO 02/056882). Alkilacija jedinjenja formule 20 sa estrom formule prikazane na Šemi I (L = Br, I, Cl, OMs, OTs) dovodi do odgovarajućih jedinjenja formule 21. Ova reakcija je tipično obavljena u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je acetonitril, THF, dioksan, aceton, metil izobutil keton, benzen, toluen ili DMF, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača. Temperatura reakcije može varirati od oko temeprature okoline do oko temeprature refluksa rastvarača. Nitro grupa jedinjenja formule 21 može biti redukovana sa prahom gvožđa i sirćetnom kiselinom, sa ili bez dodavanja rastvarača kao što je metanol ili voda, na temepraturama od oko sobne temperature do oko temeprature refluksa korišćene smeše rastvarača. Ovi uslovi takođe dovode do zatvaranja prstena da bi se dobila jedinjenja formule 5B (4).
Šema K postupak za pripremanje jedinjenja formula 5B-5. Jedinjenja formule 22 mogu biti zagrevana sa tečnim amonijakom u zatvorenoj reakcionom sudu na temepraturi od oko 40°C do oko 100°C, u rastvaraču kao stoje THF, da bi se dobila jedinjenja formule 23. Redukcijom estara jedinjenja 23 do odgovarajućeg alkohola, korišćenjem litijum aluminijum hidrida, pod konvencionalnim uslovima dobro poznatim ljudima iz struke, a zatim oksidacijom alkohola sa oksidujućim sredstvom kao što je barijum manganat, mangan dioksid, IBX, Dess Martin perjodinan, ili PCC, u rastvaraču kao što je dihlorometan, THF, ili DMSO, ili kombinacija dva ili više ovih rastvarača, dovodi do odgovarajućeh aldehida formule 24. Jedinjenja formule 24 zatim može
reagovati sa (karbetoksimetilen)trifenilfosforanom ili sličnim Wittig-ovim reagensom u rastvaraču kao što je dihlorometan, hloroform, THF, benzen ili toluen, na temepraturi od oko sobre temeprature do oko temperature rastvarača da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule 25. U slučaju barijum manganata, oksidacija i Wittig-ova reakcija može biti izvedena korišćenjem postupka u jednom sudu( J. Org. Chem.1998,63,4489). Hidrogenizacija jedinjenja formule25,korišćenjem postupka dobro poznatih ljudima iz struke, na primer, kao što su gore opisani, poželjno korišćenjem paladijuma ili barijum suflata u rastvaraču kao što je THF, obezbeđuje odgovarajuće amino estre. Rezultujući amino estri mogu biti ciklizovani da bi se dobila jedinjenja formule5B(5)zagrevanjem na temepraturi od oko 50°C do oko temperature refluksa rastvarača, u rastvaraču kao što je etanol, metanol ili izopropanol, poželjno sa katalitičkom količinom kiseline( i. e.,TsOH) ili baze( i. e.,DBU).
Šema L prikazuje alternativan postupak pripremanja jedinjenja formula2A-2i2B-1.Jedinjenja formule 26 mogu biti pripremljena reagovanjem jedinejnja formule5A-2sa benzil alkoholom u prisutvu baze kao što je kalijum terc-butoksid, natrijum terc-butoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, ili natrijum bis(trimetilsilil)amid. Korišćeni rastvarači mogu biti tetrahidrofuran, dioksan, etilen glikol dimetiletar, dimetilformamid, N-metilpirolidinon,
dimetilsulfoksid, ili kombinacija dva ranije pomenuta rastvarača. Temperatura reakcije može varirati od okolne do temperature refluksa korišćenog rastvarača. Jedinjenja formula 26 mogu reagovati sa pogodnim mono-zaštićenim diolom, poželjno P = Bn, pod uslovima Mitsunobo reakcije da bi se dobila jedinjenja formule 27. Tipični reakcioni uslovi koriste dietildiazodikarboksilat (DEAD) i trifenilfosfin u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Jedinjenja formule 27 mogu biti hidrogenizovana da bi se dobila jedinjenja formule 2A-2 i 2B-1 pomoću postupaka opisanih u Šemi C za hidrogenizaciju jedinjenja formule 8.
Šema M prikazuje alternativni postupak pripremanja jedinjenja formule 2B-2. Dodavanjem pogodnih mono-zaštićenih diola, gde n je celi broj između 1 i 4 i P je tetrahidropiranil (THP), benzil, ili terc-butildimetisilil (TBS), u jedinjenja formule 28 dobijaju se odgovarajuća jedinjenja formule 29. Ova reakcija je tipično izvedena u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksid, natrijumterc-butoksid, natrijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, ili natrijum bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je THF, dioksan, ili etilene glikol dimetiletar, poželjno THF. Temperaura reakcije može varirati od oko -78 °C do oko sobne temperature. Jedinjenja formule 29 mogu reagovati sa natrijum azidom u rastvaračima kao što su DMF, NMP ili DMSO, ili kombinaciji dva ili više ovih rastvarača da bi se dobila jedinjenja
formule 30. Temperatura reakcije može varirati oko sobne temperature do oko temperature refluksa rasrtvarača, a poželjno oko 70°C. Azid jedinjenja formule 30 može biti redukovan do amina korišćenjem redukujućih sredstava poznatih ljudima iz struke, poželjno korišćenjem heksametildisiltiana [(Me3Si)2S] u rastvaraču kao što je metanol ili etanol. Zatim redukcijom cijano grupe u aldehid korišćenjem diizobutilaluminijum hidrida u rastvaraču kao što je THF na oko 0 °C obezbeđuje jedinjenja formule 31. Jedinjenja formule 31 mogu reagovati sa (karbetoksimetilen)trifenilfosforano ili sličnim VVittig-ovim reagensom u rastvaraču kao što je dihlorometan, hloroform, THF, benzen ili toluen ili smeša dva ili više ovih rastvarača, na temperaturi oko sobne do oko temperature refluksa rastvarača da bi se dobila jedinjenja formula 32. Jedinjenje formula 32 mogu biti hidrogenizovana korišćenjem postupaka poznatih ljudima iz struke, korišćenjem na primer paladijuma na aktivnom ugljeniku, paladijuma na barijum sulfatu ili Raney-niklu u rastvaraču kao što je metanol, etanol, THF, ili kombinacija dva ranije pomenuta rastvarača. Rezultujući amino estri mogu biti ciklizovani da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule2B-2zagrevanjem na temepraturi od oko 50°C do oko temeprature refluksa rastvarača, u rastvaraču kao što je etanol, metanol ili izopropanol, ili smeša dva ili više rastvarača. Poželjno, korišćena je katalitička količina kiseline( i. e.,TsOH) ili baze( i. e.,DBU). Šema N prikazuje postupak pripremanja jedinjenja formule 2B(3). Odgovarajuća jedinjenja formule2Bsu halogenovana regioselektivno saN-bromosukcinamidom, /V-hlorosukcinamidom ili /V-jodosukcinamidom u DMF na temperaturama od oko sobne temperature do oko 80°C da bi se dobila jedinjenja formulea2B-3( J. Med. Chem.2003,46,702).
Šema O prikazuje postupak pripremanja jedinjenja formule IB-2. Jedinjenja formule 15 mogu reagovati sa hloro-alkenilboronskim kiselinama (n = 1 do 3) pod uslovima Suzuki unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom kao što je opsiano u Šemi E da bi se dobila jedinjenja formule 33. Sledeća reakcija sa G-supstituisanim piperazinima ili piperidinima formula kao što je prikazano na Šemi O prema postupcima opisanim u Šemi E obezbeđuje
odgovarajuća jedinjenja formule 34. Jedinjenja formule 34 mogu biti hidrogenizovana u prisustvu katalizatora kao što je Raney-nikl u rastvaraču kao što je etanol, metanol, tetrahidrofuran, ili kombinacija dva ranije pomenuta rastvrača. Zatim je uklonjena pivaloil grupa pod kiselim uslovima, poželjno sa 3M vodenom hlorovodoničnom kiselinom na temepraturama od oko sobne temeprature do oko temeprature refluksa rastvarača dajući jedinjenja formule 35. Jedinjenja formule 35 mogu reagovati sa Grignard-ovim reagensom kao što su alkil magnezijum bromidi u rastvaračima kao što je tetrahidrofuran, dietil etar, toluen, ili kombinacija dva ili više ranije pomenuta rastvarača na temperaturama od oko -78°C do sobne temperature da bi se dobili odgovarajući alkoholi. Sledeći tretman sa reagensima kao što je fozgen, karbonildiimidazol (CDI), 4-nitrofenil hloroformijat, metil hloroformijat ili fenil hloroformijat sa ili bez baze kao što je trietilamin, piridin, kalijum bikarbonat, ili kalijum karbonat u rastvaračima kao što su tetrahidrofuran, metil terc-butil etar (MTBE), voda, toluen, heksani, heptan ili kombinacija dva ranije pomenuta rastvarača daje jedinjenja formuleIB-2( J. Org. Chem.1998,63,8536).
Pripremanje drugih jedinjenja formule 1 koja nisu specifično opisana u prethodnom eksperimentalnom delu može se postići korišćenjem kombinacija gore opisanih reakcija što bi bilo očigledno ljudima iz štuke.
U svakoj diskutovanoj gornjoj reakciji ili prikazu, pritisak nije kritičan osim ako drugačije nije navedeno. Pritisci od oko 0.5 atmosfera do oko 5 atmosfera su generalno prihvatljivi i ambijentalni pritisak tj. oko 1 atmosfere je poželjan kao i pogodan.
Jedinjenja formule 1 i intermedijeri pokazani u gornjim reakcionim šemama mogu biti izolovani i prečišćeni konvencionalnim postupcima, kao što su rekristalizacija ili hromatografsko odvajanje.
Jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti davani sisarima ili oralnim, parenteralnim (kao što su subkutanozne, intravenske, intramuskularne, intrasternalne i infuzione tehnike), rektalnim, bukalnim ili intranazalnim putem. Generalno, ova jedinjenja su najpoželjnije davana u dozama koje su u okviru od oko t 3 mg do oko 600 mg dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama (tj od 1 do 4 doze dnevno), mada će se nužno javljati varijacije u zavisnosti od vrste, težine i stanja pacijenta koji se leči i pacijentovog individualnog odgovora na pomenuti lek, kao i na tip izabrane farmaceutske forumalcije i vremenskog perioda i intervala pri kojem se takvo davanje izvodi. Međutim, najpoželjnije je korišćen dozni nivo koji je u opsegu od oko 10 mg do oko 100 mg danevno. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice gore pomenutog opsega mogu biti adekvatniji, dok u drugim slučajevima veće doze mogu biti korišćene bez izazivanja štetnog sporednog efekta, uz uslov da su takvi viši dozni nivoi prvo podeljeni u nekoliko manjih doza za davanje u toku dana.
Nova jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti davana sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima na bilo koji prethodno pomenut način i takvo davanje može biti izvedeno u jednoj ili višestrukim dozama. Određenije, nova terapeutska sredstva prema ovom pronalasku mogu biti davana u širokom opsegu različitih doznih oblika, tj. mogu biti kombinovani sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tablete, kapsula, lozengi, pastila, tvrdih bombona, supozitorija, želea, gela, paste, masti, vodenih suspenzija, injektibilnih rastvra, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači uključuju razblaživače ili punioce, sterilne vodene medije i različite ne-toksične organske rastvarače, itd. Pored toga, oralne farmaceutske kompozicije mogu biti pogodno zaslađene i/ili aromatizovane. Generalno, težinski odnos novih jedinjenja prema ovom pronalsku u odnosu na farmaceutski prihvatljiv nosač će biti u opsegu od oko 1:6 do oko 2:1 i poželjno od oko 1:4 do oko 1:1.
Za oralno davanje, tablete koje sadrže različite ekscipijente kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin mogu biti korišćene zajedno sa različitim sredstvima za raspadanje kao što je škrob (poželjno kukuruzni, kropirov ili tapiokin škrob), alginska kiselina i izvesni kompleksni silikati, zajedno sa granulacionim sredstvima za vezivanje kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, sredstva za klizanje kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često veoma korisna za svrhe tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene kao sredstva za punjenje želetinskih kapsula; u vezi sa ovim poželjni materijali takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer kao polietilen glikole velike molekulske težine. Kada vodena suspenzija i/ili eliksiri su poželjni za oralno davanje, aktivni sastojak mora biti kombinovan sa različitim zaslađivačima ili aromama, sredstvima za bojenje ili bojama i ukoliko je to poželjno takođe sa sredstvima za emulgovanje i/ili suspendovanje, zajedno sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.
Za parenteralno davanje, mogu biti korišćeni rastvori jedinjenja prikazanog pronalaska u ili susamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom propilen glikolu. Vodeni rastvori su pogodno puferisani (poželjno pH veći od 8) ukoliko je potrebno i tečni razblaživači prvo daju izotoničnost. Ovi vodeni rastvori su pogodni za svrhe intravenske injekcije. Uljane suspenzije su pogodne za svrhe intra-artikularne, intra-muskulame i subkunatnozne injekcije. Pripremanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima je lako postići standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim ljudima iz struke.
Pronalazak se odnosi na postupke za lečenje uznemirenosti, depresije, šizofrenije i drugih poremećaja na koje se poziva u opisu postupaka prikazanog pronalaska, gde nova jedinjenja prema ovom pronalsku i jedno ili više drugih aktivnih sredstava na koja se gore poziva( npr.,antagonist NK1 receptora, triciklični antidepresiv, antagonist 5HT1D receptora, ili inhibitor preuzimanja serotonina) su davani zajedno, kao deo iste farmacutske kompozicije, kao i postupci u kojima takva aktivna sredstva su davana odvojeno, kao deo odgovarajućeg doznog režima osmišljenog da bi se postigla korist kombinovane terapije. Odgovarajući dozni režim, količina svake doze davanog aktivnog jedinejnja i specifični intervali između doza svakog aktivnog sredstva će zavisiti od subjekta koji se leči, specifičnog aktivnog sredstva koje se daje i prirode i ozbiljnosti specifičnog poremećaja ili stanja koje se leči. Generalno, nova jedinjenja prema ovom pronalasku, kada se koriste kao pojedinačna jedinejnja prema ovom pronalasku ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom biće davana odraslom čoveku u količini od oko 3 mg do oko 300 mg dnevno, u jednoj ili podeljenim dozma, poželjno od oko 10 do oko 100 mg dnevno. Takva jedinjenja mogu biti davana po režimu do 6 puta dnevno, poželjno 1 do 4 puta dnevno, naročito 2 puta dnevno i najpoželjnije jednom dnevno. Pored toga mogu se javiti varijacije u zavisnosti od vrste životinje koja se leči i njenog pojedinačnog odgovora na pomenuti lek, kao i od tipa izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala u kojima se obavlja to davanje. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice gore pomenutog opsega mogu biti adekvatniji, dok u drugim slučajevima još veće doze mogu biti korišćene bez izazivanja neželjenog sporednog efekta, uz uslov da takve više doze su prvo podeljene u nekoliko manjih doza za davanje u toku čitavog dana.
Predložene dnevne doze inhibitora preuzimanja5HT, poželjno sertralina, u kombinaciji sa postupcima i kompozicijama prema pronalasku, za oralno, parenteralno ili bukalno davanje prosečnom odraslom čoveku za lečenje stanja na koja se gore poziva, je od oko 0.1 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 1 mg do oko 200 mg inhibitora preuzimanja 5HT po jediničnoj dozi, koji bi bio davan, na primer, 1 do 4 puta dnevno. Predložena dnevna doza antagonista 5HT1D receptora u kombinaciji sa postupcima i kompozicijama prema ovom pronalasku za oralnu, rektalnu i bukalnu primenu prosečnom odraslom čoveku za lečenje stanja na koja se gore poziva, je od oko 0.01 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 0.1 mg do oko 200 mg antagonista 5HT1D receptora po jediničnoj dozi, koja bi bila davana, na primer 1 do 4 puta dnevno.
Za intranazalno davanje ili davanje inhalacijom, nova jedinjenja prema pronalasku su konvencionalno davana u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera sa pumpom za raspršivanje kada se pritisne ili pumpa od strane pacijenta ili u prikazanom obliku aerosolnog spreja iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizera, korišćenjem pogodnog propelanta, npr. dihlorodifluorometana, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksida ili drugih pogodnih gasova. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može biti određena sa obezbeđivanjem ventila da davanje odmerene količine. Kontejner pod pritiskom ili nebulizer mogu sadržati rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (napravljene od na primer želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadrže mešoviti prašak jedinjenja prema pronalasku i pogodne osnove za prašak kao što su laktoza ili škrob. Formulicije aktivnih jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje stanja na koja se gore poziva kod prosečnog odraslog čoveka su poželjno tako podešene da svaka odmerena doza ili 'dah' aerosola sadrži 20 pg do 1000 pg aktivnog jedinjenja. Celokupna dnevna doza aerosola će biti u opsegu od 100 pg do 10 mg. Davanje može biti nekoliko puta dnevno, na primer 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući na primer, 1, 2 ili 3 doze svake put.
Sposobnost novih jedinjenja prema ovom pronalasku da se veže za dopaminski D2receptor može se odrediti korišćenjem konvencionalnih testova vezivanja radioaktivno obeleženih liganda. Svi receptori mogu biti heterologno eksprimovani u ćelijskim linijama i eksperimentni izvedeni na preparatima membrana iz ćelijskih linija korišćenjem dole iznetih postupaka. IC50koncentracije mogu biti određene nelinearnom regresijom koncentraciono zavisnog smanjenja u specifičnom vezivanju. Cheng-Prussoff jednačina može biti korišćena da pretvori IC50u Ki koncentracije.
Test vezivanja dopaminskog D?receptora:
Vezivanje [<3>H]spiperona za preparat membrane iz CHO-hD2L ćelija je izvedeno u 250 ul 50 mM Tris-HCI puferu koji sadži 100 mM NaCI, 1 mM MgCI2i 1% DMSO at pH 7.4. Uzorci u duplikatu koji sadrže (prema redosledu dodavanja) testirana jedinjenja, 0.4 nM [<3>H]spiperon i približno 12 pg proteina su inkubirani u toku 120 minuta na sobnoj temperaturi. Vezani radioaktino obeleženi ligandi su odvojeni brzim ceđenjem pod sniženim pritiskom kroz VVhatman GF/B filtere od staklene vune prethodno tretirane sa 0.3% polietilenimina. Radioaktivnost zaostala na filterima je određivana tečnom scintilacionom spektrofotometrijom.
Naslovna jedinjenja iz donjih Primera, su testirana korišćenjem gornjeg testa, u kome je određeno specifično vezivanje u prisustvu 1 mM haloperidola bilo 95%. Sva naslovna jedinjenja pokazuju Ki vrednosti manju ili jednaku 75 nM (videti dole Tabele 1 i 2). Poželjna izvođenja jedinjenja prema prikazanom pronalasku pokazuju Ki vrednosti ne veće od 100 nM, poželjnije ne veće od 50 nM, čak poželjnije ne veće od 25 nM, najpoželjnije ne veće od 10 nM.
D2unutrašnja aktivnost naslovnih jedinjenja iz donjih Primera, je određena korišćenjem dole opisanog testa preuzimanja [<3>H]timidina.
Test preuzimanja [ 3H1timidina za D2unutrašnju aktivnost
Ćelije su oslobođene seruma ispiranje dva puta sa 200 (il medijuma bez seruma. U svaki bunarčić je dodato 90fJ medija bez seruma. Ploče su inkubirane u toku dva do tri sata. U bunarčiće su dodati 10^l medijuma koji sadrži serum, kao pozitivna kontrola, nosač (medijum bez seruma), negativna kontrola (antagonist) ili testirana jedinjenja i standardi (10 \ x\ , 10^M rastvora za krajnju koncentraciju od 1 ^iM) u medijumu bez seruma. Ploče su vraćene u
inkubator. Osamnaest sati kasnije dodat je [<3>H]timidin (0.5 jaCi/bunarčić u 10\ x\medijumu bez seruma) i ploče su vraćene u inkubator. Četri sata kasnije dodat je tripsin (0.25%) (100 jJ/bunarčiću). Ploče su još jednom vraćene u inkubator. Jedan sat kasnije test je završen brzim ceđenjem kroz filtre Whatman GF/C sa staklenom vunom. Filtri su isprani četiri puta sa 500 ml pufera 50 mM Tris-HCI pH 7.0 r, na primer, koristeći Brandel MLR-96T sakupljač ćelija. Procenjivana je zaostala radioaktivnost na filterima, na primer sa VVallac 1205 Betaplate tečnim scintilacionim brojačem (50% efikasnosti). Unutrašnja aktivnost je definisana kao totalno preuzimanja (1^M hinpirola) minus medijum bez seruma (bez preuzimanja). Testirana jedinjenja su poredana sa 1 \ iM hinpirolom (potpuni DA agonist), koji je klasifikovan kao 100% unutrašnja aktivnost. Svi testovi su poželjno izvođeni u triplikatu, sa svakim lekom koji zauzima jednu punu kolonu (8 bunarčića) po ploči.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku poželjno pokazuju bar 1% do 90% unutrašnje aktivnosti, poželjnije bar 10% do 90% aktivnosti, poželjnije 10% do 80% aktivnosti, poželjnije 20% do 60% unutrašnje aktivnosti, još poželjnije bar 30% do 50% unutrašnje aktivnosti.
Svako od naslovnih jedinjenja proizvedenih u dole opisanim Primerima, su takođe testirani korišćenjem gornjeg testa. Sva naslovna jedinjenja testirana u ovom testu pokazuju unutrašnju aktivnost između 2 i 83 procenta. Videti dole Tabele 1 i 2, za rezultate dobijene za svako testirano jedinjenje.
Sledeći Primeri prikazuju pripremanje nekoliko jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Tačke topljenja nisu korigovane. NMR podaci su 5 zabeleženi u delovima na milinon (parts per million) u odnosu na referentni signal deuterijuma rastvarača uzorka. Bilo koje pozivanje na "naslovno jedinjenje" dole u primeru, odnosi se na jedinjenje imenovano u naslovu određenog primera.
PRIMERI
PRIMER A1 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksil-3, 4- dihidro- 1H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridin, je proizvedeno kao što sledi. U rastvor benzil alkohola (5.0 ml_, 48.0 mmol) u THF (50 ml_) ohlađen na 0 °C dodat je KOtBu (1M u THF, 46 ml_, 46.0 mmol). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim je pomoću cevčice dodat u suspenziju 2,7-dihloro-[1,8]naftiridina (10.0 g, 50.2 mmol, J. Org. Chem. 1981, 46, 833) u DMF (50 mL) i THF (50 ml_) i ohlađen na 0 °C. Narandžasta suspenzija je mešana na 0 °C u toku 15 min i na ST u toku 30 min. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je proceđen kroz celit da bi se uklonio narandžasti talog nalik glini. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, i koncentrovan da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je absorbovana na Si02 i prečišćena sa tečnom hromatografiom (2% EtOAc/48% Heksani/50% CH2CI2) da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (6.37 g, 23.5 mmol, 51%). MS: APCI: M+1:271.0 (Tačna masa: 270.06).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-[1,8]naftridin, je proizveden kao što sledi. U rastvor 4-benziloksi-1-butanola (4.9 mL, 28.2 mmol, 1.2 ekv.) u THF (20 mL) ohlađen na 0 °C dodat je KO<l>Bu (1M u THF, 27 mL, 27 mmol, 1.15 ekv.). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim je dodat pomoću cevčice u suspenziju 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridina (6.35 g, 23.5 mmol), dobijenog kao što je gore opisano, u THF (70mL), i ohlađen do 0 °C. Reakcija je postala homogena. Posle 30 min na 0 °C, dodati su zasićen NH4CI i H20 da bi se zasutavila reakcija. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Sirova supstanca je absorbovana na Si02i prečišćena sa tečnom hromatografijom (10-15% EtOAc/Heksani) da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (4.64 g, 11.19 mmol, 48%). MS: APCI: M+1: 415.2 (Tačna masa: 414.19).
Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi. U rastvor 2-benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-[1,8]naftiridina (4.64 g, 11.19 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je 20% Pd/C (1.5 g) i smeša je hidrogenizovana u toku 22 h. Reakcija je proceđena, koncentrovana i prečišćena tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.44 g, 10.33 mmol, 92%). MS: APCI: M+1: 237.1 (Tačna masa: 236.12).
Treće intermedijemo jedinjenje je takođe pripremljeno hidrogenizacijom 7-(4-hidroksi-butoksi)-1H-[1,8]naftridin-2-ona (intermedijera dole u Primeru B1,).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno korišćenjem ili Dess-Martin-ove oksidacione reakcije ili Swern-ove oksidacione reakcije, kao što je dole opisano.
Dess-Martinova oksidacija: U mutan rastvor Dess-Martin-ovog perjodinana (2.80 g, 6.60 mmol, 1.5 ekv.) u CH2CI2(13 mL) dodat je rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona (1.04 g, 4.40 mmol) u CH2CI2(25 mL) pomoću cevčice. Reakcija je mešana na ST u toku 5 h i čuvana u zamrzivaču u toku noći. Dodata je smeša 1:1 zasićenog Na2S203i zasićenog NaHC03(50 mL), a zatim i Et20. Smeša je mešana u toku 10 min i zatim ekstrahovana sa Et20/EtOAc (2:1). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznda Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo četvrto intermedijemo jedinjenje kao bledo žuto ulje (korišćeno je 1.06 g sirove susptance u sledećoj reakciji). MS: APCI: M+1: 235.1 (Tačna masa: 234.10).
Swern-ova oksidacija: Rastvor oksalil hlorida (9.97 mL, 112 mmol) u CH2CI2je ohlađen na -70 °C i pažljivo je dodat DMSO (15.6 mL, 220 mmol). Rastvor je mešan na -60 °C u toku 10 min i zatim je dodat rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (23 g, 97.5 mmol) u DMSO (70 mL) u kapima na -50--60 °C. Reakciona smeša je mešana na -60 °C u toku 20 min i zatim je dodat trietilamin (72 mL, 0.513 mol) u kapima. Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 30 min. Smeša je sipana na led-vodu i organska faza je odvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, spojena sa organskom fazom, isprana rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, i koncentrovana pod vakumom da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (heksan:etil acetat 2:1), a zatim rekristalizacijom dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje (12.7 g, 54.3 mmol, 56%).
U poslednjem koraku sintetske reakcije, naslovno jedinjenje, 7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (1.06 g, sirovog iz prethodne reakcije) dodat je rastvor 2,3-dihlorofenilpiperazina (1.02 g, 4.40 mmol) u dihloroetanu (5 mL). Rastvor je mešan u toku 15 min i dodat je NaBH(OAc)3(1.21 g, 5.72 mmol, 1.3 ekv.) kao prah. Reakcija je mešana na ST u toku 3 h i zaustavljena je sa zasićenim NaHC03i H20. Smeša je ekstahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobila žuta pena/ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2Cb) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (1.20 g, 2.67 mmol, 61% u 2 koraka). HCI so je obrazovana rastvaranjem naslovnog jedinjenja (800 mg, 1.78 mmol) u Et20 (20 mL) i CH2CI2(2 mL), a zatim dodavanjem 1N HCI u Et20 (1.75 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (801 mg). MS: APCI: M+1: 449.1 (Tačna masa: 448.14).
Varijacija ovog istog postupka je korišćena za dobijanje drugih jedinjenja kao što je opisano dole u primerima, gde su druga jedinjenja bila supstitcija za 2,3-dihlorofenilpiperazin u poslednjem koraku postupka sinteze.
PRIMER A2 - Sinteza 7-| 4- f4-( 2- Hloro- 3- metil- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H- H , 81naftiidin- 2- ona
7-{4-[4-(2-Hloro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on je dobijen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru A1, osim što u krajnjem koraku postupka sisnteze, 2-hloro-3-metilfenilpiperazin hidrohlorid (506 mg, 2.05 mmol) je dodat u rastvor 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (pribl. 1.9 mmol) u dihloroetanu (10 mL), a zatim je dodat Et3N (0.53 mL, 3.76 mmol, 2 ekv.). Dodat je NaBH(OAc)3(557 mg, 2.63 mmol, 1.4 ekv.) kao prah. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi (oko 25°C) u toku 4 sata i prečišćena kao u Primeru A1.
Prečišćavanjem sa tečnom hromatografijom (3-4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje, kao bela pena (430 mg, 1.00 mmol, 53% iz alkohola). Pena je rastvorena u Et20 i bela čvrsta supstanca je kristalisala (337 mg). MS: APCI: M+1: 429.2 (Tačna masa: 428.20).
PRIMER A3 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- H[ oro- 2- meti[- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi}- 3. 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Praćen je postupak reduktivne aminacije iz Primera A1, osim što je 2-hloro-3-metilfenilpiperazin zamena za 2,3-dihlorofenilpiperazin u poslednjoj fazi postupka.
Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (3-4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (558 mg, 1.30 mmol). Pena je rastvorena u Et20 i dodat je 1 N HCI u Et20 (1.3 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (538 mg). MS: APCI: M+1: 429.2 (Tačna masa: 428.20).
PRIMER A4 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dimetil- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Praćen je postupak reduktivne aminacije iz Primera A1, korišćenjem 1-(2,3-dimetil-fenil)-piperazina da bi se dobilo naslovno jedinejnje. MS: APCI: M+1: 409.2 (Tačna masa: 408.25).
PRIMER A5 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Hloro- 3- fluoro- fenin- piperazin- 1- in- butoksi>- 3, 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Praćen je postupak reduktivne aminacije iz Primera A1, korišćenjem 1-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-piperazina da bi se dobilo naslovno jedinjenje (296 mg, 53%). MS: APCI: M+1: 433.2 (Tačna masa: 432.17).
PRIMER A6 - Sinteza 7-( 4- f4-( 3- Hloro- 2- fluoro- fenin- piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naft' ridin- 2- ona
Praćen je postupak reduktivne aminacije iz Primera A1, korišćenjem 1-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-piperazina da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 433.2 (Tačna masa: 432.17).
PRIMER A7 - Sinteza 7- f4- r4-( 2- Hloro- 3- trifluorometil- fenil)- piperazin- 1- il1-butoksi|- 3, 4- dihidro- 1 H- f1, 8jnaftridin- 2- ona
Intermedijer, 1-(2-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin, je dobijen kao što sledi: U rastvor koji se meša 2-hloro-3-trifluorometil-fenil estra trifluoro-metansulfonske kiseline (5.0 g, 15.20 mmol) u toluenu (50 mL) na sobnoj temepraturi, dodat je 1-boc-piperazin (3.39 g, 18.20 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)di-paladijum(O) (Pd2(dba)3) (3.49 g, 38.10 mmol), terc-2,2'-bis(difenil)fosfino-1,1'-binaftil (BINAP) (4.27 g, 68.60 mmol) i natrijum terc-butoksid (2.04 g, 21.30 mmol). Smeša je degasirana, napunjena sa N2, degasirana i zagrejana na 80 °C u toku 1.5 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom, dodat je celit i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 min. Proceđena je kroz sloj silika gela i sloj je ispran sa dodatnom količinom etil acetata. Spojeni rastvarači su uklonjeni u vakumu i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela, koršćenjem heksan-etil acetata (5:1) kao eluenta da bi se dobio terc-butil estar 4-(2-hloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.30 g, 42%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 3.62 (šir. s, 4H), 3.05 (šir. s, 4H), 1.55 (s, 9H).
U rastvor koji se meša terc-butil estra 4-(2-hloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -karboksilne kisleine (2.0 g, 5.49 mmol) u dihlorometanu (15 mL) ohlađenom na 0 °C, dodata je trifluorosirćetna kiselina (6.26 g, 54.90 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći i rastvarač je uklonjen. Etar je dodat u ostatak i obrazovana čvrsta supstanca je proceđena da bi se dobilo gornje navedeno intermedijemo jedinjenje (1.1 g, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9.85 (šir. s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.20 (s, 4H).
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-hloro-3-tirfluorometil-fenil)-piperazina, intermedijemog jedinjenja, dobijeno je naslovno jedinjenje (0.65 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.65 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.15 (šir. s, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.70 (šir. s, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS ES: m/z 483.01 (M+H)<+>
(Tačna masa: 482.17).
PRIMER A8 - Sinteza 7-| 4- r4-( 2, 3- Dihloro- 4- fluoro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2,3-dihloro-4-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 467.1 (Tačna masa: 466.13).
PRIMER A9 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- fenin- piperazin- 1- in- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H-[ 1 . Sjnaftridin^- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 433.2 (Tačna masa: 432.17).
PRIMER A10 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Hloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi}- 3. 4- dihidro-1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-hloro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 415.2 (Tačna masa: 414.18).
PRIMER A11 - Sinteza 7- f4-( 4- Bifenil- 2- il- piperazin- 1- il)- butoksi]- 3. 4- dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-bifenil-2-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 457.3 (Tačna masa: 456.25).
PRIMER A12- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 5- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi}- 3, 4-
dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2,5-dihloro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.399 g, 82%). MS: APCI: M+1: 449.1 (Tačna masa: 448.14).
PRIMER A13 - Sinteza 7-| 4- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- 5- metil- fenil)- piperazin- 1 - ill-
butoksi}- 3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem hidrohlorid 1-(2-hloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.277 g, 57%). MS: APCI: M+1: 447.2 (Tačna masa: 446.19).
PRIMER A14 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 5- Hloro- 2- metil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(5-hloro-2-metil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.358 g, 77%). MS: APCI: M+1: 429.2 (Tačna masa: 428.20).
PRIMER A15 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- 3- metil- fenin- piperazin- 1- in-
butoksil- 3. 4- dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-hloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin hidrohlorida dobijeno je naslovno jedinjenje (0.463 g, 96%). MS: APCI: M+1: 447.2 (Tačna masa: 446.19).
PRIMER A16 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Etil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi|- 3, 4- dihidro-1 H- n , 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-etil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 409.2 (Tačna masa: 408.25).
PRIMER A17- Sinteza 7-( 4- f4-( 3- Hloro- 2- metoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi}-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiirdin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje 1-(3-Hloor-2-metoksi-fenil)-piperazin, je dobijeno kao što sledi. Rastvor 2,6-dihloroanizola (1.55 mL, 11.30 mmol) u suvom toluenu (40 mL) je degasiran u toku 10 min, uduvavanjem azota u rastvor. Ovaj rastvor je dodat pomoću cevčice u balon koji sadrži Boc-piperazin 3.16 g, 16.90 mmol), Cs2C03(5.15 g, 15.80 mmol), Pd2(dba)3(414 mg, 0.452 mmol, 4 mol%) i 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (356 mg, 0.904 mmol, 8 mol%) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C u toku noći (16 h). MS je pokazao mali signal proizvoda i veliki Boc-piperazinski signal. TLC (10% EtOAc/Hex) je pokazao mrlju proizvoda. Omogućeno je da se reakcija ohladi na ST i dodat je Et20. Smeša je proceđena kroz Celit i isprana sa Et20. Filtrat je ispran 3 puta sa 0.5 M limunskom kiselinom (da bi se ukino višak Boc-piperazina) i jednom sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentraovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanjem sa Si02hromatografijom (10% EtOAc/Heksan) dobijen je terc-butil estar 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline kao beldo žuta čvrsta supstanca (278 mg, 8%).
U rastvor terc-butil estra 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (273 mg, 0.835 mmol) u CH2CI2(4 mL) dodat je TFA (4 mL) na ST. Reakcija je mešana na ST u toku 1 sata i koncentovana da bi se dobilo crveno-braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na Si02(10% MeOH/CH2CI2sa 1% NH4OH) dobijen je 1-(3-Hloro-2-metoksi-fenil)-piperazin kao beldo žuta čvrsta supstanca/ulje (137 mg, 0.604 mmol, 72%). MS: APCI: M+1: 227.1 (Tačna masa: 226.09).
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 445.2 (Tačna masa: 444.19).
PRIMER A18 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Metil- 2- fenoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksiV
3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-metil-2-fenoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 487.2 (Tačna masa: 486.26).
PRIMER A19- Sinteza 7-( 4-[ 4-( 2, 3- Dimetoksi- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2,3-dimetoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 441.6 (Tačna masa: 440.24).
PRIMER A20 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Etoksi- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-etoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (475 mg, 87%). MS: APCI: M+1: 425.2 (Tačna masa: 424.25).
PRIMER A21 - Sinteza 7- f4- f4-( 2- Hloro- 3- etoksi- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi}-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvi intermedijer, 2-Hloro-3-etoksi-nitro-benzen, je dobijen kao što sledi: Suspenzija 2-hloro-3-nitrofenola (5 g, 28.8 mmol), kalijum karbonata (4.0 g, 28.8 mmol), i jodoetana (4.8 mL, 60 mmol) u acetonitrlu (100 mL) je zagrejana pod refluksom u toku 6 h. Posle hlađenja, soli su uklonjene ceđenjem i filtrat je koncentrovan do čvrste supstance. Čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom (100 mL). Triturant je koncentrovan da bi se obezbedilo prvo intermedijemo jedinjenje (6.5 g). Protonski NMR je ukazao spektar koji je u saglasnosti sa strukturom jedinjenja.
Drugo inetrmedijerno jedinjenje, 2-Hloro-3-etoksi-anilin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-hloro-3-etoksi-nitro-benzena (6.5 g, 28.8 mmol), vode (50 mL), i glacijalne sirćetne kiseline (16.5 mL) u metanolu (200 mL) dodata je prašina Fe (16.1 g, 28.8 mmol). Suspenzija je zagrevana pod refluksom u toku 90 minuta, ohlađena i proceđena. Filtrat je koncentrovan u vakumu do čvrste supstance koja je triturisana sa vodom (-100 mL) da bi se dobila acetatana so željenog jedinjenja. Ova so, koja je bila umemo rastvorljiva u vodi, je pretvorena u slobodnu bazu sa NaHC03i ekstrahovana sa CHCI3, osušena iznad Na2S04, i koncentrovana da bi se obezbedilo drugo intermedijemo jedinjenje (5 g). MS: APCI: M+1: 171.9 (Tačna masa: 171.05).
Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Hloro-3-etoksi-fenil)-piperazin, je dobijen, kao što sledi: Smeša 2-hloro-3-etoksi-anilina (3.0 g, 17.5 mmol) i bis(2-hloroetil)amin hidrohlorida (3.12 g, 17.5 mmol) je zagrevana pod refluksom u hlorobenzenu (20 mL) u toku 48 h. Dodat je dietil etar (200 mL) u ohlađeni rastvor da bi se dobila hrskava čvrsta supstanca koja je sakupljena ceđenjem. Vodeni rastvor ovog materijala je tretiran sa zasićenim NaHC03, ekstrahovan sa CHCI3, osušen iznad Na2S04, i koncentrovan do ulja koje je prečišćeno hromatografijom (MPLC, eluiran sa 15% MeOH u CHCI3) da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje (3.5 g, 14.6 mmol, 83%) kao ulje. MS: APCI: M+1: 241.1 (Tačna masa: 240.10).
Na kraju, rastvor 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naft'ridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.4 g, 1.17 mmol) i 1-(2-hloro-3-etoksi-fenil)-piperazina (0.445 g, 1.85 mmol) u 1,2-dihloroetanu (30 mL) je mešan u toku 15 min pre dodavanja NaBH(OAc)3(0.46 g, 2.17 mmol) kao praška. Reakcija je mešana na ST u toku 18 h i zaustavljena sa zasićenim NaHC03i H20. Smeša je ekstrahovana sa CHCI3. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (1% MeOH/CH2CI2) dobijen je proizvod kao bela pena. Triturisanjem ove pene u minimalnoj količini dietil etra dobijeni su beli kristali naslovnog jedinjenja (300 mg, 0.655 mmol, 56%). tt 110-112 °C. MS: APCI: M+1: 459.2 (Tačna masa: 458.21).
PRIMER A22 - Sinteza 7-| 4- r4-( 2- Hloro- 3- metoksi- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi}-3, 4- dihidro- 1 H- H, 81naftiridin- 2- ona
1-(2-Hloro-3-metoksi-fenil)-piperazin je pripremljen prema postupku za 1-(2-hloro-3-etoksi-fenil)-piperazin iz Primera A21.
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A21 korišćenjem 1-(2-hloro-3-metoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 445.6 (Tačna masa: 444.19).
PRIMER A23 - Sinteza 7- l4- r4-( 2- Hloro- 3- izopropoksi- fenil)- piperazin- 1- il1-butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- on
1-(2-Hloro-3-izopropoksi-fenil)-piperazin je pripremljen prema postupku za 1-(2-hloro-3-etoksi-fenil)-piperazin iz Primera A21.
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A21 korišćenjem 1-(2-hloro-3-izopropoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 473.2 (Tačna masa: 472.22).
PRIMER A24 - Sinteza 7-( 4- f4-( 3- Metoksi- 2- metil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksiy-3, 4- dihidro- 1 H- H . 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-metoksi-2-metil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 425.2 (Tačna masa: 424.25).
PRIMER A25 - Sinteza 7-( 4- f4-( 5- Hloro- 2- izopropoksi- fenil)- piperazin- 1- il1-butoksi|- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81 naftiridin- 2- ona
U suspenziju 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.241 g, 1.02 mmol, 1 ek.) i 1-(5-hloro-2-izopropoksi-fenil)-piperazina (0.382 g, 1.13 mmol, 1.1 ek.) u dihloroetanu (5 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.583 g, 2.75 mmol, 2.67 ek.). Omogućeno je da se suspenzija meša u toku noći na sobnoj temperaturi (18 h). Analiza sa HPLC je pokazala da je reakcija uglavnom završena. Smeša je razblažana sa EtOAc i zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Organska faza je zatim isprana sa rastvorom soli, osušena iznad, Na2S04, proceđena i uparena u vakumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (100% EtOAc), a zatim obrazovanjem HCI soli korišćenjem 1M HCI u etru dobijeno je naslovno jedinjenje (0.219 g, 25%). MS: APCI: M+1: 473.2 (Tačna masa: 472.22).
PRIMER A26 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- lzopropoksi- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A25 korišćenjem 1-(2-izopropoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.152 g, 32%). CHN nađeno: C, 67.72; H, 7.81; N, 12.55. Izračunato C25H34N4O3plus 0.13 H20 (zaostao rastvarač).
PRIMER A27 - Sinteza 7-{ 4- f4-( 2- lzobutoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H- f1, 8jnaftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A25 korišćenjem 1-(2-lzobutoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.177 g, 37%). CHN nađeno: C, 63.22; H, 7.65; N, 11.19. Izračunato C26H36N403x 1.05 HCI.
PRIMER A28 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Acetil- 3- hloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Hloro-6-piperazin-1-il-fenil)-etanon, je dobijeno kao što sledi: U balon od 250 mL dodat je piperazin (72 g, 0.834 mol) i 1-(2-hloro-6-fluoro-fenil)-etanona (24 g, 0.139 mol), a zatim je zagrejan do 120 °C u toku 2 sata. Višak piperazina je zatim destilovan iz balona pod vakumom ostavljajući braon ulje koje očvršćava. Ovo ulje (10 g) je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol 98:2) i dobijeno je intermedijero jedinjenje (4.89 g).
Na način sličan onom iz drugih gornjih primera, 1-(2-hloro-6-piperazin-1-il-fenil)-etanon je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naft'ridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipično ispiran i prečišćavanan da bi se dobilo naslovno jedinjenje, tt 115 °C. MS: APCI: M+1: 457.2 (Tačna masa: 456.19).
PRIMER A29 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Hloro- 2- etil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1H- H , 81naftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-(3-Hloro-2-etil-fenil)-piperazin hidrohlorid, je dobijeno kao što sledi: U 1-(2-hloro-6-piperazin-1-il-fenil)-etanon (2.45 g, 10.3 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (18 g) i trietilsilan (18 g) uz zagrevanje do refluksa u toku 5 sati. Posle hlađenja, rastvor je uparen i ostatak je suspendovan u vodi. pH je prilagođen na 13 dodavanjem 4M NaOH, a zatim praćen ekstrakcijom sa dietil etrom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i uparen da bi se dobilo žuto ulje koje je destilovano i kristalisano kao hidrohloridna so iz etarskog rastvora dodavanjem etarske HCI.
Na način sličan onome u drugim gornjim primerima, 1-(3-hloro-2-etil-fenil)-piperazin hidrohlorid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom i zatim je sledelo tipično ispiranje i prečišćavanje da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 443.2 (Tačna masa: 442.21).
PRIMER A30 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Acetil- 3- fluoro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiirdin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(2-Acetil-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U acetonitril (100 mL) dodat je boc-piperazin (28.63 g, 0.153 mol), 2,6-difluoroacetofenon (24 g, 0.154 mol), kalijum karbonat (53 g, 0.384 mol) i kalijum fluorid (8.93 g, 0.154 mol) i zatim je zagrejan na 100 °C u toku 24 sata. Koncentrovanjem rastvora u vakumu dobijena je smeša čvrste suspstance koja je izolovana ceđenjem. Prvo intermedijemo jedinjenje je dobijeno rekristalizacijom iz etil acetata, tt 88 °C.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Fluoro-6-piperazin-1-il-fenil)-etanon, je dobijeno kao što sledi: U dihlorometan (10 mL) dodat je terc-butil estar 4-(2-acetil-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline obrazujući rastvor. Dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.12 g) uz mešanje na 25 °C u toku 3 sata. Smeša je uparena i ostatak je sakupljen sa dietil etrom i vodom. pH je zatim podešen na 13 dodavanjem 4M NaOH i etarska faza je dekantovana. Etarska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.09 g), tt 64 °C.
Na način sličan onome opisanom u gornjim primerima, 1-(2-fluoro-6-piperazin-1-il-fenil)-etanon je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 441.3 (Tačna masa: 440.22).
PRIMER A31 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Etil- 3- fluoro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Etil-3-fluoro-fenil)-piperazin hidrohlorid, je dobijeno kao što sledi: U terc-butil estar 4-(2-acetil-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.0 g, 6.2 mmol) je dodata trifluorosirćetna kiselina (10.6 g) i trietilsilan (7.2 g), a zatim je zagrevan do refluksa u toku 5 sati. Posle zagrevanja, rastvor je uparen i ostatak je suspendovan u vodi. pH je podešen na 13 dodavanjem 4N NaOH, a zatim ekstrahovan sa dietil etrom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata uparen da bi se dobilo žuto ulje koje je destilovano i kristalisano kao hidrohloridna so iz etarskog rastvora dodavanjem etarske HCI dajući intermedijemo jedinjenje (0.907 g).
Na način sličan onome opisanom u gornjim primerima, 1-(2-etil-3-fluoro-fenil)-piperazin hidrohlorid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 427.2 (Tačna masa: 426.24).
PRIMER A32 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Acetil- 2- hloro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 1-(3-Amino-2-hloro-fenil)-etanon, je dobijeno kao što sledi: U THF (400 mL) je dodat 1-(2-hloro-3-nitro-fenil)-etanon (13.1 g, 065.6 mmol,European Journal of Medicinal Chemistr/,1989,24, 479-84), a zatim Raney Niki (2.0 g) i doveden pod pritisak od 25 psi sa gasom vodonikom u toku 24 sata. Smeša je proceđenja i uparena do ulja. Ulje je resuspendovano u vodi i dietil etru, proceđeno i organska faza je dekantovana. Dodavanjem heksana dobijena je kristalna čvrsta supstanca, koja je proceđena i osušena u vakumu i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (9.3 g).
Drugo intermedijemo jedinjenje A, terc-butil estar 4-(3-Acetil-2-hloro-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: Na način sličan dobijanju 1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il)-piperazina, 1-(3-amino-2-hloro-fenil)-etanon je pretvoren u sirovi 1-(2-hloro-3-piperazin-1-il-fenil)-etanon (8.51 g, 35.6 mmol) u koji je dodat di-t-butiloksikarbonat (7.78 g, 35.6 mmol) kao rastvor u dihlorometanu (40 mL). Posle 2 sata smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa dihlorometanom i etil acetatom i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao ulje (4.96 g).
Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Hloro-3-piperazin-1-il-fenil)-etanon trifluoroacetat, je dobijeno kao što sledi: U dihlorometan (10 mL) dodat je terc-butil estar 4-(3-acetil-2-hloro-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.01 g, 2.98 mmol), a zatim trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL). Smeša je mešana na 25 °C u toku 2 sata, i rastvarač je uklonjen uparavanjem da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje kao ulje.
Na način sličan onome opisanom u gornjim primerima, 1-(2-hloro-3-piperazin-1-il-fenil)-etanon trifluoroacetat je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]nafthdin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim je tipično ispiran i prečišćavan da bi se dobilo naslovno jedinjenje, tt 138-139 °C. MS: APCI: M+1: 457.2 (Tačna masa: 456.19).
PRIMER A33 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Acetil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-piperazin-1-il-fenil)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 423.2 (Tačna masa: 422.23).
PRIMER A34 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Acetil- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-piperazin-1-il-fenil)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 423.3 (Tačna masa: 422.23).
PRIMER A35 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 2- Etil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi|- 3, 4- dihidro-1H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-etil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 409.2 (Tačna masa: 408.25).
PRIMER A36 - Sinteza 7- r4-( 4- o- Tolil- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4- dihidro- 1 H-[ 1, 8lnaftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-metil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 395.2 (Tačna masa: 394.24).
PRIMER A37 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Trifluorometil- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2-trifluorometil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 449.2 (Tačna masa: 448.21).
PRIMER A38 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 3- Trifluorometil- fenin- piperazin- 1- in- butoksiV
3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 449.3 (Tačna masa: 448.21).
PRIMER A39 - Sinteza 7- r4-( 4- Fenil- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3. 4- dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-fenil-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 381.1 (Tačna masa: 380.22).
PRIMER A40 - Sinteza 7-( 4- r4-( 4- Fluoro- fenin- piperazin- 1- in- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- on
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 399.4 (Tačna masa: 398.21).
PRIMER A41 - Sinteza 7-{ 4-[ 4-( 2, 4- Difluoro- fenin- piperazin- 1- in- butoksil- 3. 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 417.2 (Tačna masa: 416.20).
PRIMER A42 - Sinteza 7-( 4-( 4- f2-( 1, 1- Difluoro- etil)- fenil1- piperazin- 1- il)- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 1-Bromo-2-(1,1-difluoro-etil)-benzen, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 1-(2-bromo-fenil)-etanona (3.98 g, 20 mmol) u DAST (5.3 mL, 40 mmol) je zagrejan an 55 °C u toku 48 h, ohlađen na ST, razblažen sa CCI4(20 mL) i sipan na led (100 g). Smeša je ekstrahovana sa CCI4(2 x 40 mL). Spojene organske faze su osušene, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje (2.2 g, 50%).<J>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.05 (t, 3H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-[2-(1,1-DifIuoro-etil)-fenil]-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U smešu 1-bromo-2-(1,1-difluoro-etil)-benzena (1.3 g, 5.91 mmol), piperazina (0.64 g, 7.39 mmol), Pd2(dba)3(1.30 g, 1.42 momi), BINAP (0.82 g, 2.63 mmol), NaOtBu (0.80 g, 8.30 mmol) u toluenu (40 mL) produvavan je N2gas u toku 10 min. Smeša je zatim zagrejana na 110 °C u toku 2 h, ohlađena na ST, razblažena sa EtOAc (300 mL), proceđena kroz sloj celita i koncentrovana. Ostatak je tretiran sa 1 M HCI do pH = 2 i ispran sa etrom (2 x 50 mL). Vodena faza je zabažena sa K2C03do pH - 11 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 mL). Spojene organske faze su osušene i koncentrovane da bi se dobilo intermedijemo jedinjenje (0.80 g, 60%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.10 (t, 3H).
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-[2-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.48 g, 91%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30 - 3.00 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.10 (t, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 4H).
PRIMER A43 - Sinteza 7- r4-( 4- Piridin- 2- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 3. 4- dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-piridin-2-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 382.1 (Tačna masa: 381.22).
PRIMER A44 - Sinteza 7-( 4- r4-( 6- Metil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- il1- butoksi|- 3, 4-
dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
U suspenziju 1-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin bishidrohlorida (0.77 g, 3.08 mmol) u dihloroetanu (10 mL) dodat je Et3N (1.0 mL, 7.17 mmol) i smeša je mešana u toku 30 min. Dodat je 4-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid (0.85 g, 3.63 mmol) kao rastvor u dihloroetanu (3 mL) i smeša je mešana na ST u toku 15 min. Dodat je NaBH(OAc)3(1.1 g, 5.2 mmol) kao čvrsta supstanca i smeša je mešana na ST u toku 3 h. Reakcija je sipana u EtOAc isprana sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušena iznad MgS04i koncentrovana. Ostatak je razdeljen između EtOAc i vodene limunske kiseline sa pH 4.5. Proizvod je otišao u vodeni sloj selektivno u odnosu na nečistoće. Vodeni sloj je neutralizovan sa čvrstim NaHC03do pH 8 i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao lepljiva pena (0.77 g). Pena je rastvorena u Et20 i tretirana sa anhidrovanim HCI gasom da bi se dobio beli talog. Smeša je proceđena, isprana sa Et20 i heksanom, i osušena da bi se dobila bela čvrsta supstanca (616 mg). MS: APCI: M+1: 396.1 (Tačna masa: 395.23).
PRIMER A45 - Sinteza 7-{ 4- f4-( 6- Etil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
U rastvor 1-(6-etil-piridin-2-il)-piperazina (0.41 g, 2.13 mmol) u dihloroetanu (15 mL) dodat je Et3N (0.22 g, 2.13 mmol) i smeša je mešana u toku 5 min. Dodat je 4-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid (0.50 g, 2.13 mmol) kao rastvor u dihloroetan (3 mL) i smeša je mešana na ST u toku 15 min. Dodat je NaBH(OAc)3(0.63 g, 3.00 mmol) kao čvrsta supstanca i reakcija je mešana na ST u toku 2 h. Reakcija je zasustavljena sa zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 40M, gradijenta eluiranje 100% CH2CI2do 99% CH2CI2/MeOH) dobijeno je naslovno jedinjenje kao lepljiva bela pena (413 mg, 1.01 mmol, 47%). Pena je rastvorena u Et20 i tretirana sa anhidrovanim HCI gasom da bi se dobio beli talog. Smeša je proceđena i osušena da bi se dobio beli prah (287 mg). MS: APCI: M+1: 410.3 (Tačna masa: 409.25).
PRIMER A46 - Sinteza 7-( 4- r4-( 6- Ciklopropil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- il1- butoksi}-3, 4- dihidro- 1 H- P1, 81naftiridin- 2- ona
Smeša 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naft'ridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.47 g, 2.0 mmol) i 1-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-piperazina (0.41 g, 2.0 mmol) u dihloroetanu (12 mL) je mešana u toku 20 min i dodat je NaBH(OAc)3(0.55 g, 2.6 mmol). Reakcija je mešana na ST u toku 2.5 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa Et20. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 12M, eluiran sa CHCI3) dobijeno je naslovno jedinjenje kao ulje. Ulje je rastvoreno u Et20 i tretirano sa anhidrovanim gasnim HCI da bi se dobio talog. Smeša je proceđena, isprana sa Et20 i heksanom i osušena da bi se dobila bela čvrsta supstanca (121 mg). MS: APCI: M+1: 422.3 (Tačna masa: 421.25).
PRIMER A47- Sinteza 7-( 4- r4-( 4- Metil- pirimidin- 2- il)- piperazin- 1- ill- butoksi}- 3, 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Na način sličan onome gore opisanom u drugim primerima, 4-metil-2-piperazin-1-il-pirimidin hidrohlorid (US 6,303,603) je kupovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftridin-2-i lo ksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 397.2 (Tačna masa: 396.23).
PRIMER A48 - Sinteza 7- f4-( 4- Naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butokslf- 3, 4- dihidro-1H- M. 81naftiridin- 2- ona
Korišćen je 1-naftalen-1-il-piperazin hidrohlorid u postupku Primera A1. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinejnje kao bela pena (595 mg, 1.38 mmol). Pena je rastvorena u Et20 i dodat je 1 M HCI u Et20 (1.4 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (600 mg).<1>H NMR (400 MHz, d6-dmso) 5 10.69 (šir.s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.87 (šir.m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS: APCI: M+1: 431.2 (Tačna masa: 430.24).
PRIMER A49 - Sinteza 7- l4- r4-( 5, 6, 7, 8- Tetrahidro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill-
butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- H . 81naftridin- 2- ona
Korišćen je 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin u postupku Primera A1. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-5% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (668 mg, 1.53 mmol). Pena je rastvorena u CH3CN i čvrsta supstanca je usitnjena, sakupljena ceđenjem, isprana sa Et20 i osušena da bi se dobila bela čvrsta supstanca (657 mg, 1.51 mmol, 52%). MS: APCI: M+1: 435.2 (Tačna masa: 434.27).
PRIMER A50 - Sinteza 7-( 4- f4- f3- Fluoro- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4- dihidro-1H- n. 81naftiridin- 2- ona
Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.461 g; 72 %). MS: APCI: M+1: 453.3 (Tačna masa: 452.26).
PRIMER A51 - Sinteza 7- f4-[ 4-( 8- Okso- 5. 6. 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 8-Hidroksi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor naftalen-1,8-diola (1.00 g, 6.24 mmol,J. Org. Chem.2002, 67, 5190) u etanolu (100 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (wet, 0.342
g), a zatim je hidrogenizovan na 50 psi H2u toku 3 sata. Smeša je proceđena kroz sloj celita i sloj je ispran sa etanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakumom
da bi se dobilo braon ulje. Ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat, 7:1) da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje (0.760 g, 78%) kao žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 12.44 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: Ledeno-hladni braon rastvor 8-hidroksi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (0.76 g, 4.68 mmol) u dihlorometanu (25 mL) je tretiran sa litijum hloridom (0.20 g, 4.72 mmol), a zatim sa trietilaminom (0.65 mL, 4.66 mmol). U smešu u kapima je dodata trifluorometansulfonska kiselina (0.8 mL, 4.76 mmol). Pošto je egzotermna reakcija opala, rezultujuća smeša je mešana na 0 °C u toku 1 sat, a zatim je zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo braon ulje. Ulje je prečišćano sa hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat, 4:1) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (1.164 g, 84%) kao žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.52 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H).
Treće intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(8-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: Tetrahidrofuran (20 mL) je degasiran sa azotom u toku 15 minuta, zatim tretiran sa 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilom (0.304 g, 1.02 mmol) i degasiran u toku još 5 minuta. U ovu smešu dodat je 8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline (3.00 g, 10.20 mmol), Boc-piperazin (2.279 g, 12.20 mmol), i kalijum fosfat (3.03 g, 14.27 mmol), a zatim paladijum acetat (0.228 g, 1.02 mmol) i rezultujuća smeša je degasirana sa azotom u toku 5 minuta. Braon suspenzija je zagrevana na 80 °C u toku 3 dana, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom Suspenzija je proceđena kroz sloj Celita i sloj je ispran sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan in vacuo i dobijeno je braon ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat, gradijent 7:1 do 3:1) da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje (1.237 g, 37%) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.34 (t, 1H), 6.86 (t, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.06-2.96 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 8-Piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on, je dobijeno kao što sledi: Braon rastvor terc-butil estra 4-(8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.089 g, 3.30 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL, 64.9 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1.5 sati. Tamno braon rastvor je koncentrovan pod vakumom i dobijen je četvrto intermedijemo jedinjenje (1.03 g, kvantitativno) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8.69 (šir. s, 2H), 7.43 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H).
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.411 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.53 (šir s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.92 (d, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). MS ES: 449.26 (M+H)<+>(Tačna masa: 448.25).
PRIMER A52 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7, 7- Dimetil- 8- okso- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1-
il)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4- dihidro-1H- f1. 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(7,7-Dimetil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša jedinjenja terc-butil estra 4-(8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.25 g, 4.1 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je Mel (2.33 g, 16.4 mmol, 4.0 ekv.). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je kalijum terc-butoksid (1.4 g, 12.3 mmol, 3.0 ekv.). Reakcina smeša je zagrejana na sobnu temepraturu i mešana u toku 30 min. TLC je pokazala da reakcija nije završena. Dodat je višak Mel (1.0 mL) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku još jednog stata. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su osušeni iznad Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje (1.20 g, 88%) kao tamno žuto lepljivo ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>HNMR: 6 (CDCI3,400 MHz) 7.30 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.00 (šir. s, 4H), 3.95 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (s, 6H); ESMS: 359.23 (Tačna masa: 358.23).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2,2-Dimetil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on, je dobijeno kao što sledi: Ledeno hladni rastvor terc-butil estra 4-(7,7-dimetil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 - karboksilne kiseline (0.60 g, 1.8 mmol) u dihlorometanu (10.0 mL) je tratiran sa TFA (5.0 mL) i mešan u toku 2 h na sobnoj temepraturi. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni eluiranjem sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje (0.50 g, 77%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR: 5 (CDCI3,400 MHz) 9.80 (šir. s, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.50 (šir. s, 4H), 3.30 (šir. s, 4H), 3.00 (t, 2H), 1.90 (t, 3H), 1.20 (s, 6H); ESMS: 259.14 (Tačna masa: 258.17).
Pomoću reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.20 g, 60 %).<1>H-NMR: 5 (CDCI3,400 MHz) 7.80 (šir. s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.40 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.10 (šir. s, 4H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.50 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.15-1.05 (m, 6H); ESMS: 477.25 (Tačna masa: 476.28).
PRIMER A53 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7, 7- Dimetil- 5. 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- iD-
piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4- dihidro-
1 H- f1. 81naftiridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-(7,7-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: 2,2-Dimetil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on (0.60 g, 1.8 mmol) je sakupljen sa BF3-OEt2(6.0 mL) i dodat je trietil silan (1.8 mL, 10.8 mmol, 6.0 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana u zatopljenoj epruveti na 90 °C u toku 6 h. Zatopljena epruveta je ohlađena i u reakcionu smešu je dodat višak etra. Obrazovan je beli talog koji je sakupljen ceđenjem. Proizvod intermedijernog jedinjenja (0.40 g, kvantitativan) je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H-NMR: 5 (CDCI3, 400 MHz) 7.60 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.60 (t, 2H). ESMS: 245.17 (Tačna masa: 244.19).
Pomoću reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR: 5 (CDCI3,400 MHz) 7.80 (šir. s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.95-2.45 (m, 16H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.50 (t, 2H), 1.25 (t, 2H), 1.00 (s, 6H). ESMS: 463.28 (Tačna masa: 462.30).
PRIMER A54 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7, 7- Difluoro- 8- okso- 5. 6. 7. 8- tetrahidro- naftalen-1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4- dihidro-
1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(7,7-Difluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: 1M LiHMDS u THF (38.5 mL, 38.5 mmol) je ohlađen na -78 °C i terc-butil estar 4-(8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -karboksilna kiselina (3.64 g, 11 mmol) u THF (8 mL) je dodata u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 2.5 h i ponovo ohlađena na -78 °C. N-fluorobenzensulfonimid (12.14 g, 38.5 mmol) u THF (25 mL) je dodat u kapima i reakcija je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Zasićeni NH4CI rastvor je dodat i smeša je ekstrahovana sa Et20. Hromatografijom na koloni narandžastog uljastog materijala, eluiranjem sa EtOAc:Heks (2:8) i zatim promenom do (2.5:7.5) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (0.42 g) kao lepljivo narandžasta ulje, zajedno sa smešom naslovnog jedinjenje sa monofluorovanim jedinjenjem (1.69 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.42 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.16 (t, 2H), 3.11-2.96 (šir. s, 4H), 2.56-2.42 (m,2H), 1.43 (s, 9H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2,2-Difluoro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(7,7-difluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.42, 1.14 mmol) u metanolu (10 mL) u kapima je dodat acetil hlorid (0.8 mL, 11.46 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod vakumom i triturisanjem sa dietil etrom je dobijeno drugo intermedijemo jedinjenje (0.31 g, kvant.) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.58 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.34 (m, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.11 (m,2H).
Pomoću reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 2,2-difluoro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.24 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.41-3.03 (m, 11), 2.78 (t, 2H), 2.62-2.42 (m, 4H) 1.98-1.74 (m, 4H).
PRIMER A55 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7, 7- Difluoro- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- il1- butoksi|- 3, 4- dihidro-
1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(7,7-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: Ledeno hladni rastvor terc-butil estra 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksi!ne kiseline (0.720 g, 2.20 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je tretiran sa bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluoridom (1 mL, 5.40 mmol). Tamno braon rastvor je zagrejan na sobnoj temepraturi i mešanu toku noći. Smeša je pažljivo razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2SC>4, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo braon ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat, 10:1) da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje (0.172 g, 22%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.19 (t, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.66-3.40 (m, 4H), 3.24 (t 2H), 3.02 (t, 2H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-(7,7-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Ledeno hladni rastvor metanola (3 mL) je tretiran sa acetil hloridom (0.6 mL), zatim mešan na 0 °C u toku 15 minuta. Dodat je terc-Butil estar 4-(7,7-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.172 g, 0.49 mmol) dajući bistri žuti rastvor, koji je polako zamućen u toku vremena. Posle mešanja na sobnoj temepraturi u toku 1.5 sati, suspenzija je razblažena sa dietil etrom i drugo intermedijemo jedinjenje (0.141 g, kvantitativno) je sakupljeno vakum ceđenjem kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 9.04 (šir. s, 2 H), 7.21 (t, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 6H), 3.06-2.92 (m, 6H), 2.30-2.14 (m, 2H).
Pomoću reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(7,7-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.271 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.57(šir. s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.95-2.83 (m, 6H), 2.70-2.58 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). ES MS: 471.26 (M+1)<+>(Tačna masa: 470.25).
PRIMER A56 - Sinteza 7-( 4- f4-( 7- Okso- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1 - il1- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- f 1, 8jnaftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 1-(7-Metoksi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Amonijak (30 mL) je sakupljen u 3-grlom balonu sa okruglim dnom od 125 mL na -78 °C. U njega je u partijama dodat izopropanol (7 mL), 1 -(7-metoksi-naftalen-1 -il)-piperazin (3.0 g, 8.43 mmol), i tetrahidrofuran (7 mL). U tamno braon rastvor je dodat metalni natrijum (795 mg, 35 mmol) u porcijama u toku 10 minuta. Plavi rastvor je mešan na -78 °C u toku 1 sat, zatim je zagrejan na sobnu temperaturu u toku 2 sata. Dodata je voda (150 mL) i smeša je mešana 10 minuta i proceđen je sivi talog i ispran sa vodom (2 x 20 mL) da bi se dobillo prvo intermedijemo jedinjenje (1.47 g, 71 %) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.22 (t, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 2.86 (t, 4H), 2.70 (t, 4H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-{4-[4-(7-Metoksi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 1-(7-Metoksi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperazin (329 mg, 1.35 mmol) i 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid (300 mg, 1.28 mmol) su rastvoreni u dihloroetanu (10 mL). Dodat je trietilamin (329 mg, 3.85 mmol) i smeša je mešana u toku 10 minuta. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (285 mg, 1.35 mmol) i smeša je mešana u toku 1 sata. Smeša je zaustavljena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (20 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i uparen. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (5:95 metanol/etil acetat) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (330 mg, 56%) kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.70-2.50 (m, 6H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 4H).
7-{4-[4-(7-Metoksi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (325 mg, 0.704 mmol) je rastvoren u etanolu (5 mL) i 10% HCI (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2 sata i zatim zaustavljena sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL). Organski sloj je isrpan sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad ahidrovanog natrijum sulfata, proceđen i uparen. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (2:98 metanol/etil acetat) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (180 mg, 57%) kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.06 (t, 2H), 3.00-2.80 (m, 6H), 2.80-2.40 (m, 10 H), 1.80-1.60 (4H); MS ES+ 449.06 (M+H)<+>(Tačna masa: 448.25).
PRIMER A57 - Sinteza 7-( 4- f4-( 7- Hidroksi- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4- dihidro-1H- f1, 81naftiridin- 2- ona
U rastvor 7-{4-[4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona (0.24 g, 0.54 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je u porcijama NaBH4(0.081 g, 2.14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 30 min i zaustavljena je sa zasićenim NH4CI rastvorom i jedinjenje je ekstrahovano sa CH2CI2(2 x 20 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04, proceđen i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10% metanol u etil acetatu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.16 g, 67%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.66-2.47 (m 10H), 1.83-1.67 (m, 6H). ES MS: 451.27 (M+H)<+>(Tačna masa: 450.26).
PRIMER A58 - Sinteza 7- f4- f4-( 5- Okso- 5, 6 J, 8^ etrahidro- naftalen- 1- ily
piperazin- 1- il^- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 5-Amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on, je dobijeno kao što sledi: 5-Nitro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on( Chem. Pharm. Buli.1988,36,481) je rastvoren u THF (400 mL) i dodat je RaNi (3 g), a zatim sa gasovitim vodonikom reakcioni sud je doveden pod pritisak od 100 psi. Po završetku, rastvor je uparen u vakumu dajući čvrstu supstancu, koja je kristalisana iz dihlorometan/heksan i odbijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (16.54 g). mp118-120 oC.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 3-[2-(5-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1- ilamino)-etil]-oksazolidin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Prema postupku opisanom u literaturi (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7331), u acetonitril (300 mL) je dodat 5-amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on (10 g), cezijum karbonat (30.0 g) i 2- (2-okso-oksazolidin-3-il)-etiI estar toluen-4-sulfonske kiseline (34 g) pod azotom, a zatim je zagrevan na 100 °C u toku 48 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo, i ostatak je sakupljen u dihlorometanu i razblažen sa rastvorom soli. Dihlorometanska faza je osušena iznad natrijum sulfata i aktivnog drvenog uglja. Filtrat je uparen do ulja (17.7g), koje je kristalisalo stajanjem. Ponovljenom trituracijom sa dietil etrom selektivno je uklonjen višak reagenasa i nečistoća. Preostala čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i hromatografisana na silika gelu (dihlorometan sa gradijentom do 4% metanola). Drugo intermedijemo jedinjenje je kristalisalo iz dietil etar/dihlorometan (8.8 g).
Treće intermedijemo jedinjenje, 5-Piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on, je dobijeno kao što sledi: 3-[2-(5-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-etil]-oksazolidin-2-on (8.6 g) je rastvoren u 200 mL dihlorometanu. U rastvor je ubrzgavan HBr gas, taložeći žuto-zeleno ulje. Rastvor je uparen do žute krte pene. Pena je zagrevana uljanim kupatilom do 175 °C u toku 1.5 sati. Pena je rastopljena i re-ekspandovana kao krta pena isparavanjem. Ova pena je ponovo rastopljena i očvrsnula. Ostatak je sakupljen sa 200 mL smeše 50:50 voda:dihlorometan. Rastvor je proceđen, mešan i dihlorometanska faza je dekantovana. pH vodene faze je prilagođen na 14 sa 4M NaOH i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Rastvor dihlorometana je osušen iznad natrijum sulfata i proceđen kroz kratak sloj silika gela. Filtrat je uparen do ulja
(7.7 g). Ono je suspendovano u dietil etru, proceđeno sa bi se uklonio nerastvorni materijal i uvođen je HCI gas da bi se dobio čvrsti talog. Suspenzija je proceđena, isprana sa etrom i osušena u vakumu i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao hidrohloridna so (5.55 g, 66%).
Na sličan način kao u drugim gornjim primerima, 5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje, tt 169-170 °C. MS: APCI: M+1: 449.2 (Tačna masa: 448.25).
PRIMER A59 - Sinteza 7-( 4- f4-( 5, 5- Difluoro- 5, 6, 7. 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- in- butoksi|- 3, 4- dihidro- 1H- H, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 5-Bromo-1,1-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 5-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (4.02 g, 17.86 mmol) i bis-(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (6.5 mL, 35.25 mmol) u zatopljenoj plastičnoj flaši je zagrevan na 65 °C u toku noći. Braon rastvor je razblažen sa dihlorometanom i ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, proceđen i koncentrovan pod vakumom do braon ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (heksan) da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje (1.749 g, 40%) kao žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.78 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-(5,5-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Žuti rastvor 5-bromo-1,1-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen (1.024 g, 4.14 mmol) u toluenu (20 mL) je degasiran sa azotom u toku 30 minuta. Rastvor je tretiran sa 2-(dicikloheksilfosfino)bifenilom (0.145 g, 0.41 mmol), a zatim piperazinom (0.393 g, 4.56 mmol), natrijum terc-butoksidom (0.600 g, 6.22 mmol) i paladijum acetatom (0.093g, 0.41 mmol). Rezultujući braon rastvor je degasiran sa azotom u toku 10 minuta, a zatim zagrevan na 110 °C u toku 1.5 sati. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, zatim proceđena kroz sloj Celita. Sloj je ispran sa dihlorometanom i filtrat je koncentrovan in vacuo do braon tečnosti. Tečnost je razblažena sa 3M HCI do pH 1 i zatim ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je odbačen i vodeni sloj je zabažen sa 2M KOH rastvorom do pH 12. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom i ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, proceđeni i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje (0.310 g, 30 %) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.43 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 6H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H).
Pomoću reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(5,5-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.310 g, 60 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.58 (šir. s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.92 (t, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). ES MS: 471.12 (M+H)<+>
(Tačna masa: 470.25).
PRIMER A60 - Sinteza 7- f4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4- dihidro- 1 H-f1, 81naftridin- 2- ona
1-lndan-4-il-piperazin je korišćen u postupku Primera A1. prečišćavanjem tečne hramatografije (0-5% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (545 mg, 1.29 mmol, 48%). Pena je rastvorena u Et20 i dodat je 1 M HCI u Et20 (1.3 mL). Rezultujći beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (563 mg). MS: APCI: M+1: 421.5 (Tačna masa: 420.25).
PRIMER A61 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Okso- indan- 4- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 4'-Bromo-1',3,-dihidro-spiro[[1,3]dioksolan-2,2'-inden], je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 4-bromo-indan-2-ona (2.20 g, 10.40 mmol) u benzenu (60 mL) dodat je etilen glikol i monohidrat para-toluen sulfonske kiseline (200 mg). Rezultujuća smeša je zagrevana na 110 °C u toku 40 h korišenjem Dean-Stark-ove aparature. Rastvarač je uklonjen in vacuo, dodat je etil acetat i rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i rastvorom soli. Osušen je (Na2S04) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.40 g, 90%) kao tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (m, 1H) 3.95 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.15 (s, 2H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(1',3'-Dihidro-spiro[[1,3]dioksolan-2,2'-inden]-4'-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 4'-bromo-1',3'-dihidro-spiro[[1,3]dioksolan-2,2'-inden] (2.12 g, 8.35 mmol) u toluenu (40 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je 1-boc-piperazin (1.86 g, 10.0 mmol), tris-(dibenzilideneaceton)di-paladijum(0)
(Pd2(dba)3, 1.91 g, 2.08 mmol), terc-2,2'-bis(difenil)fosfino-1,1'-binaftil (BINAP, 2.34 g, 3.76 mmol) i cezijum karbonat (4.08 g, 12.52 mmol). Rezultujuća smeša je degasirana, napunjena sa N2, degasirana i zagrejana na 100 °C u toku noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom i proceđena kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (4:1 heksan-etil acetat) da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje (1.60 g, 40 %) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6: 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
Treće intermedijemo jedinjenje, 4-Piperazin-1-il-indan-2-on, je dobijeno kao što sledi: Trifluorosirćetna kiselina-voda (9:1, 50 mL) je dodata u terc-butil estar 4-(1 ',3'-dihidro-spiro[[1,3]dioksolan-2,2'-inden]-4'-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline (1.65 g, 4.58 mmol) ohlađen na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C u toku 3 h i rastvarač je uklonjen in vacuo. U ostatak je dodat etar i obrazovana čvrsta supstanca je proceđena i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (1.20 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5: 7.30 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 4H).
Pomoću reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 4-piperazin-1-il-indan-2-ona dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.55 (šir. s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (šir. s, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS ES: m/z 435.19 (M+1)<+>
(Tačna masa: 434.23).
PRIMER A62 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 2- Difluoro- indan- 4- il)- piperazin- 1- in- butoksi}-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 4-Bromo-2,2-difluoro-indan, je proizveden kao što sledi: U rastvor koji se meša 4-bromo-indan-2-ona (5.0 g, 23.70 mmol) u dihlorometanu (20 mL) ohlađen na 0 °C dodat je (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (9.55 g, 59.30 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, razblažena sa dodatnim dihlorometanom (50 mL) i zaustavljena sa ledenom vodom. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom, rastvorom soli i osušen (Na2S04). Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela korišćenjem heksana kao eluenta i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (2.54 g, 46%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.40 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.49 (m, 4H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(2,2-Difluoro-indan-4-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša, 4-bromo-2,2-difluoro-indana (2.41 g, 10.34 mmol) u toluenu (65 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je 1-boc-piperazin (2.31 g, 12.42 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)di-paladijum(O) [Pd2(dba)3](2.37 g, 2.58 mmol), terc-2,2'-bis(difenil)fosfino-1,1'-binaftil (BINAP) (2.90 g, 4.66 mmol) i cezijum karbonat (4.77 g, 14.63 mmol). Smeša je degasirana, napunjena sa N2, degasirana i zagrevana na 80 °C u toku 24 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom, proceđena kroz sloj silika gela i sloj je ispran sa dodatnom količinom etil acetata. Spojeni organski rastvač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela korišćenjem heksan:etil acetata (4:1) kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.40 g, 40%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5: 7.25 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 1.45 (s,9H).
Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(2,2-Difluoro-indan-4-il)-piperazin, je dobijen kao što sledi: Rastvor terc-butil estra 4-(2,2-difluoro-indan-4-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.10 g, 0.29 mmol) u metanolu (30 mL) je dodat u rastvor acetil hlorida (0.35 g, 4.44 mmol) u metanolu (50 mL), ohlađen na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći i rastvarač je uklonjen in vacuo. Dodat je dietil etar u ostatak i rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.07 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CD30D): 5: 7.50 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.15 (m, 4H).
Pomoću reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(2,2-difluoro-indan-4-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.360 g, 69%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5: 7.60 (šir. s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.15 (šir. s, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H). MS ES: m/z 457.10 (M+H)<+>(Tačna masa: 456.23).
PRIMER A63 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 6, 7, 8, 9- Tetrahidro- 5H- benzociklohepten- 1- il)-piperazin- 1- in- butoksiV3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje, 1-Nitro-6,7,8,9-tetrahidro-benzociklohepten-5-on, je dobijen kao što sledi: U 250 g (1.56 mmol) 1-benzosuberzona u 4-grlom balonu sa okruglim dnom od 5000-mL sa uvodnikom za azot, mehaničkom mešalicom i termoparom, dodato je 1560 mL hloroforma i 125 g (1.56 mmol) amonijum nitrata. Pošto je rastvor ohlađen na -15 °C, dodato je 780 mL (1160 g, 5.52 mmol) trifluorosirćetnog anhidrida u kapima održavajući temepraturi na ispod -15 °C. Obrazovana je bela suspenzija. Reakcija je mešana na -15 °C u toku 1 h i zatim omogućeno da se ohladi na sobnu temepraturu i meša u toku 16 h. Bistar narandžasti rastvor je sipan na 7.8 I vode i zatim ekstrahovan sa dve porcije od 4000-mL dihlorometana. Spojeni organski slojevi su isprani sa 4000 ml zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i 4000 ml rastvora soli, osušeni (Na2S04), i koncentrovani in vacuo da bi se dobila smeša C-8 nitrovanog/C-6 nitrovanog/polaznog materijala - 3:1:1. Ovaj materijal je spojen sa materijalom iz 64-g i 250-g ciklusa, sakupljen u približno 2.5 I heptana i doveden do blizu refluksa. Čvrsta supstanca je postala ulje zagrevanjem. Dodato je dovoljno etil acetata da bi se ulje rastvorilo. Omogućeno je da se rastvor ohladi na sobnoj temepraturi i meša u toku noći. Kristali, koji su se obrazovali na zidovima balona, su određeni kao uglavnom C-8 izomeri. Matična tečnost je odvojena i koncentrovana in vacuo i dobijen je C-8 nitrovani/C-6 nitrovani/polazni materijal - 1:1:0.7. Zaostala čvrsta supstanca je prečišćana fleš hroamtografijom na koloni od 3000 g silicijum dioksida (napunjena sa dihlorometanom i eluirana sa 15% etil acetat-heptan) da bi se dobilo 82.9 g proizvoda. Ovaj materijal je rekristalizovan sa heptan-etil acetat (samo dovoljno etil acetata da sprečava proizvod da se odvoji kao ulje) da bi se dobilo 51.0 g naslovnog jedinjenja kao bledo žutih iglica. Dobijeni materijal iz matične tečnosti je zatim rekristalizovan da bi se dobilo još 7.1 g naslovnog jedinjenja kao žutih iglica.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-ilamin, je dobijeno kao što sledi: TFA (10 mL) je dodat u balon od 50 mL i ohlađen u kupatilu C02/aceton. Dodat je 1-Nitro-6,7,8,9-tetrahidro-benzociklohepten-5-on (1.8 g), a zatim trietilsilan (10 mL). Smeša je zagrejana na 55 °C. Posle 5 sati, smeša je uparena do ostatka pod visokim vakumom na 70 °C. Ostatak je sakupljen sa heksanom, proceđen i ispran sa 2M HCI. Sloj heksana je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen do ulja (2.7 g), koje sadrži smešu proizvoda. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu i dodat je 10% Pd/C (0.6 g). Smeša je bila pod pritiskom gasa vodonika od 50 psi u toku 2 sata, posle čega smeša proceđena i uparena do ulja (2.46 g). Ulje je hromatografisano na silika gelu (gradijent 100% heksan do 60% etil acetata) da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje kao ulje koje je kristalisalo iz etra.
(0.66 g), tt 107-111 °C.
Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-ilamin (0.617 g) i bis-dihloroetil amin HCI (1.3 g) su dodati u epruvetu koja se zatapa. Dodati su hlorobenzen (3 mL), heksanol (1 mL) i diizopropiletilamin (2 mL). Rastvarač je zagrejan do 45 °C u toku 3 sata, a zatim do 95 °C u toku noći. Smeša je uparena i dobijen je sirup, koji je sakupljen sa dihlorometanom i ispran dva puta sa vodom. Sloj dihlorometana je osušen iznad natrijum sulfata i uparen je do ulja (0.88 g). Ulje je hromatografisano na silika gelu i rekristalisano iz dihlorometana i etra i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.183 g).
Na sličan način kao u drugim gornjim primerima, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-ilamin (0.178 g) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim je tipično ispiranjem i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje kao hidrohloridna so (0.109 g). MS: APCI: M+1: 449.3 (Tačna masa: 448.26).
PRIMER A64 - Sinteza 7- r4-( 4- Naftalen- 1- il- piperidin- 1- il)- butoksil- 3, 4- dihidro-
1 H- H , 8] naftiridin- 2- ona
7-[4-(4-Naftalen-1-il-piperidin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on je dobijen prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru A1, korišćenjem 4-naftalen-1 -il-piperidin hidrohlorida. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2sa 0.8% NH4OH) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (474 mg, 1.10 mmol). Pena je rastvorena u Et20/CH2CI2i dodat je 1 M HCI u Et20 (1.1 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (466 mg). MS: APCI: M+1: 430.4 (Tačna masa: 429.24).
PRIMER A65 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi|-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-fluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estar Trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: 7-Fluoro-1-tetralon (1.0 g, 6.10 mmol, pripremljen premaJ. Am. Chem. Soc.1967,89,386) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i zatim ohlađen na -78 °C. U ovaj rastvor dodat je litijum heksametildisilazan (7.32 mL, 7.32 mmol, 1.0 M u tetrahidrofuranu) u toku 5 minuta. Smeša je mešana na -78 °C u toku 1 sat, i zatim je dodat N-fenil triflamid (2.62 g, 7.32 mmol) u jednoj porciji. Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnoj temepraturi i meša u toku 2 sata. Smeša je uparena, rastvorena u etil acetatu (20 mL) i isprana sa 1M natrijum hidroksidom (20 mL), vodom (20 mL), i rastvorom soli (20 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i uparen in vacuo. Sirovo ulje je proceđeno kroz kratak sloj silika gela, eluiranjem sa 9:1 heksan/etil acetat da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje (2.06 g sirov, kvant.) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.20-7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-fluoro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijen kao što sledi: 7-fluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline (2.06 g, 6.96 mmol) je rastvoren u dioksanu (20 mL) i dodat je 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (2.37 g, 10.44 mmol). Smeša je refluktovana u toku 36 sati i zatim ohlađena na sobnoj temperaturi. Smeša je uparena in vacuo u čvrstu i prečišćenu hromatografiju na koloni (heksan) i dobijeno je naslovno jedinjenje (1.48 g, 72%) kao crvena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.98-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H).
Treće intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: 7-Fluoro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline (1.48 g, 5.03 mmol) i 1-Boc-piperazin (1.13 g, 6.04 mmol) su rastvoreni u toluenu (10 mL) i smeša je degasirana u toku 30 minuta. U ovo je dodat 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenil (176 mg, 0.50 mmol), paladijum acetat (113 mg, 0.50 mmol), i natrijum rerc-butoksid (677 mg, 7.04 mmol). Smeša je mešana na 80 °C u toku 16 sati i zatim ohlađena na sobnu temepraturu. Smeša je isprana sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovo ulje je proceđeno kroz kratak sloj silika gela, eluiranjem sa 3:1 heksan/etil acetat i dobijeno je naslovno jedinjenje (900 mg, 54%) kao braon ulje.
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 1-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: terc-butil estar 4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (900 mg, 2.73 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 3 sata i zatim razblažena sa dietil etrom. Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa dietil etrom (2 x 20 mL) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao TFA so (415 mg, 1.21 mmol, 44%) kao sivi prah.<1>NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 8.80 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 4H).
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>NMR (400 MHz, dmso-de) 6 10.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.06-2.90 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), MS ES+ 449.31 (M+1)<+>(Tačna masa: 448.23).
PRIMER A66 - Sinteza 7-( 4- r4-( 8- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 8-Bromo-naftalen-1-ilamin, je dobijeno kao što sledi: 8-Bromo-naftalen-1-karboksilna kiselina (10.0 g, 39.8 mmol) je sakupljena u CHCI3(60 mL) i dodata je konc. H2S04(20 mL). Smeša je mešana na 45 °C do potpunog rastvaranja jedinjenja. Zatim je dodat NaN3(15.52 g, 240.0 mmol, 6.0 ekv.) u porcijama, svaka sledeća porcija je dodata pošto je efeversencija od prethodnog dodavanja oslabila. Smeša je mešana u toku 2 h na 45 °C i dodata u vodu (100 mL). Smeša je učinjena alkalnom sa vodenim amonijakom i ekstrahovana sa dihlorometanom (4 x 30 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2S04i upareni i dobijeno je naslovno jedinjenje kao tamna kristalna supstanca (8.5 g, 96%).<1>HNMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.20 (šir. s, 2H). MS (ES+): 221.99 (M<+>), 223.99 (M<+2>).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-Bromo-8-fluoro-naftalen, je dobijeno kao što sledi: U ohlađeni rastvor 8-bromo-naftalen-1-ilamina (8.0 g, 36.0 mmol) u THF (10 mL) dodat je 48% HBF4(50 mL) na 0 °C i smeša je mešana u toku 10 min. Dodat je rastvor NaN02(7.5 g, 108.1 mmol, 3.0 ekv.) u vodi (20 mL) i mešanje je nastavljeno u toku 1 h na 0 °C, a zatim je dodat NaBF4(20.0 g, 180.0 mmol, 5.0 ekv.). Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 1 h. Reakcija je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa etrom i osušena u toku noći pod visokim vakumom i dobijena je siva čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je sakupljena sa hlorobenzenom (30 mL) i refluktovana u toku 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i tamni ostatak je triturisan sa heksanom. Žuto obojeni sloj heksana je dekantovan i triturisanje sa heksanom je ponovljeno nekoliko puta dok sloj heksana nije postao bezbojan. Spojene porcije heksana su koncentrovane i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao tamno žuto ulje. (5.6 g, 69%).<1>HNMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H).
Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Rastvor Pd(OAc)2(0.25 g, 1.11 mmol, 0.1 ekv.)) i dicikloheksilfosfino-bifenila (0.39 g, 1.11 mmol, 0.1 ekv.) u toluenu (20 mL) je degasiran uvođenjem N2gasa u toku 1 h. Dodati su 1-bromo-8-fluoro-naftalen (2.5 g, 11.1 mmol) u toluenu (10 mL) i 1-Boc-piperazin (2.5 g, 13.3 mmol, 1.2 ekv.), a zatim i NaO'Bu (1.6 g, 16.66 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana na 80 °C u toku 18 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je sakupljen u dihlorometanu i proceđen kroz sloj celita. Celit je ispran sa dihlorometanom i spojeni filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečićen hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u heksanu) i dobijen je terc-butil estar 4-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline kao tamno ulje (1.4 g, 38%).<1>HNMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.50-4.00 (šir. s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS (ES+): 331.08 (M+H)<+>.
Terc-butil estar 4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.4 g, 4.2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i dodat je TFA (10 mL) na 0 °C. Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 1 h. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% metanol u dihlorometanu) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao TFA so (1.3 g, 89%).<1>HNMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.65-7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 2H). MS (ES+): 231.11 (M+H)<+>.
1-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin je korišćen u postupku reduktivne aminacije iz Primera A1. 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H). MS (ES+): 449.19 (M+H)+ (Tačna masa: 448.23).
PRIMER A67 - Sinteza 7-( 4- f4-( 6- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 6-Fluoro-1-tetralon, je dobijeno kao što sledi: 6-Amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on (6.45 g, 40.1 mmol) je rastvoren u smeši hlorovodonične kiseline (9 mL) i vode (6 mL) i ohlađen na 0 °C. Dodat je rastvor natrijum nitrita (2.90 g, 42.0 mmol) u vodi (4 mL) u kapima u smešu i dodata je tetrafluoroboma kiselina (8.0 g, 44.0 mmol, 5.71 mL, 48% u vodi). Omogućeno je da smeša stoji na 0 °C u toku 30 minuta i zatim je ohlađena na - 30 °C. Talog je proceđen i ispran sa hladnim metanolom (10 mL), i zatim sa leđnim dietil etrom (10 mL) da bi se dobila diazonium so (6.0 g, 58%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H).
Diazonium so (6.0 g, 23.3 mmol) je osušena u toku noći in vacuo, zatim suspendovana u toluenu (60 mL) i mešana na 110 °C u toku 1 sata. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i tečnost je dekantovana od nerastvornog katrana. Organska smeša je isprana sa vodom (20 mL), 1 M natrijum hidroksidom (20 mL), i vodom (20 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (8:1, heksan/etil acetat) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (2.87 g, 76%) kao svetio crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.04 (t, 1H), 7.00-6.84 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 6-fluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: 6-Fluoro-1-tetralon (1.00 g, 6.10 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i ohlađen na -78 °C. Litijum heksametildisilazan (7.32 mmol, 7.32 mL, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu) je dodat u kapima i smeša je mešana na -78 °C u toku 1 sat. Dodat je N-Fenil triflamid (2.62 g, 7.32 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i smeša je omogućeno da se zagreje na sobnoj temperaturi u toku 1.5 sata i zatim je sipana u vodu (20 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL) i organski sloj je ispran sa vodom (2 x 20 mL), 1 M natrijum hidroksidom (20 mL), i rastvorom soli (20 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan in vacuo. Sirovo ulje je proceđeno kroz kratki sloj silika gela, eluiranjem sa heksanom i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (1.69 g, 94%) kao svetio braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.38-7.28 (m, 1H), 7.00-6.84 (m, 2H), 5.99 (t, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H).
Treće intermedijemo jedinjenje, 6-fluoro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: 6-fluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline (1.69 g, 5.72 mmol) je rastvoren u dioksanu (20 mL) i dodat je 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (1.95 g, 8.57 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 36 sati i zatim je dodat dodatni 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (649 mg, 2.86 mmol) i smeša je refluktovana u toku još 6 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena do čvrste supstance i nanesena na kratki čep od silika gela, eluirana sa heksanom i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (1.24 g, 74%) kao žuta polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.10-8.05 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 1-(6-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: 6-Fluoro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline (1.24 g, 4.23 mmol) i 1-Boc-piperazin (946 mg, 5.08 mmol) su rastvoreni u toluenu (15 mL) i smeša je degasirana u toku 30 minuta. U ovo je dodat 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenil (148 mg, 0.42 mmol), paladijum acetat (95 mg, 0.42 mmol), i natrijum terc-butoksid (569 mg, 5.92 mmol). Smeša je mešana na 80 °C u toku 30 minuta, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, isprana sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovo ulje je proceđeno kroz kratak čep od silika gela, eluiran sa 3:1 heksan/etil acetat i dobijen je sirovi žuti terc-butil estar 4-(6-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline kao braon ulje. Sirovo ulje je rastvoreno u smeši dihlorometana (5 mL) i trifluorosirćetne kiseline (5 mL) i mešan na sobnoj temepraturi u toku 4 sata. Smeša je uparena in vacuo i dodat je dietil etar (30 mL). Sivi talog je proceđen i ispran sa dietil etrom (20 mL) i dobijeno je četvrto intermediejrno jedinjenje kao TFA so (755 mg, 52%) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 8.80 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.40-3.10 (m, 8H).
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(6-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dmso-de) 5 10.20 (s, 1H), 8.22-7.98 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.70-3.10 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), MS ES+ 449.25 (M+H)<+>
(Tačna masa: 448.23).
PRIMER A68 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 5- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- M , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 5-Bromo-naftalen-1-karboksilna kiselina, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju naftalen-1-karboksilne kiseline (20.14 g, 0.12 mmol) u HOAc (100 mL) dodat je Br2(6.60 mL, 0.13 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C u toku 48 h i ohlađena na sobnu temepraturu. Proceđena je, sloj je ispran sa heksanom i osušen i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (18.0 g) kao siva čvrsta supstanca od 62%.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 13.40 (šir. s, 1H), 8.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 5-Bromo-naftalen-1-ilamine, je dobijen kao što sledi: U rastvor 5-bromo-naftalen-1-karboksilne kiseline (10 g, 40 mmol) u t-BuOH (150 mL) dodati su sukcesivno Et3N (13.6 mL, 80 mmol) i DPPA (10.5 mL, 48 mmol). Pošto je smeša mešana na sobnoj temepraturi u toku 1 h, refluktovana je u toku 16 h. Rastvarač je zatim uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika galu da bi se dobio terc-butil estar (5-bromo-naftalen-1-il)-karbaminske kiseline (8.4 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
Dobijeni mataerijal u poslednjem stupnju je rastvoren u dihlorometanu (150 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (15 mL). Rezultujuća smeša je mešana pod refluksom u toku 2 h. Uklonjen je rastvarač. Ostatak je ispran sa heksanom i dobijena je bela čvrsta supstanca, koja je suspendovana u dihlorometanu (150 mL) i tretirana sa vodenim KOH (50 mL sadrži 15 g KOH). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 30 min. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Spojene organske faze su osušene iznad Na2S04i koncentrovane da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje (5.13 g, 85%) kao purpurna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8.80 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
Treće intermedijemo jedinjenje, 1-Bromo-5-fluoro-naftalen, je dobijen kao što sledi: U ohlađeni (0 °C) rastvor 5-bromo-naftalen-1-ilamina (1.0 g, 4.52 mmol) u THF (1 mL) dodat je 48% HBF4(10 mL), a zatim rastvor NaN02(0.49 g, 13.58 mmol, 3 ek..) u vodi (2 mL). Pošto je završeno dodavanje, smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h i dodat je NaBF4(2.49 g, 22.6 mmol, 5 ek..). Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnoj tmeperaturu i procedi. Čvrsta supstanca je isprana sa etrom i osušena u toku noći pod visokim vakumom i dobijena je zelena čvrsta supstanca, koja je suspendovana u ksilenu (5 mL) i refluktovana u toku 1 h. Rezultujuća smeša je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (480 mg) kao žuta čvrsta supstanca u prinosu od 47% u dva stupnja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz 1H), 7.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 1-(5-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Rastvor Pd(OAc)2(0.31 mg, 1.38 mmol) i dicikloheksilfosfor-difenila (0.48 mg, 1.38 mmol) je degasiran uvođenjem N2u toku 20 min. Dodati su 1-Bromo-5-fluoro-naftalen (3.10 g, 13.8 mmol) i 1-Boc-piperazin (3.08 g, 16.6 mmol), a zatim NaOt-Bu (1.86 g, 19.3 mmol). Smeša je zagrejana do 80 °C i držana na ovoj temepraturi u toku 16 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u 6 M HCI (60 mL) i ispran sa etrom (3 x 50 mL). Vodena faza je zabažena čvrstim KOH do pH = 11, i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojene organske faze su osušene iznad Na2S04i koncentrovane, i dobjeno je četvrto intermedijemo jedinjenje (2.10 g, 66%) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.40-3.10 (m,8H).
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(5-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (šir. s, 1H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.20 (šir. s, 4H), 2.90 - 2.40 (m, 10H), 1.90 - 1.70 (m, 4H). Elementarna analiza: Izračunato za C26H29FN4O20.5H2O: C, 68.27; H, 6.35; N, 12.25. Nađeno: C, 68.22; H, 6.50; N, 11.85.
PRIMER A69 - Sinteza 7- f4- r4-( 4- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il1- butoksi)-3. 4- dihidro- 1 H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 1-(4-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U Smeša dicikloheksilfosfino bifenila (0.155 g, 0.444 mmol, 0.1 mmol) i paladijum acetata (0.099 g, 0.444 mmol, 0.1 ekv.) u suvom toluenu (15 mL) je uvođen gas N2u toku dva sata. U rezultujući bistri rastvor je dodat 1-bromo-4-fluoro naftalen (1.0 g, 4.44 mmol, 1.0 ekv.), a zatim 1-Boc-piperazin (1.0 g, 5.33 mmol, 1.2 ekv.). U ovu smešu dodat je NaO<*>Bu (0.600 g, 6.22 mmol, 1.4 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temepraturu i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen sa CH2CI2, proceđen kroz sloj celita i ispran sa CH2CI2. Spojeni filtrati su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silicijum dioksida (20% EtOAc u heksanu). Dobijen je terc-Butil estar 4-(4-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.4 g, onečišćen) kao tamno viskozno ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCI3) 5 8.25 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.05-6.80 (m, 2H), 4.00 (šir. s, 4H), 3.00 (šir. s, 4H), 1.45(s, 9H). MS: ES+ 331.13 (M+H)<+>(Tačna masa: 330.17). ;U rastvor terc-butil estra 4-(4-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.1 g, 3.33 mmol) u CH2CI2 (10 mL) dodat je TFA (10 mL) na 0 °C. Reakciona smša je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana u toku jednog sata. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida (10% MeOH in CH2CI2) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (0.90 g, 78%) kao bledo braon kristalna čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)5 9.0 (šir. s, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.45 (šir. s, 4H), 3.20 (šir. s, 4H). MS: ES+ 231.09 (M+H)<+>(Tačna masa: 230.12). ;Pomoću postupka reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(4-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je nasbvno jedinjenje.<1>H NMR: (400 MHz, CDCI3) 6 8.25 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.65 (šir. s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.10-3.00 (šir. s, 4H), 2.90-2.40 (m, 10H), 1.85-1.55 (m, 4H). MS: ES+ 449.18 (M+H)<+>(Tačna masa: 448.23). ;PRIMER A70 - 7-( 4- r4-( 3- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4- dihidro-1 H- H , 81naftiridin- 2- on ;Prvi intermedijer, metil estar 3-fluoro-naftalen-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: Ledeno hladna smeša metil estra 3-amino-naftalen-1-karboksilne kiseline (1.76 g, 8.75 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretirana sa 48% tetrafluorobomom kiselinom (20 mL), a zatim sa natrijum nitritom (1.81 g, 26.20 mmol) u vodi (4 mL). Suspenzija je mešana u toku 1 sat na 0 °C, a zatim je dodat natrijum tetrafluoroborat (4.80 g, 43.70 mmol). Suspenzija je zagrejana na sobnu tmepraturu i mešana u toku 30 minuta. Zelena diazonijum so je sakupljena ceđenjem na vakumu, isprana sa dietil etrom i osušena pod visokim vakumom u toku noći. Čvrsta supstanca je razblažena sa hlorobenzenom (10 mL) i zatim refluktovana u toku 1 sat. Braon rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, tretiran sa vodom i ekstrahovan sa dihlorometanom. Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, proceđeni i koncentrovani in vacuo do braon ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (5:1, heksan/etil acetat) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (0.892 g, 50%) kao žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.89 (d, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar (3-Fluoro-naftalen-1-il)-karbaminske kiseline, je dobijen kao što sledi: Smeša metil estra 3-fluoro-naftalen-1-karboksilne kiseline (4.47 g, 21.90 mmol) u 2M KOH (15 mL, 30 mmol) i metanolu (60 mL) je refluktovana u toku 2 sata. Rastvor je ohlađen, zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen do pH 1 sa 3M HCI. Čvrsta supstanca je staložena iz rastvora i suspenzija je razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, proceđeni i koncentrovani in vacuo da bi se dobila karboksilna kiselina (4.08 g, 98%) kao žuta čvrsta supstanca. ;Smeša 3-fluoro-naftalen-1-karboksilne kiseline (3.98 g, 21 mmol) u suvom terc-butanolu (80 mL) je tretirana sa trietilaminom (6.2 mL, 44 mmol) a zatim sa difenilfosforil azidom (5.60 mL, 26 mmol). Žuti rastvor je refluktovan u toku noći, zatim ohlađen i koncentrovan pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (7:1, heksan/etil acetat) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (4.78 g, 87%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.96-7.87 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (šir. s, 1H), 1.48 (s, 9H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(3-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Rastvor terc-butil estra (3-fluoro-naftalen-1-il)-karbaminske kiseline (4.78 g, 18.30 mmol) u dihlorometanu (30 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) je refluktovan u toku 2 sata. Smeša je razbažena sa dietil etrom i čvrsta supstanca je staložena i sakupljena vakum ceđenjem kao TFA so (2.137 g). Filtrat je neutralisan sa 2M KOH i ekstrahovan sa dihlorometanom. Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, proceđeni i koncentrovani do braon ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (5:1, heksan/etil acetat) i dobijen je 3-fluoro-naftalen-1-ilamin (0.967 g, 33%). TFA so (2.137 g) je mešana u heterogenom rastvoru 2M KOH (10 mL) u dihlorometanu (20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, proceđeni i koncentrovani da bi se dobila dodatna količina 3-fluoro-naftalen-1-ilamina (1.193 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.78-7.64 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.30 (šir. s, 2H). ;Rastvor 3-fluoro-naftalen-1-ilamina (1.00 g, 6.20 mmol), natrijum jodida (0.465 g, 3.10 mmol), diizopropiletilamina (0.30 mL, 3.10 mmol) i bis(2-hloroetil)amin hidrohlorida (1.218 g, 6.82 mmol) u hlorobenzenu (10 mL) i 1-heksandu (1 mL) je zagrevana na 150 °C u toku noći. Rastvarač je uklonjen iz braon rastvora vakum destilacijom i ostatak je ohlađen na sobonu temepraturu. Ostatak je razblažen sa heksan/dietil etar (1:1) i zatim je rastvarač dekantovan. Ovo je ponovljeno, zatim je čvrsta supstanca sakupljena vakum ceđenjem. Braon čvrsta supstanca je razblažena sa metanol/hloroforrn i absorbovana na Si02, zatim naneta na kolonu za hromatografiju (metanol/amonijum hidroksid/hloroform, 8:1:91) i dobijeno je braon ulje. Ulje je triturisano sa dietil etrom i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (0.173 g, 12%), kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 9.20 (šir. s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.60-7.41 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 3.20 (šir. s, 4H), 3.05 (šir. s, 4H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(3-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.12 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (šir. s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.16 (šir. s, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.75 (šir. s, 4H), 2.64 (t 2H), 2.54 (t, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H); ES MS: 449.12 (M+H)<+>(Tačna masa: 448.23). ;PRIMER A71 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Prvi intermedijer, 1-Bromo-naftalen-2-ilamin, je dobijen kao što sledi: U rastvor naftalen-2-ilamina (1.03 g, 7.2 mmol) u DMF dodat je NBS (1.54 g, 8.6 mmol, 1.2 ek..). Smeša je zagrevana na 110 °C u toku 2h, ohlađena na sobnu temperaturu, sakupljena sa EtOAc (150 mL) i isprana sa vodom (3 x 50 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (1.12 g, 70%) kao crvena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.40 (šir. s, 2H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-Bromo-2-fluoro-naftalen, je dobijen kao što sledi: U ohlađen rastvor (0 °C) 1-bromo-naftalen-2-ilamina (1.0 g, 4.52 mmol) u THF (1 mL) dodat je 48% HBF4 (10 mL), a zatim rastvor NaN02(0.49 g, 13.58 mmol, 3 ek..) u vodi (2 mL). Pošto je dodavanje bilo završeno, smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h i dodat je NaBF4(2.49 g, 22.6 mmol, 5 ek..). Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu i procedi. Čvrsta supstanca je isprana sa etrom i osušena u toku noći pod visokim vakumom i dobijena je diazonijum so kao zelena čvrsta supstanca, koja je korišećena u sledećem stupnju.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H). ;Dobijeni materijal u poslednjem koraku je suspendovan u ksilenu (5 mL) i refluktovan u toku 1 h. Rezultujuća smeša je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (480 mg, 47%) kao žuta čvrsta supstanca u toku dva stupnja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Rastvor Pd(OAc)2(44.8 mg, 0.2 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)bifenila (70.0 mg, 0.2 mmol) je degasiran uvođenjem N2u toku 20 min. Dodati su 1-Bromo-2-fluoro-naftalen (0.448 g, 2 mmol) i 1-Boc-piperazin (0.446 g, 2.4 mmol), a zatim i NaO<f>Bu (0.27 g, 2.8 mmol). Smeša je zagrejana do 80 °C i održavana na ovoj temepraturi u toku 16 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijen je terc-butil estar 4-(2-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.24 g, 40%). ;Smeša terc-butil estra 4-(2-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.05 g, 2.83 mmol) i TFA (1 mL) u dihlorometanu (10 ml) je refluktovan u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijena je crna čvrsta supstanca (1.05 g), koja je rastvorena u dihlorometanu (2 mL) i dodat je etar da bi se staložilo treće intermedijemo jedinjenje (0.36 g) kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60-3.10 (m, 8H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišenjem 1-(2-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). ;PRIMER A72 - Sinteza 7-( 4- f4-( 6, 7- Difluoro- naftalen- 1- in- piperazin- 1- in- ;butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 6,7-difluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijen kao što sledi: U ohlađeni (-78 °C) rastvor 6,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (3.64 g, 20 mmol,Tetrahedron Lett.2003,44, 4007)u THF (40 mL) dodat je LiHMDS (24 mL, 24 mmol) u toku 10 min. Rezultujuća smeša je mešana na -78 °C u toku 1 h i dodat je rastvor N-feniltrifluorometansulfonimida (8.59 g, 24 mmol) u THF (20 mL). Smeša je mešana na -78 °C u toku 3 h, dodata je H20 i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojene organske faze su osušene i koncentrovane i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (6.28 g, 100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.05 (t, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 6,7-difluoro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijen kao što sledi: Smeša 6,7-difluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline (6.28 g, 20 mmol) i DDQ (9.08 g, 40 mmol) u dioksanu (60 mL) je refluktovana u toku 24 h i zatim ohlađena na ST. Reakciona smeša je razdeljena između heksana i vode. Organski soj je ispran sa vodom, osušen i koncentrovan. Ostatak je propušten kroz sloj celita eluiran sa heksanom i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (4.38 g, 70%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.80 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 2H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(6,7-Difluoro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Gas azota je uvođen u rastvor 6,7-difluoro-naftalen-1-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline (4.38 g, 14.04 mmol), 1-Boc-piperazina (3.18 g, 16.85 mmol), Pd(OAc)2(0.31 g, 1.4 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino bifenila (0.49 g, 1.4 mmol) u toluenu (40 mL) u toku 10 min. Dodat je NaOtBu (1.89 g, 19.66 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana na 80 °C u toku 2 h, ohlađena na ST, razblažena sa EtOAC (40 mL) i proceđena kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijen je terc-butil estar 4-(6,7-difluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline. ;U rastvor terc-butil estra 4-(6,7-difluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.15 g) u MeOH (10 mL) dodata je konc. HCI (4 mL). rezultujuća smeša je mešana na ST u toku 16 h i koncentrovana pod vakumom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa malom količinom MeOH i etar je osušen i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (0.43 g, 11% u dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.30 (šir. s, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.40 (šir. s, 4H), 3.20 (šir. s, 4H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(6,7-difluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.25 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.30 (šir. s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.60 - 3.10 (m, 10H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.90 -1.70 (m, 4H). ;PRIMER A73 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 7- Metoksi- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksil-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: terc-butil estar 4-(7-Hidroksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.0 g, 6.10 mmol) je rastvoren u dimetilsulfoksidu (7 mL) i dodat je natrijum hidroksid (366 mg, 9.14 mmol). Smeša je mešana u toku 5 minuta i zatim je dodat metil jodid (1.73 g, 0.76 mL, 12.20 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata, zaustavljena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan in vacuo i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (1.91 g, 92%) kao žuto ulje. MS: ES+ 343.20 (M+1)<+>. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: terc-butil estar 4-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.70 g, 4.97 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 24 sata i zatim razblažena sa heksanom (50 mL). Čvrste supstance su sakupljene vakum ceđenjem i isprane sa heskanom (2 x 30 mL) i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje (2.18 g, kvant.)kao purpurni prah. 1H NMR (400 MHz, dmso-de) 5 8.90 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.40 (m, 8H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1 -(7-metoksi-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dmso-de) 6 10.22 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.80-2.55 (m, 6H), 2.44-2.40 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 4H), MS ES+ 461.22 (M+1)+. ;PRIMER A74 - Sinteza 7-{ 4- f4-( 7- Hloro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il|- butoksi}-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-hloro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 7-hloro-1-tetralona (6 g, 33.33 mmol) u suvom THF (140 mL) na -78 °C dodat je 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil) amid u THF (40 mL, 40 mmol) u toku 5 min pod N2. Reakciona smeša je mešana u toku 1 h i dodat je N-feniltrifluorometansulfonimid (14.44 g, 40 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na sobnu temepraturu i meša u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je rastvoren u EtOAc (200 mL), i ispran uzastopno sa 2M NaOH, H20 i rastvorom soli. Sušenjem iznad Na2S04i uparavanjem pod vakumom dobijeno je braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc:heksan) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao ulje (9.78 g, 95%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.32 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.53 (m, 2H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-hloro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 7-hloro-3,4-dihidro-naftalen-1-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline (9.0 g, 28.8 mmol) u dioksanu (150 mL) dodat je 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (13.0 g, 57.7 mmol). Reakciona smeša je refluktovana u toku 24 h, i rastvarač je uklonjen pod vakumom. Dodat je EtOAc (250 mL), smeša je isprana sa H2O i rastvorom soli, i osušena iznad Na2S04. Uparavanjem pod vakumom i hromatografijom na koloni dobijenog tamno baron ulja na silika gelu, eluiranog sa heksanom, dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao ulje (6.2 g, 55%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.04 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(7-Hloro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U balon osušen u sušnici dodat je 1-boc-piperazin (3.48 g, 19.34 mmol), K3PO4(4.78 g, 22.56 mmol), Pd(OAc)2(0.361 g, 1.61 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino) binaftil (0.64 g, 1.61 mmol), THF (40 mL) i 7-hloro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonska kiselina (5 g, 16.12 mmol). Dok je mešana reakciona smeša na sobnoj temepraturi, vazduh iz balona je bio uklonjen i napunjen je sa N2. Ovaj postupak je ponovljen tri puta. Reakcija je zagrevana na 80 °C u toku 16 h. Dodat je dietil etar na sobnoj temepraturi i smeša je proceđena kroz sloj silika gela. Braon ulje je hromatografisano na silika gelu eluiranjem sa heksan:hloroform (1:1) a zatim do hloroforma (100%) da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje (3.65 g, 63%) kao braon ulje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.16 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.61 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 1-(7-Hloro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(7-hloro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.4 g, 6.89 mmol) u CH2CI2(20 mL) na 0 °C dodata je u kapima trifluorosirćetna kiselina (5.24 mL, 68.96 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2 h i rastvarač je uparen. Dodavanjem Et20 dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela amorfna ;TFA so (1.8 g, 73%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.82 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 3.54-3.11 (m, 8H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(7-hloro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je jedinjenje prema naslovu.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.28 (s, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50-3.14 (m, 8H), 2.78 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 4H). ;PRIMER A75 - Sinteza 7-( 4- r4-( 5- Hloro- naftalen- 1- il)- pioerazin- 1- in- ;butoksiK3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 5-Hloro-naftalen-1-ol, je dobijeno kao što sledi: U hladan rastvor 5-amino-naftalen-1-ol u konc. HCI (100 mL) i H20 (100 mL) na 0 °C dodat je u kapima rastvor NaN02(12.36 g, 190 mmol) u H20 (20 mL). Sveže pripreman CuCI (17.75 g, 190 mmol) je rastvoren u konc. HCI (20 ml) i dodat je u reakcionu smešu. Reakciona smeša je postala veoma gusta i crni penasti materijal je obrazovan na vrhu reakcione smeše. Dodat je CH3CN (50 ml) da bi se reakciona smeša učinila homogenijom. Reakcija je dovedena do sobne temeprature i mešana na 65 °C u toku 20 min. Dodat je etil acetat (500 mL) i organski sloj je odvojen i ispran sa H20 (3 x 100 mL), rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i uparen pod vakumom. Tamno crni materijal je hromatografisan na koloni od silicijum dioksida, eluiran sa CHCI3a zatim sa CHCI3:MeOH (98:2), da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje kao ulje (4.16 g, 19%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.96 (s, 1H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 5-hloro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: U hladni rastvor 5-hloro-naftalen-1-ola (3.7 g, 20.78 mmol) u CH2CI2(50 mL) na 0 °C dodat je u kapima Et3N (5.78 mL, 41.6 mmol), a zatim trifluorometansulfonski anhidrid (5.24 mL, 31.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0-5 °C u toku 30 min i dodat je zasićeni NaHC03(50 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa zasićenim NH4CI rastvorom, rastvorom soli i osušen iznad Na2S04. Uparavanjem pod vakumom i prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu (3:1 Et20/heksani) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bezbojno ulje (5.5 g, 85%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.38 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (d, 1H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(5-Hloro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U balon osušen u sušnici dodati su 1-boc-piperazin (2.95 g, 15.87 mmol), K3PO4(3.92 g, 18.5 mmol), Pd(OAc)2(0.296 g, 1.32 mmol), 2-(Di-terc-butilfosfino)binaftil (0.525 g, 1.32 mmol), THF (40 mL) i 5-hloro-naftalen-1-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline (4.1 g, 13.22 mmol). Dok je reakcija mešana na sobnoj temperaturi uklonjen je vazduh iz balona i napunjen sa N2. Ovaj postupak je ponavljan tri puta. Reakcbna temepratura je dovedena do 80 °C i mešana u toku 18 h. Dodat je dietil na sobnoj temepraturi i smeša je proceđena kroz sloj silika gela. Braon uljasti materijal je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa heksan:hloroform (1:1), a zatim do hloroforma (100%) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (1.75 g, 41%) kao braon ulje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.18 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.61 (s, 4H), 2.97 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 1-(5-Hloro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(5-hloro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.85 g, 5.35 mmol) u CH2CI2(10 ml) na 0 °C dodata je u kapima trifluorometansulfonska kiselina (4.1 ml, 53.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2 h i rastvarač je uparen pod vakumom. Dodavanjem Et20 dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela amorfna čvrsta supstanca (1.5 g, 80%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.84 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.54-3.11 (m, 8H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(5-hloro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.76 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.52-3.13 (m, 10H), 2.78 (t, 2H), 1.98-1.68 (m, 4H). ;PRIMER A76 - 7-( 4- f4-( 6- Hloro- naflalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi|- 3, 4- dihidro-1 H- H , 8] naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 1-(6-Hloro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Intermedijemo jedinjenje je pripremljeno iz 6-amino-naftalen-1-ola prema postupku opisanom gore u Primeru A75.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.91 (s, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 3.41 (s, 4H), 3.21 (s, 4H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(6-hloro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.50 g, 60%), tt. 215-216 °C.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.66 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51-3.09 (m, 10H), 2.78 (t, 2H), 1.98-1.72 (m, 4H). ;PRIMER A77 - 7-( 4- r4-( 8- Hloro- naflalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4- dihidro-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 8-Bromo-naftalen-1-ilamin, je dobijeno kao što sledi: Natrijum azid (7.81 g, 120 mmol) je dodat u porcijama u suspenziju 8-bromo-naftalen-1-karboksilne kiseline (5 g, 19.92 mmol) u konc. H2S04(17.5 mL) i CHCI3(17.5 mL) na 45 °C. Reakciona smeša je mešana u toku 1.5 h i dodata je voda (150 mL) na sobnoj temepraturi. Smeša je učinjena alkalnom sa amonijum hidroksidom i ekstrahovana sa CHCI3. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparen i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao braon ulje (4.48 g, 99%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.68 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.74 (q, 1H), 5.20 (s, 2H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-Bromo-8-hloro-naftalen, je dobijeno kao što sledi: U hladni rastvor 8-bromo-naftalen-1-ilamina (4.48 g, 20 mmol) u konc. HCI (30 mL) i H20 (25 mL) na 0 °C u kapima je dodat rastvor NaN02(3.45 g, 50 mmol) u H20 (10 mL). Sveže pripremljeni CuCI (13.86 g, 140 mmol) je rastvoren u konc. HCI (15 ml) i dodat je u reakcionu smešu. Reakcija je dovedena na sobnu temperaturu i mešana na 65 °C u toku 30 min. Dodat je etil acetat (250 mL) i organski sloj je odvojen i ispran sa H20 (3 x 100 mL), rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i uparen pod vakumom. Tamni crni materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa CHCI3i zatim pramenom do CHCI3:MeOH (98:2), i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenjenje kao ulje (2.95 g, 72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.92 (dd, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (q, 1H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 1-(8-Hloro-naftalen-1-il)-piperazina, je dobijen kao što sledi: U balon koji je osušen u sušnici dodati su 1-boc-piperazin (1.2 g, 6.47 mmol), NaOtBu (0.724 g, 7.54 mmol), Pd(OAc)2(0.12 g, 0.539 mmol), 2-(di-cikloheksilfosfino) bifenil (0.12 g, 0.539 mmol), toluen (15 mL) i1-bromo-8-hloro-naftalen (1.3 g, 5.39 mmol). Dok je mešana reakciona smeša na sobnoj temepraturi, uklonjen je vazduh iz balona i ponovo je napunjen sa N2. Ovaj postupak je ponovo ponovljen tri puta. Reakciona smeša je mešana u toku 3 h na 80 - 90 °C. Dodat je dietil etar na sobnoj temepraturi i smeša je proceđena kroz sloj silika gela. Braon uljasti materijal je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa heksan:hloroform (1:1) a zatim do 100% hloroforma, i doboijen je terc-butil estr 4-(8-hloro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline kao ulja (1.35 g, 72%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.73 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). ;U rastvor terc-butil estra 4-(8-hloro-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.34 g, 3.87 mmol) u CH2CI2(10 mL) na 0 °C dodata je u kapima trifluorosirćetna kiselina (2.94 mL, 38.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temeprautri u toku 1.5 h i zatim je rastvarač uparen pod vakumom. Dodavanjem Et20 dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bela amorfna čvrsta supstanca (1.03 g, 74%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 3.44-3.27 (m, 4H), 3.20-2.91 (m, 4H). ;Reduktivnom aminacijom iz Primera A1 korišćenjem 1-(8-hloro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.303 g, 48%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.31 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44-3.22 (m, 8H), 3.08 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H). ;PRIMER A78 - 7-( 4- r4-( 7- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi}- 3, 4- dihidro-1H- M, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estra 4-(7-trifluorometansulfoniloksi-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: terc-butil estar 4-(7-Hidroksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.00 g, 6.09 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (30 mL) i dodat je trietilamin (1.23 g, 1.70 mL, 12.2 mmol). Smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je trifluorometansulfonski anhidrid (2.58 g, 1.54 mL, 9.15 mmol) u kapima. Smeša je mešana na 0 °C u toku 30 minuta i dodata je voda (20 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakumu. Sirovo ulje je prečišćeno hromtatografijom na koloni (5:1, heksan/etil acetat) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (2.50 g, 89%) kao narandžasto ulje koje očvršćava.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 8.20-8.10 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.80-3.40 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). ;Drugo jedinjenje, 1-(8-Piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanon, je dobijeno kao što sledi: terc-butil estar 4-(7-Trifluorometansulfoniloksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.50 g, 5.44 mmol) je rastvoren u dimetilformamidu (15 mL) i rastvor je degasiran u toku 30 minuta. Dodati su uzastopno trietilamin (1.10 g, 1.52 mL, 10.87 mmol), butil vinil etar (2.72 g, 3.50 mL, 27.17 mmol), paladijum acetat (61 mg, 0.27 mmol), i 1,3-bis(difenilfosfino)-propan (112 mg, 0.27 mmol) i smeša je zagrejana do 80 °C i mešana u toku 3 sata na ovoj temepraturi, a zatim je temperatura snižena do 40 °C i mešana dodatnih 15 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (30 mL), i organski sloj je ispran sa vodom (3 x 30 mL)i rastovrom soli (30 mL), osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana u vakumu. Sirovo ulje je proceđeno kroz kratak sloj silika gela, eluiran sa 3:1 heksan/etil acetat da bi se dobila smeša terc-butil estra 4-[7-(1-butokshvinil)-naftalen-1-il]-piperazin-1 -karboksilne kiseline i terc-butil estra 4-(7-acetil-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.14 g). ;Ova smeša (2.14 g) je rastvorena u smeši dihlorometana (4 mL), trifluorosirćetne kiseline (3 mL) i vode (1 mL) i mešana je na sobnoj temepraturi u toku 4 sata. Smeša je uparena u vakumu i dodat je heksan (30 mL). Talog je proceđen i ispran sa heksanom (20 mL) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (2.1 g, kvant.) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, dmso-de) 5 8.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.50-3.30 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.75 (s, 3H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(8-piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanon dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8.85 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.25-3.10 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), MS ES+ 473.24 (M+H)<+>. ;PRIMER A79 - Sinteza 7-( 4- r4-( 6- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il1- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 1-(5-Piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanon, je dobijeno kao što sledi: Intermedijemo jedinjenje je pripremljeno iz terc-butil estra 4-(6-hidroksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema postupku opisanom u Primeru A78.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 8.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.60-3.18 (m, 8H), 2.70 (s, 3H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(5-piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje (366 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.40 (t, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.96-1.70 (m, 4H), MS ES+ 473.19 (M+H)+ (Tačna masa: 472.25). ;PRIMER A80 - Sinteza 7- f4- f4-( 5- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H . 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 1-(5-Piperazin-1-il-naftalen-1-il)-etanon, je dobijeno kao što sledi: Intermedijemo jedinjenje je pripremljeno iz terc-butil estra 4-(5-hidroksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema postupku opisanom u Primeru A78. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8.80 (šir. s, 2H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60-3.10 (m, 8H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(5-piperazin-1-il-naftalen-1-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.41 g, 76%). 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 10.05 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.20 (m, 8H), 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H). ;PRIMER A81 - Sinteza 7-( 4- r4-( 4- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)-3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 1-(4-Piperazin-1-il-naftalen-1-il)-etanon, je dobijeno kao što sledi: Intermedijemo jedinjenje je pripremljeno iz terc-butil estra 4-(4-bromo-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema putu opisanom u Primeru A78. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.90 (s, 2H), 8.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.65 (s, 3H). ;Postupkom reduktivne amininacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(4-piperazin-1-il-naftalen-1-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.40 g, 80%). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6: 10.40 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.80 - 3.20, 10H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 4H). ;PRIMER A82 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Acetil- naftaien- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 1-(1-Piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanon, je dobijeno kao što sledi: Intermedijemo jedinjenje je pripremljeno iz terc-butil estra 4-(2-hidroksi-naftalen-1-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema postupku opisanom u Primeru A78. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5: 8.35 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 8H), 2.70 (s, 3H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 1-(1-piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanon dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5: 12.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.10 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.40 - 3.00 (m, 6H), 2.90 (m, 2H), 2.67 (m, 5H), 2.40 - 1.90 (m, 4H). ;PRIMER A83- Sinteza 8-( 4- f4-( 7- Okso- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- f1, 81naftiridin- 2- ;iloksi)- butill- piperazin- 1- il}- naftalen- 2- karbonitrila ;Prvo intermedijemo jedinjenje, benzil estar (7-Cijano-naftalen-1-il)-karbaminske kiseline, je dobijeno kao što sledi: Adukt Tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0)-hloroform (0.24 g, 0.23 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen (1.04 g, 1.87 mmol), KCN (3.05 g, 47.0 mmol), 8-benziloksikarbonilamino-naftalen-2-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline (10 g, 23.52 mmol), i NMP (20 mL) su spojeni sekvencionalno i mešani na sobnoj temperaturi u toku 20 minuta do obrazovanja žutog reakcionog kompleksa. Reakciona smeša je mešana u toku 1 h na 80 °C i zatim ohlađena na sobnoj temperaturi. Tamno braon reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluirana sa heksan:EtOAc (8.5:1.5), a zatim do heksan:EtOAc (8:2), i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (5.81 g, 82%) kao braon ulje koje je očvrslo stajanjem na sobnoj temperaturi. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 5H), 5.24 (s, 2H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 8-Amino-naftalen-2-karbonitril, je dobijeno kao što sledi: U benzil estar (7-cijano-naftalen-1-il)-karbaminske kiseline (5.81 g, 19.23 mmol) dodat je 33% HBr u HOAc (35 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h. Dodat je Et20 i proizvod je kristalisao kao žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana tri puta sa Et20 i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje (4.22 g, 88%) kao žuto ulje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.68 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.49 (d, 1H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 8-Piperazin-1-il-naftalen-2-karbonitril, je dobijeno kao što sledi: Smeša 8-amino-naftalen-2-karbonitrila (1 g, 4.03 mmol), bis-(2-hloroetil)amin hidrohlorida (0.778 g, 4.4 mmol), Nal (0.299 g, 2.01 mmol), i 1-heksanola (1 mL) u hlorobenzenu je zagrejana na 140 °C u toku 20 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je mešan sa Et20:heksan (1:1) i rastvarač je dekantovan. Braon materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa MeOH:CHCI3(3:97) a zatim do MeOH:CHCI3:NH3(10:89:1), i dobijeno je treće intermediejrno jedinjenje (0.75 g, 79%) kao svetio žuto ulje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 4H). ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem 8-piperazin-1-il-naftalen-2-karbonitrila dobijeno je naslovno jedinjenje (0.245 g, 37%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.82-3.15 (m, 12H), 2.79 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 4H). ;PRIMER A84 - Sinteza N-( 8-( 4- r4-( 7- Qkso- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- M , 81naftiridin- 2- ;iloksi)- butil1- piperazin- 1- il)- naftalen- 2- il)- acetamida ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera A1 korišćenjem N-(8-piperazin-1-il-naftalen-2-il)-acetamida dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 488.2 (Tačna masa: 487.26). ;PRIMER A85 - Sinteza Fosfatne soli 7- f4-( 4- Naftalen-1- il- piperazin- 1- il) butoksn- 3, 4- dihidro- 1H- ri, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-benziloksibutoksi)-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno prema donjoj reakciji kao što sledi. 7-Fluoro-1H-[1,8]naflridin-2-on (210 g, 1.28 moles), tetrabutilamonijum bromid (20 g, 0.064 mole), 4-benziloksibutanol (235.8 mL, 1.34 mole), i THF (2.5 L) su napunjeni u trogrli balon sa okruglim dnom od 12 L snabdeven sa mehaničkom mešalicom, kapalicom i uveden je azot (g). Suspenzija je mešana na 25°C u toku 30 minuta. Ledeno kupatilo je korišćeno da se ohladi reakciona smeša i dodat je 1 M kalijum terc-butoksid u THF (2.87 L, 2.87 mole) pomoću kapalice brzinom koja je održavala unutrašnju temepraturu ispod 30°C. Pošto je reakcija završena, gusta suspenzija je postala rastvor i mešana je na 25°C u toku 4 sata ili dok reakcija nije završena prema LC/MS analizi. Dodat je 1M HCI (1.6 L, 1.6 mole) polako da bi se održavala unutrašnja temperatura ispod 30°C i mešana u toku 30 minuta. THF je uklonjen korišćenjem rotacionog uparivača i dodato je 7 I etil acetata u obliku bifazne smeše. Smeša je premeštena u levak za odvajanje, gde je vodeni sloj sakupljen i reekstahovan sa 1 I etil acetata. Slojevi etil acetata su spojeni, proceđeni kroz Celit, isprani sa vodom i zatim rastvorom soli i sakupljeni. Dodat je MgS04, zatim proceđen i proizvod je koncentrovan pod vakumom i dobijena je žuta čvrsta supstanca (405 g, 1.25 mole, 97.8%). MS: APCI: M+1: 325.1 (Tačna masa: 324.15). 1HNMR (CDCI3). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksibutoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft'ridin-2-on, je dobijeno prema donjoj reakciji kao što sledi. Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Benziloksibutoksi)-1H-[1,8]naftridin-2-on (132.4 g, 0.408 mole), i MeOH (1.3 L) su napunjeni u pritisak pod pritiskom sa 20% Paladijuma na ugljeniku (20.0g, 50% voda-vlaga) i hidrogenizovan u toku 48 sati na 45°C i 50 psi. Reakcija je praćena masenom spektroskopijom ili HPLC. Posle završetka, katalizator paladijuma je proceđen i filtrat je koncentrovan do beličaste čvrste supstance. Prinos = 96.3 g, Kvantitativan. MS: APCI: M+1: 237.1.1HNMR (CDCI3). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-hlorobutoksi)-3,4-dihidro-1/-/- ;[1,8]naftridin-2-on, je dobijen prema donjoj reakciji kao što sledi. Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksibutoksi)-3,4-dihidro-1/-/-[1,8]naftiridin-2-on (121 g, 0.515 mole), je mešano sa THF (1.2 L) u balonu sa okruglim dnom od 3 I snabdevenim sa kapalicom, termoparom i u inertnoj atmosferi azota. Dodat je metan sulfonil hlorid (48 mL, 0.618 mole) i reakcija je ohlađena na - 11°C sa kupatilom aceton/led. Dodat je trietilamin (100 mL, 0.721 mole) pomoću kapalice brzinom koja održava unutrašnju temperaturu ispod 0°C. Posle celukupnog dodavanja, reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu. TLC (50% CH2Cl2-Etil Acetat) je pokazala da je reakcija završena. Dodat je LiCI (43.6 g, 1.03 mole) u reakcionu suspenziju refluktovanu u toku 12 sati. TLC je pokazao da je reakcija završena. THF je uklonjem vakum destilacijom i dodat je Etil Acetat (1.2 L). Organski sloj je ispran sa vodom (500 mL), zas. NaHC03(500 mL), i rastvorom soli. Korišćen je MgS04da se osuši organski rastvor, koji je proceđen, koncentrovan i osušen do čvrste supstance koja se čvrsto lepi za zidove balona. Prinos = 120 g, 92%. MS: APCI: M+1: 255.0. 1HNMR (CDCI3). ;Na kraju, 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on je dobijen prema sledećoj reakciji, kao što je dole opisano. Treće intermediejrno jedinjenje, 7-(4-Hlorobutoksi)-3,4-dihidro-1/-/-[1,8]naftiridin-2-on (119 g, 0.469 mole), 1-naftalen-1-il-piperazin hidrohlorid (110.7 g, 0.446 mole), i kalijum karbonat (185 g, 1.339 mole) su napunjeni u balon sa okruglim dnom od 2 I snabdevenim sa mehaničkom mešalicom i kondenzatorom. Dodata je voda (1.2 L) i reakcija je refluktovana u toku 12 sati u gasu azota. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu i voda je dekantovana, ostavljajući gromuljice tamne čvrste susptance. Dodat je etil acetat (1.2 I), zajedno sa vodom (500 mL), i čvrste supstance su mešane u toku 30 minuta da bi se obrazovao dvo-sloj. Dodata je voda (500 mL) u sloj etil acetata za još jedno ispiranje, a zatim ispran sa rastvorom soli (500 mL). Dodat je MgS04u etil acetat, koji je zatim proceđen i koncentrovan do braon čvrste supstance. Prinos = 164 g, 85%. MS: APCI: M+1: 431.2. 1HNMR (CDCb). ;Rezultujući proizvod je rekristalisan iz acetitrila (7 mL/g) zagrevanjem suspenzije acetonitrila do 60°C, gde je nastao rastvor. Rastvor je ohlađen brzinom od -3°C/h do sobne temperature. Rekristalizovana suspenzija je ohlađena na 0°C sa ledenim kupatilom, proceđena hladna, i osušena i dobijen je prečišćeni materijal veće HPLC čistoće od 97% (294 nm). Prinos rekristalizacije = 80-85%. ;PRIMER B1 - Sinteza 7-{ 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1H-f1, 8lnaftridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-[1,8]naftiridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-1-butanola (3.27 g, 18.8 mmol, 1.2 ekv.) u THF (20 mL) ohlađen na 0 °C dodat je KO<l>Bu (1M in THF, 18 mL, 18 mmol, 1.15 ekv.). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim je pomoću cevčice dodata suspenzija 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridina (4.24 g, 15.66 mmol) u THF (50 mL) ohlađena na 0 °C. Reakcija je postala narandžasta i homogena. Posle 30 min na 0 °C, dodati su zasićeni NH4CI i H20 u zaustavljenu reakciju. Smeša je ekstrahvoana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Sirova supstanca je adsorbovana na Si02i prečišćena tečnom hromatografijom (20-30% EtOAc/Heksan) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao beldo žuto ulje (3.71 g, 9.08 mmol, 58%). MS: APCI: M+1: 409.2 (Tačna masa: 408.20). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 2-Benziloksi-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-[1,8]naftiridin (620 mg, 1.52 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 5% Pd/C u MeOH u toku 40 min. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOH (5 mL) i dodat je PPTS (25 mg, 0.10 mmol). Smeša je zagrejana na 60 °C u toku noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena tečnom hromatografijom (6% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je treće intemedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (282 mg, 1.20 mmol, 79%). MS: APCI: M+1: 235.1 (Tačna masa: 234.10). ;Ovaj intermedijer je takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka: U suspenziju 60% NaH (83.6 g, 2.09 mol) u NMP (1 L) dodat je suvi 1,4-butandiol (300 mL, 3.39 mol, koncentrovan iz toluena) u kapima da bi se kontrolisalo penušanje. Reakciona temperatura povećana na 50 °C i smeša je mešana na 60 °C u toku 15 min. Dodat je 7-Hloro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (146 g, 0.813 mol) uz mešanje i reakcija je zagrejana na 68 °C u toku 20 h. Dodat je CH3CN (5 L) i smeša je proceđena i proceđeni kolač je ispran sa CH3CN (500 mL) i THF (500 mL). Proceđeni kolač je resuspendovan sa THF (3 L) i dodata je 3M HCI u MeOH (290 mL, 0.870 mol). Smeša je zagrevana na 60 °C u toku 1 h i zatim proceđena kroz celit ispiranjem sa THF (1 L). Filtrat je koncentrovan do zapremine od 500 mL i dodati su THF (1.5 L), Darco (10 g) i magnezol (100 mL). Smeša je mešana na 40 °C u toku 30 min i zatim proceđena ispiranjem sa THF (500 mL). Filtrat je koncentrovan do 500 mL, dodata je CH3CN i smeša je koncentrovana do 1 L. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa CH3CN (200 mL) i Et20 (300 mL) i osušena na 50 °C i dobijeno je naslovno jedinjenje (101 g, 53%). Ceđenjem posle stajanja dobijeni su dodatni kristali, koji su sakupljeni i osušeni pre dobijanja dodatnog naslovnog jedinjenja (17 g, ukupan prinos 62%). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Korišenjem Swern-ove oksidacije: U rastvor oksalil hlorida (0.12 mL, 1.32 mmol, 1.1 ekv.) u CH2CI2(2.5 mL) ohlađen na -78 °C dodat je DMSO (0.18 mL, 2.6 mmol). Reakcija je mešana u toku 5 min i zatim je dodat 7-(4-hidroksi-butoksi)-1H-[1,8]naftiridin-2-on (282 mg, 1.20 mmol) kao rastvor u CH2CI2(4.5 mL) i DMSO (1.2 mL) pomoću cevčice u toku 5 min. Bilo je neophodno rastvoriti DMSO u alkoholu. Reakcija je mešana u toku 15 min i dodat je Et3N (0.83 mL, 6.0 mmol, 5 ekv.). Reakcija je zamućena. Omogućeno je mešanje reakcije na -78 °C u toku 10 min i zatim je zagrejana na ST. Posle 30 min na ST, dodata je H20 i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo četvrto intermedijemo jedinjenje kao svetio braon ;ulje (340 mg), koje je korišćeno u sledećoj reakciji. MS: APCI: M+1: 233.1 (Tačna masa: 232.08). ;Korišćenje IBX oksidacije: U rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-1H-[1,8]naftridin-2-ona (223 mg, 0.952 mmol) u DMSO (3 mL) dodat je rastvor IBX (400 mg, 1.43 mmol) u DMSO (4.8 mL, 0.3 M). Reakcija je mešana na ST u toku 6 h, ohlađena na 0°C i zasutavljena sa 5% NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2 (4x). Organski sloj je ispran sa 5% NaHC03, osušen iznad MgS04 i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (175 mg, 0.754 mmol, 79%). MS: APCI: M+1: 233.1 (Tačna masa: 232.08). ;U rastvor 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (sirov iz prethodne reakcije) u dihloroetanu (6 mL) dodat je 2,3-dihlorofenilpiperazin hidrohlorid (321 mg, 1.20 mmol), a zatim Et3N (0.34 mL, 2.40 mmol, 2 ekv.). Rezultujuća suspenzija je mešana u toku 5 min i dodat je NaBH(OAc)3(356 mg, 1.68 mmol, 1.4 ekv.) kao prah. Reakcija je mešana na ST u toku 2 h. Reakcija je zasutavljena sa zasićenim NaHC03i H20 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4-5% MeOH/CH2Cb) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (378 mg, 0.845 mmol, 70% u 2 koraka). Pena je rastvorena u Et20/CH2CI2i dodat je 1M HCI u Et20 (0.82 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (355 mg). MS: APCI: M+1: 447.1 (Tačna masa: 446.13). ;PRIMER B2 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Hloro- 3- trifluorometil- fenil)- piperazin- 1- ill- ;butoksil- 1 H- M , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazina dobijenoje naslovno jedinjenje (0.55 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.45 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.15 (šir. s, 4H), 2.65 (šir. s, 4H), 2.50 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS ES: m/z 480.93 (M+H)<+>(Tačna masa: 480.15). ;PRIMER B3 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Acetil- 3- hloro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- on ;Na sličan način kao u gornjim primerima, 1-(2-hloro-6-piperazin-1-il-fenil)-etanon je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 455.2 (Tačna masa: 454.18). ;PRIMER B4 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Hloro- 2- etil- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksiMH-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Na sličan način kao u gornjim primerima, 1-(3-hloro-2-etil-fenil)-piperazin hidrohlorid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 441.2 (Tačna masa: 440.20). ;PRIMER B5 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Acetil- 3- fluoro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 1H-f1, 81naftridin- 2- ona ;Na sličan način kao u gornjim primerima, 1 -(2-fluoro-6-piperazin-1 -il-fenil)-etanon je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 439.2 (Tačna masa: 438.21). ;PRIMER B6 - Sinteza 7-( 4- f4-( 3- Acetil- 2- hloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1H-f1, 81naftridin- 2- ona ;Na sličan način kao u gornjim primerima, 1-(2-hloro-3-piperazin-1-il-fenil)-etanon trifluoroacetat je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje tt 108-110 °C. MS: APCI: M+1 : 455.2 (Tačna masa: 454.18). ;PRIMER B7 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- 5- metil- fenil)- piperazin- 1- ill- ;butoksil- 1 H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperazin hidrohlorida dobijeno je naslovno jedinjenje (0.246 g, 51%). MS: APCI: M+1: 445.2 (Tačna masa: 444.17). ;PRIMER B8 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- 3- metil- fenil)- piperazin- 1- il1-butoksiH H- f 1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin hidrohlorida dobijeno je naslovno jedinjenje (0.223 g, 46%). MS: APCI: M+1: 445.2 (Tačna masa: 444.17). ;PRIMER B9 - Sinteza 7-( 4- r4-( 5- Hloro- 2- izopropoksi- fenil)- piperazin- 1- ill- ;butoksil- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;U suspeziju 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]natfiridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.206 g, 0.887 mmol, 1 ek..) i 1-(5-hloro-2-izopropoksi-fenil)-piperazina (0.328 g, 0.977 mmol, 1.1 ek..) u dihloroetanu (5 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.535 g, 2.524 mmol, 2.84 ek..). Omogućeno je da se suspenzija meša u toku noći na sobnoj temepraturi (18 h). Analiza HPLC pokazala je da je reakcija uglavnom gotova. Smeša je razblažena sa Etil Acetatom i zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena in vacuo. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (2% MeOH/CH2CI2), a zatim obrazovanjem HCI soli korišćenjem 1M HCI u etru dobijeno je naslovno jedinjenje (0.164 g, 39%). MS: APCI: M+1: 471.2 (Tačna masa: 470.21). ;PRIMER B10 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- lzopropoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1 H-n, 81naftridin- 2- ona ;Gornjim postupkom reduktivne aminacije korišćenjem 1-(2-izopropoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 437.3 (Tačna masa: 436.25). ;PRIMER B11 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- lzobutoksi- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 1 H-f1, 81naftridin- 2- ona ;Gornjim postupkom reduktivne aminacije korišćenjem 1-(2-lzobutoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 451.2 (Tačna masa: 450.26). ;PRIMER B12- Sinteza 7- r4-( 4- o- Tolil- piperazin- 1- il)- butoksi1- 1H- f1, 8lnaftiridin-2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-o-tolil-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 393.2 (Tačna masa: 392.22). ;PRIMER B13- Sinteza 7-( 4- f4-( 4- Fluoro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1H-f1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 397.1 (Tačna masa: 396.20). ;PRIMER B14 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Hloro- 4- fluoro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)-1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 431.2 (Tačna masa: 430.16). ;PRIMER B15- Sinteza 7-( 4-[ 4-( 3- Trifluorometil- fenin- piperazin- 1- il1- butoksi)- 1H-H , 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 447.2 (Tačna masa: 446.19). ;PRIMER B16- Sinteza 7-{ 4-[ 4-( 2- Trifluorometil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi}- 1H-fl. Sjnaftridin^- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-trifluorometil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 447.2 (Tačna masa: 446.19). ;PRIMER B17 - Sinteza 7-( 4-( 4- f2-( 1, 1- Difluoro- etilHenill- piperazin- 1- il)- butoksi)-1 H- n , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-[2-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.45 g, 79%). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 12.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m 1H), 7.30 (m 1H), 6.70 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 8H), 2.10 (t, 3H), 2.00-1.70 (m, 4H). ;PRIMER B18 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Hloro- 3- metoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksil-1H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-3-metoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 443.3 (Tačna masa: 442.18). ;PRIMER B19 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Hloro- 3- etoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)-1H- M, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-3-etoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 457.2 (Tačna masa: 456.19). ;PRIMER B20 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Hloro- 3- izopropoksi- fenil)- piperazin- 1- in- ;butoksiH H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-3-izopropoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 471.2 (Tačna masa: 470.21). ;PRIMER B21 - Sinteza 7-| 4- r4-( 3- Metil- 2- fenokshfenil)- piperazin- 1- ill- butoksi}-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(3-metil-2-fenoksi-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 485.2 (Tačna masa: 484.25). ;PRIMER B22- Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Hloro- 2- fluoro- fenin- piperazin- 1- in- butoksiV ;1H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-piperazina to dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 431.2 (Tačna masa: 430.16). ;PRIMER B23 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- fenin- piperazin- 1- ill- butoksiV ;1H- M , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 431.2 (Tačna masa: 430.16). ;PRIMER B24- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihloro- 4- fluoro- fenil)- piperazin- 1- in- ;butoksil- 1 H- M , 81naftiirdin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2,3-dihloro-4-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 465.1 (Tačna masa: 464.12). ;PRIMER B25 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Hloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1 H-H . 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 413.1 (Tačna masa: 412.17). ;PRIMER B26 - Sinteza 7- r4-( 4- Bifenil- 2- il- piperazin- 1 - il)- butoksf|- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-bifenil-2-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 455.0 (Tačna masa: 454.24). ;PRIMER B27 - Sinteza 7-( 4- f4-( 3- Metoksi- 2- metil- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi}-1H- n, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(3-metoksi-2-metil-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 423.2 (Tačna masa: 422.23). ;PRIMER B28 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Hloro- 3- fluoro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)-1H- n, 8lnaftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 431.2 (Tačna masa: 430.16). ;PRIMER B29 - Sinteza 7-( 4- r4-( 6- Ciklopropil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- ill- butoksil-1H- M, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 420.2 (Tačna masa: 419.23). ;PRIMER B30 - Sinteza 7- r4-( 4- Pirimidin- 2- il- piperazin- 1- ilVbutoksfl- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Na sličan način kao u gornjim primerima, 2-piperazin-1-il-pirimidin hidrobromid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naftirdin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje, MS: APCI: M+1: 381.1 (Tačna masa: 380.20). ;PRIMER B31- Sinteza 7-{ 4- r4-( 4- Metoksi- pirimidin- 2- il)- piperazin- 1- in- butoksiy-1 H- M , 81naftiridin- 2- ona ;Na sličan način kao u gornjim primerima, 4-metoksi-2-piperazin-1-il-pirimidine hidrohlorid (US 6,303,603) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 411.2 (Tačna masa: 410.21). ;PRIMER B32 - Sinteza 7- r4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksi]- 1H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1 -indan-4-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 419.2 (Tačna masa: 418.24). ;PRIMER B33- Sinteza 7-( 4- r4-( 5, 6, 7, 8- Tetrahidro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- ;butoksiH H- M , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 433.3 (Tačna masa: 432.25). ;PRIMER B34 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Fluoro- 5. 6 J. S- tetrahidro- naftalen- l- in- ;piperazin- l- in- butoksiV- l H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.364 g; 54 %). MS: APCI: M+1: 451.3 (Tačna masa: 450.24). ;PRIMER B35 - Sinteza 7-( 4- r4-( 8- Okso- 5. 6. 7, 84etrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 1 H- M . 81naftiirdin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.391 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.89 (šir. s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H). MS ES: 447.26 (M+H)<+>(Tačna masa: 446.23). ;PRIMER B36 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7, 7- Dimetil- 8- okso- 5. 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- ;il)- piperazin- 1 - ill- butoksij- l H- M , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 9.15 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.10 (šir. s, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (šir. s, 4H), 2.50 (šir. s, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.20 (s, 6H). ESMS: 475.26 (Tačna masa: 474.26). ;PRIMER B37 - Sinteza 7-( 4- f4-( 7 J- Dimetil- 5. 6. 7. 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1 - ill- butoksiH H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 9.30 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 2.95-2.40 (m, 14H), 1.90(m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.00 (s, 6H). ESMS: 461.29 (Tačna masa: 460.28). ;PRIMER B38 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7, 7- Difluoro- 8- okso- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen-1- il)- piperazin- 1- in- butoksi}- 1H- n, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 2,2-difluoro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.98-3.03 (m, 13), 1.98-1.78 (m, 4H). ;PRIMER B39 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 7, 7- Difluoro- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1 - il1- butoksi)- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(7,7-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.329 g, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.02 (šir. s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H). ES MS: 469.27 (M+1)<+>(Tačna masa: 468.23). ;PRIMER B40 - Sinteza 7-( 4- f4-( 7- Okso- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1 - ilj- butoksil- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{4-[4-(7-Metoksi-5,8-dihidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1-ilj-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 1-(7-Metoksi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperazin (578 mg, 2.37 mmol) i 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid (500 mg, 2.16 mmol) su rastvoreni u dihloroetanu (10 mL). Dodat je trietilamin (655 mg, 6.47 mmol) i smeša je mešana u toku 10 minuta. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (548
mg, 2.59 mmol) i smeša je mešana u toku 1.5 sati. Smeša je zaustavljena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (20 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorm soli (20 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i uparen. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (5:95 trietilamin/etil acetat) i dobijeno je intermedijemo jedinjenje (589 mg, 59%) kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.40 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.80-2.50 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H). ;7-{4-[4-(7-Metoksi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on (360 mg, 0.78 mmol) je rastvoren u smeši etanola (6 mL) i tetrahidrofurana (2 mL). U ovo je dodata 10% hlorovodonična kiselina (1.5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 15 minuta, a zatim je zaustavljena sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i uparen. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (6:94 trietilamin/etil acetat) i dobijeno je naslovno jedinjenje (263 mg, 75%) kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.15 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.80-2.40 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 4H), MS ES+ 447.05 (M+H)<+>;(Tačna masa: 446.23). ;PRIMER B41 - Sinteza 7-( 4- f4-( 7- Hidroksi- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1 - il1- butoksi}- 1 H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona ;U rastvor 7-{4-[4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (1.20 g, 2.69 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je u porcijma NaBH4(0.41 g, 10.76 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 30 min i zaustavljena sa zasićenim rastvorom NH4CI i jedinjenje je ekstrahovano sa CH2CI2(2 x 20 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10% metanol u etil acetatu) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.60 g, 50%), kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.25 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 6H), 2.61-2.47 (m 6H), 1.88-1.71 (m, 6H). ES MS: 449.26 (M+1)<+>(Tačna masa: 448.25). ;PRIMER B42 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 5- Okso- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 1 H- H, 81naftiridin- 2- ona ;Na sličan način kao u gornjim primerima, 5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim ispiranjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje, tt 158-160 °C. MS: APCI: M+1 : 447.3 (Tačna masa: 446.23). ;PRIMER B43- Sinteza 7-{ 4- r4-( 5, 5- Difluoro- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(5,5-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.227 g, 37 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.00 (šir. s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H). ES MS: 469.03 (M+H)<+>(Tačna masa: 468.23). ;PRIMER B44- Sinteza 7-( 4- f4-( 3- Okso- indan- 4- il)- piperazin- 1- il1- butoksi}- 1H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 7-piperazin-1-il-indan-1-ona dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.92 (šir. s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.32-3.16 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). ES MS: 432.94 (M+1)<+>(Tačna masa: 432.22). ;PRIMER B45 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Okso- indan- 4- il)- piperazin- 1- il1- butoksi}- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 4-piperazin-1-il-indan-2-ona dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5: 9.20 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05 (šir. s, 4H), 2.70 (šir. s, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS ES: m/z 433.21 (M+H)<+>(Tačna masa: 432.22). ;PRIMER B46 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 2- Difluoro- indan- 4- il)- piperazin- 1- in- butoksil-1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2,2-difluoro-indan-4-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.208 g, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5: 9.15 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.35 ( m, 4H), 3.05 (šir. s, 4H), 2.75 (šir. s, 4H), 2.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS ES: m/z 455.11 (M+H)<+>(Tačna masa: 454.22). ;PRIMER B47 - Sinteza 7- r4-( 4- Naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksi1- 1 H-n, 81nafthdin- 2- ona ;U smešu 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (175 mg, 0.754 mmol) i 1-naftalen-1-il-piperazin hidrohlorida (206 mg, 0.829 mmol) u DCE (4 mL) dodat je Et3N (0.23 mL, 1.66 mmol). Smeša je mešana u toku 10 min i dodat je NaBH(OAc)3(224 mg, 1.06 mmol) kao prah. Reakcija je mešana na ST u toku 2 h i zatim zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen sa Na2S04i koncentrovan da bi se dobila bela pena. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (260 mg, 0.607 mmol, 80%). Pena je rastvorena u minimalnoj količini CH2CI2 i dodat je Et20. Dodat je 1M HCI u Et20 (0.6 mL) i obrazovan je beli talog. Sakupljena je čvrsta supstanca ceđenjem, isprana sa Et20 i osušena da bi se dobila paperjasta bela čvrsta supstanca (257 mg). MS: APCI: M+1:429.2 (Tačna masa: 428.22). ;PRIMER B48 - Sinteza 7-( 4- f4-( 6- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-1H- n. 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(6-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (195 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 12.00 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.70-3.20 (m, 10H), 2.00-1.80 (m, 4H), MS ES+ 447.18 (M+H)<+>;(Tačna masa: 446.21). ;PRIMER B49 - Sinteza7-( 4- f4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi}-1H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (250 mg, 85%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 9.02 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 1.96-1.70 (m, 4H). MS ES+ 447.17 (M+1)<+>(Tačna masa: 446.21). ;PRIMER B50 - Sinteza 7- f4- r4-( 8- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi}-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.32 g, 42%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9.20 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 4H), 2.60-2.40 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H). MS (ES+): 447.17 (M+H)<+>(Tačna masa: 446.21). ;PRIMER B51 - Sinteza 7-{ 4- f4-( 5- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi}- ;1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(5-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m,1H), 7.22 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.70 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.50 (šir. s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). ;PRIMER B52 - Sinteza 7-( 4- r4-( 4- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksiy-1 H- M , 81naftiirdin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(4-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 9.20 (šir. s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.22-3.00 (šir. s, 4H), 2.85-2.60 (šir. s, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 4H). MS: ES+ 447.23 (M+H)<+>(Tačna masa: 446.21). ;PRIMER B53 - Sinteza 7-{ 4- f4-( 3- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-1H- f1. 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(3-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.00 (šir. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.15 (šir. s, 4H), 2.76 (šir. s, 4H), 2.56 (t, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H). MS (ES+): 447.05 (M+H)<+>(Tačna masa: 446.21). ;PRIMER B54 - Sinteza 7- l4- r4-( 2- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-1 H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(2-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (175 mg, 43%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6: 12.00 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.60 - 7.30 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.00 (šir. s, 4H), 3.40-3.10 (m, 6H), 2.00-1.77 (m, 4H). ;PRIMER B55 - Sinteza 7-( 4- r4-( 6, 7- Difluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- ;butoksi}- 1 H- f 1, 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(6,7-difluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.25 g, 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 12.30 (s, 1H), 10.55 (šir. s, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.70 -3.10 (m, 10H), 1.90 - 1.70 (m, 4H). ;PRIMER B56 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 7- Hloro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksiV1H-[ 1, 8] naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(7-hloro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.373 g, 45%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48-3.19 (m, 8H), 1.98-1.81 (m, 4H). ;PRIMER B57 - Sinteza 7-( 4- r4-( 6- Hloro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 1 H-f1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(6-hloro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.403 g, 48%). tt. 208-209 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) č 12.01 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.53-3.09 (m, 8H), 1.98-1.73 (m, 4H). ;PRIMER B58 - Sinteza 7-( 4- f4-( 5- Hloro- naftalen- 1 - iO- piperazin- 1 - iH- butoksiH H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(5-hloro-naftalen-1 -il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12.01 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (t, 1H),7.32 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48-3.15 (m, 8H), 1.98-1.81 (m, 4H). ;PRIMER B59- Sinteza 7-( 4- f4-( 8- Hloro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 1H-f1, 81nafthdin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(8-hloro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.257 g, 41%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.55-3.24 (m, 6H), 3.12 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 4H). ;PRIMER B60- Sinteza 7-( 4- r4-( 7- Metoksi- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksil-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(7-metoksi-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 8.90 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.30-2.80 (m, 8H), 2.60 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H). MS ES+ 459.21 (M+1)<+>;(Tačna masa: 458.23). ;PRIMER B61 - Sinteza 7-( 4- f4-( 6- Metoksi- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksil-1 H- H , 81naftiirdin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1 -(6-metoksi-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20-2.80 (m, 8H), 2.58 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H). MS ES+ 459.20 (M+H)<+>(Tačna masa: 458.23). ;PRIMER B62 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 7- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksiM H-H, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(8-piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje (400 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 12.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (t, 2H) 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H), MS ES+ 471.23 (M+H)<+>(Tačna masa: 470.23). ;PRIMER B63 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 6- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1 H-H, 8jnaftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(5-piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje (300 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 12.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H), MS ES+ 471.17 (M+H)<+>(Tačna masa: 470.23). ;PRIMER B64 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 5- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksiV1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(5-piperazin-1-il-naftalen-1-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.39 g, 77%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.50 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.40 - 3.10 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.00 (m, 4H). ;PRIMER B65 - Sinteza 7-( 4- r4-( 4- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il]- butoksi}- 1 H-M. 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(4-piperazin-1-il-naftalen-1-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.42 g, 69%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 12.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.80 - 3.20 (m, 10H), 2.70 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 4H). ;PRIMER B66 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Acetil- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1 H-f1, 81naftridin- 2- ona ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 1-(1-piperazin-1-il-naftalen-2-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 12.00 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 10H), 2.66 (s, 3H), 1.90 (m, 4H). ;PRIMER B67 - Sinteza 8-( 4- r4-( 7- Okso- 7, 8- dihidro- f1, 81naftridin- 2- iloksi)- butil1-piperazin- 1- il)- naftalen- 2- karbonitrila ;Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1 korišćenjem 8-piperazin-1- il-naftalen-2-karbonitrila dobijeno je naslovno jedinjenje (0.341 g, 24%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.03 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.68-3.21 (m, 16H), 2.40-1.90 (m, 4H). ;PRIMER B68 - Sinteza 1 - Metil- 7- r4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - iD- butoksfH H-M, 81naftridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-1-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 7-hloro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (1.17 g, 6.49 mmol) u THF (32 mL) ohlađenu na 0 °C dodat je kalijum terc-butoksid (1 M in THF, 9.7 mL, 9.7 mmol). Posle mešanja u toku 15 min, dodat je Mel (0.81 mL, 13.0 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C u toku 1 h i na ST u toku 5 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Analogix, RS-120, 10-50% EtOAc/Heksan) dobijeno je intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.88 g, 4.52 mmol, 70%). MS: APCI: M+1: 195.0 (Tačna masa: 194.02). ;U rastvor 4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butan-1-ola (422 mg, 1.48 mmol) u THF (5 mL) ohlađen na 0 °C dodat je 7-hloro-1-metil-1H-[1,8]naftiridin-2- on (303 mg, 1.56 mmol) kao rastvor u THF (9 mL) pomoću cevčice. Reakcija je mešana u toku oko 2 h na 0 °C. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i smeša je ekstrahvoana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem pomoću LC (4% MeOH/CH2Cb) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (507 mg, 1.15 mmol, 77%). Deo naslovnog jedinjenja (243 mg, 0.549 mmol) je rastvoren u Et20 i dodat je 1 M HCI u Et20 (0.55 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen i dobijena je bela čvrsta supstanca (248 mg). MS: APCI: M+1: 443.3 (Tačna masa: 442.24). ;PRIMER C1 - Sinteza 7-( 3- f4- f2. 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- propoksi)- 1H-n, 81naftridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-{3-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-propoksi}-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 3-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol hidrohlorida (400 mg, 1.23 mmol) u THF (5 mL) ohlađenu na -40 °C dodat je KO<l>Bu (1 M in THF, 2.3 mL, 2.3 mmol, 1.9 ekv.). Smeša je uskoro postala zamućena. Posle mešanja u toku 20 min na -40 °C, dodat je 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridin (333 mg, 1.23 mmol) u THF (8 mL) preko cevčice. Omogućeno je da se reakcija zagreje na 0 °C polako u toku 1 h. Reakcija je zasustavljena sa zasićenim NH4CI i H20 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (CH2CI2do 2% MeOH/CH2Cb) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bistro ulje/pena (367 mg, 0.701 mmol, 57%). MS: APCI: M+1: 523.0 (Tačna masa: 522.16). ;2-Benziloksi-7-{3-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-propoksi}-[1,8]naftridin (367 mg, 0.701 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 5% Pd/C (0.1 g) u MeOH (50 mL) u toku 1 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4-5% MeOH/CH2C|2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (181 mg, 0.418 mmol, 60%). MS: APCI: M+1: 433.1 (Tačna masa: 432.11). ;PRIMER C2 - Sinteza 7- f3-( 4- Naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- propoksi1- 1 H-f1, 81naftridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(3-Hidroksi-propil)-piperazin-1 -karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: Četvorogrli balon sa okruglim dnom od 12 L, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, termometrom, uvodnikom za azot i kapalicom je napunjen sa rastvorom N-boc-piperazina, (600 g, 3.225 mol) u DMF (3.9 L), a zatim sa anhidrovanim kalijum karbonatom (666 g, 4.82 mol) i zatim natrijum jodidom (72.5 g, 1.25 mol). Reakciona smeša je mešana na -80 °C u toku 16 h, ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, isprana sa DMF (2X200 mL) i uparena do guste mase, koja je ostavljena da stoji jedan dan na~5 °C. Čvrsta suptanca je proceđena, isprana sa heksanom (3X300 mL) i osušena u vakumu na -50 °C i dobijeno je 438 g sirove supstance kao belog praha. Sirovo jedinjenje je rastvoreno u 10% metanolu u etru (2.5 L) i propušteno kroz malu kolonu od silika gela (prethodno ispranu sa etrom koji sadrži 2% trietilamina). Filtrati su upareni do guste tečnosti i dodati su u smešu heksan-etar (2:1, 2.5 L) uz mešanje i nastavljeno je mešanje u toku 12 h na~5 °C, proceđeni, isprani sa heksanom i proizvod je osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje, kao bela kristalna čvrsta supstanca (308 g, 39%). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-[3-(7-Benziloksi-[1,8]naftridin-2-iloksi)-propil]-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: 4-grii balon od 5 L, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, termometrom, uvodnikom za azot i kapalicom je napunjen sa rastvorom terc-butil estra 4-(3-hidroksi-propil)-piperazin-1-karboksilne kiseline, (129 g, 0.528 mol) u anhidrovanom THF (1.6 L) i ohlađen do -40 oC. U ovaj rastvor je dodat kalijum terc-butoksid (580 mL, 1M in THF, 0.58 mol) u kapima u toku 1 h, i mešan u toku još 30 min. Dodat je 2-Benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridin (130 g, 0.48 mol) u reakcionu smešu u porcijama na -40 oC u toku 1 h. Reakcija je mešana u toku 4h da bi se dovela do 0 oC, zatim je zaustavljena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (1.5 L) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 L i 1 L). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (1 L), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo sirova tamno braon lepljiva pasta. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom sa silika gelom korišćenjem 20-25% etil acetata u heksanu za eluiranje i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje kao gusta gotovo bezbojna pasta (126 g, 49.8%). ;Treće intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-[3-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naft'ridin-2-iloksi)-propil]-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-[3-(7-benziloksi-[1,8]naftridin-2-iloksi)-propil]-piperazin-1 -karboksilne kiseline (62 g, 0.129 mol) u metanolu (600 mL) i THF (150 mL) dodat je 10% Pd/C (6 g) i smeša je hidrogenizovana na atmosferskom pritisku na sobnoj temepraturi u toku 20 h. Reakcioan smeša je proceđena, isprana sa metanolom, koncentrovana u vakumu i osušena na -50 °C i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bledo žuta gusta gumasta čvrsta supstanca (48.8 g, 94%). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(3-Piperazin-1-il-propoksi)-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 3-grli balon sa okruglim dnom od 2 L, snabdeven sa mehaničkom mešalicom i uvodnikom za azot je napunjen sa rastvorom terc-butil estra 4-[3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)- ;propil]-piperazin-1 -karboksilne kiseline (43.4 g, 0.111 mol) u dihlorometanu (500 mL), a zatim sa trifluorosirćetnom kiselinom (187 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi povremeno evakuisanjem reakcionog balona sa vakumom. Pošto je utvrđeno da ne postoji polazni materijal sa TLC (10% metanol in CH2CI2), rastvarači su uklonjeni ko-destilacijom sa toluenom (3x). Ostatak je triturisan u etru i dobijeno je 62 g sirove supstance kao TFA soli. Sirova TFA so je suspendovana u vodi (50 mL), zabažena sa 4M NaOH (100 mL), mešana, isprana sa CH2CI2i propuštena kroz kolonu od HP-20 (300 mL) prethodno ispranu sa metanolom, a zatim vodom. Kolona je do kraja isprana sa vodom da bi se uklonile bazne nečistoće i eluirane sa metanolom. Ovako dobijen metanolni rastvor je uparen i ostatak je triturisan u etru i dobijeno je četiri intermedijernih jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. ;(33 g, 100%), tt. 192-195 °C. ;7-(3-Piperazin-1-il-propoksi)-1H-[1,8]naftiridin-2-on (1.5 g, 4.2 mmol) je smešten u balon od 25 mL sa 15 mL toluena i azeotropiran do suvog. Smeša je ohlađena na 25 °C i dodat je 1 -bromo-naftalen (4.45 g, 21 5 mmol). U odvojenom balonu, rastvoreni su Pd(OAc)2(0.073 g, 0.325 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino bifenil (0.180 g, 0.514 mmol) u degasiranom anhidrovanom toluenu (3 mL). Ovaj rastvor je zatim dodat u suspenziju dva reaktanta pomoću šprica. Dodat je natrijum terc-butoksid, (0.8 g, 8.32 mmol) i posle mešanja dobijena je suspenzija. Pošto je smeša zagrejana do refluksa u toku noći, smeša je uparena i ostatak je sakupljen sa dihlorometanom i vodom. pH je prilagođen na 4.5 sa 1M limunskom kiselinom, a zatim je odvojena vodena faza. Organski sloj je ispran sa vodom i pH je prilagođen na 12 dodavanjem 1M natrijum hidroksida i rastvora soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i uparen do ulja sa suspendovanom čvrstom supstancom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa dihlorometanom a zatim gradijentom do 20% metanola u etil acetatu. Naslovno jedinjenje je regenerisano kao kristalna čvrsta supstanca (0.262 g). MS: APCI: M+1: 415.5 (Tačna masa: 414.21). ;PRIMER C3 - Sinteza 7- f3-( 4- Naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- propoksi1- 3. 4- dihidro-1 H- f1. 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-[3-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-propil]-piperazin-1 -karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-[3-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-propil]-piperazin-1-karboksilne kiseline (62 g, 0.129 mol) u metanolu (600 mL) i THF (150 mL) dodat je 10% Pd/C (6 g) i smeša je hidrogenizovana na atmosferskom pritisku na sobnoj temepraturi u toku 20h. Reakciona smeša je proceđena, isprana sa metanolom, koncentrovana i osušena u vakumu na -50 °C i dobijeno je 43 g bledo žute guste gumaste čvrste supstance. Još jednom je podvrgnuta hidrogenizaciji rastvaranjem u DMF-dioksan-etanol (0.3 L:1 L:0.2 L) i dodavanjem svežeg Pd/C (8 g). Posle sličnog ispiranja, prvo intermedijemo jedinejnje je dobijeno kao gusta guma (37 g, 73.5%). ;Drugi intermediejr, 7-(3-Piperazin-1-il-propoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijen kao što sledi: 3-grli balon sa okruglim dnom od 2 I, snabdeven sa mehaničkom mešalicom i uvodnikom za azot, je napunjen sa rastvorom terc-butil estra 4-[3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-propil]-piperazin-1-karboksilne kiseline (35 g, 0.089 mol) u dihlorometanu (500 mL), a zatim sa trifluorosirćetnom kiselinom (150 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi povremenom evakuacijom reakciong balona vakumom. Pošto je ustanovljeno nepostojanje polaznog materijala sa TLC (10% metanol u CH2CI2), rastvarači su uklonjeni ko-destilacijom sa toluenom (3x) i dobijena je sirova TFA so kao svetio braon gusta pasta. Sirovi materijal je suspendovan u vodi (50 mL), zabažen sa 4M NaOH (100 mL), promešan, proceđen, ispran do kraja sa vodom, a zatim sa etrom i osušen pod vakumom iznad P2O5na -50 °C i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao beličasti prah (24.4 g, 93%), tt. 142-46 °C. ;Na sličan način kao u gore pokazanom primeru, 7-(3-piperazin-1-il-propoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on je kuplovan sa 1-bromo-naftalenom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.189 g). MS: APCI: M+1: 417.2 (Tačna masa: 416.22). ;PRIMER C4 - Sinteza 7-{ 2- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- etoksi)- 1 H-f 1, 81naftridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etoksi}-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanol (1.0 g, 3.63 mmol) u THF (6 mL) ohlađen na - 20°C dodat je 1M KO<l>Bu u THF (3.6 mL, 3.6 mmol). Posle 15 min, rastvor 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridina (1.18 g, 4.35 mmol, 1.2 ekv.) u THF (25 mL)je brzo dodat pomoću cevčivce. Reakcija je postala braon rastvor. Omogućeno je da se reakcija polako zagreje na 0°C u toku 90 min i zatim je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (CH2CI2to 2% MeOH/CH2CI2) dobijen je proizvod sa nečistoćama sa nešto nižim Rf. Daljim prečišćavanjem tečnom hromatografijom (75% EtOAc/Heksan) dobijeno je intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje/bela pena (1.36 g, 2.67 mmol, 74%). MS: APCI: M+1: 509.0 (Tačna masa: 508.14). ;2-Benziloksi-7-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etoksi}-['|.8]naftiridin (1.30 g, 2.55 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 5% Pd/C (0.4 g) u MeOH (100 mL) u toku 40 min. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (2-3% MeOH/EtOAc sa 1% NH4OH) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (600 mg, 1.43 mmol, 56%). HCI so je pripremljena korišćenjem 1M HCI u Et20 i dobijena je bela čvrsta supstanca. MS: APCI: M+1: 419.1 (Tačna masa: 418.10). ;PRIMER C5 - Sinteza 7-{ 4-[ 4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- 1- metil- butoksi|-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1-metil-butoks0-[1,8]naftiridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pentan-2-ola (1.61 g, 7.39 mmol,Tetrahedron Lett.1979, 99) u THF (7 mL) ohlađenog na -30 °C dodat je 1M KOtBu u THF (7.4 mL, 7.4 mmol). Rastvor je mešan u toku 15 min i dodat je 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naft'ridin (2.0 g, 7.39 mmol) kao rastvor u THF (40 mL). Reakcija je omogućeno da se zagreje do ST u toku 6 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i H20 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% EtOAc/Heksan) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje (1.77 g, 3.91 mmol, 53%). MS: APCI: M+1: 453.2 (Tačna masa: 452.25). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(7-Benziloksi-[1,8]nafti"idin-2-iloksi)-pentan-1-ol, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-benziloksi-7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1-metil-butoksi]-[1,8]naftiridina (1.77 g, 3.91 mmol) u THF (8 mL) dodat je 1 M TBAF u THF (7.8 mL, 7.8 mmol). Reakcija je momentalno postala crvena. Reakcija je mešana na ST u toku 1 h. Dodat je zasićeni NaHC03i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo bledo braon ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (35-40% EtOAc/Heksan) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje (1.29 g, 3.81 mmol, 97%). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-1-metil-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 4-(7-Benziloksi-[1,8]naftridin-2-iloksi)-pentan-1-ol (1.29 g, 3.81 mmol) je hidrogenizovan pomoću 20% Pd/C (0.35 g) u MeOH (50 mL) u toku 18 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2Cb) dobijeno je treće intermediejrno jedinjenje kao bistro ulje (0.898 g, 3.59 mmol, 94%). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-pentanal, je dobijeno kao što sledi: U zamućeni rastvor Dess-Martin-ovog reagensa (2.28 g, 5.38 mmol) u CH2CI2(10 mL) dodat je 7-(4-hidroksi-1-metil-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on (0.895 g, 3.59 mmol) kao rastvor u CH2CI2(10 mL). Reakcija je postala bistra i zatim je postala bledo žuta. Reakcija je mešana na ST u toku 6 h. Dodati su zasićeni NaHC03i zasićeni Na2S203(1:1) i smeša je mešana u toku 10 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc/Et20 (2x). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeno je braon ulje (901 mg, korišćeno je sirovo u sledećim reduktivnim aminacijma). MS: APCI: M+1: 249.1 (Tačna masa: 248.12). ;U rastvor 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-pentanala (450 mg, sirov) u DCE (10 mL) dodat je 2,3-dihlorofenil-piperazin hidrohlorid (495 mg, 1.85 mmol), a zatim Et3N (0.55 mL, 3.96 mmol). Smeša je mešana u toku 10 min i zatim je dodat sprašeni NaBH(OAc)3(534 mg, 2.52 mmol). Reakcija je mešana na ST u toku 2 h i zatim je zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Orgnski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobila pena. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2Cb) dobijeno je naslovno jedinjenjenje kao bela pena (507 mg, 1.09 mmol, 61%). MS: APCI: M+1: 463.1 (Tačna masa: 462.16). ;Enantiomeri su odvojeni hiralnom HPLC (Chiralcel OD). ;PRIMER C6 - Sinteza 7- H- Metil- 4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksi1- 3, 4- ;dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona ;1-naftalen-1-il-piperazin hidrohlorid (460 mg, 1.85 mmol) je korišćen u gornjem postupku. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (539 mg, 1.21 mmol, 67%). MS: APCI: M+1: 445.2 (Tačna masa: 444.25). ;Enantiomeri su odvojeni hiralnom HPLC (Chiralcel OD). ;PRIMER C7- Sinteza 744- r4-( 2. 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- il1- 1, 1- dimetil- ;butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- M , 81nafthdin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1,1-dimetil-butoksi]-[1,8]naftiridin, je dobijeno kao što sledi: U smešu 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-metil-pentan-2-ola (3.0 g, 12.91 mmol,J. Org. Chem.1997, 62, 3153 andTetrahedron Lett.1979,99) i 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naftridina (3.49 g, 12.91 mmol) u THF (100 mL) ohlađenu na 0 °C dodat je KHMDS (0.5 M in toluen, 25.8 mL, 12.91 mmol). Reakcija je postala tamno zelena. Posle 30 min na 0° C, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana u toku 2 h na ST. Dodat je zasićeni NH4CI i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(2x). Organski sloj je ispran sa zasićenim NH4CI i koncentrovan da bi se dobilo tamno narandžasto ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% EtOAc/Heksan) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje (1.64 g, 3.51 mmol, 27%). MS: APCI: M+1: 467.1, fragment: 253.1 (Tačna masa: 466.27). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-1,1-dimetil-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]nafthdin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 2-Benziloksi-7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1,1-dimetil-butoksi]-[1,8]naftiridin (1.64 g, 3.51 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C (0.5 g) u MeOH (50 mL) u toku 22 h. Pod reakcionim uslovima uklonjena je grupa TBS. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli. Organski deo je koncentrovan i prečišćen tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje koje je očvrsnulo stajanjem pod vakumom dobijena je bela čvrsta supstanca (648 mg, 2.45 mmol, 70%). MS: APCI: M+1: 265.1 (Tačna masa: 264.15). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 4-Metil-4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-pentanal, je dobijeno kao što sledi: U zamućeni rastvor Dess-Martinovog reagensa (1.66 g, 3.92 mmol) u CH2CI2(10 mL) dodat je 7-(4-hidroksi-1,1-dimetil-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on (648 mg, 2.45 mmol) kao rastvor u CH2CI2(5 mL). Reakcija je mešana na ST u toku 5 h. Dodati su zasićeni NaHC03i zasićeni Na2S203(1:1) i smeša je mešana u toku 10 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc/Et20 (2x). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca /ulje (679 mg, sirova supstanca korišćena u sledećim stupnjevima reduktivne aminacije). MS: APCI: M+1: 263.1 (Tačna masa: 262.13). ;U rastvor 4-metil-4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-pentanala (335 mg, crude) u DCE (6 mL) dodat je 2,3-dihlorofenil-piperazin hidrohlorid (335 mg, 1.25 mmol) a zatim Et3N (0.35 mL, 2.50 mmol). Smeša je mešana u toku 10 min i zatim je dodat sprašen NaBH(OAc)3(365 mg, 1.72 mmol). Reakcija je mešana na ST u toku 2 h i zatim je zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% Me0H/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (395 mg, 0.827 mmol, 67% u 2 koraka). Pena je rastvorena u Et20 i dodat je 1M HCI u Et20 (0.85 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (386 mg). MS: APCI: M+1: 477.1 (Tačna masa: 476.17). ;PRIMER C8 - Sinteza 7- M , 1- Dimetil- 4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksi1-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;1-naftalen-1-il-piperazin hidrohlorid (311 mg, 1.25 mmol) je korišćen u gornjem postupku. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (384 mg, 0.837 mmol, 68% u 2 koraka). HCI so je pripremljena kao gore i dobijena je bela čvrsta supstanca (385 mg). MS: APCI: M+1: 459.2 (Tačna masa: 458.27). ;PRIMER C9 - 7- f5- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- pentil)- 3, 4- dihidro- 1H-f1, 81naftridin- 2- on ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-Amino-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 7-amino-[1,8]naftiridin-2-ola-H2S04(36.0 g, 139 mmol,J. Org. Chem.1981,46,833) u 6 M HCI (600 mL) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C u toku 2 d. Reakcija je proceđena i ohlađena na-50 °C. Obrazovan je gust beo talog koji je proceđen i ispran sa Et20. Rezultujuća čvrsta supstanca je suspendovana sa Et20, proceđena i osušena da se dobije prvo intermedijemo jedinjenje kao hidrohloridna so (21.5 g, 108 mmol, 78%). MS: APCI: M+1:164.0 (Tačna masa: 163.07). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U koncentrovanu HCI (80 mL) ohlađenu na -5 °C i zasićenu sa HCI gasom dodat je 7-amino-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (9.0 g, 55.0 mmol) da bi se dobio rastvor. Dodat je rastvor NaN02(9.6 g, 137.0 mmol) u H20 (15 mL) ispod površine pomoću pumpe šprica u toku 20 min. Temperatura je bila između -5 do -7 °C. Smeša je bila žuto-narandžasta suspenzija u toku dodavanja a postala je tamno zelena posle dodavanja. Reakcija je sipana u zasićeni NaHC03(500 mL) na 10 °C i dodatna čvrsta supstanca NaHC03je dodata da bi se pH doveo do 7. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad MgS04i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u toplom EtOAc (125 mL) i nerastvorni materijal je proceđen. Filtrat je ispran sa zasićenim Na2C03, osušen iznad MgS04i koncentrovan na manju zapreminu. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena i osušena i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (4.4 g, 24.2 mmol, 44%). MS: APCI: M+1: 183.0 (Tačna masa: 182.02). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft'ridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-hloro-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona (9.0 g, 49.0 mmol) u dimetoksietanu (160 mL) dodat je Pd(PPh3)4 (1.60 g, 1.48 mmol), a zatim suspenzija 5-hloro-1-pentenil boronske kiseline (10.97 g, 74.0 mmol) u dimetoksietanu (20 mL). Dodat je rastvor Na2C03 (10.7 g) u H20 (50 mL) i smeša je zagrejana u toku noći na 85 °C. Dodato je još Pd(PPh3)4 (0.44 g) i reakcija je zagrevana na 104 °C u toku noći. Reakcija je završena. Reakcija je ohlađena na ST i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ohlađen na-10 °C i obrazovan je rastvor. Čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je koncentrovan i dobijeno je braon ulje . Ulje je rastvoreno u Et20, isprano sa 2M NaOH i rastvorom soli, osušeno iznad MgS04 i koncentrovano da bi se dobila čvrsta supstanca. Dodat je Et20 (450 mL) i ostala je nerastvora žuta čvrsta supstanca koja je proceđena. Filtrat je tretiran sa drvenim ugljem i koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana sa hladnim Et20 i osušena da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (7.97 g, 49.0 mmol, 71%). tt 70-73°C. MS: APCI: M+1: 251.1 (Tačna masa: 250.09). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu 2,3-dihlorofenilpiperazina (2.2 g, 9.52 mmol) i 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (2.15 g, 8.58 mmol) u CH3CN (20 mL) dodat je rastvor K2C03(2.5 g, 18.1 mmol) u H20 (10 mL) a zatim Kl (0.1 g). Reakcija je zagrejana na 78 °C u toku 3 d. Reakcija je oko 50% bila završena tako da je zagrevana mikrotalasnom na 120 °C u toku 90 min. Omogućeno je da se reakcija ohladi na ST i staloži čvrsta supstanca. Smeša je ohlađena u frižideru. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i isprana sa H20 i rastvorom soli. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, isprana sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli i osušena iznad MgS04. Rastvor je koncentrovan do smanjene zapremine i dobijeni talog je proceđen i ispran sa Et20 da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz CH3CN dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.08 g, 4.57 mmol, 54%). MS: APCI: M+1: 445.1 (Tačna masa: 444.15). ;7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on (1.85 g, 4.16 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (1 ;g) u EtOH/THF (50 mL) u toku 1.4 h. Reakcija je proceđena i koncentrovanjem je dobijena čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz vrelog CH3CN dobijeno je ;naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.58 g, 3.54 mmol, 85%). MS: APCI: M+1: 447.1 (Tačna masa: 446.16). ;PRIMER C10 - Sinteza 7-( 5- f4-( 2- Hloro- 3- metil- fenil)- piperazin- 1- in- pentil}- 3, 4- ;dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2-Hloro-3-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor Na2C03(0.28 g, 2.6 mmol) u H20 (2 mL) dodat je 2-hloro-3-metilfenilpiperazin hidrohlorid (0.311 g, 1.26 mmol) i 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]nafth'din-2-on (0.30 g, 1.20 mmol), a zatim katalitička količina Nal. Smeša je zagrejana na 95 °C u toku noći. Posle hlađenja na ST, čvrsta supstanca je isprana nekoliko puta sa H20 i osušena iznad struje N2. prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Si02, 5% EtOH/CH2CI2do 5% MeOH/CH2Cb) dobijeno je intermediejrno jedinjenje (471 mg, 1.11 rnmol, 92%). MS: APCI: M+1:425.2 (Tačna masa: 424.20). ;7-{5-[4-(2-Hloro-3-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on (0.322 g, 0.758 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.5 g) u 1:1 EtOH/THF (50 mL) u toku 21 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Si02, 5% MeOH/CH2CI2 do 7% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetio žuta pena (282 mg, 0.660 mmol, 87%). MS: APCI: M+1: 427.3 (Tačna masa: 426.22). ;PRIMER C11 - Sinteza 7-( 5- r4-( 2. 3- Dihloro- 4- fluoro- fenil)- piperazin- 1- ill- pentil)-3. 4- dihidro- 1 H- H . 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (500 mg, 1.99 mmol) i 4-fluoro-2,3-dihlorofenilpiperazin bishidrohlorida (805 mg, 2.50 mmol, 1.25 ekv.) u CH3CN (10 mL) dodat je K2C03(1.10 g, 7.98 mmol, 4 ekv.), a zatim Kl (66 mg, 0.40 mmol, 0.2 ekv.). Reakciona smeša je refluktovana u toku 2 d. Dodata je H20 da se rastvore soli i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaH0O3i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2Cb) dobijeno je intermedijemo jedinjenjenje kao bela pena (768 mg, 1.66 mmol, 83%). MS: APCI: M+1: 463.1 (Tačna masa: 462.14). ;7-{5-[4-(2,3-Dihloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro- ;1 H-[1,8]naftiridin-2-on (633 mg, 1.37 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.65 g) u 1:1 EtOH/THF (50 mL) u toku 21 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2Cb) dobijena je bela pena (425 mg). Pena je rastvorena u CH3CN i jedinjenje je kristalisalo. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa Et20 i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (366 mg, 0.786 mmol, 57%). MS: APCI: M+1: 465.1 (Tačna masa: 464.15). ;PRIMER C12 - Sinteza 7-( 5-[ 4-( 5, 6, 7, 8- Tetrahidro- naftalen- 1- in- piperazin- 1- il1-pentil}- 3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 1-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U reakcioni balon koji sadrži rastvor 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilamina (10.0 g, 67.9 mmol) u hlorobenzenu (10 mL), dodat je bis-(2-hloro-etil)-amin hidrohorid (12.12 g, 67.92 mmol). Reakcija je refluktovana u toku 14 sati. Reakcija je sakupljena i talog je proceđen. Filtrat je razdeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa rastvrom soli, osušen iznad Na2S04, i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% MeOH/CH2CI2) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao sivkasta bela čvrsta supstanca (8.25 g, 56%). MS: APCI: M+1: 217.2 (Tačna masa: 216.16). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U balon koji sadrži rastvor 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona (0.330 g, 1.19 mmol) u CH3CN (8 ml) dodat je 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin (0.388 g, 1.79 mmol), a zatim K2C03(0.328 g, 2.38 mmol) i Kl (0.039 g, 0.238 mmol). Reakcija je refluktovana u toku 18 sati. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i razdeljena između EtOAc i vodenog NaHC03. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/EtOAc) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela pena (0.308 g, 60%). Mali deo (81 mg) je zatim rastvoren u Et20 i dodat je 1M HCI u Et20 (1 ekv.). Obrazovani talog je proceđen. Proizvod je bio bela čvrsta supstanca (90 mg). MS: APCI: M+1: 431.3 (Tačna masa: 430.27). ;7-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (0.225 g, 0.523 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.25 g) u THF u toku 16 sati. Reakcija je proceđena i koncentrovan da bi se dobila pena. Rastvorena je u Et20 i dodat je 1M HCI u Et20 (1 ekv.). Talog je proceđen i osušen i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.157 g, 70%). MS: APCI: M+1: 433.4 (Tačna masa: 432.29). ;PRIMER C13 - Sinteza 7- f5-( 4- Naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- pentil1- 3, 4- dihidro-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-[5-(4-Naftalen-1-il-piperazin-1-il)-pent-1-enil]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Reakcijom 7-(5-hloro-pent-1 -enil)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona sa 1 -naftalen-1 -il-piperazina prema postupku iz Primera C9 dobijeno je intermedijemo jedinjenje (0.340 g, 0.80 mmol, 50%). MS: APCI: M+1: 427.2 (Tačna masa: 426.24). ;Hidrogenizacijom 7-[5-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-pent-1 -enil]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-ona prema postupku iz Primera C9 dobijeno je naslovno jedinjenje (0.250 g, 0.48 mmol, 75%). MS: APCI: M+1: 429.3 (Tačna masa: 428.26). ;PRIMER C14 - Sinteza 7-( 5- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- fenil)- piperazin- 1- ill- pentil}- 3, 4- ;dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilj-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8jnaftiridin-2-on, je dobijen kao što sledi: U balon koji sadrži rastvor 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.300 g, 1.19 mmol) u CH3CN (8 mL) i H20 (3 mL), dodat je 1-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin (0.516 g, 1.79 mmol), zatim K2C03(0.493 g, 3.57 mmol) i Kl (0.027 g, 0.238 mmol). Reakcija je refluktovana u toku 12 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc i isprana sa NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/EtOAc) dobijeno je intermedijemo jedinjenjekao bela pena (0.363 g, 71%). Mali deo (93 mg) je zatim rastvoren u Et20 i dodat je 1M HCI u Et20 (1 ekv.). Obrazovani talog je proceđen i osušen i dobijena je bela čvrsta supstanca (97 mg). MS: APCI: M+1: 429.2 (Tačna masa: 428.18). ;7-{5-[4-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on (0.268 g, 0.623 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.2 g) u THF u toku 13 sati. Reakcija je proceđena i koncentrovana i dobijeno je ulje. Dodat je Et20 i proizvod je usitnjen. Smeša je proceđena i osušena i dobijeno je naslovno jedinejnje kao bela čvrsta supstanca (0.214 g, 80%). MS: APCI: M+1: 431.3 (Tačna masa: 430.19). ;PRIMER C15 - Sinteza 7-( 5- r4-( 2- Hloro- 4- fluoro- 3- metil- fenil)- piperazin- 1- il1-pentil)- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2-Hloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor Na2C03(93 mg, 0.88 mmol) u H20 (2 mL) dodat je 2-hloro-4-fluoro-3-metilfenilpiperazin hidrohlorid (106 mg, 0.40 mmol) i 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (100 mg, 0.40 mmol) praćeno sa katalitičkom količinom Nal. Smeša je zagrejana na 95 °C u toku noći. Posle hlađenja na ST, čvrsta supstanca je isprana nekoliko puta sa H20 i osušena u struji N2. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Si02, 5% EtOH/CH2CI2do 5% MeOH/CH2CI2) dobijeno je intermedijemo jedinjenje (134 mg, 0.303 mmol, 76%). MS: APCI: M+1: 443.2 (Tačna masa: 442.19). ;7-{5-[4-(2-Hloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (0.382 g, 0.862 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.5 g) u 1:1 EtOH/THF (50 mL) u toku 12 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Si02, 5% MeOH/CH2CI2 to 7% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinejnje kao svetio žuta pena (342 mg, 0.769 mmol, 89%). MS: APCI: M+1: 445.2 (Tačna masa: 444.21). ;PRIMER C16 - Sinteza 7-{5-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijen kao što sledi: U rastvor K2CO3(1.16 g, 8.38 mmol) u H20 (3 mL) dodat je CH3CN (9 mL), 1-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin (0.84 g, 3.35 mmol) i 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (0.70 g, 2.80 mmol), a zatim katalitička količina Kl (8 mg). Smeša je mešana u toku 15 min i zatim zagrejana u mikrotalasnoj (300 W) na 120 °C u toku 150 min. Posle hlađenja na ST, dodat je zasićeni NaHCOai smeša je ekstrahovana sa EtOAC. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (40M Biotage Si02kolona, CH2CI2do 2% MeOH/CH2Cl2) dobijeno je intermediejrno jedinjenje kao pena (426 mg, 1.09 mmol, 39%). MS: APCI: M+1: 392.1 (Tačna masa: 391.24). ;7-{5-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 Hi-ti ,8]naftridin-2-on (0.343 g, 0.876 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C u EtOH u toku 103 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 12 Si02kolona, CH2CI2do 1% MeOH/Ch^Cfe), a zatim rekristalizacijom iz Et20 dobijeno je naslovno jedinjenjenje kao beli prah (42 mg, 0.01 mmol, 12%). MS: APCI: M+1: 394.2 (Tačna masa: 393.25). ;PRIMER C17 - Sinteza 7- f5- r4-( 6- Etil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- in- pentil)- 3. 4- ;dihidro- 1 H- f1, 8jnaftridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiirdin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor K2C03(1.16 g, 8.38 mmol) u H20 (3 mL) dodat je CH3CN (9 mL), 1-(6-etil-piridin-2-il)-piperazin (0.64 g, 3.36 mmol) i 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (0.70 g, 2.80 mmol), a zatim katalitička količina Kl (8 mg). Smeša je mešana u toku 15 min i zatim je zagrejana u mikrotalasnoj (300 W) na 120 °C u toku 150 min. Posle hlađenja na ST, dodat je zasićen NaHC03i smeša je ekstrahovana sa EtOAC. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli , osušen MgS04i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (40M Biotage Si02kolona, CH2CI2do 1% MeOH/CH2CI2) dobijeno je intermedijemo jedinjenje (845 mg, 2.08 mmol, 74%). MS: APCI: M+1: 406.3 (Tačna masa: 405.25). ;7-{5-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on (0.515 g, 1.27 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C u EtOH u toku 103 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 12 Si02kolona, CH2CI2do 1% MeOH/CH2Cb), a zatim rekristalizacijom iz Et20 dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca (50 mg, 0.012 mmol, 10%). MS: APCI: M+1: 408.2 (Tačna masa: 407.27). ;PRIMER C18 - Sinteza 7- l5-[ 4-( 6- Ciklopropil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- in- pentil)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(6-Ciklopropil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor K2C03(1.16 g, 8.38 mmol) u H20 (6 mL) dodat je CH3CN (9 mL), 1-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-piperazin (0.68 g, 3.35 mmol) i 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on (0.70 g, 2.80 mmol). Smeša je mešana u toku 15 min i zatim zagrejana u mikrotalasnoj (300 W) na 120 °C u toku 150 min. Posle hlađenja na ST, dodat je zasićeni NaHC03i smeša je ekstrahovana na EtOAC. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje/pena. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (40M Biotage Si02kolona, CH2CI2do 2% MeOH/CH2CI2) dobijeno je intermedijemo jedinjenjenje kao žuto ulje/pena (443 mg, 1.06 mmol, 38%). MS: APCI: M+1: 418.3 (Tačna masa: 417.25). ;7-{5-[4-(6-Ciklopropil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (0.347 g, 0.831 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C u THF u toku 15 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Rekristalizacijom iz vrelog CH3CN dobijeno je naslovno jedinjenje kao beli prah (288 mg, 0.686 mmol, 83%). MS: APCI: M+1: 420.3 (Tačna masa: 419.27). ;PRIMER C19 - Sinteza 7-( 5- f4-( 4, 6- Dimetil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- ill- pentil)- 3, 4- ;dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilj-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijen kao što sledi: U rastvor ;K2C03(1.16 g, 8.38 mmol) u H20 (3 mL) dodat je CH3CN (9 mL), 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin (0.909 g, 3.34 mmol) i 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (0.70 g, 2.80 mmol), a zatim katalitička količina Kl (8 mg). Smeša je mešana u toku 15 min i zatim zagrejana u mikrotalasnoj (300 W) na 120 °C u toku 150 min. Posle hlađenja na ST, dodat je zasićeni NaHC03i smeša je ekstrahovana sa EtOAC. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo ulje/pena. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (40M Biotage Si02kolona, CHCI3do 1 % MeOH/CHCI3) dobijeno je intermedijemo jedinjenje kao pena (540 mg, 1.33 mmol, 48%). MS: APCI: M+1: 406.2 (Tačna masa: 405.25). ;7-{5-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naft'ridin-2-on (0.54 g, 1.33 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C u EtOH u toku 58 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 12 Si02kolona, CHCI3 do 1% MeOH/CHCI3), a zatim rekristalizacijom iz Et20/heksan dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (313 mg, 0.761 mmol, 57%). MS: APCI: M+1: 408.2 (Tačna masa: 407.27). ;PRIMER C20 - Sinteza 7- f5- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- pentil)- 1H-[ 1, 81nafthdin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša litijum heksametildisilazana (26.3 mmol, 1.0 M u THF) u THF (10 mL) na -78°C dodat je t-butil acetat (3.53 mL, 26.3 mmol) u kapima. Smeša je mešana na -78°C u toku 30 min i dodat je N-(6-hloro-3-formil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid (3.00 g, 12.5 mmol) u THF (20 mL) u kapima. Obrazovan je žuti talog i smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta i zagrevana na sobnoj temepraturi u toku 3 sata. Dodata je H20 (10 mL) i smeša je mešana u toku 5 minuta i zatim je razblažena sa etil acetatom (20 mL) i rastvorom soli (10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan pod vakumom. Jedinjenje je rekristalisano iz etil acetata i heksana i dobijen je terc-butil estar 3-[6-hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-propionske kiseline (3.52 g, 79%); tt 130-132°C,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.25 (šir. s, 1H), 7.76 ;(d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); MS ES+ 357.03 (M+H)<+>. ;terc-Butil estar 3-[6-Hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-propionske kiseline (15.43 g, 43.3 mmol) je rastvoren u diosanu (60 mL) i dodat je 3 M HCI (60 mL). Smeša je refluktovana u toku 4 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i sipana na led. Rezultujući talog je proceđen, ispran sa H20 (2 x 20 mL) i osušen i dobijeno je prvo intermedijeerno jedinjenje (7.80 g, ;>99%); tt 258-259°C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.38 (šir. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.54 (d, 1H); MS ES+ 180.76 (M<+>) (Tačna masa: 180.01). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1-enil)-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 7-Hloro-1 H-[1,8]naftridin-2-on (0.10 g, 0.56 mmol) je rastvoren u dioksanu (4 mL) i dodat je Pd(Ph3P)4(19 mg, 0.02 mmol). Rastvor je mešan u toku 5 minuta na ST i dodata je 5-hloro-1-pentenilboronska kiselina (0.13 g, 0.84 mmol), a zatim odmah vodeni Na2C03(2 mL, 2 M). Smeša je zagrejana na 100°C u toku 18 sati. Smeša je ohlađena na ST, proceđena kroz Celit razblažena sa etil acetatom (10 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (10 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćan hromatografijom na koloni (etil acetatom) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (45 mg, 33%); tt 125-127°C, 1H NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9.35 (šir. s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (dt, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), MS ES+ 248.79 (M<+>) (Tačna masa: 248.07). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Dodat je natrijum jodid (2.18 g, 14.52 mmol) u rastvor koji se meša 7-(5-hloro-pent-1-enil)-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (1.8 g, 7.26 mmol) u CH3CN (40 mL). Smeša je refluktovana u toku 1 sat na sobnoj temepraturi. Dodati su trietilamin (2.20 g, 21.78 mmol) i 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin monohidrohlorid (2.91 g, 10.9 mmol) i smeša je refluktovana u toku 5 sati i ohlađena na ST. Smeša je proceđena i čvrste supstance su isprane sa etil acetatom (10 mL). Filtrat je razblažen sa etil acetatom (20 mL), ispran sa zasićenim NH4CI (20 mL), zasićenim NaHC03(20 mL), vodom (20 mL), i rastvorom soli (20 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan pod vakumom. Sirova čvrsta supstanca je prečišćana hromatografijom na koloni (trietilaminom/CH2Cl2, 5:95) i dobijeno je-treće intermedijemo jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (700 mg, 22%). tt 176-178 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.98 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H). MS ES+ 443.06 (M<+>) (Tačna masa: 442.13). ;7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (160 mg, 0.361 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Raney Nikla (0.2 g) u MeOH u toku 42 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2Cl2 sa 1% NH4OH) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (109 mg, 0.245 mmol, 68%), koja je dalje prečišćena sa HPLC da bi se uklonila mala količina preredukovanog sporednog proizvoda. MS: APCI: M-1: 443.1 (Tačna masa: 444.15). ;PRIMER D1 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2. 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 4- metil-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-4-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil acetata (0.6 mL, 4.45 mmol) dodat je u kapima rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (1.0 M u THF, 4.2 mL, 4.2 mmol) u THF (5 mL) na -78 °C. Žuti rastvor je mešan u toku 1 sata i N-(3-acetil-6-hloro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid (0.503 g, 1.97 mmol) u THF (5 mL) je dodat u kapima u smešu. Žuta suspenzija je mešana na -78 °C u toku 30 minuta i zagrejana na ST. Supenzija se izbistrila do žutog rastvora i smeša je mešana na ST u toku 1.5 sati. Smeša je zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski ekstrakti su isprani sa rastvrom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu do braon tečnosti. Tečnost je prečišćena hromatografijom na koloni (2:1 heksan/etil acetat) i dobijen je terc-butil estar 3-[6-hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-buterne kiseline (0.548 g, 75%) kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 10.40 (šir. s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). MS ES: m/z= 370.86, 372.56. ;Svetio žut rastvor terc-butil estra 3-[6-hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-buterne kiseline (0.473 g, 1.28 mmol) u 3M HCI (10 mL) i dioksanu (10 mL) je refluktovan u toku 1 sata. Žuta smeša je ohlađena na ST i ekstrahovana sa Et20. Vodeni sloj je odvojen i neutralizovan sa Na2C03. Bela čvrsta supstanca je izvdojena iz rastvora i sakupljena ceđenjem i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (0.232 g, 94%) kao bela čvrsta supstanca. tt 238-239°C.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12.20 (šir. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.39 (d, 3H). MS ES: m/z= 194.74,196.62. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-hloro-4-metil-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: Smeša 7-hloro-4-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.208 g, 1.07 mmol), srebro karbonat (0.176 g, 0.64 mmol), i benzil bromid (0.15 mL, 1.26 mmol) u toluenu (5 mL) su zagrevani na 70 °C u toku noći. Siva suspenzija je proceđena kroz Celit i žuti filtrat je koncentrovan pod vakumom u žutu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je prečišćana hromatografijom na koloni (3:1 heksan/etil acetat) i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje (0.196 g, 64%) kao beličasta čvrsta supstanca. tt 150-151°C.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.19 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 4H), 6.92-6.90 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 2.67 (s, 3H). MS ES: m/z= 285.02, 287.03. ;Treće intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-4-metil-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: Smeša 4-benziloksi-1-butanola (1.40 mL, 7.96 mmol) u THF (20 mL) je tretirana sa kalijum terc-butoksidom (0.892 g, 7.95 mmol). Žuti rastvor je mešan u toku 15 minuta na ST. 2-Benziloksi-7-hloro-4-metil-[1,8]naftridin (1.84 g, 6.46 mmol) u THF (20 mL) je dodat u smešu na-40 °C. Tamno crvena/braon smeša je zagrejana do ST i mešana u toku 10 minuta. Smeša je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHC03(20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (30 mL), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu do braon ostatka. Ostatak je prečišćan hromatografijom na koloni (5:1 heksan/elil acetat) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (1.146 g, 41%) kao žuta tečnost.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.08 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 8H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H). MS ES: m/z= 428.92 (MH<+>). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-4-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Gasoviti vodonik (35 psi) je uveden u smešu 2-benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-4-metil-[1,8]naft'ridina ;(1.188 g, 2.77 mmol), 10% Pd/C (wet, 0.364 g) i metanola (160 mL) u Parr boci koja se meša u toku 4.5 sati. Proceđen je katalizator kroz sloj Celita i sloj je ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakumom i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje (0.580 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca. tt 172-173°C.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 11.79 (šir. s, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H). ;Alternativno, smeša 1,4-butandiola (0.177 g, 1.96 mmol) u THF (2 mL) je smeštena u zatvorenu staklenu epruvetu otpornu na pritisak. Smeša je tretirana sa kalijum terc-butoksidom (0.252 g, 2.25 mmol) i mutna bela suspenzija je mešana na ST u toku 15 minuta. Suspenzija je tretirana sa 7-hloro-4-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-onom (0.100 g, 0.51 mmol) u THF (2 mL). Epruveta otporna na pritisak je zatvorena i zagrevana na 100 °C u toku 16 sati. Smeša je ohlađena na ST i razblažena sa zasićenim rastvorom NaHC03(10 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(2 x 30 mL). Organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (20 mL), osušeni izand Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom do belog ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (5:95 metanol/hloroform) i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje (0.081 g, 63%) kao bela čvrsta supstanca. tt 172-173°C.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 11.79 (šir. s, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.60-1:50 (m, 2H). MS ES: m/z= 248.90 (MH<+>). ;Peto intermedijemo jedinjenje, 4-(5-Metil-7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša Dess-Martin-ovog perjodinana (1.764 g, 4.16 mmol) u CH2CI2(30 mL) je tretirana sa 7-(4-hidroksi-butoksi)-4-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-onom (0.798 g, 3.21 mmol) u THF (10 mL) na ST. Blago zamagljen žuti rastvor je mešan u toku 2 sata, razblažen sa Et20 i sipan u rastvor vodenog zasićenog rastvora NaHC03(20 mL) koji sadrži natrijum tiosulfat (3.8 g, 24.0 mmol). Nemešljiv rastvor je mešan u toku 5 minuta i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom do bele čvrste supstance. Sirovi aldehid je korišćen direktno u sledećem stupnju bez prečišćavanja. ;Sirovi 4-(5-metil-7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid iz prethodne reakcije u 1,2-dihloroetanu (30 mL) je tretiran sa 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin monohidrohloridom (1.144 g, 4.20 mmol), a zatim sa trietilaminom (0.90 mL, 6.46 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (0.955 g, 4.50 mmol). Zamagljeni žuti rastvor je mešan na ST u toku 1 sat. Smeša je zasutavljena sa H20 i zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom do žutog ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (5:95 metanol/etil acetat) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.97 g, 63% u 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca. tt 181-182 °C.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 7.57 (šir. s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.16-3.00 (m, 5H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.75-2.56 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.28 (d, 3H). MS ES: m/z= 460.70, 462.58. ;PRIMER D2a i D2b- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihloro- fenin- piperazin- 1- in- butoksiy-4- metil- 3. 4- dihidro- 1 H- H . 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-4-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Gasoviti vodonik (40 psi) je uvođen u smešu 7-(4-hidroksi-butoksi)-4-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.640 g, 2.58 mmol), 10% Pd/C (vlažan, 0.310 g) i metanola (160 mL) u Parr boci uz mešanje u toku noći. Katalizator je proceđen kroz sloj celita i sloj je ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakumom do bezbojne polu čvrste supstance. Polu-čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (5:95 metanol/hloroform) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (0.510 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca. Tt 99-100°C.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 7.60 (šir. s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.50 (šir. s, 1H), 1.24 (d, 3H). MS ES: m/z= 250.89 (MH<+>). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(5-Metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša Dess-Martin-ovog perjodinana (1.511 g, 3.56 mmol) u CH2CI2(30 mL) je tretirana sa 7-(4-hidroksi-butoksi)-4-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-onom (0.742 g, 2.96 mmol) u THF (10 mL) na ST. Blago zamućen žut rastvor je mešan u toku 2 sata, razbaležen sa Et20 i sipan u rastvor vodenog zasićenog NaHC03(20 mL) koji sadrži natrijum tiosulfat (3.5 g, 21.1 mmol). Nemešljivi rastvor je mešan u toku 5 minuta i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom do žute čvrste supstance. Sirovi aldehid je korišćen direktno u sledećem stupnju bez prečišćavanja. ;Sirovi 4-(5-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid u 1,2-dihloroetanu (50 mL)je tretiran sa 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin monohidrohloridom (1.104 g, 4.13 mmol), a zatim sa trietilaminom (0.80 mL, 5.69 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (0.911 g, 4.30 mmol). Mutni žuti rastvor je mešan na ST u toku 1 sat. Smeša je zasutavljena sa vodom i zasićenim rastvorom NaHCC>3 i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i konentrovani pod vakumom do žutog ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (5:95 metanol/etil acetat) i dobijeno je naslovno jedinjenje (1.08 g, 79% u 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca. Tt 53-54°C.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.94 (šir. s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H). MS ES: m/z= 462.72, 464.58. ;Enantiomeri su odvojeni hiralnom HPLC (Chiralcel OD) da bi se dobili enantiomeri D2a i D2 b. ;PRIMER D3 - Sinteza 7-( 5- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- pentil)- 4- metil- ;1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1 -enil)-4-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-hloro-4-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (1.01 g, 520 mmol) u dioksanu dodat je Pd(PPh3)4(234 mg, 0.20 mmol), a zatim 5-hloro-1-pentenil boronska kiselina (1.21 g, 8.10 mmol). Dodati su Na2C03(1.21 g, 11.40 mmol) i voda (2 mL) i rezultujuća smeša je refluktovana u toku noći. Narandžasta heterogena smeša je ohlađena na ST i neki kristali su se staložili iz rastvora. Smeša je proceđena i filtrat je razdeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijena je žuta čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz EtOAc/Heksan dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao zlatna čvrsta supstanca (815 mg, 60%). tt 137-138 °C; 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 9.00 (šir. s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.94-6.82 (m, 1H), 6.58-6.46 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.45 (d, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H); MS ES:m/ z =263.02, 265.00. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-4-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 7-(5-hloro-pent-1-enil)-4-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (500 mg, 1.90 mmol) i Kl (316 mg, 1.90 mmol) je refluktovana u toku 30 min. Smeša je ohlađena na ST i zatim tretirana sa 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin monohidrohloridom (630 mg, 2.40 mmol), a zatim sa K2CO3(611 mg, 4.40 mmol). Žuta suspenzija je refluktovana u toku 2 d i zatim je zasutavljena sa vodom. Smeša je ekstrahvoana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (5% MeOH/EtOAc) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (371 mg, 42%). tt 198-199 °C;<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 9.03 (šir. s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.59-6.46 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2,45 (d, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H); MS ES:m/ z= 457.40,459.35. ;7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-4-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-on (880 mg, 1.92 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i dodat je u Parr bocu koja sadrži suspenziju Raney-Nikla (1.5 mL smeštene suspenzije u vodi) u EtOH (50 mL). Smeša je hidrogenizovana na 45 psi u toku 5.5 h. Reakcija nije završena tako da dodatni Raney-Nikl (1 mL suspenzije u vodi) je dodat i smeša je hidrogenizovana na 45 psi u toku 2.5 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita i isprana sa EtOH. Filtrat je koncentrovan i dobijena je bela čvrsta supstanca. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (10% MeOH/EtOAc) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (780 mg, 88%). tt 195-196 °C; 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 9.16 (šir. s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.72-2.54 (m, 4H), 2.46 (d, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H); MS ES:m/ z= 459.08,461.03. ;PRIMER D4- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3- metil-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-3-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, je dobijeno kao što sledi: Diizopropil amin (sveže destilovan iznad natrijuma, 12.8 mL, 91.4 mmol, 2.2 ekv..) je rastvoren u Et20 (40 mL) i ohlađen na -78 °C. Dodat je butil litijum (2.5 M rastvor u heksanu, 37.0 mL, 91.4 mmol, 2.2 ekv..) polako u atmosferi azota. Smeša je mešana u toku 15 min i dodat je t-butil propionat (13.8 mL, 91.4 mmol, 2.2 ekv..) kao rastvor u suvom THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 30 min i dodat je N-(6-hloro-3-formil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid (10.0 g, 42.0 mmol, 1.0 ekv..) kao rastvor u minimalnoj količini suvog THF (35 mL). Svetio žuti talog je obrazovan u toku 10 min i mešanje je postalo teško. Omogućeno je da se reakcija zagreje na ST. Reakcija je postala tamno crvena i sipana je na zasićeni NH4CI (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahvoan sa CH2CI2. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2S04i koncentrovani. Dobijen je terc-butil estar 3-[6-hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-2-metil-propionske kiseline kao žuti gusti sirup koji je posle sušenja na visokom vakumu postao penasta čvrsta supstanca (20.0 g, sirov). Proizvod je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. ;terc-Butil estar 3-[6-Hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-2-metil-propionske kiseline (20.0 g) je rastvren u dioksanu (100 mL) i dodat je 3M HCI (100 mL). Smeša je mešana pod uslovima refluksa. Posle 30 min, dodato je još dioksana (15 mL) jer je bilo nešto taloga u reakcionoj smeši i rezultujući bistar rastvor je mešanu toku noći. Reakciona smeša je ohlađena u hladnom vodenom kupatilu, razblažena sa 20 mL vode i neutralisana sa zasićenim K2C03(80 mL). Obrazovan bledi žuti talog je odvojen ceđenjem.. Talog je potpuno ispran sa vodom i osušen pod vakumom i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bleda žuta sjajna čvrsta supstanca. (7.43 g, 38.18 mmol, 93% u toku 2 koraka), tt 259-261 °C; MS: ES<+>194.78, 196.64 (Tačna masa: 194.02). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-hloro-3-metil-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: U smešu 7-hloro-3-metil-1H-[1,8]naftridin-2-ona (0.30 g, 1.54 mmol, 1.0 ekv.) i srebro karbonata (0.30 g, 1. 08 mmol, 0.7 ekv.) u toluenu (10 mL) dodat je benzil bromid (257 pL, 2.156 mmol, 1.4 ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u toku noći. TLC (50% EtOAc u heksanu) je pokazao završenu reakciju. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana potpuno sa toluenom i CH2CI2. Spojeni filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom i dodat je heksan (20-30 mL). Obrazovan beli talog je sakupljen ceđenjem i ispran sa heksanom dok nije saprana žuta boja. Dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.24 g, 56%). m.p. 133 °C; MS: ES<+>284.90, 286.56 (Tačna masa: 284.07). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-3-metil-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-benziloksi-1-butanola (0.254 g, 1.4 mmol, 2.0 ekv.) u anhidrovanom THF (5.0 mL) ohlađenom na -40 °C dodat je kalijum ferc-butoksid (0.158 g, 1.4 mmol, 2.0 ekv.) i smeša je mešana u toku 10 min. Dodat je rastvor 2-benziloksi-7-hloro-3-metil-[1,8]naftridina (0.20 g, 0.70 mmol, 1.0 ekv.) u anhidrovanom THF (5.0 mL) i reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na ST. Reakciona smeša je mešana u toku 10 min na ST i zaustavljena je sa vodom (5.0 mL). Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04i koncentrovani u vakumu da bi se dobio žuti uljasti ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan:EtOAc, 8:1) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bledo žuto ulje (0.160 g, 55%). MS: ES<+>428.98 (Tačna masa: 428.21). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-3-metil-[1,8]naftridina (1.0 g, 4.2 mmol) u metanolu (200 mL) i THF (20 mL) dodat je 5% Pd/C (0.3 g) i smeša je hidrogenizovana na 35 psi u toku 4 sata. Suspenzija je proceđena kroz sloj celita, isprana sa metanolom i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobilo četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.58 g, 98%).<1>HNMR je bio veoma čist tako da je proizvod korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: ES<+>249.03 (Tačna masa: 248.12). ;Peto intermedijemo jedinjenje, 4-(6-Metil-7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša piridinijum hlorohromata (PCC) (1.195 g, 5.5 mmol, 2.5 ekv.) i neutralnog aluminijum oksida (4.2 g, 3.5 g/1.0 g PCC) u anhidrovanom CH2CI2(20 mL) je mešana u toku 30 min na ST. Rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.55 g, 2.22 mmol, 1.0 ekv.) u CH2CI2(20 mL) i THF (5 mL) je dodat u reakcionu smešu i mešan u toku 2 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj silika gela i ispran sa CH2CI2i zatim 5% MeOH/CH2CI2. Spojeni filtrati su koncentrovani u vakumu i dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao tamno braon ulje (0.65 g) koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećoj reakciji. ;U rastvor sirovog 4-(6-metil-7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naft'ridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.65 g, 2.24 mmol, 1.0 ekv.) u anhidrovanom metanolu (40 mL) ohlađen na 0 °C dodat je 2,3-dihlorofenilpiperazin (1.2 g, 4.0 mmol, 2.0 ekv.). Smeša je mešana u toku 5 min i dodat je NaBH(OAc)3(2.3 g, 11.2 mmol, 5.0 ekv.). Reakciona smeša je dovedena do ST i mešana u toku noći. Reakcija je zaustavljena sa vodom i koncentrovana da bi se potpuno uklonio metanol. Rezultujući bledo zeleni ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 0.5 M HCI (1 x 10 mL), zasićenim rastvorom NaHC03(1 x 10 mL) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 2% MeOH/CH2CI2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela penasta čvrsta supstanca (0.2 g, 30%). MS: ES<+>461.03, 463.03 (Tačna masa: 460.14). ;PRIMER D5 - Sinteza 7- f5- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- pentil|- 3- metil-1H- ri, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1-enil)-3-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor jedinjenja 7-hioro-3-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.75 g, 4.11 mmol, 1.0 ekv.) u anhidrovanom dioksanu (60 mL) dodati su 5-hloro-1-pentenilboronska kiselina (0.92 g, 6.17 mmol, 1.5 ekv.), K2C03(5.70 g, 41.1 mmol, 10.0 ekv.), a zatim Pd(PPh3)4(0.19 g, 0.16 mmol, 0.04 ekv.). Smeša je refluktovana u toku 48 h, ohlađena i proceđena kroz mali sloj celita. Filtrat je koncentrovan i dobijen je bledo žuti ostatak. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni od silika gela (EtOAc:Heksan:MeOH, 1:1:0.2) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.70 g, 79%). tt: 128-129°C; 1HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 9.22 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H); MS: ES<+>: 263.05 (M+H)\ 265.06, (Tačna masa: 262.09) ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: dodat je Kl (0.30 g, 1.79 mmol, 1.0 ekv.) u rastvor koji se meša 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.47 g, 1.79 mmol, 1.0 ekv.) u CH3CN (25 mL) i mešan u toku 1 h. Dodati su trietilamin (1 mL), 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin monohidrohlorid (0.47 g, 1.79 mmol, 1.0 ekv.) i K2C03(1.0 g, 7.16 mmol, 4.0 ekv.) i smeša je refluktovana u toku 48 h. Reakciona smeša je ohlađena na ST i proceđena. Čvrste supstance su isprane sa EtOAc (5 mL). Filtrat je razblažen sa EtOAc (20 mL) i ispran sa vodom (20 mL), zasićenim NaHC03(10 mL) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem ostataka hromatografijom na koloni od silika gela (EtOAc:Heksan:MeOH, 4:4:0.5 to 1:1:0.5) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.28 g, 34%). tt: 82-84°C;<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.40 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H), 3.10 (šir. s, 4H), 2.75 (šir. s, 4H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H); MS: ES+: 457.01 (M+H)<+>, 459.00. (Tačna masa: 456.15). ;Rastvor 7-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (0.43 g, 0.94 mmol) u THF dodat je u suspenziju Raney Ni u EtOH. Smeša je hidrogenizovana u toku 4 h na 40 psi. Reakciona smeša je proceđena kroz mali sloj celita i isprana sa CH2CI2i mMeOH. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida (10% MeOH/EtOAc) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.22 g, 51.4%). tt: 157-158°C;<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.00 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 3.10 (šir. s, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (šir. s, 4H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H); MS: ES+: 459.01 (M+H)<+>, 460.97 (Tačna masa: 458.16). ;PRIMER D6a i D6b- Sinteza 7-{ 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi}-3- metil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 2-benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-3-metil-[1,8]naft'ridina (1.8 g, 4.2 mmol) i 5% Pd/C (0.5 g) u metanolu (250 mL) je hidrogenizovana u toku noći na 35 psi. Suspenzija je proceđena kroz sloj Celita, isprana sa metanolom i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobila smeša 7-(4-hidroksi-butoksi)-3-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona i 7-(4-hidroksi-butoksi)-3-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona kao bezbojnog viskoznog materijala (0.9 g). Proizvodi su odvojeni hromatografijom na koloni (silika gel, 5% metanol/CH2CI2) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (0.45 g, 1.80 mmol, 43%) kao viskozni materijal i 7-(4-hidroksi-butoksi)-3-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on (0.28 g) kao beli prah. Ukupni prinos je bio 73%. MS: ES<+>251.15 (Tačna masa: 250.13). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(6-Metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša piridinijum hlorohromata (PCC) (0.13 g, 0.6 mmol, 2.5 ekv.) i neutralnog aluminijum oksida (0.45 g, 3.5 g/1.0 g PCC) u anhidrovanom CH2CI2(5.0 mL) je mešana u toku 30 min na ST. Rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.06 g, 0.24 mmol, 1.0 ekv.) u CH2CI2(5.0 mL) i THF (2.0 mL) dodat je u reakcionu smešu i mešan u toku 2.0 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj silicijum dioksida ispran sa CH2CI2. Spojeni filtrati su koncentrovani u vakumu da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje kao bledo žuto ulje. Sirova supstanca (0.05 g) je korišćena u sledećem koraku bez prečišćvanja. ;U rastvor sirovog 4-(6-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.5 g, 2.0 mmol, 1.0 ekv.) u anhidrovanom metanolu (40 mL) ohlađenom na 0 °C dodat je 2,3-dihlorofenilpiperazin (1.1 g, 4.0 mmol, 2.0 ekv.). Smeša je mešana u toku 5 min i dodat je NaBH(OAc)3(2.14 g, 10.0 mmol, 5.0 ekv.). Reakciona smeša je dovedena na ST i mešana u toku noći. TLC je pokazao da je u tragovima ostao aledehid. Dodato je još NaBH(OAc)3i mešanje je nastavljeno u toku još jednog sata. TLC je pokazao da je reakcija završena. Reakcija je koncentrovana do suvog. Rezultujući bledo zeleni ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 0.5 M HCI (1x10 mL), zasićenim rastvorom NaHCOa(1x10 mL) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 2% MeOH/CH^fe) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojni viskozni materijal (0.63 g, 75% over 2 steps). Enantiomeri su odvojeni hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 40:60 Heksan/EtOH) da bi se dobili enantiomeri D6a i D6b. MS: APCI: M+1: 463.1 (Tačna masa: 462.16). ;PRIMER D7 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi}- 3, 4- ;dimetil- 1 H- M , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-3,4-dimetil-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša diizopropilamina (0.60 g, 0.83mL, 5.9 mmol) u Et20 (15 mL) na -78 °C dodat je n-butil litijum (2.4 mL, 2.5 M u heksanu, 5.9 mmol). Smeša je mešana na -78 °C u toku 30 minuta i dodat je t-butil propionat (0.77 g, 0.89 mL, 5.9 mmol) u kapima. Smeša je mešana na -78 °C u toku 30 minuta i dodat je N-(3-acetil-6-hloro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid (0.50 g, 1.9 mmol) u Et20 (3 mL) u kapima. Obrazovan je žuti talog i smeša je mešana na -78 °C u toku 30 minuta i zagrejana na ST u toku 3 sata. Dodata je voda (10 mL), smeša je mešana u toku 5 minuta i zatim razblažena sa etil acetatom (20 mL) i rastvorom soli (10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli (2 x 20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan pod vakumom. Sirovo ulje je rekristalisano iz heksana i dobijen je terc-butil estar 3-[6-hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-2-metil-buteme kiseline (0.48 g, 64%). tt 146-148 °C,<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5 10.50 (šir. s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.10 (q, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), MS ES+ 384.82 (M<+>). ;Vodena 3 M HCI (20 mL) je dodata u terc-butil estar 3-[6-hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-2-metil-buteme kiseline (4.5 g, 15.8 mmol) u dioksanu (20 mL). Smeša je refluktovana u toku 4 sata, ohlađena na ST, i sipana na led. Rezultujući talog je proceđen, ispran sa vodom (2 x 20 mL) i osušen i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (2.4 g, 96%). tt 239-241 °C, • 1H NMR (200 MHz, CDCI3) 5 10.0 (šir. s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), MS ES+ 208.99 (M+H)<+>(Tačna masa: 208.04). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-hloro-3,4-dimetil-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: 7-Hloro-3,4-dimetil-1H-[1,8]naftiridin-2-on (0.20 g, 0.96 mmol) u toluenu (10 mL) je tretiran sa srebro karbonatom (0.20 g, 0.73 mmola zatim sa benzil bromidom (0.25 g, 0.17 mL, 1.4 mmol). Smeša je mešana na 60°C u toku 16 sati. Smeša je ohlađena na ST, proceđena i koncentrovana pod vakumom. Sirovo ulje je rekristalizovano iz heksana i dobijeno je drugo inetermedijemo jedinjenje (87 mg, 30%). tt 140-141 °C,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.20 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 5 H), 5.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), MS ES+ 299.04 (M+H)<+>(Tačna masa: 298.09). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-3,4-dimetil-[1,8]naftiridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 4-benziloksi-1-butanola (500 mg, 0.49 mL, 2.77 mmol) u THF (6 mL) na -45 °C dodat je kalijum terc-butoksid (311 mg, 2.77 mmol). Smeša je mešana na -45 °C u toku 10 minuta i zatim je dodat 2-benziloksi-7-hloro-3,4-dimetil-[1,8]naftridin (661 mg, 2.31 mmol) u THF (5 mL). Rastvor je postao crven i omogućeno je da se zagreje na ST u toku 2 sata. Dodat je zasićeni NH4CI (3 mL) i rastvor je razblažen sa etil acetatom (20 mL) i ispran sa vodom (20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan pod vakumom. Sirovo ulje je prečišćano hromatografijom na koloni (2:1 heksan/Et20) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (580 mg, 57%) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.10 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 8H), 6.80 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H), MS ES+ 442.93 (M<+>) (Tačna masa: 442.23). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,4-dimetil-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-3,4-dimetil-[1,8]naftiridina (500 mg, 1.1 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je 10% Pd/C (200 mg) i smeša je mućkana pod 45 psi H2u toku 3 sata. Smeša je zatim proceđena kroz Celit i koncentrovana pod vakumom da bi se dobilo četvrto intermedijemo jedinjenje (272 mg, 92%) kao bela čvrsta supstanca. tt 172-174°C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.80 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), MS ES+ 263.06 (M+H)<+>(Tačna masa: 262.13). ;Peto intermedijemo jedinjenje, 4-(5,6-Dimetil-7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša Dess-Martin perjodidana (178 mg, 0.42 mmol) u CH2CI2(10 mL) na ST dodat je 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dimetil-1H-[1,8]naftridin-2-on (100 mg, 0.38 mmol) u THF (6 mL). Rezultujuća smeša je mešana u toku 1 sat i zatim je dodat Et20 (10 mL). Rezultujuća suspenzija je sipana u smešu zasićenog NaHC03(10 mL) i Na2S203(464 mg, 2.94 mmol) i mešana u toku 10 minuta. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim NaHCO3(10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan pod vakumom. Sirovi aldehid je korišećn bez prečišćavanja u sledećem koraku. ;Sirovi 4-(5,6-dimetil-7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid (100 mg, 0.38 mmol) je rastvoren u dihloroetanu (7 mL) i dodat je 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin monohidrohlorid (112 mg, 0.42 mmol), a zatim trietilamin (39 mg, 0.05 mL, 1.14 mmol). Smeša je mešana u toku 5 minuta i dodat je NaBH(OAc)3(81 mg, 0.38 mmol). Smeša je mešana na ST u toku 1 sat i dodata je voda (5 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli (10 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan pod vakumom. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (1:9 metanol/etil acetat) i dobijeno je naslovno jedinjenje (123 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca. tt 161-163 °C,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.98 (šir. s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2 H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 4H), MS ES+ 474.76 (M)<+>(Tačna masa: 474.16). ;PRIMER D8 - Sinteza 7-{ 5- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- pentil)- 3, 4- ;dimetil- 1 H- f1. 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1-enil)-3,4-dimetil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 7-hloro-3,4-dimetil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (2.0 g, 9.6 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je Pd(PPh3)4(334 mg, 0.29 mmol) i smeša je mešana u toku 5 min. Dodata je 5-hloro-1-pentenil boronska kiselina (2.140 g, 14.42 mmol), a zatim vodeni Na2C03(2 M, 20 mL) i smeša je zagrejana na 100 °C u toku 18 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom (20 mL) i etil acetatom (30 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04, proceđen i uparen. Sirova čvrsta supstanca je rekristalizovana iz CH2CI2/heksan i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca (1.12 g, 42%). tt 152-153 °C,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.95 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (dt, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), MS ES+ 277.06 (M+H)<+>. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dimetil-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dimetil-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (500 mg, 1.81 mmol) u CH3CN (20 mL) dodati su 1-(2,3-dihlorofenil) piperazin monohidrohlorid (581 mg, 2.17 mmol), Kl (361 mg, 2.17 mmol) i K2C03(1.25 g, 9.05 mmol). Smeša je refluktovana u toku 48 h, ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom (10 mL) i CH2CI2(10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04, proceđen i uparen u vakumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (5% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (416 mg, 49%). tt. 92-97 X,<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5 10.00 (šir s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.98-6.80 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), MS ES+ 471.02 (M+H)<+>;(Tačna masa: 470.16). ;7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dimetil-1 H-[1,8]naftridin-2-on (80 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u minimalnoj količini THF (2 mL) i rastvor je razblažen sa etanolom (10 mL). Rastvor je tretiran sa Raney Niklom (0.5 mL suspenzija u vodi) i mućkan pod 45 psi H2u toku 3 h. Smeša je proceđena kroz celit. Sloj celita je ispran sa THF (2x10 mL), i filtrat je uparen u vakumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (5% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (64 mg, 80%). tt 202-203 °C,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.98 (šir. s, 1H) 7.84 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.46-2.36 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), MS ES+ 473.00 (M+H)<+>(Tačna masa: 472.18). ;PRIMER D9 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3- fluoro-1H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, N-{3-Formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoks0-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: U ohlađen (-78 °C) rastvor 2,2-dimetil-N-{6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridin-2-il}-propionamida (7.0 g, 20 mmol) u THF dodat je n-BuLi (20 mL, 2.5 M u heksanu, 50 mmol). Smeša je mešana na 0 °C u toku 3.5 h i zatim je ponovo ohlađena na ;-78 °C. Dodat je DMF (4.6 mL, 60mmol) u kapima uz intenzivno mešanje. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakcija je omogućeno da se zagreje na 0 °C. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4CI (20 mL) i ekstrahovana ;sa EtOAc (300 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (20% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intemedijerno jedinjenje kao bledo žuto ulje (5.8 g, 77%).<1>HNMR (400 MHz,5ppm): 11.50 (šir. s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.55 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 10H), 1.40 (s, 9H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 3-Fluoro-7-(4-hidroksi-butoksi)-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoks0-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (4.10 g, 10.85 mmol), trietil-2-fluoro-2-fosfonoacetata (5.30 g, 21.70 mmol, 2 ek..) i LiCI (0.91 g, 21.70 mmol, 2 ek..) u CH3CN dodat je DBU (3.30 g, 21.70 mmol, 2 ek..) u kapima takvom brzinom da temperatura smeše ne prelazi 30 °C. Smeša je mešana na ST u toku noći i zaustavljena je sa zasićenim NH4CI (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobila smeša cis- i trans-a,B-nezasićenih estara. Ova smeša je rastvorena u dioksanu (40 mL) i 3 M HCI (20 mL) i refluktovana u toku 2 h. Reakcija je ohlađena na ledenom kupatilu i neutralizovana sa K2C03(pH 8). Smeša je ekstrahovana sa THF (250 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (30 mL), osušen iznad Na2S04i konncetrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (5% MeO/CH2CI2) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (700 mg, 26%). 'HNMR (400MHz, 5 ppm): 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ;U suspenziju Dess-Martin perjodinana (1.09 g, 2.56 mmol, 1.2 ek..) u CH2CI2(30 mL) dodat je rastvor 3-fluoro-7-(4-hidroksi-butoksi)-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.538 g, 2.13 mmol) u THF (10 mL)/DMSO (2 mL). Smeša je mešana na ST u toku 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa Et20 (100 mL) i zaustavljena sa vodenim NaHC03(30 mL) koji sadrži Na2S203(2.36 g, 14.91 mmol, 7 ek..). Posle ekstrakcije sa Et20 (3 x 50 mL), spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobio sirovi aldehid kao bledo žuta čvrsta supstanca. U rastvor aldehida u 1,2-dihloroetanu (40 mL) dodat je 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin mo no hidrohlorid (0.803 g, 3.0 mmol, 1.4 ek..), Et3N (0.54 mL, 4.0 mmol, 1.9 ek..), i NaBH(OAc)3;(0.631g, 3.0 mmol, 1.4 ek..). Smeša je mešana na ST u toku 1 h i zatim je zaustavljena sa vodom i zasićenim NaHC03. Posle ekstrakcije sa CH2CI2(3 x 50 mL), spojeni organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (3% MeOH/CH2Cb) i dobijeno je naslovno jedinjenjenje (900 mg, 91% u dva stupnja). 'HNMR( 400 MHz, 5 ppm): 12.60 (šir.s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (šir.s, 4H), 2.50 (šir.s, 4H), 2.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H);<19>FNMR: -140 ppm; MS: 465 (M+H)<+>(Tačna masa: 464.12). ;PRIMER D10 - Sinteza 3- Fluoro- 7- r4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksi1- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;U suspenziju Dess-Martin perjodinana (0.79 g, 1.86 mmol, 1.2 ek..) u CH2CI2(20 mL) dodat je rastvor 3-fIuoro-7-(4-hidroksi-butoksi)-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.39 g, 1.5 mmol) u THF (6 mL)/DMSO (2 mL). Smeša je mešana na ST u toku 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa Et20 (100 mL) i zasutavljena sa vodenim NaHC03(20 mL) koji sadrži Na2S203(1.66 g, 10.5 mmol, 7 ek..). Posle ekstrakcije sa Et20 (3 x 40 mL), spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi aldehid kao bledo žuta čvrsta supstanca. U rastvor aldehida u 1,2-dihloroetanu (20 mL) dodat je 1-naftalen-1-il-piperazin monohidrohlorid (0.522 g, 2.1 mmol, 1.4 ek..), Et3N (0.38 mL, 2.85 mmol, 1.9 ek..) i NaBH(OAc)3(0.445 g, 2.1 mmol, 1.4 ek..). Smeša je mešana na ST u toku 1 h i zasutavljena sa vodom i zasićenim NaHC03. Posle ekstrakcije sa CH2CI2(3 x 50 mL), spojeni organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (3% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je naslovno jedinjenje (430 mg, 62% u dva stupnja).<1>HNMR( 400 MHz, 5 ppm): 12.60 (šir. s, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.00 (šir. s, 4H), 2.60 (šir. s, 4H), 2.40 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H);19FNMR: -140 ppm; MS: 447 (M+H)<+>(Tačna masa: 446.21). ;PRIMER D11 - Sinteza 7- f4-( 4- Naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksij- 3-( 2, 2. 2-trifluoro- etil)- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U ohlađeni (-78 °C) rastvor LiHMDS (47.6 mL, 1 M in THF) dodat je etil 4,4,4-trifluorobutirat (8.10 g, 47.6 mmol) u kapima i smeša je mešana u toku 1 sat. Dodat je rastvor N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (3.0 g, 7.93 mmol) u THF (15 mL). Kupatilo za hlađenje je zatim uklonjeno i reakcija je omogućeno da se polako zagreje na 0 °C. Reakcija je zaustavljena sa vodenim NH4CI (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušena iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobio kondenzacioni proizvod koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. ;Sirovi materijal dobijen u poslednjem stupnju je rastvoren u dioksanu (30 mL) i 3 M HCI (15 mL). Rezultujući rastvor je refluktovan u toku noći i neutralisan sa K2CO3(pH 8) uz hlađenje sa ledenim kupatilom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2S04i koncentrovani da bi se dobila smeša željenih proizvoda, 7-(4-hidroksi-butoksi)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[1,8]naftridin-2-ona, i sporednog proizvoda, etil estra 2-[2-amino-6-(4-hidroksi-butoksi)-piridin-3-ilmetilen]-4,4,4-trifluoro-buterne kiseline. Sirova smeša je rastvorena u MeOH (20 mL) i vodi (10 mL) i dodat je KOH (1.07 ;g). Rezultujuća smeša je mešana u toku noći na ST. Smeša je koncentrovana i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su ;osušeni iznad Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (3% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (260 mg, 10% u tri koraka).<1>HNMR (400 MHz, 5 ppm): 9.78 (šir. s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz), 4.70 (t, J = 3.4 Hz), 4.50 (t, J = 3.6 Hz), 3.80 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.60-2.00 (m, 4H).<19>FNMR: -65 ppm, MS: 317 (M<+>). ;U suspenziju Dess-Martin perjodinana (0.419 g, 0.99 mmol, 1.2 ek..) u CH2CI2(20 mL) dodat je rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[1,8]naftridin-2-ona (0.26 g, .82 mmol) u THF (8 mL ). Smeša je mešana na ST u toku 1 h. Dodat je Et20 (100 mL) u razblaženu reakcionu smešu. Reakcija je zaustavljena sa vodenim NaHC03(20 mL) koji sadrži Na2S203(0.91 g, 5.74 mmol, 7 ek..). Posle ekstrakcije sa Et20 (3 x 50 mL), spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad Na2S04, i koncentrovani da bi se dobio sirovi aldehid kao bledo žuta čvrsta supstanca. U rastvor sirovog aldehida u 1,2-dihloroetanu (20 mL) dodat je 1-naftalen-1-il-piperazin monohidrohlorid (0.286 g, 1.15 mmol, 1.4 ek..), Et3N (0.21 mL, 1.56 mmol, 1.9 ek..) i NaBH(OAc)3(0.241g, 1.15 mmol, 1.4 ek..). Smeša je mešana na ST u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa vodom i zasićenim NaHC03. Posle ekstrakcije sa CH2CI2(3 x 50 mL), spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2S04i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (2% MeOH/CH2Cl2) i dobijeno je naslovno jedinjenje (200 mg, 50% u dva stupnja).<1>HNMR (400 MHz, 5 ppm): 9.05 (šir. s, 1H), 8.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 (šir. s, 4H), 2.80 (šir. s, 4H), 2.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).<19>FNMR: -65.6 ppm. MS: 511 (M<+>). Izračunato za elementarnu analizu za C28H29F3N4O2: C, 65.88; H, 5.69; N, 10.98. Nađeno: C, 66.08; H, 5.89; N, 10.67. ;PRIMER D12 - Sinteza 7-( 5- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- il1- pentil)- 3, 3- ;dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, metil estar 3-[6-Hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-2,2-dimetil-propionske kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor koji se meša oksalil hlorida (11.0 g, 87.0 mmol) u CH2CI2(180 mL) na -60 °C dodat je rastvor DMSO (12.9 mL, 182 mmol) u CH2CI2(40 mL), u kapima većom brzinom. Rezultujući rastvor je mešan u toku 5 min, zatim je dodat rastvor metil-2,2-dimetil-3-hidroksipropionata (10.0 g, 75.6 mmol) u CH2CI2(10 mL) u kapima u toku 10 min. Mutna smeša je zatim mešana u toku 15 min, za koje vreme je dodat trietilamin (52 mL, 380 mmol), održavajući temperaturu na ili ispod-50 °C. Posle mešanja u toku 5 min, smeša je omogućeno da se zagreje na ST i zatim je dodata voda (200 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2 x 100 mL). Spojeni oranski slojevi su uzastopno isprani sa 1 M HCI (100 mL), vodom (100 mL), zasićenim rastvorom NaHC03(100 mL), vodom (100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu dok nije ostala samo mala zapremina CH2CI2, da bi se minimizirao gubitak ispraljivih proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen vakum destilacijom dajući željeni proizvod metil estar 2,2-dimetil-3-oksopropionske kiseline (8.1 g, 83%, 89 °C, ca 80 mmHg). 1H NMR (CDCI3)5 9.67 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). ;U rastvor koji se meša N-(6-hloro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (12.0 g, 56.6 mmol) u THF (180 mL) na -78 °C, dodat je u kapima, n-butillitijum (95.0 mL, 153 mmol, 1.6 M u heksanu). Pošto je dodavanje završeno, smeša je zagrejana na -20 °C i mešana na ovoj temepraturi u toku 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na -78 °C, u rastvor koji se meša pomoću cevčice je dodat metil estar 2,2-dimetil-3-oksopropionske kiseline (14.7 g, 130 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C. Posle mešanja u toku 2 h, reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI, razblažena sa etil acetatom (50 mL) i zagrejana na ST. Organski sloj je uklonjen i ispran sa vodom (50 mL), zasićenim NaHC03(50 mL), vodom (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (90:10 to 50:50 heksan/etl acetat) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (10.7 g, 55%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3) 5 8.77 (šir s, 1H), 7.65 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.06 (d,J =3.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (d,J= 3.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (ESI)m/ z343 [C16H23CIN204<+>H]<+.>;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-4-hidroksi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: metil estar 3-[6-Hloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroksi-2,2-dimetil-propionske kiseline (2.0 g, 5.8 mmol) je delimično rastvoren u smeši 3M HCI i dioksana (1:1, 120 mL). Smeša je refluktovana u toku 90 min, ohlađena na ST i koncentrovana u vakumu. Ostatak je razdeljen između etil acetata (100 mL) i zasićenog rastvora NaHC03(100 mL). Vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (50 mL), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80:20 do 40:60 heksan/etil acetat) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (0.85 g, 65%) kao bledo žuta penasta čvrsta supstanca. 1H NMR (CDCI3) 5 7.78 (šir. s, 1H), 7.69 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.7Hz, 1H), 2.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); MS (ESI)m/ z227 [C10HiiCIN2O2 + H]<+>; Anal. izrač. za C10HHCIN2O2: C, 52.99; H, 4.89; N, 12.36; Cl, 15.64. Nađeno: C, 53.17; H, 4.88; N, 12.27; Cl, 15.63. ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-hloro-4-hidroksi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.71 g, 3.14 mmol) u TFA (10 mL) dodat je trietilsilan (1.5 mL, 9.7 mmol, 3.1 ekv.). Smeša je zagrejana na refluksu u toku 2 h. Reakcija je ohlađena na ST i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2CI2, ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, i koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturisana sa heksanom i proceđena je da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje (520 mg, 80%). MS: ESI:m/ z:210.98 (Tačna masa: 210.06). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1-enil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Balon sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen sa 7-hloro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-onom (520 mg, 2.47 mmol), 5-hloro-pent-1-enil-boronskom kiselinom (769 mg, 5.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.14 g, 0.12 mmol, 5 mol%) i Na2C03(262 mg, 2.47 mmol). Dodati su DME (20 mL) i H20 (5 mL) i reakcija je zagrejana do refluksa u toku 11 h. Reakcija je ohlađena na ST i mešana u toku noći. Rastvarači su upareni i ostatak je razdeljen između EtOAc (50 mL) i H20 (50 mL). Organski sloj je ispran sa H20, zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Si02, 5 do 35% EtOAc/Heksan) dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje (560 mg, 82%). MS: ESI:m/ z:279.12 (Tačna masa: 278.12). ;Peto intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.55 g, 1.98 mmol) u CH3CN (50 mL) dodat je 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin (0.63 g, 2.37 mmol), K2C03(0.87 g, 6.34 mmol) i Nal (0.35 g, 2.37 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 3 dana. Reakciona smeša je sipana u H20 i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 25M, CH2CI2do 5% MeOH/C^Cb) dobijen je proizvod koji je onečišćen sa malom količinom polaznog hloro jedinjenja. Ponovnim prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 25M, EtOAc do 5% MeOH/EtOAc) dobijeno je čisto peto intermedijemo jedinjenje (640 mg, 68%). MS: ESI:m/ z:473.34 (Tačna masa: 472.18). ;Parr-ova mućkalica je napunjena sa Pt02(0.12 g) i dodat je EtOAc (25 mL) pod N2. Katalizator je mućkan u atmosferi H2(50 psi) u toku 10 min i dodata je suspenzija 7-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.54 g, 1.15 mmol) u EtOAc (125 mL). Smeša je mućkana pod H2(50 psi) u toku 1.5 h. Reakcija je proceđena kroz Celit isprana sa MeOH i filtrat je koncentrovan da bi se dobio uljasti ostatak. Dodat je heksan i smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.54 g, 99%). MS: ESI:m/ z:475.32 (Tačna masa: 474.20). ;PRIMER D13 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2. 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksil- 3. 3- ;dimetil- 3, 4- dihidro- 1H- f1, 81 naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-3, 3-dimetil-1 H- [1,8] naftiridine-2, 4-dion, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju Dess Martinovog perjodinana (5.61 g, 13.23 mmmol) u CH2Cb (25 mL) dodat je rastvor 7-hloro-4-hidroksi-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-1 H- [1,8] naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.82 mmol) u CH2CI2/THF (40 mL/10 mL) pomoću cevčice. Reakcija je mešana na ST u toku 2 sata. Posle završetka, dodati su smeša 1:1 zasićenog Na2S203i zasićenog NaHCOa(75ml), a zatim Et20. Smeša je mešana u toku 20 minuta, i zatim ekstrahovana sa smešom EtOAc/Et20 (1:2). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (1.96 g, 98%). MS: APCI: M+1: 225.1 (Tačna masa: 224.04). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Benziloksi-butoksi)-3,3-dimetil-1H-[1,8] naftiridine-2, 4-dion, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-benziloksi-butan-1-ola (4.7 mL, 26.70 mmol) u suvom THF dodat je KO'Bu (1M u THF, 25.3 mL, 25.34 mmol). Smeša je mešana u toku 20 minuta i zatim je dodata u rastvor 7-hloro-3, 3-dimetil-1H- [1,8] naftiridine-2, 4-diona (1.5 g, 6.67 mmol) u suvom THF. Reakcija je mešana na ST u toku 1 sata. Reakcija je zasutavljena sa zasićenim NH4CI i razdeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom na silika gelu (10-40% EtOAc/Heksan) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bezbojno ulje (2.25 g, 91%). MS: APCI: M+1: 369.5 (Tačna masa: 368.17). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H- [1,8] naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 7-(4-Benziloksi-butoksi)-3,3-dimetil-1H- [1,8] naftiridine-2, 4-dion (2.26 g, 6.13 mmol) je hidrogenizovan korišećnjem 20% Pd/C (0.25 g) u THF u toku 1 h. Dobijena je smeša naslovnog jedinjenja i 4-hidroksi-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,3-dimetil-3, 4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona. Smeša je proceđena i koncentrovana da bi se dobilo ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (50-100% EtOAc/Heksan) dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (0.321 g, 19%). MS: APCI: M+1: 265.1 (Tačna masa: 264.15). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(6,6-Dimetil-7-okso-5, 6,7,8-tetrahidro- [1,8] naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju Dess Martin-ovog perjodinana (0.693 g, 1.63 mmol) u suvom CH2CI2(5 mL) dodat je pomoću cevčice rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,3-dimetil-3, 4-dihidro-1H- [1,8] naftiridin-2-ona (0.287 g, 1.08 mmol) u suvom CH2CI2(5 mL). Reakcija je mešana na ST u toku 7 sati. Dodata je smeša 1:1 zasićenog NaHC03i zasićenog Na2S203(30mL), a zatim Et20. Smeša je mešana u toku 15 minuta i zatim ekstrahovana sa Et20/EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. (0.268 g, 1.02 mmol, 94%). MS: APCI: M-1: 261.0 (Tačna masa: 262.13). ;U rastvor 4-(6,6-dimetil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.250 g, 0.953 mmol) u DCE (6 mL) dodat je 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin hidrohlorid (0.255 g, 0.953 mmol), a zatim Et3N (0.27 mL, 1.90 mmol). Smeša je mešana u toku 20 minuta na ST i dodat je NaBH(OAc)3(0.282 g, 1.33 mmol). Reakcija je mešana u toku 2.5 h i zasutavljena sa zasićenim NaHC03i vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom na silika gelu (0-5% Me0H/CH2Cl2) dobijena je pena (0.214 g, 0.443 mmol, 46%). Pena je rastvorena u Et20 i tretirana sa maleinskom kiselinom i dobijena je bela čvrsta supstanca. MS: APCI: M+1: 477.1 (Tačna masa: 476.17). ;PRIMER D14 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3. 3- ;dimetil- 1 H- [ 1, 81 naftiridine- 2, 4- diona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 3,3-Dimetil-7- [4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksO-1H-[1,8] naftiridine-2,4-dion, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butan-1-ola (1.93 g, 11.07 mmol) u suvom THF (4 mL) dodat je KO<l>Bu(1M in THF, 10.5 mL, 10.5 mmol). Smeša je mešana u toku 20 minuta i zatim dodata u rastvor 7-hloro-3, 3-dimetil-1 H- [1,8] naftiridine-2, 4-diona (0.621 g, 2.76 mmol) u suvom THF (5 mL). Reakcija je mešana na ST u toku 1 sata. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i razdeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCOai rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom na silika gelu (10-40% EtOAc/Heksan) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao narandžasto ulje (0.89 g, 2.40 mmol, 88%). MS: APCI: M+1: 363.1 (Tačna masa: 362.18). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,3-dimetil-1 H-[1,8] naftiridine-2, 4-dion, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 3,3-dimetil-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-1H-[1,8] naftiridine-2,4-diona (1.22 g, 3.37 mmol) u EtOH (15 mL) dodat je PPTS. Reakcija je zagrejana na 60 °C u toku 3 sata. Reakcija je ohlađena i koncentrovana i dobijeno je ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom na silika gelu (30-70% EtOAc/Heksan) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.373 g, 40%). MS: APCI: M+1: 279.1 (Tačna masa: 278.13). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 4-(6,6-Dimetil-5,7-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju Dess Martin-ovog perjodinana (2.256 g, 5.31 mmol) u suvom CH2CI2(5 mL) dodat je rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,3-dimetil-1 H- [1,8] naftiridine-2, 4-diona (0.37 g, 1.30 mmol) u suvom CH2CI2(5 mL) pomoću cevčice. Reakcija je mešana na ST u toku 4 sata. Dodata je smeša 1:1 zasićenog NaHC03i zasićenog Na2S203(40 mL), a zatim Et20. Smeša je mešana u toku 15 minuta i zatim ekstrahovana sa Et20/EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao žuti film (0.52 g, 1.22 mmol, 65%). MS: APCI: M+1: 277.1 (Tačna masa: 276.11). ;U rastvor 4-(6,6-dimetil-5,7-diokso-5, 6,7,8-tetrahidro-[1,8] naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.520 g, 1.88 mmol) u DCE (6 mL) dodat je 1-(2,3-dihlorofenil)-piperazin hidrohlorid (0.503 g, 1.88 mmol), a zatim Et3N (0.53 mL, 3.76 mmol). Smeša je mešana u toku 20 minuta na ST i dodat je NaBH(OAc)3(0.56 g, 2.60 mmol). Reakcija je mešana u toku 2.5 h i zaustavljena sa zasićenim NaHC03i vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH/CH2CI2) dobijena je bela čvrsta supstanca (0.277 g, 0.564 mmol, 30%). MS: APCI: M+1: 491.1 (Tačna masa: 490.15). ;PRIMER D15 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 4- ;hidroksi- 3, 3- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- f 1, 81 naftiridin- 2- ona ;U rastvor 7-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,3-dimetil-1 H-[1,8] naftiridine-2,4-diona (0.132 g, 0.268 mmol) u THF (2 mL), ohlađen na 0 °C dodat je NaBH4(0.013 g, 0.335 mmol). Reakcija je zagrejana na ST i mešana u toku 3 sata. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NaHC03i razdeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.095 g, 0.192 mmol, 57%). MS: APCI: M+1:493.1 (Tačna masa: 492.17). ;PRIMER D16 - Sinteza 4. 4- Dimetil- 7- r4-( 4- naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksi1-3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 3-Metil-but-3-enonska kiselina (6-amino-piridin-2-il)-amid, je dobijeno kao što sledi: 2,5-Diaminopiridin (70 g, 0.641 mol) je rastvoren u 2100 mL THF u 4-grlom balonu od 5 L snabdevenom sa mehaničkom mešalicom, N2linijom i kapalicom od 500 mL. U reakcioni balon dodat je Et3N (447 mL, 5 ek...). 3,3-Dimetilakriloil hlorid (76 g, 0.641 mol) je razblažen sa 700 mL THF i ovaj rastvor je dodat u kapima u reakcioni balon. Primećeni umereni egzoterm je kontrolisan sa ledenim kupatilom da bi se održala temperatura <15 °C. Pošto je dodavanje završeno, omogućeno je da se zagreje na sobnu tempeareturu i meša pod N2u toku 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dodat je CH2CI2. Rastvor CH2CI2je ispran sa H20 i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa CH2CI2. Organski slojevi su spojeni i osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani do ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem kao gradijenta mobilne faze od 10%-30% EtOAc u heksanu. Sve frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene i koncentrovane do ulja. NMR analiza proizvoda je ukazala da su proizvodi smeša 1:1 2 izomera, alfa beta nezasićenog i beta gama nezasićenog izomera koji dovodi do prvog intermedijernog jedinjenja (90.0 g, 0.47 mol, 73%). MS: APCI: M+1: 192.0 (Tačna masa: 191.11). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-Amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 3-Metil-but-3-enska kiselina (6-amino-piridin-2-il)-amid (49.2 g, 0.26 mol) je rastvorena u 500 mL CH2CI2u 3-grlom balonu od 1000 mL snabdevenim sa mehaničkom mešalicom, kapalicom od 125 mL i termo parom. Uz mešanje , u balon je dodat MeS03H (50 mL, 0.78 mol) u kapima. Kontrolisan je egzoterm posle dodavanja i održavana je temperatura <20°C sa ledenim kupatilom. Omogućeno je da smeša meša u toku 15 minuta. AICI3(274 g, 2.08 mol) je suspendovan u 1500 mL CH2CI2u 4-grlom balonu od 5 L snabdevenim sa mehaničkom mešalicom, kapalicom od 1000 mL, N2linijom i termo parom. U ovu suspenziju, dodat je u kapima amidni rastvor u kapima. Ponovo je kontrolisan egzoterm od dodavanja da bi se temperatura održala <20°C sa ledenim kupatilom. Omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnu temepaturu i meša u toku noći. Reakcija je iskoristila sav beta gama nezasićeni izomer i smatrano je da je završena. Reakciona smeša je polako dodavana u led kao inverzno zaustavljanje. Zaustavljena smeša je dovedena do pH 8-10 sa 2 M KOH. Soli su staložene iz rastvora i zasićene vodene faze. Suspenzija je premeštena u levak za odvajanje i ekstrahovana dva puta sa 100:8:1 CH2CI2:EtOH:NH4OH. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani do sirove čvrste supstance. Čvrsta supstanca je trituirsana sa EtOAc i proceđena. Rezultujuće čvrste supstance su čisto drugo intermedijemo jedinjenje (22.4 g, 0.117 mol, 46%). MS: APCI: M+1: 192.2 (Tačna masa: 191.11). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-Fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: HF-piridin (100 mL) je ohlađen na-42 °C u HDPE boci od 1000 mL korišćenjem kupatila CH3CN suvi led. Uz intenzivno mešanje, dodat je u porcijama 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (24.6 g, 0.129 mol) da bi se kontrolisao egzoterm. Posle dodavanja, dodat je u porcijama NaN02(8.9 g, 0.1291 mol). Primećeni su značajni egzotermi za oba dodavanja. Reakcionoj smeši je zatim omogućeno da se zagreje na 0 °C i meša u toku 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena u HDPE boci od 4 L punoj leda. Vodena suspenzija je zatim neutralisana korišćenjem 2 M KOH. Rezultujući vodeni rastvor je ekstrahovan 3 puta sa CH2CI2. Organski slojevi su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani do suva. Višak piridina je azeotropiran sa heptanom. Proizvod je osušen pod vakumom (2 mm Hg) u toku 3 h. Treće intermedijemo jedinjenjenje je izolovano kao beli prah (23.06 g, 0.119 mol, 92%). MS: APCI: M+1: 195.1 (Tačna masa: 194.09). ;7-Fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (247 mg, 1.272 mmol), 4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butan-1-ol (365 mg, 1.285 mmol) i natrijum t-butoksid (367 mg, 3.82 mmol) su sakupljeni u suvom 3-griom balonu pod N2. Dodat je NMP i rastvor je zagrejan u uljanom kupatilu do 70 °C u toku 4 sata. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i sipana na ledenu vodu. Čvrsta supstanca koja je sakupljena je suspendovana u CH2Cl2i etil acetatu i prečišćena tečnom hromatografijom (MPLC, gradijentom od 100% CH2CI2do 100% etil acetata) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao pena (280 mg, 0.610 mmol, 48%). MS: APCI: M+1: 459.2 (Tačna masa: 458.27). ;PRIMER D17 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenin- piperazin- 1- ill- butoksi}- 4, 4- ;dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (5.09 g, 26.2 mmol) i butan-1,4-diol (11.81 g, 131.0 mmol) su spojeni u suvom 2-griom balonu pod N2. Dodat je NMP (50 mL) i rastvor je zagrejan na uljanom kupatilu do 70 °C u toku noći. Reakcija je ohlađena na ST i sipana u ledenu vodu. Obrazovana čvrsta supstanca je sakupljena i triturisana u acetonitrilu i dobijeno je naslovno jedinjenje kao tamni prah (1.72 g). Matična tečnost je ekstrahovana sa CH2CI2, osušena iznad Na2S04, proceđena i prečišćena sa MPLC (gradijent 100% CH2CI2do 100% etil acetata). Jedinjenje je izolovano kao smeša sa diolnim sporednim proizvodima. Posle rekristalizacije u acetonitrilu, naslovno jedinjenje je dobijeno kao čisti kristali (1.09 g) i još 340 mg je dobijeno iz druge rekristalizacije. Proizvodi su spojeni i dobijeno je ukupno 3.15 g prvog intermedijernog jedinjenja (11.9 mmol, 45.5%). MS: APCI: M+1: 265.1 (Tačna masa: 264.15). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(5,5-Dimetil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: 7-(4-Hidroksi-butoksi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (1.72 g, 6.51 mmol) je rastvoren u etil acetatu (50 mL, 0.14 M rastvor) i dodat je IBX (13 g, 46.4 mmol). Suspenzija je uronjena u uljano kupatilo na 80 °C i energično mešana sa kondenzatorom. Posle 1.5 h, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena. Filtrat je koncentrovan da se dobije drugo intermedijemo jedinjenje kao tamna čvrsta supstanca (1.62 g, 6.18 mmol, 95%). MS: APCI: M+1: 263.1 (Tačna masa: 262.13). ;Naftiridinoni iz Primera D17-D25 su sintetizovani kao komnbinovane zbirne strukture, reduktivnom aminacijom odgovarajućeg piperazinskog polaznog materijala sa 4-(5,5-dimetil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom pomoću postupka istaknutog u Primeru H7. Krajnji proizvodi su napravljeni kao hidrohloridne soli tretiranjem sa rastvorom zasićenim HCI u MeOH. ;Naslovno jedinjenje je izolovano (182 mg, 0.381 mmol, 63.5%). MS: APCI: M+1: 477.1 (Tačna masa: 476.17). ;PRIMER D18 - Sinteza 4, 4- Dimetil- 7-( 4- r4-( 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao higroskopna pena (149 mg, 0.322 mmol, 53.6%). MS: APCI: M+1: 463.2 (Tačna masa: 462.30). ;PRIMER D19 - Sinteza 7- r4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 4, 4- dimetil- 3, 4- ;dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao pena (158 mg, 0.352 mmol, 58.7%). MS: APCI: M+1: 449.2 (Tačna masa: 448.28). ;PRIMER D20 - Sinteza 7-( 4-[ 4-( 2- Hloro- 3- metil- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi}-4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- H . 8] naftiridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao higroskopna pena (159 mg, 0.349 mmol, 58.1%). MS: APCI: M+1: 457.2 (Tačna masa: 456.23). ;PRIMER D21 - Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Hloro- 2- metil- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)-4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao higroskopna pena (144 mg, 0.315 mmol, 52.5%). MS: APCI: M+1: 457.2 (Tačna masa: 456.23). ;PRIMER D22 - Sinteza 7-( 4- r4-( 6- Ciklopropil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- il1-butoksi|- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao pena (143 mg, 0.318 mmol, 53.0%). MS: APCI: M+1:450.2 (Tačna masa: 449.28). ;PRIMER D23 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Etil- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 4, 4- dimetil-3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao čvrsta supstanca (144 mg, 0.330 mmol, 55%). MS: APCI: M+1: 437.2 (Tačna masa: 436.28). ;PRIMER D24 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- lzobutoksi- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi>- 4. 4- ;dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao hidrohloridna so (237 mg, 0.458 mmol, 60.1%). MS: APCI: M+1: 481.2 (Tačna masa: 480.31). ;PRIMER D25 - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- lzopropoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 4, 4- ;dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je izolovano kao hidrohloridna so (213 mg, 0.423 mmol, 55.5%). MS: APCI: M+1: 467.3 (Tačna masa: 466.29). ;PRIMER E1 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 213- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 6- metil-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-Benziloksi-3-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvoru benzil alkohola (4.3 mL, 41.4 mmol, 2.3 ekv.) u DMF (15 mL) dodat je NaH (1.5 g, 54.0 mmol, 3.0 ekv.) u porcijama. Oslobođen je H2gas i rezultujuća suspenzija je mešana u toku 30 minuta na ST. Rastvor 7-hloro-3-metil-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (3.5 g, 18.0 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (40 mL) dodat je u reakcionu smešu polako pomoću šprica. Reakciona smeša je mešana u toku noći na 100 °C, ohlađena i dodata je voda do taloženja čvrste susptance. Talog je sakupljen ceđenjem i osušen i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (3.75 g, 78%). tt: 220-221 °C;<1>HNMR: (400 MHz, CDCI3) 6 9.55 (šir. s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 6H), 6.65 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). MS: ES+ 267.02 (M+H)<+>, tačna masa: 266.11. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-Benziloksi-2-(4-benziloksi-butoksi)-3-metil-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: U smešu koja se meša 7-benziloksi-3-metil-1 H-[1,8]nafti1din-2-ona (2.5 g, 9.4 mmol, 1.0 ekv.), trifenilfosfina (7.4 g, 28.2 mmol, 3.0 ekv.) i 4-benziloksi butanola (4.9 mL, 28.2 mmol, 3.0 ekv.) u THF (250 mL) dodat je u kapima DEAD (4.5 mL, 28.2 mmol, 3.0 ekv.) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana u toku 2 sata i zasutavljena sa MeOH (10 mL). Rastvarači su upareni i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (25% EtOAc/heksan) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bledo žuto viskozno ulje (1.27 g, 32%).<1>HNMR: (400 MHz, CDCI3) 6 7.85 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 10H), 6.85 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). MS: ES+ 429.07 (M+H)<+>, tačna masa: 428.21. ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-6-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-benziloksi-2-(4-benziloksi-butoksi)-3-metil-[1,8]naftridina (1.25 g, 2.92 mmol) u THF (20 mL) i MeOH (100 mL) dodat je 10% Pd-C (1.0 g) i smeša je hidrogenizovana na 40 psi u toku 48 sati. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita i isprana sa MeOH i CH2CI2. Filtrati su koncentrovani i ostatak je prečišćan hromatografijom na koloni (10% MeOH/EtOAc) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bela sjajna čvrsta supstanca (0.55 g, 76%). tt: 118-119 °C;<1>HNMR: (400 MHz, CDCI3) 5 7.65 (šir. s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H). MS: ES+ 251.02 (M+H)<+>, tačna masa: 250.13. ;U bistar rastvor Dess-Martin-ovog reagensa (0.90 g, 2.12 mmol, 1.3 ekv.) u CH2CI2(40 mL) dodat je 7-(4-hidroksi-butoksi)-6-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on (0.40 g, 1.6 mmol, 1.0 ekv.) i smeša je mešana na ST u toku 3 sata. TLC je pokazao prisustvo polaznog materijala u tragovima i prema tome dodato je još Dess-Martin-ovog reagensa (0.1 g) i smeša je mešana u toku još dodatnog 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2i sipana na zasićeni rastvor NaHC03koji sadrži Na2S203(2.0 g). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2 x 20 mL). Spojeni ogranski slojevi su osušeni iznad Na2S04i koncentrovani. Sirovi aldehid je rastvoren u DCE i dodati su 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin monohidrohlorid, Et3N i NaBH(OAc)3. Reakciona smeša je mešana u toku 1 sata, razblažena sa CH2CI2i isprana sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni (10% MeOH/EtOAc) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.51 g, 54%). tt: 138-139 °C;<1>HNMR: (400 MHz, CDCI3) 5 7.50 (šir. s, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.10 (šir. s, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.65 (šir. s, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 4H). MS: ES+463.11(M+H)<+>, 465.12, tačna masa: 462.16. ;PRIMER E2 - Sinteza 6- Metil- 7- f4-( 4- naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 3, 4- ;dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona ;U bistar rastvor Dess-Martin reagensa (1.40 g, 3.3 mmol, 1.3 ekv.) u CH2CI2(200 mL) dodat je 7-(4-hidroksi-butoksi)-6-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (0.55 g, 2.2 mmol, 1.0 ekv.) i smeša je mešana na ST u toku 4 sata. TLC je potvridila završetak reakcije. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2i sipana u zasićeni rastvor NaHC03koji sadrži Na2S203(3.0 g). Smeša je mešana i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2 x 30 mL) i spojeni organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Sirovi aldehid je rastvoren u DCE i dodati su 1-naftalen-1-il-piperazin monohidrohlorid (0.76 g, 3.08 mmol, 1.4 ekv.), Et3N (0.5 mL, 1.7 ekv.) i NaBH(OAc)3(0.65 g, 3.08 mmol, 1.4 ekv.). Reakciona smeša je mešana u toku 1 sata, razblažena sa CH2CI2i isprana sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni (5% MeOH/EtOAc) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.40 g, 41%). tt: 76-78 °C;<1>HNMR: (400 MHz, CDCI3) 5 8.22 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.30-3.10 (šir. s, 4H), 2.82-2.65 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.88-1.35 (m, 6H). MS: ES+ 445.41 (M+H)<+>, tačna masa: 444.25. ;PRIMER E3 - Sinteza 7- f4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 6- fluoro-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 6-(4-Benziloksi-butoksi)-2-hloro-5-fluoro-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-benziloksi-1-butanola (19.44 g, 108 mmol) u THF (200 mL) ohlađen na -40 °C dodat je 1M KO'Bu u THF (108 mL, 108 mmol). Smeša je mešana u toku 5 min na -10 °C i zatim je dodata u rastvor 2,6-dihloro-5-fluoro-nikotinonitrila (20.0 g, 105 mmol) u THF (300 mL) ohlađen na -70 °C u toku 25 min. Smeša je postala braon žuta i nešto zamućena. Reakcija je omogućeno da se zagreje na ST u toku 2 h. THF je uparen i ostatak je razblažen sa Et20. Smeša je isprana sa vodom, rastvorom soli, 1M limunskom kiselinom, vodom i rastvorom soli, osušena iznad Na2S04i koncentrovana do ulja. Ulje je rastvreno u Et20/heksan i ohlađeno u frižideru u toku noći. Obrazovana čvrsta kristalna supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa heksanom osušena i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (17.0 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (Biotage 40L, 0-6% EtOAc/Heksan) da bi se dobilo dodatno prvo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (ukupno 26.9 g, 80.4 mmol, 77%). MS: APCI: M+1: 335.1 (Tačna masa: 334.09). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Azido-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 6-(4-benziloksi-butoksi)-2-hloro-5-fluoro-nikotinonitrila (20.0 g, 60.0 mmol) u DMF (40 mL) dodat je natrijum azid (4.27 g, 65.7 mmol) i smeša je zagrejana na 70 °C u toku noći. Smeša je sipana u Et20 i isprana sa vodom i rastvorom soli. Et20 rastvor je propušten kroz kolonu od silika gela Biotage 12M, osušen iznad MgS04i uglja, i koncentrovan da bi se dobilo ulje (19.67 g). Rekristalizacijom iz Et20/MeOH dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (17.24 g, 50.5 mmol, 84%). MS: APCI: M+1: (Tačna masa: 341.13). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-azido-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitrile (17.2 g, 50.4 mmol) u MeOH (450 mL) dodat je heksametildisiltian (19.0 g, 106.5 mmol). Iz reakcije su izašli gasovi i talog je obrazovan posle 15 min. Reakcija je mešana u toku noći na ST i zatim je proceđena da se ukloni staložen sumpor. Smeša je koncentrovana i zatim ponovo rastvorena u Et20. Smeša je ponovo proceđena da se ukloni dodani staloženi sumpor. Filtrat je koncentrovan i rekristalisan iz MeOH/heksan. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa heksan/MeOH i osušena da bi se dobilo treće intermediejrno jedinjenje (13.74 g, 43.57 mmol, 86%). MS: APCI: M+1: 316.4 (Tačna masa: 315.14). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridin-3-karbaldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitrila (7.25 g, 23.0 mmol) u THF (40 mL) ohlađen na 0 °C dodat je DIBALH (1M in THF, 69 mL, 69 mmol). Reakcija je završena posle 5 min. Dodat je ohlađeni 2M HCI veoma polako (jak egzoterm) da bi se zaustavila reakcija. Smeša obrazuje crveni želatinozni materijal. Dodat je Et20 i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i zasićenim NaHC03i zatim proceđen kroz Celit. Može biti još nešto proizvoda kompleksiranog aluminijuma tako da je organski rastvor ponovo ispran sa 2M HCI, rastvorom soli, zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao narandžasta ulje (5.23 g, 16.4 mmol, 71%). MS: APCI: M+1: 319.2 (Tačna masa: 318.14). ;Peto intermedijemo jedinjenje, etil estar 3-[2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridin-3-il]-akrilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridine-3-karbaldehida (5.23 g, 16.4 mmol, sirov iz prethodne reakcije) u THF (50 mL) dodat je (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (5.72 g. 16.43 mmol) i rastvor je zagrejan na 67 °C u toku noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom (Biotage 65M, 0-10% EtOAc/CH2CI2) i dobijeno je peto jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (73%). MS: APCI: M+1: 389.4 (Tačna masa: 388.18). ;Šesto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Benziloksi-butoksi)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: etil estar 3-[2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridin-3-il]-akrilne kiseline (7.18 g, 18.5 mmol) je hidrogenizovan u atmosferi H2(4300 psi) korišćenjem Ra-Ni (2 g) u MeOH (100 mL). Reakcija je proceđena i koncentrovana. MS je pokazao da je dvostruka ;veza redukovana i nešto materijala je ciklizovano. Materijal je suspendovan u 'PrOH i dodat je hidrat p-toluensulfonske kiseline (0.41 g). Smeša je zagrejana na 80 °C u toku 30 min. Dodat je zasićeni NaHC03i smeša je koncentrovana. Ostatak je razdeljen između Et20 i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje koje je očvrslo. Rekristalizacijom iz Et20/heksan dobijeno je šesto intermedijemo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS: APCI: M+1: 345.1 (Tačna masa: 344.15). ;Sedmo intermedijemo jedinjenje, 6-Fluoro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 7-(4-Benziloksi-butoksi)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (4.79 g, 13.9 mmol) je hidrogenizovan pod atmosferom H2korišćenjem 20% Pd/C (1.0 g) u EtOH (100 mL). Reakcija je proceđena i koncentrovana da se dobije suspenzija. Dodat je Et20 i čvrsta supstanca je proceđena. Filtrat je koncentrovan i postupak je ponovljen i dobijeno je sedmo intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (3.2 g, 13.0 mmol, 91%). MS: APCI: M+1: 255.1 (Tačna masa: 254.11). ;Osmo intermedijemo jedinjenje, 4-(3-Fluoro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor oksalil hlorida (1.78 g, 14.0 mmol) u CH2CI2(25 mL) ohlađen na -70 °C dodat je rastvor DMSO (2.15 g, 27.6 mmol) u CH2CI2(1.5 mL) u toku 4 min. Smeša je mešana u toku 5 min i dodat je rastvor 6-fluoro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (3.1 g, 12.0 mmol) u DMSO (4.5 mL) i CH2CI2(44 mL) ohlađen na -50 °C u toku 5 min. Smeša je mešana u toku 10 min na - 70 °C i zatim je očvrsla. Reakcija je zagrejana na -30 °C i dodat je trietilamin (8.9 mL, 63.8 mmol) dajući suspenziju koja se meša. Reakcija je zagrejana na ST u toku 30 min. Smeša je dodata u vodu i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom i razblažen rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo ulje. Ostatak je razdeljen između Et20 i vodene limunske kiseline (pH 4.5). Organski sloj je ispran sa razblaženim vodenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeno je osmo intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (1.89 g) koje je korišćeno direktno u sledećoj reakciji. MS: APCI: M+1: 253.2 (Tačna masa: 252.09). ;U suspenziju 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin hidrohlorida (0.80 g, 3.0 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL) dodat je trietilamin (0.61 mL, 6.0 mmol). Smeša je mešana u toku 30 min na ST i dodat je 4-(3-fluoro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid (0.76 g, 3.0 mmol) kao suspenzija u 1,2-dihloroetanu (5 mL). Smeša je mešana u toku 30 min i dodat je NaBH(OAc)3(0.89 g, 4.2 mmol) kao čvrsta supstanca. Reakcija je mešana na ST u toku 4 h. Smeša je sipana u EtOAc/dihloroetan i isprana sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj je ispran sa vodenom kiselinom (pH 4.5) i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan do suspenzije. Dodat je Et20 i čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (Biotage 40S, gradijent od CH2CI2do 10% MeOH/CHCI3) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (738 mg, 1.58 mmol, 53%). MS: APCI: M+1: 467.3 (Tačna masa: 466.13). ;PRIMER E4 - Sinteza 6- Fluoro- 7- f4-( 4- naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 3, 4- ;dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je pripremljeno reduktivnom aminacijom 4-(3-fluoro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida sa 1-naftalen-1-il-piperazin hidrohloridom prema gornjem psotupku. MS: APCI: M+1: 449.1 (Tačna masa: 448.23). ;PRIMER E5 - Sinteza 6- Fluoro- 7- r4-( 4- indan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 3, 4- ;dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je pripremljeno reduktivnom aminacijom 4-(3-fluoro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida sa 1-indan-4-il-piperazinom prema gornjem postupku. MS: APCI: M+1: 439.2 (Tačna masa: 438.24). ;PRIMER E6 - Sinteza 6- Hloro- 7- f4-( 4- naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 3, 4- ;dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 6-Hloro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.46 mmol) u DMF (17 mL) dodat je NCS (1.24 g, 9.31 mmol). Rastvor je mešan na ST u toku 1 sata. Nije bilo reakcije tako da je smeša zagrejana na 80 °C u toku 5 sati. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-5% MeOH/CH2CI2) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (0.71 g, 2.62 mmol, nizak prinos zbog nezgode sa hromatografijom). MS: APCI: M+1: 271.0 (Tačna masa: 270.08). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(3-Hloro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]nafthdin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Suspenzija Dess-Martin-ovog reagensa (1.67 g, 3.93 mmol) u CH2CI2(6 mL) je mešana u toku 30 min i dodat je rastvor 6-hloro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.71 g, 2.62 mmol) u CH2CI2(5 mL)/THF (15 mL) pomoću cevčice. Reakciona smeša je postala homogena i postala je žuta. Reakcija je mešana na ST u toku 6 h. Dodata je smeša 1:1 zasićenog NaHC03i zasićenog Na2S203i smeša je mešana u toku 15 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijena je žuta čvrsta supstanca (0.74 g, pribl.čistoće 80%, korišćena sirova u sledećoj reakciji). MS: APCI: M+1: 269.0 (Tačna masa: 268.06). ;U rastvor 4-(3-hloro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (400 mg, pribl. 1.49 mmol, sirove supstance iz prethodne reakcije) u DCE (7 mL) dodat je 1-naftalen-1-il-piperazin hidrohlorid (370 mg, 1.49 mmol) a zatim Et3N (0.42 mL, 2.98 mmol). Rastvor je mešan u toku 15 min i dodat je NaBH(OAc)3(410 mg, 1.94 mmol) kao prah. Reakcija je mešana na ST u toku 2 h i zaustavljena sa zasićenim NaHC03i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-3% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta pena (324 mg, 0.697 mmol, 47%). Dodat je Et20 i pena je pretvorena u belu čvrstu supstancu posle 5 minuta mešanja. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa Et20 i osušena da bi se dobila bela čvrsta supstanca. MS: APCI: M+1: 465.2 (Tačna masa: 464.20). ;PRIMER E7 - Sinteza 6- Bromo- 7-{ 4- r4-( 2, 3- dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- ;butoksi}- 3, 4- dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 6-Bromo-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8jnaftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (2.0 g, 8.46 mmol) u DMF (18 mL) dodat je NBS (1.70 g, 9.30 mmol). Rastvor je mešan na ST u toku noći. U toku 2 sata reakcije je pocrvenela. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-5% MeOH/CH2CI2) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (2.13, 6.76 mmol, 80%). MS: APCI: M+1: 315.0, 317.0 (Tačna masa: 314.03). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(3-Bromo-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Suspenzija Dess-Martinovog reagensa (3.28 g, 7.74 mmol) u CH2CI2(15 mL) je mešana u toku 30 min i dodata je rastvor 6-bromo-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 hi-ti,8]naftridin-2-ona (1.524 g, 4.84 mmol) u CH2CI2(5 mL)/THF (20 mL) pomoću cevčice. Reakciona smeša je postala homogena i požutela je. Reakcija je mešana na ST u toku 6 h i zatim je čuvana u frižideru u toku noći. Dodata je smeša 1:1 zasićenog NaHC03i zasićenog Na2S203i smeša je mešana u toku 15 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca/ulje (1.51 g, korišćeno sirovo u sledećoj reakciji). MS: APCI: M+1: 313.0,315.0 (Tačna masa: 312.01). ;U rastvor 4-(3-bromo-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.43 g, pribl. 1.37 mmol, sirove supstance iz prethodne reakcije) u DCE (6 mL) dodat je 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin hidrohlorid (367 mg, 1.37 mmol), a zatim Et3N (0.38 mL, 2.75 mmol). Rastvor je mešan u toku 15 min i dodat je NaBH(OAc)3(407 mg, 1.92 mmol) kao prah. Reakcija je mešana na ST u toku 2 h i zaustavljena je sa zasićenim NaHC03i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (497 mg, 0.941 mmol, 69%). MS: APCI: M+1: 527.0, 529.0, 531.0 (Tačna masa: 526.05). ;PRIMER E8 - Sinteza 6- Bromo- 7- r4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksil- 3, 4- ;dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona ;U rastvor 4-(3-bromo-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (1.11 g, pribl. 3.54 mmol, sirov) u DCE (17 mL) dodat je 1 -naftalen-1-il-piperazin hidrohlorid (0.882 g, 3.54 mmol), a zatim Et3N (1.0 mL, 7.1 mmol). Rastvor je mešan u toku 15 min i dodat je NaBH(OAc)3(1.05 g, 4.96 mmol) kao prah. Reakcija je mešana na ST u toku 2 h i zaustavljena sa zasićenim NaHC03i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta pena (1.37 g, 2.69 mmol, 76%). HCI so je obrazovana rastvaranjem naslovnog jedinjenja (138 mg, 0.27 mmol) u Et20/CH2Cfe, a zatim je dodata 1M HCI u Et20 (0.3 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca (125 mg). MS: APCI: M+1: 509.1, 511.1 (Tačna masa: 508.15). ;PRIMER E9 - Sinteza 7- f4- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 5- metil-3, 4- dihidro- 1 H- M , 81naftiirdin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, N-(7-Hidroksi-5-metil-[1,8]naftiridin-2-il)-acetamid, je dobijeno kao što sledi: Suspenzija 7-amino-4-metil-[1,8]nafthdin-2-ola (25.6 g, 146 mmol) u acetanhidridu (375 mL) je zagrejana do refluksa u toku 4.5 sata. Smeša je topla proceđena i isprana sa acetanhidridom i Et20. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena i dobijen je prvi intermedijeran proizvod (28.8 g, 132.6 mmol, 91%, >95% čistoće). Izrač. za CiiHnN302: C 60.82, H 5.10, N 19.34; Nađeno C 60.88, H 5.03, N 19.39. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, N-(7-Hloro-5-metil-[1,8]naftridin-2-il)-acetamid, je dobijeno kao što sledi: N-(7-Hidroksi-5-metil-[1,8]naftiridin-2-il)-acetamid (28.5 g, 131.2 mmol) je suspendovan u POCI3(280 mL) i zagrejan do refluksa u toku 90 min dajući tamni rastvor. Reakcija je zaustavljena polaganim sipanjem u balon od 3 I koji sadrži led uz mehaničko mešanje (ukupna zapremina 1 I). Smeša je ohlađena i neutralizovana do pH 6.5 korišćenjem 15% do 50% vodenog NaOH da bi se dobio talog. Smeša je proceđena u toku noći, isprana sa H20 i osušena da bi se dobila svetio braon čvrsta supstanca (36 g, koja sadrži proizvod i deacetilovano jedinjenje). Čvrsta supstanca je suspendovana u refluktujućem toluenu i vruća smeša je proceđena. Nerastvorene čvrste supstance su većinom najpolarniji sporedni proizvodi. Filtrat je ohlađen i dobijen je talog koji je sakupljen ceđenjem i ispran sa toluenom da bi se dobio materijal koji je obogaćen željenim proizvodom. Ova čvrsta supstanca je suspendovana u CH2CI2i nerastvomi materijal je sakupljen ceđenjm i dobijeno je čisto drugo intermedijemo jedinjenje. Bilo je nekoliko dodatnih sakupljanja, (ukupno 18.5 g, 78.5 mmol, 60%). MS: APCI: M+1: 236.1, 238.1 (Tačna masa: 235.05). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-5-metil-[1,8]naftridin-2-ilamin, je dobijen kao što sledi: N-(7-Hloro-5-metil-[1,8]naftiridin-2-il)-acetamid (11.5 g, 48.8 mmol) je suspendovan u 10% H2S04(180 mL). Smeša je zagrevana na 110 °C u toku 2 h i vrela proceđena da bi se uklonile manje nerastvoren čvrste supstance. Dodata je H2O (180 mL) u filtrat i obrazovan je talog. Smeša je ponovo zagrejana i dobijen je rastvor. Zagrevanje je uklonjeno i dodat je koncentrovani NH4OH uz brzo mešanje dok smeša nije dostigla pH 10. Smeša je ohlađena i talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa H20 i osušen da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje kao bleda žuta čvrsta supstanca (9.24 g, 47.7 mmol, 98%). tt 264-266 °C. MS: APCI: M+1: 194.0, 196.0 (Tačna masa: 193.04). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-5-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu 7-hloro-5-metil-[1,8]naftridin-2-ilamina (13.7 g, 70.7 mmol) u koncentrovanoj H2S04(55 mL) ohlađenu na 0 °C, dodat je rastvor NaN02(6.3 g, 92.0 mmol) u H20 (25 mL) u kapima. Dodata je dodatna H20 i smeša je mešana na 20 °C u toku 1 h. Smeša je sipana na led. Rezultujući talog je proceđen, ispran sa H20, EtOH i Et20 i osušen da bi se dobilo četvrto intermedijemo jedinjenje kao prah (13.45 g, 69.1 mmol, 98%). ;Peto intermedijemo jedinjenje A, 7-(4-Benziloksi-butoksi)-5-metil-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju od 60% NaH (5.7 g, 144 mmol, ispranu sa THF da bi se uklonilo ulje) u DMF (80 mL) dodat je polako 4-benziloksi-1-butanol (25.0 g, 137 mmol). Smeša je zagrejana na 70 °C i zatim ohlađena na ST. Ova smeša je dodata u suspenziju 7-hloro-5-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (12.7 g, 65.3 mmol) u DMF (40 mL) da bi se dobio braon rastvor. Smeša je zagrejana na 90 °C u toku 30 min i na 120 °C u toku 2 h. Omogućeno je da se reakcija ohladi na ST i meša u toku noći. Reakcija je sipana u levak za odvajanje i dodat je Et20, a zatim minimalna količina H20. Etarska faza je sadržala višak 4-benziloksi-1-butanola. pH DMF/vodenog sloja je prilagođen na 11.5 dodavanjem 1 M limunske kiseline i obrazovan je talog. Talog je proceđen i ispran sa Et20. Čvrsta supstanca je ponovo suspendovana u H20 (100 mL) i dodat je EtOH (200 mL) da bi se čvrsta supstanca rastvorila. Smeša je proceđena kroz celit da bi se uklonile nerastvoren čvrste supstance. Filtrat je razblažen sa H20 (700 mL) i staložena je žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa H20 i osušena i dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (7.38 g, 21.8 mmol, 33%). MS: APCI: M+1: 339.2 (Tačna masa: 338.16). ;Šesto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 7-(4-Benziloksi-butoksi)-5-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-on (7.31 g, 21.6 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C (1.0 g) u EtOH (100 mL). Proizvod je staložen iz rastvora pre redukcije dvostruke veze. Dodat je DMF (75 mL) i smeša je zagrejana da bi se rastvorile čvrste supstance. Dodato je još 20% Pd/C (1.0 g) i hidrogenizacija je nastavljena, međutim dvostruka veza je rezistentna na dalju hidrogenizaciju pod ovim uslovima. Reakciona smeša je proceđena i rastvarač je koncentrovan i dobijena je suspenzija. Dodat je Et20 i čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena da bi se dobio 7-(4-hidroksi-butoksi)-5-metil-1 H-[1,8]naftridin-2-on (4.37 g, 17.6 mmol, 81%). ;7-(4-Hidroksi-butoksi)-5-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-on (3.0 g, 12.08 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 20% Pd/C u sirćetnoj kiselini ( mL) u toku x h. Reakciona smeša je proceđena i koncentrovana i dobijena je smeša šestog intermedijemog jedinjenja i odgovarajućeg acetilovanog jedinjenja. Smeša je suspendovana u MeOH (30 mL) i H20 (10 mL) i pH je podešen na 14 dodavanjem 50% vodenog NaOH. Smeša je zagrejana na 45 °C. Dodata je glacijalna sirćetna kiselina da bi se pH dovela na 7.5 i MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa H20 i osušena i dobijeno je šesto intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (2.78 g, 11.1 mmol, 92%). MS: APCI: M+1: 251.1 (Tačna masa: 250.13). ;Sedmo intermedijemo jedinjenje, 4-(4-Metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor oksalil hlorida (1.57 g, 12.4 mmol) u CH2CI2(20 mL) ohlađen na -70 °C dodat je rastvor DMSO (1.90 g, 24.38 mmol) u CH2CI2(4 mL) u toku 4 min. Smeša je mešana u toku 5 min i dodat je rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-5-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (2.70 g, 11.0 mmol) u DMSO (8 mL) i CH2CI2(40 mL) u toku 5 min. Reakcija je mešana na -70 °C u toku 10 min i staložena je čvrsta supstanca. Smeša je zagrejana na -50 °C u toku 5 min i ponovo ohlađena na -70 °C. Dodat je Et3N (7.9 mL, 56.4 mmol) i smeša je zagrejana na ST u toku 30 min. Reakciona smeša je dodata u H20 i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa H20, 1M limunskom ksielinom (2x) i zasićenim NaHC03, osušena iznad Na2S04i koncentrovana do suspenzije. Dodat je Et20 i čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem da bi se dobilo sedmo intermedijemo jedinjenje (2.38 g, 9.59 mmol, 89%). MS: APCI: M+1: 249.2 (Tačna masa: 248.12). ;U suspenziju 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin hidrohlorida (0.93 g, 3.48 mmol) u dihloroetanu (10 mL) dodat je Et3N (0.96 mL, 6.92 mmol). Smeša je mešana u toku 15 min i dodata je suspenzija 4-(4-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.86 g, 3.46 mmol) u dihloroetanu (5 mL). Posle 20 min na ST, dodat je NaBH(OAc)3(1.03 g, 4.85 mmol) i reakcija je mešana na ST u toku 4 h. Reakciona smeša je sipana u CH2CI2i isprana sa H20, 1M limunskom kiselinom, zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušena iznad Na2S04i koncentrovana do ulja. Dodat je Et20 i organske supstance su dekantovane od nerastvoren gume. Filtrat je dao kristalnu čvrstu supstancu, koja je sakupljena ceđenjem i osušena. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (eluacioni gradijent, 100% CHCI3do 2% MeOH/CHCI3, kolona Biotage 40m) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.12 g, 2.44 mmol, 70%). MS: APCI: M+1: 463.1 (Tačna masa: 462.16). ;PRIMER E10 - Sinteza 5- Metil- 7- r4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksil- 3. 4- ;dihidro- 1 H- H, 81naftridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je pripremljeno reduktivnom aminacijom 4-(4-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8jnaftridin-2-iloksi)-butiraldehida sa 1 -naftalen-1 -il-piperazin hidrohloridom prema gornjim postupcima. MS: APCI: M+1: 445.2 (Tačna masa: 444.25). ;PRIMER E11 - Sinteza 5- Metil- 7-( 4- f4-( 5, 6, 7. 8- tetrahidro- naftalen- 1- ilV ;piperazin- 1- ill- butoksi}- 3. 4- dihidro- 1 H- H . 81naftiridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je pripremljeno reduktivnom aminacijom 4-(4-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida sa 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazinom pomoću gornjeg postupka. MS: APCI: M+1: 450.0 (Tačna masa: 448.28). ;PRIMER E12 - Sinteza 7- f4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 5- metil- 3. 4- ;dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona ;Naslovno jedinjenje je pripremljeno reduktivnom aminacijom 4-(4-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida sa 1-indan-4-il-piperazinom prema gornjem postupku. MS: APCI: M+1: 435.6 (Tačna masa: 434.27). ;PRIMER E13 - Sinteza 7- f4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 5- trifluorometil-3. 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 6-(4-Benziloksi-butoksi)-2-hloro-4-trifluorometil-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 2,6-dihloro-4-(trifluorometil)nikonitrila (20 g, 83 mmol) u THF (200 mL) je ohlađena na -70 °C. Posebno, rastvor 4-benziloksi-1-butanola (15.41 g, 85.5 mmol) u THF (150 mL) je ohlađen na -40 °C i dodat je u kapima 1M kalijum t-butoksid u THF (85.5 mL) i temperatura je omogućeno da dostigne 10 °C u toku 15 minuta. Ovako pripremljen rastvor dodat je u rastvor 2,6-dihloro-4-(trifluorometil)nikonitrila na - 70 °C u toku 2 sata, a zatim zagrevan na 25 °C u toku 16 sati. THF je uklonjen u vakumu i ostatak je razdeljen između etra i vode. Etarska faza je isprana sa 1M limunskom kisleinom, rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata i proceđena. Filtrat je uparen do ulja, koje je bilo dovoljno čisto da bude korišćeno u sledećem stupnju. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Azido-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifluorometil-nikotinonitril, je dobijen kao što sledi. U DMF (60 mL) dodat je 6-(4-benziloksi-butoksi)-2-hloro-4-trifluorometil-nikotinonitril (32 g, 83.1 mmol) i natrijum azid (5.9 g, 91 mmol) zatim su zagrejani na 70 °C u toku 16 sati. Smeša je razdeljena između vode i etra. Etarska faza je isprana rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i uparena da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje kao ulje (30.7 g) dovljne čistoće da bude korišćeno u sledećem koraku. ;Treće intermedijemo jedinjenje, 2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifluorometil-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-azido-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifluorometil-nikotinonitrila (30.7 g, 78.5 mmol) u metanolu (150 mL) ohlađen na 0 °C dodat je 1,1,1,3,3,3-heksametil-disilatian (28.02 g, 157 mmol). Reakcija je egzotermna i isparavanje gasova se desilo u toku 3 sata. Manja količina taloga je proceđena i filtrat je stavljen u frižider dovodeći do taloženja čvrste supstance. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa heksanom i osušena do težine od 19.7 g. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa dihlorometanom i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (6.08 g), tt 94-96 °C. ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifluorometil-piridine-3-karbaldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifluorometil-nikotinonitrila (8.76 g, 24 mmol) u THF (40 mL) ohlađen na 0 °C dodat je 1M Dl BAL u THF (96 mL). Posle zagrevanja na 25 °C u toku 1 sata, smeša je zaustavljena dodavanjem hladnog rastvora 2M HCI (200 mL). Posle mešanja i zagrevanja na 25 °C, smeša je neutralisana do pH 7 dodavanjem kalijum karbonata i smeša ekstrahovana sa dietil etrom. Estarski deo posle ispiranja je osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i uparen i dobijeno je četiri intermedijerna jedinjenja kao ulja (7.5 g). ;Peto intermedijemo jedinjenje, etil estar 3-[2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifluorometil-piridin-3-il]-akrilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifiuorometil-piridin-3-karbaldehida (4.66 g, 10.6 mmol) u metanolu (100 mL) dodat je etil estar (trifenilfosfaniliden) sirćetne kiseline (7.09 g, 20.4 mmol). Smeša je zagrejana na 67 °C u toku 16 sati i uparena je do ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heksan/etil acetat dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao ulje (4.66 g). ;Šesto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Benziloksi-butoksi)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor etil estra 3-[2-amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-4-trifluorometil-piridin-3-il]-akrilne kiseline (7.5 g, 20 mmol) u THF (70 mL) dodat je Raney Niki (1.5 g). Reakcija je ;dovedena pod pritisak od 50 psi sa gasom vodonikom u toku 16 sati. Smeša je proceđena, uparena do ulja, ponovo rastvorena u izopropanolu i dodata je p-toluen sulfonska kiselina (0.24 g). Smeša je zagrejana do refluksa u toku 45 minuta. Smeša je sipana u smešu zasićenog natrijum karbonata i odvojene su dietil etarska i etarska faza. Etarski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđen i uparen da bi se dobilo šesto intermedijemo jedinjenje kao ulje (3.29 g). ;Sedmo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu 50:50 THF/metanol (50 mL) dodat je 7-(4-benziloksi-butoksi)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (3.29 g, 8.3 mmol) a zatim 20% Pd na ugljeniku (2.0 g). Reakcija je dovedena pod pritisak od 50 psi sa gasovitim vodonikom u toku 48 sati. Smeša je proceđena i uparena i dobijeno je sedmo intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (3.29 g). ;Osmo intermedijemo jedinjenje, 4-(7-Okso-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor oksalil hlorida (1.1 g, 8.77 mmol) i DMSO (1.35 g, 17.2 mmol) u dihlorometanu (20 mL) na -70 °C dodat je rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona (2.32 g, 7.62 mmol) u DMSO u toku 10 minuta. U smešu je dodat trietilamin (4.0 g, 40 mmol) i reakcija je zagrejana na 25 °C u toku 45 minuta. Smeša je ispravna konsekutivno sa 1M limunskom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom i rastvorm soli, a zatim organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i proceđena. Filtrat je uparen u dobijeno je osmo intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (2.28 g). ;Na način sličan onom u gornjim primerima, 1-indan-4-il-piperazin hidrohlorid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 489.4 (Tačna masa: 488.24). ;PRIMER E14 - Sinteza 7- f4-( 4- Naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksil- 5-trifluorometil- 3, 4- dihidro- 1 H- f 1, 81naftiridin- 2- ona ;Na način sličan onom u drugim gornjim primerima, 1-naftalen-1-il-piperazin hidrohlorid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom i zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje . MS: APCI: M+1: 499.1 (Tačna masa: 489.22). ;PRIMER E15 - Sinteza 7-( 4- r4-( 5. 6. 7. 8- Tetrahidro- naftalen- 1- in- piperazin- 1- in- ;butoksi|- 5- trifluorometil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiirdin- 2- ona ;Na način sličan onom u drugim gornjim primerima, 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom i zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 503.1 (Tačna masa: 502.26). ;PRIMER F1 - Sinteza 7- f4- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4- ;dihidro- 1H- piridor2, 3- d1pirimidin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, N-{3-Hidroksimetil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: Ledeno hladna smeša N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoks0-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamid (2.20 g, 5.80 mmol) u metanolu (20 mL) je tretirana sa NaBH4(0.394 g, 10.40 mmol) u porcijama. Iz smeše su se razvili mehurići. Smeša je zagrejana na ST i mešana u toku 1 sat. Bezbojni rastvor je zaustavljen sa vodom i EtOAc. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni, i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (2.21 g, kvantitativno).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.69 (d, 1H), 7.68 (šir. s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). MS ES: m/z = 381.10. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, N-{3-Azidometil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoks0-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: Ledeno hladna smeša N-{3-hidroksimetil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (1.00 g, 2.60 mmol) i difenilfosforil azida (1.44 g, 4.20 mmol) u toluenu je tretirana sa DBU (7.27 g, 4.78 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na ST i mešana u toku 1 sata. Braon smeša je koncentrovana pod vakumom i razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (3:1, heksani/EtOAc) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao svetio žuto ulje (0.800 g, 75 %).<1>H NMR (400MHz, CDCb): 5 7.63 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.30(s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.63-1.46 (m,4H), 1.35 (s, 9H). MS ES: m/z = 406.10. ;Treće intermedijemo jedinjenje, N-[3-Azidometil-6-(4-hidroksi-butoksi)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: Smeša N-{3-azidometil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (0.730 g, 1.80 mmol), piridinijum p-toluensulfonske kiseline (0.100 g, 0.40 mmol) u EtOH (50 mL) je refluktovana u toku 1 sat. Rastvor je koncentrovan pod vakumom, zatim razblažen sa vodom i EtOAc. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (0.570 g, 99 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.70-7.62 (šir. s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 9H). MS ES: m/z = 322.20. ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, N-[3-Azidometil-6-(4-okso-butoksi)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida, je dobijeno kao što sledi: Rastvor Dess-Martin perjodinana (0.982 g, 2.20 mmol) u CH2CI2(20 mL) je tretiran sa N-[3-azidometil-6-(4-hidroksi-butoksi)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidom (0.470 g, 1.46 mmol) u CH2CI2(5 mL) na ST. Žuta smeša je mešana u toku 1.5 sati, zatim razblažena sa Et20 i sipana u zasićeni NaHC03koji sadrži Na2S203(2.50 g, 15.80 mmol). Smeša je mešana u toku 10 minuta i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 i spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobio sirovi aldehid, koji je korišćen u prvom stupnju bez daljeg prečišćavanja. ;Peto intermedijemo jedinjenje, N-(3-Azidometil-6-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid, je dobijen kao što sledi: U rastvor N-[3-azidometil-6-(4-okso-butoksi)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida u DCE (50 mL) dodat je 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin (0.553 g, 2.10 mmol), Et3N (0.295 g, 2.90 mmol) i NaBH(OAc)3(0.433 g, 2.00 mmol). Smeša je mešana na ST u toku 1 sat, zatim je zaustavljena sa vodom i zasićenim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2i spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćan hromatografijom na koloni (10% MeOH/EtOAc) i dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (0.455 g, 58 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 7.62 (d, 1H), 7.61-7.55 (šir. s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.78-2.58 (m, 4H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). MS ES: m/z = 534.09, 536.04. ;Šesto intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar [6-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline, je dobijen kao što sledi: Smeša N-(3-azidometil-6-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (0.808 g, 1.51 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (0.326 g, 1.54 mmol) u EtOH (40 mL) je tretirana sa Raney-Nikl (2 mL suspenzija u vodi). Smeša je mućkana pod 45 psi H2u toku 3 sata. Suspenzija je proceđena kroz celit i sloj celita je ispran sa EtOH. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromtatografijom na koloni (10% MeOH/EtOAc) i dobijeno je šesto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.619 g, 67 %). tt 143-144 °C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8.12-8.04 (šir. s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.64-5.50 (šir. s, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.15-3.01 (m, 4H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). MS ES: m/z = 608.22, 610.17. ;Sedmo intermediejrno jedinjenje, 3-Aminometil-6-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-piridin-2-ilamin, je dobijeno kao što sledi: Smeša terc-butil estra [6-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (0.557 g, 0.91 mmol) u 2 M vodenom KOH (5 mL) i EtOH (20 mL) je refluktovana u toku 5 sati. Reakcija nije završena (prema<1>H NMR), tako da je dodata dodatna količina 2 M KOH (5 mL) i rezultujuća smeša je refluktovana u toku noći. Smeša je ohlađena na ST, zatim razblažena sa vodom i ekstrahvoana sa EtOAc. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu i dobijeno je baron ulje, koje je korišćeno u sledećen stupnju bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.20-7.10 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.17-5.00 (šir. s, 2H), 4.82-4.71 (šir. s, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.19-2.97 (m, 4H), 2.78-2.50 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.85-1.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). ;U rastvor sirovog terc-butil estra (2-amino-6-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-piridin-3-ilmetil)-karbaminske kiseline u dioksanu (15 mL) dodat je 3 M HCI (15 mL). Rezultujuća smeša je refluktovana u toku 2 sata, ohlađen na ST, zatim neutralizovane sa zasićenim Na2C03. Neutralisan rastvor je ekstrahovan sa EtOAc i organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu i dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon ulje (0.367 g, 94 % u toku dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.21-7.10 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.40-5.21 (šir. s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.81-2.55 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 1.91-1.43 (m, 4H). MS ES: m/z = 424.00, 425.99. ;Smeša 3-aminometil-6-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-piridin-2-ilamina (0.260 g, 0.61 mmol) u THF (10 mL) je tretiran sa 4-nitrofenil hloroformijatom (0.160 g, 0.79 mmol). Smeša je mešana na ST u toku 30 minuta, zatim ohlađena na 0 °C i tretirana sa LDA (0.9 mL, 3.8 mmol, 2.0 M u heptan/THF/etilbenzen). Braon smeša je mešana na ST u toku 1 sat, zatim zaustavljena sa vodom i ekstrahvoana sa EtOAc. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (10% MeOH/EtOAc) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca (0.071 g, 25 %). tt 166-167 °C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.25 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.14-7.09 (šir. s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.57-5.51 (šir. s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.75-2.58 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 1.84-1.64 (m, 4H). MS ES: m/z = 450.03,452.02. ;PRIMER F2 - Sinteza 7-[ 4-( 4- Naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4- dihidro- ;1 H- piridof2, 3- d1pirimidin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, N-{3-Azidometil-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor N-[3-azidometil-6-(4-okso-butoksi)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamid u DCE (250 mL) dodat je 1-naftalen-1-il-piperazin monohidrohlorid (2.81 g, 11.30 mmol), Et3N (2.00 g, 19.80 mmol) i NaBH(OAc)3(2.38 g, 11.20 mmol). Smeša je mešana na ST u toku 1 sata, zatim zaustavljena sa vodom i zasićenim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2i spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćan hromatografijom na koloni (1:19, Et3N/EtOAc) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao braon ulje (2.36 g, 59 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8.26-8.17 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.35 (s, 9H). MS ES: m/z = 516.20. ;Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar {2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline, je dobijen kao što sledi: Smeša N-{3-azidometil-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (2.36 g, 4.60 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (1.035 g, 4.74 mmol) u EtOH (80 mL) je tretirana sa paladijumom na ugljeniku (10 % vlaž., 1.254 g). Smeša je mućkana pod 45 psi H2u toku 3.5 sati. Suspenzija je proceđena kroz Celit i sloj celita je isrpan sa EtOH. Filtrat je koncentrovan u vakumu i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.64 g, 97 %). tt. 80-82 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8.24-8.16 (m, 1H), 8.00 (šir. s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.45 (šir. s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.85-2.60 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). MS ES: m/z = 590.33. ;Treće intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar {2-Amino-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline, je dobijen kao što sledi: Smeša terc-butil estra {2-(2,2-dimetil-propionilamino)-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline (2.64 g, 4.48 mmol) u 2 M vodenom KOH (40 mL) i EtOH (40 mL) je refluktovana u toku noći. Smeša je ohlađena na ST, zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćan hromatografijom na koloni (2.5% Et3N/EtOAc) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.30 g, 58 %). tt 67-68 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8.42-8.30 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.13-5.00 (šir. s, 2H), 4.85-4.70 (šir. s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.28-3.04 (m, 4H), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.54 (s, 9H). MS ES: m/z = 506.19. ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 3-Aminometil-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-2-ilamin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra {2-amino-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-piridin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline (1.17 g, 2.31 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je 3 M HCI (10 mL). Rezultujuća smeša je refluktovana u toku 1 sata, ohlađena na ST, zatim neutralisana sa zasićenim Na2C03. Neutralisani rastvor je ekstrahovan sa EtOAc i organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao braon ulje (0.92 g, 98 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8.22-8.15 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.30 (šir. s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.28 -3.06 (m, 4H), 2.96-2.64 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 1.88-1.68 (m,4H). MS ES: m/z = 406.10. ;Smeša 3-aminometil-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksQ-piridin-2-ilamina (0.92 g, 2.27 mmol) u THF (25 mL) je tretirana sa fenil hloroformijatom (0.40 mL, 3.18 mmol), a zatim sa Et3N (0.46 g, 4.54 mmol). Smeša je mešana na ST u toku 1 sata, zatim ohlađena na 0 °C i tretirana sa LDA (5.6 mL, 11.20 mmol, 2.0 M u heptan/THF/etilbenzen). Braon smeša je mešana na ST u toku 1 sat, zatim zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, i rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (2.5% Et3N/EtOAc) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.204 g, 21 %). tt 136-138; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.24-8.16 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (šir. s, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.05 (šir. s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.30-2.05 (m, 4H), 2.93-2.60 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H). MS ES: m/z = 432.11. ;PRIMER F3 - Sinteza 7- f4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 3. 4- dihidro- 1H-pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 2- ona ;Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksO-piridine-3-karbaldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (9.8 g, 25.9 mmol), 2 M KOH (35 mL) i EtOH (40 mL) je zagrejana na 80 °C u toku 2 h. Etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatk je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa H20 (40 mL) i rastvorom soli (40 mL), osušene iznad Na2S04, i koncentrovane da bi se dobilo prvo intermediejrno jedinjenje kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.00 - 1.50 (m, 10H). ;Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-[4-(Tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on, je dobijen kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridine-3-karbaldehida dobijen u poslednjem koraku u CH2CI2(50 mL) dodat je trihloroacetil izocijanat (5.85 g, 31.08 mmol) u kapima. Pošto je dodavanje bilo završeno, smeša je mešana na ST u toku 1 h. U ovu smešu, dodati su sukcesivno MeOH (50 mL) i 1 N NaOH (40 mL). Na ovaj način dobijena smeša je nastavljeno da se meša na ST u toku još 1 h. Rastvarač je zatim uklonjen pod pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa CH2Cl2 (3 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene i koncentrovane. Ostatak je kristalisan iz etra i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (6.6 g, 79% u dva koraka) kao beldo žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.00 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.90 - 1.30 (m, 10H). ;Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksO-1H-pirido[2,3-djpirimidin-2-ona (4.9 g, 15 mmol), MeOH (30 mL), THF (15 mL) i 3 M HCI (7.5 mL) je mešana na ST u toku 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u H20 (30 mL) i pažljivo neutralisan sa zasićenim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa THF (5 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene i koncentrovane i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (3.3 g, 90%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 9.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). ;Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(2-Okso-1,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša 7-(4-hidroksi-butoksi)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on (0.512 g, 2.18 mmol) i IBX (1.9 g, 6.6 mmol) u CH3CN (40 mL) je zagrejan na 87 °C u toku 7 h. Ohlađena je na ST, razblažena sa EtOAc (80 mL) i proceđena. Sloj je potpuno ispran sa EtOAc. Spojeni filtrati su koncentrovani i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca koja je onečišćena sa sporednim proizvodima reakcije. Ova čvrsta supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja..<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
U smešu 4-(2-okso-1,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloksi)-butiraldehida, 1-indan-4-il-piperazina (0.581 g, 2.44 mmol), Et3N (1.70 mL, 12.2 mmol) u 1-metil-2-pirolidinon (20 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.65 g, 3.05 mmol) u porcijama u toku 20 mn. Pošto je dodavanje završeno, smeša je ostavljeno da se meša u toku noći. Posle zaustavljanja sa H20 (50 mL), reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (100 mL), osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobila gumasta supstanca (350 mg). U rastvor ove gumaste supstance u THF (6 mL) i MeOH (2 mL) dodat je NaBH4(63 mg) u porcijama. Pošto je završeno dodavanje, smeša je mešana u toku noći. Reakcija je zasustavljena sa H20. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 mL). Spojene organske faze su osušene iznad Na2S04i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijena je polu čvrsta supstanca koja je pretvorena u svoju HCI so tretiranjem sa 1 ekvivalentom 1 M HCI u mešovitom rastvoru THF i Et20 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (176 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.2 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30 - 3.00 (m, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.00 -1.70 (m, 6H).
PRIMER F4 - Sinteza 7-( 4- r4-( 5, 6, 7, 8- Tetrahidro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill-
butoksi)- 3, 4- dihidro- 1H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 2- ona
Korišćenjem postupaka iz Primer F3 sa 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazinom dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.20 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (m 2H), 6.30 (d, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.70 - 3.00 (m, 10H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 1.90 -1.60 (m, 8H).
PRIMER F5 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il1- butoksi)-3, 4- dihidro- 1H- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 2- ona
Korišćenjem postupaka iz Primer F3 sa 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazinom dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.25 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.70 - 3.10 (m, 10 H), 1.90 -1.70 (m, 4H).
PRIMER F6 - Sinteza 8-( 4- r4-( 2- Okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- piridor2, 3- dlpirimidin-7- iloksi)- butin- piperazin- 1- il)- naftalen- 2- karbonitrila
Korišćenjem postupaka iz Primer F3 sa 8-piperazin-1-il-naftalen-2-karbonitrilom dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45- 7.30 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.80 - 3.10 (m, 10H), 1.90 - 1.70 (m, 4H).
PRIMER F7 - Sinteza 7-{ 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3- metil-3, 4- dihidro- 1H- piridor2, 3- dlpirimidin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, N-[6-(4-Benziloksi-butoksi)-3-formil-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša 4-benziloksi-1-butanola (300 mg, 1.66 mmol) u DMF (5 mL) na 0 °C dodat je NaH (50 mg, 2.08 mmol). Rezultujuća siva suspenzija je mešana na 0 °C u toku 15 minuta i N-(6-hloro-3-formil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid (200 mg, 0.83 mmol) je dodat u porcijama. Smeša je postala bledo narandžaste boje i razvili su se mehurići. Omogućeno je da se narandžasta smeša zagreje na ST u toku 1 sat. Dodata je voda (10 mL) i smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL). Organski slojevi su odvojeni, isprani sa vodom (2x10 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Preostalo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (3:1, heksan/EtOAc) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje (266 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 11.55 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.44 (d, 1H), 4.60-4.44 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, N-[6-(4-Benziloksi-butoksi)-3-metilaminometil-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša N-[6-(4-benziloksi-butoksi)-3-formil-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (1.40 g, 3.65 mmol) u EtOH (20 mL) na ST dodat je metilamin monohidrohlorid (295 mg, 4.37 mmol) i Et3N (443 mg, 0.61 mL, 4.37 mmol). Smeša je mešana u toku 24 sata i zatim je ohlađena na 0 °C. Dodat je NaBH4(138 mg, 3.65 mmol) i smeša je zagrejana na ST u toku 1 sata, zatim je zagrejana na 50 °C u toku 3 sata. Smeša je ohlađena na ST, dodata je voda (20 mL), i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen, i koncentrovan u vakumu. Nečisto ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (5% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje (1.22 g, 84%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 10.55 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 6 H), 6.39 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.58 (šir. s, 1H), 1.36 (s, 9H).
Treće intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar [6-(4-Benziloksi-butoksi)-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline, je dobijen kao što sledi: N-[6-(4-Benziloksi-butoksi)-3-metilaminometil-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamid (1.22 g, 3.06 mmol) je rastvoren u MeOH (20 mL) i dodat je di-terc-butil dikarbonat (701 mg, 3.21 mmol). Smeša je mešana na ST u toku noći i dodata je voda (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (20 mL) i rastvorom soli(20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje (1.48 g, 97%). 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5 9.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.72 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar [2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-6-(4-hidroksi-butoksi)-piridin-3-ilmetil]-metil-karbaminske
kiseline, je dobijen kao što sledi: terc-butil estar [6-(4-Benziloksi-butoksi)-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline (1.48 g, 2.96 mmol) je rastvoren u MeOH (20 mL) i tretiran sa 10% paladijumom na ugljeniku (400 mg). Smeša je mućkana pod atmosferom H2(45 psi) u toku 3 sata, proceđena kroz celit i celit je ispran sa EtOAc (2 x 20 mL). Filtrat je koncentrovan u vakumu i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bistro ulje (1.21 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.60 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
Peto intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar [6-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor koji se meša Dess-Martin perjodinana (926 mg, 2.18 mmol) u CH2CI2(20 mL) dodat je terc-butil estar [2-(2,2-dimetil-propionilamino)-6-(4-hidroksi-butoksi)-piridin-3-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline (746 mg, 1.82 mmol) u CH2CI2(3 mL). Smeša je mešana na ST u toku 3.5 sata, zatim sipana u rastvor zasićenog NaHC03(20 mL) koji sadrži Na2S203(2.01 g, 12.7 mmol). Bifazna smeša je energično mešana u toku 15 minuta i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03(20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu i dobijen je sirovi aldehid (920 mg, 99%). Aldehid (920 mg, 1.82 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (20 mL) i dodati su 1-(2,3-dihlorofenil) piperazin monohidrohlorid (536 mg, 2.00 mmol), Et3N (553 mg, 0.76 mL, 5.46 mmol), i NaBH(OAc)3(540 mg, 2.55 mmol). Smeša je mešana na ST u toku 3 sata i dodata je voda (10 mL). Organski sloj je isrpan sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (5% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao pena (686 mg, 61%). tt 57-59 °C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.56 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
Šesto intermedijemo jedinjenje, 6-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3-metilaminometil-piridin-2-ilamin, je dobijeno kao što sledi: terc-butil estar [6-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline (686 mg, 1.11 mmol) je rastvoren u dioksanu (4 mL) i dodat je 3 M HCI (4 mL). Rastvor je zagrejan na 60 °C u toku 15 sati. Rastvor je ohlađen na ST i neutralisan sa zasićenim Na2C03. Smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan i dobijeno je sedmo intermedijemo jedinjenje kao braon prah (458 mg, 95%). tt 119-121 °C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.20-7.03 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.20 (šir. s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (šir. s, 1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.83-1.63 (m,4H).
U rastvor koji se meša 6-{4-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3-metilaminometil-piridin-2-ilamina (203 mg, 0.47 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C dodat je 4-nitrobenzil hloroformijat (105 mg, 0.49 mmol). Smeša je mešana na 0 °C u toku 45 minuta i dodat je LDA (1.16 mL, 2.32 mmol, 2.0 M rastvor u heptan/THF/etilbenzen) u kapima. Smeša je mešana u toku 1.5 sati na 0 °C i zatim je sipana na led. Dodat je EtOAc (30 mL) u zaustavljenu smešu i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Sirovo ulje je prečišćeno preparativnom TLC (6% MeOH/EtOAc) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetio narandžasta pena (66 mg, 31 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.22 (d, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H).
PRIMER F8 - Sinteza 3- Metil- 7- r4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksil- 3, 4-
dihidro- 1H- piridof2, 3- d1pirimidin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar {2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-piridin-3-ilmetil}-metil-karbaminske kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor koji se meša Dess-Martin perjodinana (3.10 g, 7.32 mmol) u CH2CI2(40 mL) dodat je terc-butil estar [2-(2,2-dimetil-propionilamino)-6-(4-hidroksi-butoksi)-piridin-3-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline (2.00 g, 4.88 mmol) u CH2CI2(5 mL). Smeša je mešana ST u toku 3.5 sata i zatim je sipan u rastvor zasićenog NaHC03(40 mL) koji sadrži Na2S203(5.40 g, 34.2 mmol). Bifazna smeša je mešana uz intenzivno mešanje u toku 20 minuta i organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim NaHC03(30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu i dobijen je sirovi aldehid (1.95 g, 99%). Aldehid (1.95 g, 4.88 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetan (40 mL) i dodati su 1-naftalen-1-il-piperazin monohidrohlorid (1.34 g, 5.39 mmol), Et3N (1.49 g, 2.05 mL, 5.46 mmol), i NaBH(OAc)3(1.45 g, 6.86 mmol). Smeša je mešana na ST u toku 3 sata i dodata je voda (20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (5% MeOH/CH2Cb) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao pena (1.39 g, 47%). tt 69-71 °C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.40 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 3-Metilaminometil-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-2-ilamin, je dobijeno kao što sledi: terc-butil estar {2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksi]-piridin-3-ilmetil}-metil-karbaminske kiseline (1.39 g, 3.31 mmol) je rastvoren u dioksanu (6 mL) i dodat je 3 M HCI (6 mL). Rastvor je zagrejan na 60 °C u toku 8 sati. Rastvor je ohlađen na ST i neutrlizovan sa zasićenim Na2C03. Smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu i dobijeno je drugo intermedijrno jedinjenje kao braon ulje (709 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.24-3.00 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.44(s, 1H).
3-Metilaminometil-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoksO-piridin-2-ilamin (709 mg, 1.69 mmol) je rastvoren u THF (10 mL) i ohlađen na 0 °C. Dodat
je fenil hloroformijat (291 mg, 0.23 mL, 1.86 mmol) u kapima i zatim Et3N (342 mg, 0.47 mL, 3.38 mmol). Smeša je omogućeno da se zagreje na ST u toku 45minuta. Dodati su voda (20 mL) i EtOAc (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (2 x 20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu i dobijena je žuta pena (850 mg, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.23-8.18 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60-7.04 (m, 11H), 6.02 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.24-3.00 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.64 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H).
Pena (850 mg, 1.57 mmol) je rastvorena u THF (20 mL) i rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodat je LDA (3.94 mL, 7.89 mmol, 2.0 M rastvor heptana/THF/etilbenzen) u kapima i smeša je postala narandžasta. Smeša je omogućeno da se zagreje na ST u toku 1 sata i dodati su voda (10 mL) i EtOAc (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (2 x 20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Rezultujuće ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (6% MeOH/EtOAc) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetio žuti prah (308 mg, 41%). tt 180-182 °C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H).
PRIMER F9 - Sinteza 7-( 5- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- pentil}- 4, 4-
dimetil- 1, 4- dihidro- piridof2, 3- dl[ 1, 31oksazin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, N-[3-Acetil-6-(5-hloro-pent-1-enil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor N-(3-acetil-6-hloro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (7.0 g, 27.5 mmol) u DME (110 mL) u koji je uvođen i degasiran sa N2dodat je Pd(Ph3P)4(953 mg, 0.83 mmol, 3 mol%, Strem). Dodata je 5-hloro-1-pentenil boronska kiselina (6.12 g, 41.2 mmol, 1.5 ekv.), a zatim 2M Na2C03(6.12 g, 57.8 mmol u 28 mL H20). Smeša je refluktovana u toku noći. Reakcija je koncentrovana i zatim razblažena sa THF (100 mL) i podvrgnuta ultrazvuku u toku 3 min. Obrazovan je beli lepljivi talog. Smeša je proceđena i isprana sa THF. Filtrat je koncentrovan i absorbovan na Si02. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (20-25% EtOAc/Heksani) dobijen je proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz Et20/Heksan dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta kristalna supstanca (6.49 g, 20.1 mmol, 73%). MS: APCI: M+1: 323.2 (Tačna masa: 322.14).
Drugo intermedijemo jedinjenje, N-(3-Acetil-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: U smešu N-[3-acetil-6-(5-hloro-pent-1-enil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (6.34 g, 19.7 mmol) i 2,3-dihlorofenilpiperazin hidrohlorida (6.35 g, 23.75 mmol, 1.2 ekv.) u CH3CN (100 mL) dodat je K2C03(8.2 g, 59.4 mmol, 3 ekv.) a zatim Kl (332 mg, 2 mmol, 0.1 ekv.). Smeša je refluktovana u toku 2 dana. Dodata je H20 da rastvori soli i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je tamno braon ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% Et0Ac/CH2CI2do 4% MeOH/CH2CI2) dobijena je svetio braon pena (5.0 g). Rekristalizacijom iz CH3CN dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao svetio mrka čvrsta supstanca (2.45 g, 4.73 mmol, 24%). Filtrat je koncentrovan i prečišćen tečnom hromatografijom (3-4% Me0H/CH2CI2) i dobijen je dodatni proizvod kao žuta pena (1.27 g, 2.45 mmol, 12%). MS: APCI: M+1: 517.1 (Tačna masa: 516.21).
Treće intermedijemo jedinjenje, N-(3-Acetil-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid, je dobijeno kao što sledi: N-(3-Acetil-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamid (2.40 g, 4.62 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.3 g) u 1:1 EtOH/THF (50 mL) u toku 2 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (4% Me0H/CH2CI2) dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (2.09 g, 4.02 mmol, 87%). MS: APCI: M+1: 519.2 (Tačna masa: 518.22).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Amino-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-piridin-3-il)-etanon, je dobijeno kao što sledi: Rastvor N-(3-acetil-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (2.08 g, 4.00 mmol) u 3M HCI (50 mL) je refluktovan u toku noći. Reakcija je ohlađena na ST i obrazovan je talog. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa H20 i osušena i dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (HCI so, 1.15 g, 2.44 mmol, 61%). Filtrat je učinjen baznim sa 6M NaOH i ekstrahovan sa CH2CI2(4x). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentorvan i dobijeno je
dodatno četvro intermedijemo jedinjenje (582 mg, 1.34 mmol, 33%) koje je izgledalo čisto prema NMR i korišćeno je u sledećem stupnju bez prečišćavanja. MS: APCI: M+1: 435.2 (Tačna masa: 434.16).
Peto intermedijemo jedinjenje, 2-(2-Amino-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-piridin-3-il)-propan-2-ol, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 1-(2-amino-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-piridin-3-il)-etanona
(575 mg, 1.32 mmol) u THF (8 mL) ohađen na 0 °C dodat je polako MeMgBr (3M u Et20, 2.2 mL, 6.60 mmol, 5 ekv.). Reakcija je bila egzotermna i postala je narandžasta i zatim je obrazovan talog. Reakcija je mešana na 0 °C u toku 15 min i na ST u toku 2 h. Reakcija je zaustavljena paživim dodavanjem zasićenog NH4CI i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (6% MeOH/CH2CI2sa 1% NH4OH) dobijena je bela kristalna čvrsta supstanca (490 mg, 1.09 mmol, 82%). MS: APCI: M+1: 451.2 (Tačna masa: 450.20).
U rastvor 2-(2-amino-6-{5-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pentil}-piridin-3-il)-propan-2-ola (442 mg, 0.98 mmol) u THF (4 mL) i toluenu (1 mL) dodat je Et3N (0.30 mL, 2.15 mmol, 2.2 ekv.). Smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je fozgen (20% u toluenu, 0.65 mL, 1.3 mmol). Obrazovan je talog. Reakcija je mešana na 0 °C u toku 15 min i na ST u toku 2 h. Dodat je MeOH da veže višak fozgena. Dodati su zasićeni NaHC03i H20 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (3.5% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (411 mg, 0.861 mmol, 88%). Pena je rastvorena u Et20/CH2CI2i dodat je 1M HCI u Et20 (0.86 mL). Rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen i dobijena je paperjasta bela čvrsta supstanca (400 mg). MS: APCI: M+1: 477.1 (Tačna masa: 476.17).
PRIMER G1 - Sinteza 6-{ 5-[ 4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- pentil}- 4H-pirido[ 3, 2- bin , 41oksazin- 3- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 6-(5-Hloro-pent-1-enil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 6-bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (2.0 g, 8.73 mmol, WO 02/056882) u DME (45 mL) dodat je 5-hloro-pent-1-enil-boronska kiselina (1.94g, 13.09 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(0.252 g, 0.218 mmol) i 2M Na2C03(1.855 g u 8.7 mL H20). Reakcija je refluktovana u toku 14 sati. Reakcija je ohlađena i razdeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc/Heksan) dobijeno je prvo intermediejrno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.935 g, 88%). MS: APCI: M+1: 253.1 (Tačna masa: 252.07).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 6-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 6-(5-hloro-pent-1-enil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (0.710 g, 2.80 mmol) u CH3CN (10 mL) dodat je 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin (0.974 g, 4.21 mmol), a zatim kalijum karbonat (0.77 g, 5.6 mmol) i kalijum jodid (0.092 g, 0.56 mmol). Reakcija je refluktovana u toku 14 sati. Reakcija je ohlađena na ST i razdeljena između EtOAc i H20. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-7% MeOH/EtOAc) dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.903 g, 72%). MS: APCI: M+1: 447.1 (Tačna masa: 446.13).
6-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on (0.774 g, 1.73 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.25 g) u THF u toku 16 sati. Reakcija je proceđena i koncentrovana da bi se dobilo ulje. Dodat je etil acetat i proizvod je smrvljen. Talog je proceđen i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.645 g, 83%). MS: APCI: M+1:449.1 (Tačna masa: 448.14).
PRIMER G2 - Sinteza 6- f5- r4-( 5. 6, 7. 8- Tetrahidro- naftalen- 1- il)- oiperazin- 1- ill-
pentil)- 4H- pirido[ 3, 2- blf1, 4loksazin- 3- ona
Intermedijemo jedinjenje, 6-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 6-(5-hloro-pent-1-enil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (0.408 g, 1.61 mmol) u CH3CN (7 mL) dodat je 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin (0.523 g, 2.41 mmol), a zatim kalijum karbonat (0.445 g) i kalijum jodid (0.053 g, 0.322 mmol). Reakcija je refluktovana u toku 14 sati. Reakcija je ohlađena na ST i razdeljena između EtOAc i H20. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo ulje. Prečišćavanjem na silika gelu (0-5% MeOH/EtOAc) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.172 g, 72%). MS: APCI: M+1: 433.2 (Tačna masa: 432.25).
6-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on (0.098 g, 0.226 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni u THF u toku 16 sati. Reakcija je proceđena i koncentrovana da bi se dobilo ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH/EtOAc) dobijeno je naslovno jedinjenje kao film (0.059 g, 61%). On je rastvoren u Et20 i dodat je 1M HCI u Et20 (1 ekvalent). Rezultujući talog je proceđen i osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca. MS: APCI: M+1: 435.5 (Tačna masa: 434.27).
PRIMER G3 - Sinteza 6-( 4- f4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi|- 4H-piridof3, 2- bin , 41oksazin- 3- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 6-Amino-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 6-nitro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (34.23 g, 0.1755 mol), 20% Pd-C (3.0 g, 50% H20) i DMF (1 L) je hidrogenizovana na H2pritisku od 20 psi. Posle 2 h, korišćenje H2je prestalo posle absorbovanja 141 psi H2. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celite<®>, ispran sa DMF (500 mL). Filtrat je razblažen sa hladnim H20 (2 L) da bi se dobila čvrsta supstanca. Sakupljena čvrsta supstanca, je isprana sa H20, suspendovana u EtOH (150 mL), sakupljena , isprana sa heptanom i osušena i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (23.60 g, 81%) kao sivo-smeđa čvrsta supstanca.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 6-Fluoro-4H-pirido[3,2-bj[1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: 'Nalgene' posuda od 1 galona (sa otvorima na vrhu za uvođenje N2i dodavanje čvrstih supstanci) je ohlađena na led/so kupatilu i dodat je fluorid-piridin (500 g). Uz mešanje magnetnom mešalicom i u struji N2, dodat je polako u porcijama 6-amino-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on (88.48 g, 0.5362 mol, 1.0 ekv.). Kada je dodavanje bilo završeno, crveno-braon smeša je mešana u toku 0.25 h da bi se omogućio potpun rastvor. Dodat je natrijum nitrit (44.40 g, 0.6435 mol, 1.2 ekv.) pažljivo u porcijama u toku 0.5 hr. Svako dodavanje je egzotermno i praćeno razvijanjem HF i N2. Kada je dodavanje završeno reakciona smeša je mešana u kupatlu led/so u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena laganim, pažljivim dodavanjem ledeno-hladne H20 (2 L). Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa H20, resuspendovana u H20 (3x1 L), sakupljena, isprana sa H20 i osušena na filteru u toku 1 h. Čvrsta supstanca je isprana sa heptanom i osušena pod strujom N2u toku 2 h. Krajnjim sušenjem u vakum sušnici u toku 24 h na -40 °C dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (69.03 g, 76%) kao narandžasto braon čvrsta supstanca. tt 179.9-181.2°.
Treće intermedijemo jedinjenje, 6-(4-Benziloksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-benziloksi-butan-1-ola I (34.31 g, 33.37 mL, 190.3 mmol) i kalijum t-butoksida (1M rastvor; 181 mL) u THF (60 mL) je pripremljen i mešan na sobnoj temperaturi u toku 20 min. Pripremljena je suspenzija 6-fluoro-4H-pirido[3,2-b][1,4bksazin-3-ona (8 g, 48 mmol) u THF (100 mL), i dodat je rastvor alkohol/baza u ovaj rastvor pomoću cevčice. Reakcija je zagrevana do refluksa u toku 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i vodom. Rastvor je doveden do pH 8 I ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli I koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (0-70% EtOAc/heksani) dobijeno je treće intermediejrno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (6.6 g, 42%). MS: APCI: M+1: 329.2 (Tačna masa: 328.14).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 6-(4-Hidroksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 6-(4-benziloksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (6.4 g, 19 mmol) u MeOH/THF (100 mL) dodat je 20% Pd/C (1.5 g) i smeša je hidrogenizovana u toku 12 h. Reakcija je proceđena, koncentrovana i prečišćena tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.3 g, 18 mmol, 93%). MS: APCI: M+1: 239.1 (Tačna masa: 238.10).
Peto intermedijemo jedinjenje, 4-(3-Okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 6-(4-hidroksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (4.3 g, 18.02 mmol) u dihloroetanu (30 mL) dodat je IBX (15 g, 54 mmol). Ova smeša je zagrejana na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i mešana, i zatim proceđena. Kolač je ispran sa CH2Cb dok proizvod nije uklonjen. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je crveno ulje, koje je prečišćeno Si02hromatografijom (0-7% MeOH/CH2CI2) da bi se dobilo peto intermedijemo jedinjenje kao crveno ulje (3.90 g, 16.5 mmol, 92%). MS: APCI: M+1: 237.1 (Tačna masa: 236.08).
U rastvor 4-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-iloksi)-butiraldehida (0.325 g, 1.37 mmol) u dihloroetanu (6 mL) dodat je rastvor 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazina (0.318 g, 1.37 mmol) u dihloroetanu (3 mL) pomoću cevčice. Smeša je mešana u toku 20 minuta na ST i dodat je NaBH(OAc)3(0.377 g, 1.78 mmol). Reakcija je mešana u toku 2.5 h i zaustavljena sa zasićenim NaHC03i vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silka gelu (0-5% MeOH/CH2CI2) dobijena je pena. Dodat je Et20 i proizvod je usitnjen. Talog je proceđen i osušen i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.386 g, 0.854 mmol, 63%). MS: APCI: M+1: 451.1 (Tačna masa: 450.12).
PRIMER G4 - Sinteza 6- r4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 4H- piridor3, 2-
blfj , 41oksazin- 3- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera G3 korišćenjem 1-indan-4-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.24 g; 69%). MS: APCI: M+1: 423.3 (Tačna masa: 422.23).
PRIMER G5 - Sinteza 6- f4-( 4- Naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksil- 4H-pirido[ 3, 2- blf1, 4loksazin- 3- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera G3 korišćenjem 1-naftalen-1-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.24 g, 56%). MS: APCI: M+1: 433.1 (Tačna masa: 432.22).
PRIMER G6 - Sinteza 6-( 4- f4-( 6- Metoksi- piridin- 2- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 4H-piridof3, 2- b][ 1, 41oksazin- 3- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera G3 korišćenjem 1-(6-metoksi-piridin-2-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.21 g, 62%). MS: APCI: M+1: 414.2 (Tačna masa: 413.21).
PRIMER G7 - Sinteza 6-( 4-[ 4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksil-4H- piridor3. 2- bin, 41oksazin- 3- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera G3 korišćenjem 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.31 g, 64%). MS: APCI: M+1: 451.3 (Tačna masa: 450.21).
PRIMER G8 - Sinteza 6-( 4- r4-( 5, 6, 7, 8- Tetrahidro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il1-butoksi|- 4H- piridof3, 2- b1[ 1, 41oksazin- 3- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera G3 korišćenjem 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.23 g, 65%). MS: APCI: M+1: 437.3 (Tačna masa: 436.25).
PRIMER H1 - Sinteza 244- r4-( 2, 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 8H-piridor2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Metansulfinil-8H-piirdo[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (5.0 g, 25.9 mmol) u CH2CI2(100 mL), CHCI3(50 mL) i MeOH (10 mL, polazni materijal se još nije rastvorio) dodat je oksaziridin (8.11 g, 31.05 mmol, 1.2 ekv.) kao čvrsta supstanca. Reakcija je postala homogena posle 3 h i mešana je u toku noći na ST. Reakcja je koncentrovana i dodat je CH2CI2/MeOH da bi se rastvorio ostatak. Većina čvrste supstance se nije rastvorila tako da je smeša proceđena i dobijena je beličasta čvrsta supstanca koja je bila prvo intermedijemo jedinjenje (2.31 g, 11.04 mmol, 43%). MS: APCI: M+1: 210.1 (Tačna masa: 209.03).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-[4-(Tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-1-butanola (4.45 g, 25.3 mmol, 2.5 ekv.) u THF (20 mL) ohlađen na 0 °C dodat je 1M KOtBu u THF (25 mL, 25 mmol). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim je dodat u suspenziju 2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2.12 g, 10.13 mmol) u DMF (30 mL) na ST. Reakcija je postala homogena i mešana je na ST u toku 1 h. Zasićeni NH4CI i H20 dodati su u zaustavljenu reakciju. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromtagrafijom (70% EtOAc/Heksani to 100% EtOAc) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.95 g, 6.11 mmol, 60%). MS: APCI: M+1: 320.2 (Tačna masa: 319.15).
Treće intermedijemo jedinjenje, 2-(4-Hidroksi-butoksi)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksO-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1.95 g, 6.11 mmol) u EtOH (30 mL) i CH2CI2(2 mL, dodat da pomogne rastvaranje polaznog materijla) dodat je PPTS (151 mg, 0.6 mmol). Rastvor je mešan u toku noći na ST i zatim je zagrejan na 60 °C u toku 5 h. Reakcija je koncentrovana i dobijena je bela čvrsta supstanca. Prečišćavanjem tečnom hromtaografijom (6% MeOH/CH2CI2) dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.22 g, 5.19 mmol, 85%). MS: APCI: M+1: 236.1 (Tačna masa: 235.10).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(7-Okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-(4-hidroksi-butoksi)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (251 mg, 1.07 mmol) u DMSO (3 mL) dodat je rastvor IBX (597 mg, 2.13 mmol) u DMSO (7 mL, 0.3 M). Reakcija je mešana na ST u toku 90 min, ohlađena na 0 °C i zaustavljena sa 5% NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(4x). Organski sloj je ispran sa 5% NaHC03 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (171 mg, 0.733 mmol, 69%). MS: APCI: M+1: 234.1 (Tačna masa: 233.08).
U suspenziju 4-(7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehida (235 mg, 1.01 mmol) u dihloroetanu (5 mL) dodat je 1-(2,3-dihlorofenil)-piperazin hidrohlorid (270 mg, 1.01 mmol), a zatim Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol, 2 ekv.). Posle 10 min na ST, dodat je kao prah NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmol). Reakcija je mešana u toku 2 h na ST i zaustavljena sa zasićenim NaHC03 i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (sa malo MeOH da bi se pomoglo rastvaranje čvrstih supstanci). Organski slojevi su isprani sa rastvorom soli i koncentrovani. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2 sa 1% NH40H) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (375 mg, 0.836 mmol, 83%). MS: APCI: M+1: 448.1 (Tačna masa: 447.12).
Pirimidini iz Primera H2 i H3 su sintetizovani kao kombinovane zbirne strukture, reduktivnom aminacijom odgovarajućeg piperazinskog polaznog materijala sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehidom korišćenjem istaknutog postupka u Primeru H1.
PRIMER H2 - Sinteza 2-( 4- r4-( 2- lzopropoksi- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi>- 8H-pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (223 mg, 0.510 mmol, 59.4%). MS: APCI: M+1:438.1 (Tačna masa: 437.24).
PRIMER H3 - Sinteza 2-[ 4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 8H- piridof2. 3-
dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (270 mg, 0.643 mmol, 75.1 %). MS: APCI: M+1:420.3 (Tačna masa: 419.23).
PRIMER H4 - Sinteza 2- f4-( 4- Naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksn- 8H- piridof2. 3-
dlpirimidin- 7- ona
Pomoću istog postupka kao u Primeru H12 i polazeći od 2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (300 mg, 1.332 mmol, US 6,498,163) i 4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butan-1-ola (416 mg, 1.465 mmol), naslovno jedinjenje je pripremljeno kao čvrsta supstanca (300 mg, 0.683 mmol, 51.3%). MS: APCI: M+1: 430.2 (Tačna masa: 429.22).
PRIMER H5 - Sinteza 6- Fluoro- 4- metil- 2- r4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - iO-
butoksi1- 8H- piridor2, 3- dlpirimidin- 7- ona
Pomoću istog postupka kao u Primeru H12 i polazeći od 6-fluoro-2-metansulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (300 mg, 1.166 mmol, US 6,498,163) i 4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butan-1-ola (331 mg, 1.166 mmol), naslovno jedinjenje je napravljeno kao čvrsta supstanca (323 mg, 0.684 mmol, 58.7%). MS: APCI: M+1: 462.1 (Tačna masa: 461.22).
PRIMER H6 - Sinteza 2-( 4- r4-( 6- lzopropil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 4-
metil- 8H- piridof2, 3- dlpirimidin- 7- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Metansulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (24 g, 0.1158 mol, US 6,498,163) u smeši CH2CI2(1.9 L) i metanola (300 mL) je tretirano sa m-hloroperbenzoevom kiselinom (103 g, 60%, 0.345 mol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u toku 24 h, ohlađena na~5 °C i zaustavljena sa rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata. Čvrste supstance su proceđene, potpuno isprane sa vodom, a zatim etrom i osušene u vakumu i dobijeno je prvo jedinjenje kao čvrsta supstanca (10 g, 0.042 mol, 36%). MS: APCI: M+1: 240.0 (Tačna masa: 239.04).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-Metil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butan-1-ola (27.3 g, 0.1567 mol) u suvom THF (125 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu, dobijen je u kapima rastvor KOtBu (1M, 155 mL, 0.155 mol) u THF u toku 15 min. Smeša je zatim mešana na 0 °C u toku 2 h. U ovu smešu je dodata suspenzija 2-metansulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (15 g, 0.0627 mol) u DMF (225 mL) na ST u toku 15 min. Narandžasto-crevena reakciona smeša je mešana na ST u toku 1.5 h, ohlađena i zaustavljena sa zasićenim NH4CI rastvorom (150 mL) i vodom (2 L). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 0.75 L) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli (300 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen kroz mali sloj silika gela eluiran sa 5% metanolom u etil acetatu (750 mL) i koncentrovan. Ostatak je triturisan sa heksanom, proceđen i osušen i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (16.5 g, 0.0495 mol 78%). MS: APCI: M+1: 334.0 (Tačna masa: 333.17).
Treće intermedijemo jedinjenje, 2-(4-Hidroksi-butoksi)-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 4-metil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (16.5 g, 0.049 mol) i PPTS (1.24 g, 0.0049 mol) u etanolu (250 mL) i CH2CI2(20 mL) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 16 h, a zatim zagrevana pri refluksu (-90 °C) u toku 3 h. Mutna reakciona smeša je uparena pod vakumom i ostatak je trituirsan u heksan-etil acetatom (150 mL, 1:1) i osušen da bi se dobilo treće intermediejrno jedinjenje kao žuti prah (12.5 g, 0.049 mol, 100%). MS: APCI: M+1: 250.0 (Tačna masa: 249.11).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(4-Metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Mešani rastvor IBX (26 g, 0.092 mol) u DMSO (220 ml) je tretiran sa 2-(4-hidroksi-butoksi)-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onom (11 g, 0.0467 mol) u porcijama uz mešanje na ST u toku 30 min i reakcija je mešana na ST u toku dodatnih 2 h. Smeša je ohlađena i tretirana sa zasićenim NaHC03(150 mL) i ekstrahovana sa hloroformom (4 x 0.5 L). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli/ledom (2 x), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan. Ostatak je mešan sa etrom, proceđen, ispran sa etrom i osušen i dobijeno je 6 g sirove susptance, koja je bila smeša. Ostatak etarskog filtrata je takođe pokazao nešto proizvoda, ali uglavnom polaznog materijla. Ostatak je proceđen i sirovi ostatak (11 g) je podvrgnut reoksidaciji kao gore, pomoću svežeg IBX (15.5 g, 0.055 mol) u DMSO (150 mL), ali mešan na 30 °C u toku 3 h. Obrađivanjem je dobijeno četvrto intermediejrno jedinjenje kao beličasti prah (8.3 g, 0.057 mol, 66.8%). MS: APCI: M+1:248.0 (Tačna masa: 247.10).
4-(4-Metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehid
(74.2 mg, 0.3 mmol) i 1-(6-izopropil-piridin-2-il)-piperazin (62.8 mg, 0.306 mmol) su spojeni u metilen hloridu i mešani u fioli preko sita u toku 10 min. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (89 mg, 0.42 mmol) i reakcija je mešana u toku noći. Reakcija je polako zaustavljena dodavanjem vode i zatim je smeša proceđena. Ostatak je razdeljen između CH2CI2i voda i organski sloj je koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (MPLC, gradijent 100% CH2CI2do 100% rastvora 10% MeOH u CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca niske tačke topljenja e (55 mg, 0.126 mmol, 42%). MS: APCI: M+1: 437.3 (Tačna masa: 436.26).
Pirimidini iz Primera H6-H11 su sintetizovani kao kombinovanane zbirne strukture, reduktivnom aminacijom odgovarajućih piperazinskog polaznog materijala sa 4-(4-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehidom pomoću postupka istaknutog u Primeru H7.
PRIMER H7 - Sinteza 2-( 4- r4-( 6- Etil- piridin- 2- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 4- metil-8H- piridof2, 3- dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao čvrsta supstanca niske tačke topljenja (87 mg, 0.206 mmol, 68.6%). MS: APCI: M+1: 423.3 (Tačna masa: 422.24).
PRIMER H8 - Sinteza 244-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 4- metil- 8H-piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao beli prah (66 mg, 0.152 mmol, 50.74%). MS: APCI: M+1: 434.2 (Tačna masa: 433.25).
PRIMER H9 - Sinteza 4- Metil- 2-( 4- r4-( 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1- il)- piperazin-1- il1- butoksil- 8H- piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (75 mg, 0.167 mmol, 55.86%). MS: APCI: M+1: 448.3 (Tačna masa: 447.26).
PRIMER H10 - Sinteza 2-( 4- r4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- il1- butoksil- 4-
metil- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao čvrsta supstanca (61 mg, 0.132 mmol, 44.06%). MS: APCI: M+1: 462.2 (Tačna masa: 461.22).
PRIMER H11 - Sinteza 2-( 4- r4-( 7- Metoksi- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi}-4- metil- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao čvrsta supstanca (43 mg, 0.09 mmol, 30.3%). MS: APCI: M+1: 474.3 (Tačna masa: 473.24).
PRIMER H12 - Sinteza 4- Metil- 2- f4-( 4- naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 8H-piridof2, 3- djpirimidin- 7- ona
2-Metansulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (300 mg, 1.245 mmol, US 6,498,163), 4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butan-1-ol (392 mg, 1.379 mmol) i natrijum t-butoksid (362 mg, 3.76 mmol) su spojeni u fioli. Dodat je dioksan (10 mL) i rastvor je mešan u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim je razdeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan.
Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (MPLC, gradijent 100% CH2CI2do 100% rastvora 100:8:1 CH2CI2:EtOH:NH4OH) dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca (220 mg, 0.485 mmol, 38%). MS: APCI: M+1: 444.2 (Tačna masa: 443.23).
PRIMER H13 - Sinteza 2-( 4- r4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksil-4, 8- dimetil- 8H- piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Metansulfonil-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4,8-dimetil-2-metilthio-8-hidropiridino[2,3-d]pirimidin-7-ona (48.0 g, 0.216 mol) u smeši CH2CI2(2.8 L) i metanola (410 mL) je tretiran sa m-hloroperbenzoevom kiselinom (100 g, 57-86%) u porcijama na sobnoj temepraturi. Smeša je mešana u toku 24 h, proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u hlorofomru, ispran sa zasićenim NaHC03(2x300 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan da bi se dobila sirova supstanca koja je posle prečišćavanja na hromtografskoj koloni (EtOAc/Heksani) dala prvo intermedijemo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (38 g, mmol, 0.150 mol, 69%). MS: APCI: M+1: 254.0 (Tačna masa: 253.05).
Drugo intermedijemo jedinjenje 4,8-Dimetil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butan-1-ola (82.3 g, 0.472 mol) u suvom THF (450 mL) ohlađenom na 0 °C dodat je u kapima rastvor KOtBu (1M u THF, 473 mL, 0.472 mol) u toku 1 h. Smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h i zatim je rastvor 2-metansulfonil-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (38 g, 0.15 mol) u DMF (475 mL) dodat na ST u toku 15 min. Smeša je mešana na ST u toku 1 h, ohlađena i zaustavljena sa zasićenim NH4CI (300 mL), a zatim sa vodom (2 L) i ekstrahovana sa EtOAc (3x1 L). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (3 x 500 mL), osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromtaografijom na koloni (EtOAc/Heksan, 70%-100%) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao ulje (24.6 g, 0.071 mol, 47.2%). MS: APCI: M+1: 348.0 (Tačna masa: 347.18).
Treće intermedijemo jedinjenje, 2-(4-Hidroksi-butoksi)-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 4,8-dimetil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksO-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (24 g, 0.069 mol) i PPTS (1.9 g, 0.0075 mol) u etanolu (200 mL) je zagrejana na -65 °C u toku noći. Smeša je uprana pod vakumom. Ostatak je rastvoren u CH2CI2(500 mL), ispran sa vodom (3 x 100 mL), NaHC03rastvorom (2 x 100 mL), osušen iznad MgS04, proceđen i uparen pod vakumom. Dobijeni ostatak je mešan u etru, proceđen sa etrom i osušen i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (9.5 g, 0.361 mol, 52.5%). MS: APCI: M+1:264.0 (Tačna masa: 263.13).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 4-(4,8-Dimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 2-(4-hidroksi-butoksi)-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (9.26 g, 0.0351 mol) u DMSO (180 mL) koji se meša je tretiran sa IBX (19.7 g, 0.070 mol) i smeša je mešana na ST u toku 1.5 h. Smeša je ohlađena na 0 °C, tretirana sa zasićenim NaHC03(400 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 200 mL). Spojeni organski sloj je isrpan sa 15% NaHC03rastvor so/led (2 x 100 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan sa etrom, proceđen, ispran sa etrom i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao krem bela čvrsta supstanca (6.9 g, 0.026 mol, 75.2%). MS: APCI: M+1: 262.0 (Tačna masa: 261.11).
4-(4,8-dimetil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehid (78.4 mg, 0.30 mmol) i 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazin trifluorosirćetna kiselina (105 mg, 0.306 mmol) su kombinovani u metilen hloridu i dodat je trietilamin (63 mg, 0.63 mmol). Smeša je mešana u fioli iznad sita u toku 10 min. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (89 mg, 0.420 mmol) i reakcija je mešana u toku noći. Reakcija je zaustaljvena polako sa vodom i smeša je proceđena. Ostatak je razdeljen između CH2CI2i vode. Organski sloj je ispran sa vodom i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom
(MPLC, gradijent od 100% CH2CI2do 100% rastvora 10% MeOH u CH2CI2)
dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (89 mg, 0.187 mmol, 62.4%). MS: APCI: M+1: 476.2 (Tačna masa: 475.24).
PRIMER H14 - Sinteza 2-( 4- r4-( 7- Metoksi- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi}-4, 8- dimetil- 8H- piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je gore opisano korišćenjem 1-(7-metoksi-naftalen-1-il)-piperazina i dobijena je bledo žuta pena (91 mg, 0.186 mmol, 62.2%). MS: APCI: M+1: 488.2 (Tačna masa: 487.26).
PRIMER 11 - Sinteza 7-( 5- f4-( 2, 3- Dihloro- fenin- piperazin- 1- il1- pentil)- 3. 4-
dihidro- 1 H- H , 61naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, (4-Amino-6-hloro-piridin-3-il)-metanol, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju LiAIH4(2.20 g, 58 mmol) u THF (100 mL) dodat je rastvor etil estra 4-amino-6-hloro-nikotinske kiseline (8.0 g, 36.2 mmol) preko cevčice. Posle 90 minuta, dodat je polako H20 (2.2 mL) i smeša je mešana u toku 20 minuta. Dodat je 3M NaOH (2.2 mL), a zatim H20 (6.6 mL) i smeša je mešana u toku 1 sata. Talog je proceđen. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo prvo intermediejrno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (6.39 g, 69%). MS: APCI: M+1:159.1 (Tačna masa: 158.03).
Drugo intermedijemo jedinjenje, etil estar 3-(4-amino-6-hloro-piridin-3-il)-akrilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju (4-amino-6-hloro-piridin-3-il)-metanola (6.39 g, 40.29 mmol) u CH2CI2, dodat je barijum manganat (17.55 g, 68.49 mmol), a zatim (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (19.71 g, 52.37 mmol). Reakcija je refluktovana u toku 5 sati i zatim mešana na ST u toku 14 sati. Reakcija je proceđena kroz Celit, isprana sa CH2CI2i filtrat je koncentrovan. Dodat je Et20 i smeša je mešana u toku 14 sati. Proceđen je talog (Ph3PO) i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (30-50% EtOAc/Heksan) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (5.85 g, 64%). MS: APCI: M+1: 227.2 (Tačna masa: 226.05).
Treće intermedijemo jedinjenje, etil estar 3-(4-Amino-6-hloro-piridin-3-il)-propionske kiseline, je dobijeno kao što sledi: etil estar 3-(4-Amino-6-hloro-piridin-3-il)-akrilne kiseline (2.51 g, 11.0 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 5% Pd/BaS04u THF (100 mL) u toku 28 sati. Reakcija je proceđena i koncentrovana i dobijeno je žuto ulje. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (20-40% EtOAc/Heksan) dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bezbojno ulje (1.191 g, 48%). MS: APCI: M+1: 229.0 (Tačna masa: 228.05).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor etil estra 3-(4-amino-6-hloro-piridin-3-il)-
propionske kiseline (1.034 g, 4.53 mmol) u etanolu, dodat je DBU. Reakcija je zagrejana na 70 °C i mešana u toku 20 sati. Reakcija je ohlađena i koncentrovana. Prečišćvanjem tečnom hromatografijom (20-50% EtOAc/Heksani) dobijeno je četvrto intermediejrno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.794 g, 96%). MS: APCI: M+1: 183.0 (Tačna masa: 182.02).
Peto intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-hloro-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-ona (0.908 g, 4.97 mmol) u DME (20 mL) dodat je 5-hloro-pent-1-enil-boronska kiselina (1.475 g, 9.94 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(0.144 g, 0.124 mmol) i 2M Na2C03(1.053 g in 5.0 mL H20). Reakcija je refluktovana u toku 14 sati. Reakcija je ohlađena i razdeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc/Heksani) dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.763 g, 61%). MS: APCI: M+1: 253.1 (Tačna masa: 252.10).
Šesto intermedijemo jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-(5-hloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,6jnaftiridin-2-ona (0.72 g, 2.87 mmol) u CH3CN (10 mL) dodat je 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin (0.994 g, 4.30 mmol), a zatim K2C03(0.793 g, 5.74 mmol) i Kl (0.095 g, 0.574 mmol). Reakcija je refluktovana u toku 14 sati. Reakcija je ohlađena na ST i razdeljena između EtOAc i H20. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je ulje. Prečišćavanjem hromtografijom na silika gelu (10-40% MeOH/EtOAc) dobijeno je šesto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.903 g, 72%). MS: APCI: M+1: 445.1 (Tačna masa: 444.15).
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1 Hi-ti ,6]naftridin-2-on (0.417 g, 0.937 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni (0.25 g) u THF u toku 2 sata. Reakcija je proceđena i koncentrovana i dobijena je bela čvrsta supstanca. Dodat je EtOAc i proizvod je usitnjen. Talog je proceđen i osušen i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.391 g, 93%). MS: APCI: M+1: 447.2 (Tačna masa: 446.16).
PRIMER 12 - Sinteza 7-( 4- r4-( 5. 6. 7. 8- Tetrahidro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill-
butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- M , 61naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, etil estar 3-(4,6-Diamino-piridin-3-il)-akrilne kiseline, je dobijen kao što sledi: Smeša (karbetoksimetilene)trifenilfosforana (436 g, 1.25 mol) i 4,6-diaminopiridin-3-karbaldehida (131.8 g, 0.96 mol) u 1,4-dioksanu (2.0 L) je refluktovana u toku 2.0 h. Smeša je ohlađena i proceđena kroz silika gel i (800 g) eluirana sa 0-10% MeOH/EtOAc. Filtrat je koncentrovan i ostatak (-580 g) je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-Amino-1H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Dobijeni ostatak iz gornjeg postupka je refluktovan u konc. HCI (1.5 L) u toku 1.5 h. Smeša je ohlađena i razblažena sa vodom (2.5 L). Na 35-40 °C, smeša je isrpana sa EtOAc (3X). Vodeni sloj je učinjem baznim sa 50% NaOH do pH>10 dok je hlađen sa hladnim vodenim kupatilom. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom, metanolom i osušena u sušnici i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje kao beličasti kristali.
Treće intermedijemo jedinjenje, 7-Fluoro-1H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu koja se meša HF-piridina (660 g) i 7-amino-1H-[1,6]naftridin-2-ona (58 g, 0.36 mol) u plastičnoj boci dodat je NaN02(39.7 g, 0.57 mol) u malim porcijama u toku 30-40 min dok je hlađen sa hladnim (-10 °C) vodenim kupatilom u cilju održavanja unutrašnje temeprature oko ST. Posle dodavanja, smeša je dalje mešana na ST u toku 20 min pre nego što je bila sipana u vodu (2.6 L) i mešana u toku 3.0 h. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (2X), EtOAc-heptanom (1:1, 2X), i osušena u sušnici da bi se dobilo treće intermedijemo jedinjenje (48.6 g, 82%) kao bleda čvrsta supstanca.
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Benziloksi-butoksi)-1H-[1,6]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-benziloksi-butan-1-ola (35.98 g,199.6 mmol) i kalijum t-butoksida (21 g,188 mmol) u THF (60 mL) je pripremljen i mešan na sobnoj temperaturi u toku 20 min. Suspenzija 7-fluoro-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona (8.1 g, 49 mmol) u THF (100 mL) je pripremljena, i alkoholni rastvor je dodat u ovaj rastvor pomoću cevčice. Reakcija je mešana u na 80 °C u toku noći. MS je pokazao da je većina proizvod. Reakcija je
zaustavljena sa zasićenim NH4CI i vodom. Rastvor je doveden na pH od 8 i ekstrahovan sa etil acetataom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i koncentrovan da bi se dobila svilenkasta čvrsta supstanca. Dodat je. EtOAc i smeša je proceđena i dobijena je bež čvrsta supstanca. NMR je pokazao da je to proizvod i rekristalisan je iz acetonitrila da bi se dobo čist proizvod (9.70 g). Filtrat je koncentrovan i proceđen da bi se dobilo još taloga (0.788 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćan hromatografijom (0-70% EtOAc/heksan) i dobijen je dodatni proizvod kao bež čvrsta supstanca (2.716 g). (ukupni proizvod: 13.21g, 82%). MS: APCI: M+1: 325.2 (Tačna masa: 324.15).
Peto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on, je dobijen kao što sledi: U rastvor 7-(4-benziloksi-butoksi)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (7.92 g, 24.4 mmol) u MeOH/THF (100 mL) dodat je 20% Pd/C (1.5 g) i smeša je hidrogenizovana u toku 59 h. Reakcija je proceđena, koncentrovana i prečišćana tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.11 g, 17.4 mmol, 71%). MS: APCI: M+1: 237.1 (Tačna masa: 236.12).
Šesto intermedijemo jedinjenje, 4-(2-Okso-1,2,3;4-tetrahidro-[1,6]nafthdin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.5 mmol) u dihloroetanu (20 mL) dodat je IBX (7 g, 25 mmol). Ona je zagrevana na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i zatim proceđena. Filter kolač je ispran sa CH2CH2dok proizvod nije uklonjen. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je žuto čvrsto jedinjenje (1.88 g, korišćeno sirovo u sledećoj reakciji). MS: APCI: M+1: 235.1 (Tačna masa: 234.10).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.33 g; 56%). MS: APCI: M+1: 435.2 (Tačna masa: 434.27).
PRIMER 13 - Sinteza 7- f4-( 4- Naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3. 4- dihidro-1H- f1, 61naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-naftalen-1-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.480 g, 87%). MS: APCI: M+1: 431.2 (Tačna masa: 430.24).
PRIMER 14 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2. 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H- H, 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.48 g; 81%). MS: APCI: M+1: 449.1 (Tačna masa: 448.14).
PRIMER 15 - Sinteza 7- r4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3. 4- dihidro- 1H-[ 1, 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-indan-4-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.36 g; 66%). MS: APCI: M+1: 421.2 (Tačna masa: 420.25).
PRIMER 16 - Sinteza 7-( 4- r4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H- M . 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.31 g; 68%). MS: APCI: M+1: 449.3 (Tačna masa: 448.23).
PRIMER 17 - Sinteza 8- Bromo- 7- r4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksil- 3, 4-
dihidro- 1 H- H , 61naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 8-Bromo-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-ona (1.1 g, 4.7 mmol) u DMF (10 mL) dodat je NBS (0.91 g, 5.1 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku 2.5 h. Reakcija je postala tamnije žute boje. Dodat je H20 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H20, i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (0-7% MeOH/CH2CI2) dobijeno je prvo intermediejrno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (1.16 g, 3.69 mmol, 79%). MS: APCI: M+1: 315.0 (Tačna masa: 314.03).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(8-Bromo-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naft'ridin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 8-bromo-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (1.1 g, 3.5 mmol) u dihloroetanu (20 mL) dodat je IBX (3 g, 10 mmol) . Ona je bila zagrevana na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i proceđena. Filter kolač je ispiran sa CH2CH2do uklanjanja proizvoda. Filtrar je koncentrovan i dobijeno je žuto ulje. Prečišćavanjem sa Si02hromatografijom (0-7% MeOH/CH2C|2) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.01 g). MS: APCI: M+1:313.1 (Tačna masa: 312.01).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-naftalen-1-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.62 g; 76%). MS: APCI: M+1: 509.4 (Tačna masa: 508.15).
PRIMER 18 - Sinteza 8- Bromo- 7-( 4- r4-( 2, 3- dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)-3. 4- dihidro- 1 H- H, 61naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.43 g; 51%). MS: APCI: M+1: 527.0 (Tačna masa: 526.05).
PRIMER 19 - Sinteza 8- Hloro- 7- f4- r4-( 2, 3- dihloro- fenil)- piperazin- 1- il1- butoksi}-3, 4- dihidro- 1 H- H , 61naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 8-Hloro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.46 mmol) u DMF (23 mL) dodat je NCS (1.2 g, 9.3 mmol). Rastvor je mešan na ST u toku 2 sata i nije bilo reakcije. Reakcija je zagrejana na 80 °C u toku noći i od bezbojnog rastvora postala tamno braon rastvor. Reakcija je ohlađena i zatim je dodata voda. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je braon ulje. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (0-10% MeOH/CH2Cb) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.10 g, 48%). MS: APCI: M+1: 271.0 (Tačna masa: 270.08).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(8-Hloro-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naftridin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 8-hloro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-ona (1.05 g, 3.88 mmol) u DCE (25 mL) dodat je IBX (3.0 g, 12 mmol). Reakcija je zagrejana na 80 °C u toku 4.5 h. Reakcija je ohlađena i proceđena. Filter kolač je ispran sa CH2CI2dok sav proizvod nije ispran. Filtrar je koncentrovan i dobijeno je žuto ulje, koje je očvrslo na pumpi. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (0-10% MeOH/CH2Cl2) dobijena je smeša mrlja. Drugo intermedijemo jedinjenje je dobijeno u niskom prinosu (0.128 g, 12%). MS: APCI: M+1: 269.0 (Tačna masa: 268.06).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazina dobijeno je naslvono jedinjenje. MS: APCI: M+1: 483.1 (Tačna masa: 482.10).
PRIMER 110 - Sinteza 8- Hloro- 7- f4-( 4- naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4-
dihidro- 1 H- f 1, 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-naftalen-1-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.041 g; 38%). MS: APCI: M+1: 465.2 (Tačna masa: 464.20).
PRIMER 111 - Sinteza metil estra 7- f4-( 4- Naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 2-
okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidro-[ 1, 61naftridine- 8- karboksilne kiseline
Prvo intermedijemo jedinjenje, 8-Bromo-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoks|]-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 8-bromo-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (1.24 g, 3.93 mmol) u suvom CH2CI2dodat je dihidropiran (0.49 g, 5.9 mmol), a zatim piridinijum p-toluensulfonat (0.099 g, 0.39 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Reakciona smeša je razdeljena između etra i rastvora soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04i koncentrovan. Ostatak je očvrsnuo u frižideru i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.57 g). MS: APCI: M+1: 399.1 (Tačna masa: 398.08).
Drugo intermedijemo jedinjenje, metil estar 7-(4-Hidroksi-butoksi)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naftiridine-8-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: Reakcioni sud pod visokim pritiskom od 300 mL je napunjen sa 8-bromo-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftridin-2-onom (0.70 g 1.75 mmol), DPPF (0.149 g, 0.175 mmol, 0.1 ek..), Et3N (0.29 mL, 2.10 mmol,1.2 ek..), i MeOH (100 mL). U reakcioni sud je uvođen CO do 400 psi. Reakcija je zagrevana i mešana na 100 °C u toku 60 sati. Smeša je proceđena i koncentrovana i dobijena je ružičasta čvrsta supstanca. Prečišćavanjem sa Si02hromatografijom (0-20% MeOH/CH2CI2) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao čvrsta supstanca (0.381 g, 74%). MS: APCI: M+1: 295.1 (Tačna masa: 294.12).
Treće intermedijemo jedinjenje, metil estar 2-Okso-7-(4-okso-butoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naftiridin-8-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U suspenziju metil estra 7-(4-hidroksi-butoksi)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naftridine-8-karboksilne kiseline (0.340 g, 1.15 mmol) u dihloroetanu (6 mL) dodat je IBX (1.0 g, 3 mmol). Zagrejana je na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i mešana, i zatim proceđena. Filter kolač je ispiran sa CH2CI2do uklanjanja proizvoda. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.327 g, 97%). MS: APCI: M+1: 293.0 (Tačna masa: 292.11).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-naftalen-1-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.219 g; 40%). MS: APCI: M+1: 489.1 (Tačna masa: 488.24).
PRIMER 112 - Sinteza 8- Metil- 7- f4-( 4- naftalen- 1 - il- piperazin- 1 - il)- butoksil- 3, 4-
dihidro- 1 H- f 1, 61naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-8-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijen kao što sledi: U rastvor 8-bromo-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-ona (0.1 g, 0.3 mmol) u DME (5 mL) dodata je metilboronska kiselina (28 mg, 0.48 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(9 mg, 2.5 mol%), i 2M Na2C03. Reakcija je zagrejana na 90 °C u toku 2 dana. Reakcija je ohlađena i ekstrahovana sa EtOAc (3x), osušena iznad MgS04i koncentrovana . Prečišćavanjem Si02hromatografijom (0-20% MeOH/CH2Cb) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (0.036 g, 23%). MS: APCI: M+1: 251.1
(Tačna masa: 250.13)
Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(8-Metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naft'ridin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 7-(4-hidroksi-butoksi)-8-metil-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (60 mg, 18.02 mmol) u dihloroetanu (6 mL) dodat je IBX (15 g, 54 mmol). Smeša je zagrejana na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i mešana i zatim proceđena. Filter kolač je ispran sa CH2CI2dok proizvod nije uklonjen. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je crveno ulje. Prečišćavanjem sa Si02hromtaografijom (0-7% MeOH/CH2CI2) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (50 mg, 84%). MS: APCI: M+1: 249.1 (Tačna masa: 248.12).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-naftalen-1-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 445.3 (Tačna masa: 444.25).
PRIMER 113 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2. 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1H-[ 1, 61naftridin- 2- on
Prvo intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-1H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Butane-1,4-diol (8.24 g, 8.12 mL, 91.3 mmol) dodat je u čvrst KOtBu (6 g, 55 mmol). Veoma viskozna smeša je mešana u toku 15 min pre dodavanja 7-fluoro-1 H-[1,6]naftridin-2-ona (3 g, 18 mmol). Zatim je dodat NMP (60 mL) i reakcija je zagrejana na 70 °C u toku noći. Reakcija je ohlađena i sipana u ledenu vodu. Nije obrazovan talog, tako da je smeša ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je isrpan sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem sa Si02hromtaografijom (0-50% EtOAc/Hex) dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (2.36 g, 55%). MS: APCI: M+1:235.0 (Tačna masa: 234.10).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 4-(2-Okso-1,2-dihidro-[1,6]naftridin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 7-(4-hidroksi-butoksi)-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona (2.33 g, 9.95 mmol) u dihloroetanu (30 mL) dodat je IBX (8 g, 30 mmol) . Smeša je zagrejana na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i mešana a zatim proceđena. Filter kolač je ispiran sa CH2CI2do uklanjanja prozvoda. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.45 g). MS: APCI: M+1: 233.1 (Tačna masa: 232.08).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 447.1 (Tačna masa: 446.13).
PRIMER 114 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 5, 6, 7, 8- Tetrahidro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in-
butoksi}- 1 H-[ 1, 61naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.37 g, 66%). MS: APCI: M+1: 433.3 (Tačna masa: 432.25).
PRIMER 115 - Sinteza 7- f4-( 4- lndan- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 1H-[ 1, 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-indan-4-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.206 g, 57%). MS: APCI: M+1: 419.2 (Tačna masa: 418.24).
PRIMER 116 - Sinteza 7-[ 4-( 4- Naftalen- 1- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 1H-H , 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-naftalen-1-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.18 g, 56%). MS: APCI: M+1: 429.2 (Tačna masa: 428.22).
PRIMER 117 - Sinteza 7-( 4- f4-( 7- Fluoro- naftalen- 1- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-1H- f1. 61naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1 korišćenjem 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperazina dobijeno je naslvono jedinjenje (0.31 g, 65%). MS: APCI: M+1: 447.3 (Tačna masa: 446.21).
PRIMER 118 - Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihloro- fenilVpiperazin- 1- in- butilamino>- 1H-[ 1, 61naftridin- 2- ona
U smešu 4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butilamina (1.00 g, 3.31 mmol) i 7-fluoro-1 H-[1,6jnaftiridin-2-ona (517 mg, 3.15 mmol) u ksilanu (6 mL) dodat je Et3N (0.7 mL, 4.8 mmol). Smeša je zagrejana na 140 °C u toku 2 dana. Reakcija je razdeljena između CH2CI2i vode. Rastvorljivost jedinjenja u CH2CI2je mala pa je dodato nešto MeOH. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (6-8% MeOH/CH2CI2sa 1% NH4OH) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (252 mg, 0.565 mmol, 18%). MS: APCI: M+1: 446.1 (Tačna masa: 445.14).
PRIMER 119 - Sinteza 7-( 5- f4-( 2. 3- Dihloro- fenil)- piperazin- 1- in- pentil}- 4. 4-
dimetil- 1, 4- dihidro- pirido[ 4, 3- d1f1, 31oksazin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, etil estar 4-Amino-6-hloro-nikotinske kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor etil estra 4,6-dihloro-nikotinske kiseline (15.0 g, 68.2 mmol) u THF dodat je tečni NH3. Bomba je zatvorena i zagrejana na 65 °C u toku noći. Reakcija je koncentrovana i razdeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz EtOAc/Heksan dobijena je beličasta čvrsta supstanca (1 g) koja nije proizvod. Filtrat je koncentrovan, absorbovan na Si02i prečišćen tečnom hromatografijom (20-25% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bela kristalna supstanca (10.20 g, 50.8 mmol, 75%). Struktura je potvrđena NMR i masenom spektrometrijom. MS: APCI: M+1:201.0 (Tačna masa: 200.04).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-(4-Amino-6-hloro-piridin-3-il)-propan-2-ol, je dobijeno kao što sledi: Rastvor etil estra 4-amino-6-hloro-nikotinske kiseline (2.50 g, 12.5 mmol) u Et20 (20 mL) i THF (10 mL) dodat je pomoću cevčice u rastvor MeMgBr (3M u Et20, 20 mL, 60 mmol) u Et20 (10 mL) ohlađen na 0 °C. Omogućeno je da se reakcija zagreje na ST i meša u toku noći. Obrazovan je lepljivi zeleni talog na dnu balona. Reakcija je zaustavljena polakim dodavanjem vode i 1M HCI. Talog je rastvoren i zela boja je nestala. Smeša je ekstrahovana sa Et20. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.13 g, 11.41 mmol, 91%). Struktura je potvrđena NMR i masenom spektrometrijom. MS: APCI: M+1: 187.0 (Tačna masa: 186.06).
Treće intermedijemo jedinjenje, 7-Hloro-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oksazin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-(4-amino-6-hloro-piridin-3-il)-propan-2-ola (500 mg, 2.68 mmol) u toluenu (2 mL) i THF (4 mL) dodat je trietilamin (0.82 mL, 5.90 mmol). Reakcija je ohlađena na 0 °C i dodat je 20% rastvor fozgena u toluenu (1.5 mL, 3.21 mmol). Omogućeno je da se reakcija zagreje na ST i meša u toku 4 h. Dodat je MeOH da se veže višak fozgena. Dodat je razblaženi vodeni NaHC03i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromtatografijom (30-35% EtOAc/Heksan) dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.43 g, 2.02 mmol, 75%). Struktura je potvrđena NMR i masenom spektrometrijom. MS: APCI: M+1: 213.0 (Tačna masa: 212.04).
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(5-Hloro-pent-1-enil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oksazin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-hloro-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oksazin-2-ona (444 mg, 2.09 mmol) u dimetoksietanu (10 mL) dodat je Pd(Ph3P)4(72 mg, 0.063 mmol, 3 mol%). 5-Hloro-1-pentenil boronska kiselina (700 mg, 4.72 mmol) je dodata kao suspenzija u DME (2 mL) pomoću pipete, a zatim 2M Na2C03(465 mg u 2.2 mL H2O, 4.39 mmol). Reakcija je refluktovana u toku noći. Reakcija je koncentrovana i dodat je THF. Smeša je podvrgnuta ultrazvuku u toku 2 min i rezultujuća suspenzija je proceđena kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i prečišćen tečnom hromatografijom (50-60% EtOAc/Heksan) i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (440 mg, 1.57 mmol, 75%). Struktura je potvrđena NMR i masenom spektrometrijom. MS: APCI: M+1: 281.0 (Tačna masa: 280.10).
Peto intermediejrno jedinjenje, 7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-pent-1-enil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oksazin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu 7-(5-hloro-pent-1-enil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oksazin-2-ona (435 mg, 1.55 mmol) u CH3CN dodat je rastvor 1-(2,3-dihloro-fenil)-piperazina (620 mg, 2.68 mmol) u CH3CN (5 mL) pomoću cevčice. Dodati su K2C03(428 mg, 3.1 mmol) i Kl (52 mg, 0.31 mmol) i reakcija je refluktovana u toku 40 h. Smeša je proceđena i isprana sa CH3CN. Filtrat je koncentrovan i razdeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2sa 0.5% NH4OH) dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao roze-bela pena (558 mg, 1.17 mmol, 76%). MS: APCI: M+1: 475.1 (Tačna masa: 474.16).
7-{5-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-pent-1 -enil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oksazin-2-on (452 mg, 0.95 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra-Ni u EtOH/THF. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2sa 0.5% NH4OH) dobijena je bela pena (385 mg, čistoće 85%). Pena je rastvorena u minimalnoj
količini EtOAc i, posle stajanja, obrazovan je beli talog. Talog je proceđen i ispran sa Et20 i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 0.42 mmol, 44%). MS: APCI: M+1: 477.1 (Tačna masa: 476.17).
PRIMERI Set 3
PRIMER AV - Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Okso- 2, 3- dihidro- benzooksazol- 7- il)- piperazin-1- il1- butoksiK3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor benzil alkohola (5.0 mL, 48.0 mmol) u THF (50 mL) ohlađen na 0 °C dodat je KO<l>Bu (1M in THF, 46 mL, 46.0 mmol). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim je dodat pomoću cevčice u suspenziju 2,7-dihloro-[1,8]naftridina (10.0 g, 50.2 mmol,J. Org. Chem.1981,46,833) u DMF (50 mL) i THF (50 mL) ohlađenu na 0 °C. Narandžasta suspenzija je mešana na 0 °C u toku 15 min i na ST u toku 30 min. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i H20. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je proceđen kroz celit i uklonjen je narandžasti talog kao glina. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, i koncentrovan i dobijena je narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je absorbovana na Si02i prečišćena tečnom hromatografijom (2% EtOAc/48% Heksan/50% CH2CI2) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (6.37 g, 23.5 mmol, 51%). MS: APCI: M+1:271.0 (Tačna masa: 270.06).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-[1,8]naftridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-benziloksi-1-butanola (4.9 mL, 28.2 mmol, 1.2 ekv.) u THF (20 mL) ohlađen na 0 °C dodat je KO'Bu (1M u THF, 27 mL, 27 mmol, 1.15 ekv.). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim pomoću cevčice dodat u suspenziju 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridina (6.35 g, 23.5 mmol) u THF (70mL) ohlađenu na 0 °C. Reakcija je postala homogena. Posle 30 min na 0 °C, dodati su zasićeni NH4CI i H20 u reakciju da je zaustave. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Sirova supstanca je absorbovana na Si02i prečišćena tečnom hromatografijom
(10-15% EtOAc/Heksan) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao žuto ulje (4.64 g, 11.19 mmol, 48%). MS: APCI: M+1: 415.2 (Tačna masa: 414.19).
Treće intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-benziloksi-7-(4-benziloksi-butoksi)-[1,8]naftiridina (4.64 g, 11.19 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je 20% Pd/C (1.5 g) i smeša je hidrogenizovana u toku 22 h. Reakcija je proceđena, koncentrovana i prečišćena tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.44 g, 10.33 mmol, 92%). MS: APCI: M+1: 237.1 (Tačna masa: 236.12).
7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on je takođe pripremlejn hidrogenizacijom 7-(4-hidroksi-butoksi)-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (intermedijer u Primeru B1).
Četvro intermedijemo jedinjenje, 4-(7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid je proizveden oksidacijom trećeg intermedijernog jedinjenja korišćenjem ili Dess-Martinove oksidacione reakcije ili Swern-ove oksidacione reakcije, kao što sledi: Dess-Martin-ova oksidacija: U mutan rastvor Dess-Martinovog perjodinana (2.80 g, 6.60 mmol, 1.5 ekv.) u CH2CI2(13 mL) dodat je rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-ona (1.04 g, 4.40 mmol) u CH2CI2(25 mL) pomoću cevčice. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h i čuvana u frizu u toku noći. Dodata je smeša 1:1 zasićenog Na2S203i zasićenog NaHC03(50 mL), a zatim Et20. Smeša je mešana u toku 10 min i zatim ekstrahovana sa Et20/EtOAc (2:1). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je četvrto intermedijemo jedinjenje kao bledo žuto ulje (1.06 g, korišćeno sirovo u sledećeoj reakciji). MS: APCI: M+1: 235.1 (Tačna masa: 234.10).
Svvernova oksidacija: Rastvor oksalil hlorida (9.97 mL, 112 mmol) u CH2CI2je ohlađen na -70 °C i pažljivo je dodat DMSO (15.6 mL, 220 mmol). Rastvor je mešan na -60 °C u toku 10 min i zatim je dodat rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona (23 g, 97.5 mmol) u DMSO (70 mL) u kapima na -50--60 °C. Reakciona smeša je mešana na -60 °C u toku 20 min i zatim je dodat trietilamin (72 mL, 0.513 mol) u kapima. Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 30 min. Smeša je sipana u led-vodu i organska faza je odvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, organske faze su spojene, isprane sa rastvorom soli, osušene iznad Na2S04, i koncentrovane pod vakumom i dobijen je sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromtografijom na koloni (heksan:etil acetat 2:1), a zatim rekristalizacijom dobijeno je intermedijemo jedinjenje (12.7 g, 54.3 mmol, 56%).
U rastvor 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (300 mg, 1.28 mmol) u DCE (6 mL) dodat je 7-piperazin-1-il-3H-benzooksazol-2-on (309 mg, 1.41 mmol, pripremljen prema EP 0189612 i/ili EP 0138280; Drugs of the Future, 2001, 26, 128). Dodat je DMF (1 mL) jer se piperazin nije rastvorio. Reakcija je mešana u toku 10 min i dodat je NaBH(OAc)3 (380 mg, 1.79 mmol). Reakcija je mešana u toku 2 h na ST. Dodat je zasićeni NaHC03 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (zajedno sa malo MeOH). Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, i koncentrovan i dobijena je svetio braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u CH2CI2/MeOH, absorbovana na Si02 i prečišćena tečnom hromatografijom (AnaLogix, RS-40, 0-5% MeOH/CH2CI2) da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Dodat je Et20 i čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena i dobijen je proizvod kao bela čvrsta supstanca (360 mg, 0.823 mmol, 64%). MS: APCI: M+1: 438.2 (Tačna masa: 437.21).
Korišćene su varijacije ovog istog postupka da se dobiju druga jedinjenja koja su opisana dole u primerima, gde su druga jedinjenja bila zamena za 7-piperazin-1-il-3H-benzooksazol-2-on u krajnjem koraku postupka sinteze.
PRIMER A2'- Sinteza 7- f4- f4-( 2, 3- Dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin- 1- in-
butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje terc-butil estra 4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: Rastvorbis-(dibenzilideneaceton)paladijuma(O) (4.92 g, 0.16 mol) i toluena (2500 ml) je degasiran sa azotom u toku 15 minuta. (Primedba: degasiranje je nastavljeno u toku svakog dodavanja. Vreme između dodavanja je bilo 15 minuta.) Zatim je dodat tri-o-tolilfosfin (4.92 g, 0.16 mol), zatim natrijum f-butoksid (53.8 g, 0.56 mol), zatim Boc-piperazin (86.8 g, 0.47 mol), zatim rastvor 7-bromo-2,3-dihidro-benzofurana (79.6 g, 0.40 mol, pripremljen premaTetrahedron Leti.1998,39,2219) u toluenu (100 ml). Reakciona smeša je mešana u toku 16 h. Prema TLC, sav polazni materijal je potrošen. Ohlađena reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa etil acetatom u heptanu (50%). Nerastvomi materijal je proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem etil acetata u heptanu (50%) i dobijeno je 46.4 g (prinos 38%) prvog intermedijernog jedinjenja kao tamne čvrste supstance.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin dihidrohlorid, je dobijeno kao što sledi: Rastvor terc-butil estra 4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (42.3 g, 0.139 mol) u etil acetatu (420 ml) je ohlađen u ledenom kupatilu na 0 °C. Dodat je HCI u etil acetatu (3 M, 1.05 mol, 350 ml) u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h, na temperaturi okoline u toku 6 h, na 50 °C u toku 2 h, na temperaturi okoline 16 h, i na 50 °C u toku 2 h. Rezultujuća suspenzija je ohlađena i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena sa etil acetatom i zatim osušena u vakum sušnici na 70 °C i dobijeno je 32.76 g (79% prinosa kao di-HCI soli) drugog intermedijernog jedinjenja kao tamne čvrste supstance. tt: raspadanje 200 °C.
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' pomoću 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin dihidrohlorida dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 423.2 (Tačna masa: 422.23).
PRIMER A3'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 2- Dimetil- 2, 3- dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin-1 - in- butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamin, je dobijeno kao što sledi: U smešu 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-karboksilne kiseline (Mavbridge, 6.15 g, 32.0 mmo) u suvom terc-butanolu (100 mL) dodat je Et3N (8.9 mL, 64.0 mmol) i smeša je postala homogena. Dodat je DPPA (8.3 mL, 38.4 mmol) i reakcija je refluktovana u toku noći. Reakacija je koncentrovana i razblažena sa EtOAc. Organske supstance su isprane sa vodom (2x) i rastvorom soli, osušene iznad Na2S04i koncentrovane. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (AnaLogix RS-120, 2-25% EtOAc/Heks) dobijen je terc-butil estar (2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-karbaminske kiseline kao bistro ulje (6.33 g, 24.0 mmol, 75%).
U rastvor terc-butil estra (2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-karbaminske kiseline (6.33 g, 24.0 mmol) u CH2CI2(30 mL) dodat je TFA (25 mL). U reakcija je ključala u toku 5 minuta i mešana je na ST u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana. Sirovi materijal je razdeljen između EtOAc i vodenog NaHC03. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao svetio braon tečnost (3.83 g, 23.5 mmol, 97%). MS: APCI: M+1: 164.1 (Tačna masa: 163.10).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Smeša 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamina (3.83 g, 23.5 mmol), bis-(2-hloroetil)amin hidrohlorida (4.61 g, 25.8 mmol), Nal (1.76 g, 11.7 mmol) i heksil alkohola (3 mL) u hlorobenzenu (60 mL) je zagrejana na 140 °C u toku noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je mešan 2x sa 50% Et20/Heksan. Rastvarač je dekantovan i u balonu je ostala svetio braon čvrsta supstanca. Ostatak je rastvoren u MeOH/CH2CI2i absobovan na Si02. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (8% MeOH/CH2CI2sa 1% NH4OH) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao svetio braon ulje koje je delimično očvrslo na pumpi (5.05 g, 21.7 mmol, 93%). Gnjecava čvrsta supstanca je triturisana sa etrom i dobijena je beličasta čvrsta supstanca koja je proceđena, isprana sa etrom i osušena. MS: APCI: M+1: 233.2 (Tačna masa: 232.16).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 451.2 (Tačna masa: 450.26).
PRIMER A4'- Sinteza 7- r4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- in- butoksi1- 3, 4- dihidro-
1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje terc-butil estar 4-Hroman-8-il-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: Reakcija je urađena u dve partije sa sledećoj razmeri: Suspenzija Pd2(dba)3(0.48 g, 0.53 mmol) u toluenu (500 mL) je produvavana/degasirana sa N2(direktno u rastvor). U ovo je sipan drac-BINAP (0.99 g, 1.6 mmol), natrijum f-butoksid (28.4 g, 0.30 mol), Boc-piperazin
(46 g, 0.247 mol) i na kraju 8-bromo-hroman (45 g, 0.21 mol, pripremljen premaTetrahedron Lett.1998,39,2219) posle čega je uklonjena linija uvođena gasa i reakcija je nastavljena u atmosferi N2. Reakcija je zagrejana na 80-85 °C u toku -16 h (praćeno sa TLC, 9:1 heptan:EtOAc, UV, l2). Posle hlađenja dve partije su proceđene kroz celit, spojene i rastvarač je uparen. Hromatografijom (3:1 heptan:EtOAc) i triturisanjem rezultujuće čvrste supstance dobijeno je 98.6 g (74%) prvog intermedijernog jedinjenja u dve faze.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-Hroman-8-il-piperazin dihidrohlorid, je dobijeno kao što sledi: Rastvor terc-butil estra 4-hroman-8-il-piperazin-1-karboksilne kiseline (75.0 g, 0.236 mol) i etil acetata (590 ml) je ohlađen u ledenom kupatilu na 0 °C. HCI u etil acetatu (3 M; 1.77 mol; 590 ml) je dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h, na temperaturi okoline u toku 20 h i na 50 °C u toku 6 h (praćeno sa LCMS). Rezultujuća suspenzija je ohlađena i sakupljena je čvrsta supstanca, isprana sa etil acetatom zatim osušena u vakum sušnici na 70 °C i dobijeno je 67.41 g (94% prinosa kao di-HCI soli) drugog intermedijera kao bele čvrste supstance.
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-hroman-8-il-piperazin dihidrohlorida dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 437.2 (Tačna masa: 436.25).
PRIMER A5'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 2- Dimetil- 2H- hromen- 8- il)- piperazin- 1- in-
butoksil- 3. 4- dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 1-Bromo-2-(1,1-dimetil-prop-2-iniloksi)-benzen, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-metil-3-butin-2-ola (4.47 g, 53.2 mmol) u CH3CN (30 mL) ohlađen na 0 °C dodat je DBU (10.4 mL, 1.5 ek..), a zatim je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline u kapima (7.5 mL, 53.2 mmol) u toku 20 min. Rezultujući žuti rastvor je mešan na 0 °C u toku 40 min. U odvojenim balonima, rastvor 2-bromofenola (8.00 g, 46.2 mmol) u CH3CN (30 mL) ohlađen na 0 °C je triturisan sa DBU (9.0 mL, 1.3 ek..), a zatim sa CuCI2(17 mg). U ovaj zeleni rastvor dodat je gornji 2-metil-3-butin-2-ol trifluoroacetatni rastvor pomoću cevčice u toku 20 min na 0 °C. Reakcija je mešana u toku 2 h na 0 °C i zatim čuvana u frižideru u toku noći. Reakcija je koncentrovana i zatim razdeljena između heksana i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa heksanom. Spojeni organski sloj je ispran sa 1M HCI, 1M NaOH (2x) i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bistar rastvor (8.25 g, 34.5 mmol, 75 %). NMR sirove supstance je izgledao čist.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 8-Bromo-2,2-dimetil-2H-hromen, je dobijeno kao što sledi: U 20 mL N,N-dietilanilina na 180 °C dodat je 1-bromo-2-(1,1-dimetil-prop-2-iniloksi)-benzen (8.0 g, 33.5 mmol) sa špricom pod azotomom. Rastvor je zagrevan na 190 °C u toku noći (22 h). Reakciju je teško pratiti sa TLC. Omogućeno je da se reakcija ohladi i zatim je sipana na smešu heksan i 1M HCI. Organski sloj je ispran sa 1M HCI (2x) i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao žuta tečnost (7.40 g, 30.9 mmol, 92%). NMR sirove supstance je dobro izgledao.
Treće intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-(2,2-Dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: Rastvor 8-bromo-2,2-dimetil-2H-hromena (7.22 g, 30.2 mmol) u suvom toluenu (60 mL) je degasiran u toku 10 min uvođenjem azota u rastvor. Ovaj rastvor je zatim pomoću cevčice dodat u balon koji sadrži Pd2(dba)3(360 mg, 0.393 mmol, 2.5 mol% in Pd), di-terc-butilfosfino bifenil (451 mg, 1.51 mmol, 5 mol%), NaOtBu (4.06 g, 42.3 mmol) i Boc-piperazin (6.75 g, 36.2 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku noći (17 h). MS je pokazao veliki maksimum proizvoda. Omogućeno je da se reakcija ohladi na ST i dodat je Et20. Smeša je proceđena kroz Celit i isprana sa Et20. Filtrat je ispran sa 0.5 M limunskom kiselinom (3x, da bi se uklonio višak Boc-piperazina) i jednom sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je tamno crveno ulje (pribl. 10 g). Prečišćavanjem Si02hromatografijom (10% EtOAc/Heksan) dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje kao žuto ulje koje je delimično očvrslo pod vakumom (4.94 g, 14.3 mmol, 48%). MS: APCI: M+1: 345.2 (Tačna masa: 344.21).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 1-(2,2-Dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(2,2-dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline (2.43 g, 7.05 mmol) u CH2CI2 (15 mL) dodat je TFA (12 mL). Reakcija je postala braon i mešana je na ST u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana 2x iz CH2CI2. Ostatak je sakupljen sa 5% MeOH/CH2CI2 sa 1% NH40H i smeša je dimljena. Rastvor je koncentrovan i dobijeno je braon ulje. Prečišćavanjem sa Si02 hromatografijom (8% MeOH/CH2CI2 sa 1% NH40H) dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje kao bledo braon ulje koje je očvrslo da bi se dobila tamna čvrsta supstanca (1.19 g, 4.87 mmol, 69%).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,2-dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 463.2 (Tačna masa: 462.26).
PRIMER A6'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 2- Dimetil- hroman- 8- il)- piperazin- 1- il1- butoksi|-3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(2,2-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: terc-butil estar 4-(2,2-Dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.50 g, 7.26 mmol) je hidrogenizovan HPL korišćenjem 10% Pd/C (1.0 g) u MeOH (50 mL) u toku 1.5 h. Reakcija je proceđena i koncentrovana i dobijeno je žuto ulje. Sirovo ulje je absorbovano na Si02i prečišćeno hromatografijom (10% EtOAc/Heksan) pa je dobijeno prvo intermedijerno jedinjenje kao bistro ulje koje je očvrslo i dobijena je bela čvrsta supstanca (1.92 g, 5.54 mmol, 76%). MS: APCI: M+1: 347.1 (Tačna masa: 346.23).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-(2,2-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(2,2-dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.90 g, 5.48 mmol) u CH2CI2(10 mL) ohlađen na 0 °C dodat je TFA (10 mL). Uklonjeno je ledeno kupatilo i rastvor je mešan na ST u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana 2x iz CH2CI2pa je dobijeno braon ulje koje je očvrslo na pumpi i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta susptanca kao tris-TFA so (3.12 g, 5.30 mmol, 97%). MS: APCI: M+1: 247.2 (Tačna masa: 246.17).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,2-dimetil-hroman-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 465.2 (Tačna masa: 464.28).
PRIMER A7'- Sinteza 7-{ 4- f4-( Spirorhromen- 2, 1'- ciklopentanl- 8- il)- piperazin- 1-
ill- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-Spiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-ilpiperazin je dobijeno kao što sledi: Pomoću postupka iz Primera A5' polazeći od 1-etinil-ciklopentanola dobijeno je intermedijerno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 271.0 (Tačna masa: 270.17).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-spiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-ilpiperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1:489.3 (Tačna masa: 488.28).
PRIMER A8'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3, 4- Dihidrospirorhromen- 2, 1'- ciklopentanl- 8- il)-piperazin- 1- il1- butoksi}- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiirdin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje 1-(3,4-Dihidrospiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-il)piperazin, je dobijeno kao što sledi: Pomoću postupka iz Primera A6' dobijeno je intermedijemo jedinjenje. MS: APCI: M+1: 273.1 (Tačna masa: 272.19).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(3,4-dihidrospiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-il)piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 491.3 (Tačna masa: 490.29).
PRIMER A9'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Metil- 2H- hromen- 8- in- piperazin- 1- il1- butoksiy-3, 4- dihidro- 1 H- M , 81naftiridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje 1-(2-Metil-2H-hromen-8-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Pomoću postupka iz Primera A5' polazeći od but-3-in-2-ola dobijeno je intermedijemo jedinjenje. MS: APCI: M+1: 231.1 (Tačna masa: 230.14).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2-metil-2H-hromen-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 449.3 (Tačna masa: 448.25).
PRIMER A10<1->Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Metil- hroman- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksi}- 3, 4-
dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-(2-Metil-hroman-8-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Pomoću postupka iz Primera A6' dobijeno je intermedijerno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 233.1 (Tačna masa: 232.16).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2-metil-hroman-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 451.3 (Tačna masa: 450.26).
PRIMER A11'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihidro- benzofuran- 4- il)- piperazin- 1- ill-
butoksi|- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-(2,3-Dihidro-benzofuran-4-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Trogrli balon od 1L, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, termometerom i uvodnikom za azot je napunjen sa rastvorom 2,3-dihidro-benzofuran-4-ilaminom (12.5 g, 0.092 mol,J. Heterocyclic Chem.1980,17,1333) u hlorobenzenu (220 mL) i 1-heksanolu (10 mL). Smeša je tretirana sa diizopropiletilaminom (8.2 g, 0.063 mol), mešana u toku 10min, i zatim je dodat Nal (4.4 g, 0.029 mol), a zatim bis-(2-hloroetil)amin hidrohlorid (16.9 g, 0.094 mol). Smeša je refluktovana u toku 16h na spoljašnjoj temperaturi od 140 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena pod vakumom i tamna lepljiva tečnost je rastvorena u hloroform-metanolu (9:1) koji sadrži nekoliko kapi amonijaka, absorbovana na silika gel i prečišćena hromatografijom na silika gelu, korišćenjem 5% metanola u hloroformu za eluiranje. Proizvod je dobijen kao lepljiva pasta posle uparavanja glavnih frakcija, koje su posle trituirisanja sa CH2Cb dale intermedijemo jedinjenje kao beli prah (8.0 g, 38%).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: (Tačna masa: 422.23).
PRIMER A12'- Sinteza 7-{ 4- f4-( 1, 3- Dihidro- isobenzofuran- 4- il)- piperazin- 1- in-
butoksiV3. 4- dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje 1,2-Bis-bromometil-3-nitro-benzen, je dobijeno kao što sledi: U inertnoj atmosferi u suvi balon koji sadrži 1,2-dimetil-3-nitro-benzen (17.00g, 112.4 mmol, 1 ek..) u 70 mL CCI4 dodat je NBS (43.06 g, 241.9 mmol, 2.1 ek..) i benzoil peroksid (0.274 g, 1.131 mmol, 0.01 ek..). Narandžasta suspenzija je refluktovana u toku dva sata ore dodavanja dodatnog 1.074 g benzoil peroksida. Reakcija je refluktovana u toku dva sata i zatim ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena i isprana sa CCI4da bi se uklonila bela čvrsta supstanca. Žuti filtrat je koncentrovan i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao sirovo ulje (30.954 g, 89%).
Drugo intermedijerno jedinjenje, 4-Nitro-1,3-dihidro-izobenzofuran, je dobijeno kao što sledi: U balon koji sadrži 1,2-bis-bromometil-3-nitro-benzen (1.129 g, 3.655 mmol, 1 ek..) dodat je aluminijum oksid (15 g, 147 mmol, 40 ek..) i toluen (10 mL) i smeša je zagrejana na 120 °C u toku dva sata. Reakciona smeša je proceđena da se ukloni aluminijum oksid i isprana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan i dobijena je žuta čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc:heksan) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (0.546 g, 90%). MS: APCI: M-1: 164.9 (Tačna masa: 165.04).
Treće intermedijerno jedinjenje, 1,3-Dihidro-izobenzofuran-4-ilamin, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-nitro-1,3-dihidro-izobenzofurana (5.976 g, 36.19 mmol) u 100 mL THF je hidrogenizovan korišćenjem Ra/Ni. Reakcija je proceđena i zatim koncentrovana da bi se dobilo treće intermedijerno jedinjenje (4.996 g, 100%). MS: APCI: M+1: 136.2 (Tačna masa: 135.07).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 1-(1,3-Dihidro-izobenzofuran-4-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U reakcioni balon koji sadrži rastvor 1,3-dihidro-izobenzofuran-4-ilamina (0.488 g, 3.610 mmol, 1 ek..) u hlorobenzenu (6 mL), dodat je bis-(2-hloro-etil)-amin hidrohlorid (0.907 g, 4.260 mmol, 1.18 ek..) i diizopropiletil amin (0.297 g, 2.30 mmol, 0.64 ek..). Reakcija je refluktovana u toku 14 sati. Reakcija je ohlađena i koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% MeOH/NH40H:CH2CI2) dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje (0.400 g, 54%). MS: APCI: M+1: 205.1 (Tačna masa: 204.13).
U suspenziju 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.278 g, 1.186 mmol, 1.1 ek..) i 1-(1,3-dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperazina (0.217 g, 1.064 mmol, 1 ek..) u dihloroetanu (5 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.469 g, 4.425 mmol, 3.73 ek..). Omogućeno je da se suspenzija meša u toku noći na sobnoj temperaturi (18 h). Smeša je razblažena sa EtOAc i zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Organska faza je zatim isprana sa rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana u vakumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (2% MeOH/CH2Cb), a zatim obrazovanjem HCI soli pomoću 1M HCI u etru dobijeno je naslovno jedinjenje (0.143 g, 26%). CHN Nađeno: C, 64.37; H, 6.54; N, 12.13. Izračunato za C24H30N4O3 X 1.00 HCI.
PRIMER A13'- Sinteza 7-[ 4-( 4- Hroman- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4- dihidro-1 H- M , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje 3-Nitro-2-vinil-fenol, je dobijeno kao što sledi: U degasirani rastor 2-bromo-3-nitro-fenola (3.00 g, 13.8 mmol) i tributilvinilkalaja (4.4 mL, 15.1 mmol) u toluenu (70 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.59 g, 1.38 mmol, 10 mol%). Reakcija je refluktovana u toku noći. Smeša je proceđena kroz celit i isprana sa EtOAc. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen Si02hromatografijom (AnaLogix RS-120, 10-30% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao žućkasto narandžasta čvrsta supstanca (1.00 g, 6.06 mmol, 44%). MS: APCI: M-1:163.9 (Tačna masa: 165.04).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-Aliloksi-3-nitro-2-vinil-benzen, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 3-nitro-2-vinil-fenola (1.0 g, 6.1 mmol) u acetonu (20 mL) dodat je alil bromid (1.05 mL, 12.1 mmol, 2 ek.) a zatim K2C03(1.67 g, 12.1 mmol, 2 ek.). Smeša je refluktovana u toku 30 min i mešana na ST u toku noći. Reakciona smeša je proceđena i isprana sa acetonom i zatim koncentrovana. Prečišćavanjem sa Si02hromatografijom (AnaLogix RS-40, 2-5% EtOAc/Heksan) dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao narandžasta ulje (1.00 g, 4.87 mmol, 80%).
Treće intermedijerno jedinjenje, 5-Nitro-2H-hromen, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 1-aliloksi-3-nitro-2-vinil-benzena (1.0 g, 4.9 mmol) u CH2CI2(25 mL) dodat je Grubbs-ov katalizator druge generacije (207 mg, 5 mol%). Reakcija je mešana na ST u toku 3 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena Si02hromatografijom (AnaLogix RS-40, 2-5% EtOAc/Heksan) i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (852 mg, 4.81 mmol, 98%). MS: APCI: M-1:175.9 (Tačna masa: 177.04).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, Hroman-5-ilamin, je dobijeno kao što sledi: 5-Nitro-2H-hromen (800 mg, 4.52 mmol) je hidrogenizovan pomoću 10% Pd/C u MeOH (50 mL) u toku 4.6 h. Žuti rastvor je postao bistar. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje kao svetio
braon ulje koje je izgledalo čisto na NMR i TLC (679 mg, kvant). MS: APCI: M+1: 150.3 (Tačna masa: 149.08).
Peto intermedijerno jedinjenje, 1-Hroman-5-il-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor hroman-5-ilamina (679 mg, 4.55 mmol) u hlorobenzenu (12 mL) i heksanolu (0.6 mL) dodat je bis(2-hloroetil)amin hidrohlorid (894 mg, 5.01 mmol), Nal (341 mg, 2.28 mmol) i diizopropiletilamin (0.44 mL, 2.50 mmol). Reakcija je refluktovana na 140 °C u toku 20 h. Obrazovan je taman talog. Omogućeno je da se reakcija ohladi na ST i dodat je heksan. Smeša je proceđena i isprana sa heksanom. Čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH/CH2Cl2i absorbovana na Si02. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (8-10% MeOH/CH2CI2sa 1% NH4OH) dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao svetio smeđa čvrsta supstanca (548 mg, 2.51 mmol, 55%). MS: APCI: M+1: 219.1 (Tačna masa: 218.14).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-hroman-5-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 437.3 (Tačna masa: 436.25).
PRIMER A14'- Sinteza 7- r4-( 4- lzohroman- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4-
dihidro- 1 H- f1, 8jnaftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 1-Bromo-2-[2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-etilj-benzen, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-(2-bromo-fenil)-etanola (7.8 g, 38.8 mmol) i diizopropiletilamina (8.02 g, 62 mmol) u 50 mL suvog CH2CI2dodat je MEM hlorid (6.26 g, 50.4 mmol) u kapima na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 2 h i tretirana sa 1 M HCI i CH2CI2. Organski sloj je ispran sa H20, osušen iznad Na2S04, koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (25% EtOAc/heksan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje (9.0 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.53 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.62-3.60 (m, 2 H), 3.51-3.49 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 4 H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 5-Bromo-izohroman, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 1-bromo-2-[2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-etil]-benzena (4.5 g, 15.56 mmol) u 100 mL CH2CI2dodat je rastvor TiCI4u CH2CI2u kapima na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 1 h i tretirana sa H20 i CH2CI2. Organski sloj je ispran sa H20, osušen iznad Na2S04, i koncentrovan pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (25% EtOAc/heksan) i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje (2.7 g, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2 H).
Treće intermedijerno jedinjenje, 1-lzohroman-5-il-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U smešu 5-bromo-izohromana (1 g, 4.69 mmol), 1-boc-piperazina (1.05 g, 5.6 mmol), 2-dicikloheksilfosfino bifenila (0.066 g, 0.19 mmol), i Pd(OAc)2(0.42 g, 0.19 mmol) u 10 mL suvog degasiranog C6H5CH3dodat je NaOtBu (0.63 g, 6.6 mmol) na sobnoj temepraturi. Rezultujuća smeša je mešana na 80-90 °C u toku 1 h, ohlađena i propuštena kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod vakumom. Ostatak je prečišćan hromatografijom (25-50% EtOAc/heksan) i dobijen je terc-butil estar 4-izohroman-5-il-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.89 g, 60%). MS (ES)m/ z:319.19 [M+1].<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.55 (šir. s, 4 H), 2.86-2.80 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H).
U rastvor terc-butil estra 4-izohroman-5-il-piperazin-1 -karboksilne kiseline (0.5 g, 1.57 mmol) u suvom CH2CI2dodat je 3 mL TFA na 0 °C u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Uparavanjem rastvarača dobijeno je treće intermedijemo jedinjenje (0.52 g, kvantitativno). MS(ES) m/ z:219.12 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.12 (šir. s, 1 H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.54 (šir. s, 4 H), 3.21-3.19 (m, 4 H), 2.80 (t, J = 5.4 Hz, 2 H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-izohroman-5-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.40 g, 58%). MS (ES)m/ z:437.26 [M+1] (Tačna masa: 436.25).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.69 (šir. s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.88-2.80 (m, 4 H), 2.67-2.63 (m, 4 H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.82-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.69 (m, 2 H).
PRIMER A15'- Sinteza 7- r4-( 4- lzohroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 3. 4-
dihidro- 1 H- H , 8] naftridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje, 8-Bromo-izohroman i 6-Bromo-izohroman, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 1-bromo-3-[2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-etil]-benzena (2.8 g, 9.7 mmol) u 50 mL CH2CI2dodat je rastvor TiCI4(14.5 mmol) u CH2CI2u kapima na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 1 h i tretirana sa H20 i CH2CI2. Organski sloj je ispran sa H20, osušen iznad Na2S04i koncentrovan pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (25% EtOAc/heksan) i dobijeno je 1.8 g smeše prvih intermedijernih jedinjenja, 8-bromo-izohromana i 6-bromo-izohromana (~1 : 4 prema HPLC) u prinosu od 90%.
Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-lzohroman-8-il-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U smešu 8-bromo-izohromana i 6-bromo-izohromana (1.8 g, 8.4 mmol), 1-boc-piperazina (1.9 g, 10.15 mmol), 2-dicikloheksilfosfino bifenila (0.12 g, 0.34 mmol), i Pd(OAc)2(0.076 g, 0.34 mmol) u 15 mL suvog degasiranog toluena dodat je NaOtBu (1.13 g, 11.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana na 80-90 °C u toku 1 h, ohlađena i propuštena kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod vakumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (10% EtOAc/heksan) i dobijeno je 0.2 g drugog intermedijernog jedinjenja, terc-butil estra 4-izohroman-8-il-piperazin-1 -karboksilne kiseline, i 0.8 g regioizomera, terc-butil estra 4-izohroman-6-il-piperazin-1-karboksilne kiseline, u prinosu od 37%. Drugo intermedijenro jedinjenje:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.53 (šir. s, 4 H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 2.80 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 1.48 (s, 9 H). MS (ES)m/ z:319.19 [M+1] (Tačna masa: 318.19).
Treće intermedijerno jedinjenje, 1-lzohroman-8-il-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-izohroman-8-il-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.9 g, 2.8 mmol) u 30 mL suvog CH2CI2 dodat je 5 mL TFA na 0 oC u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Uparavanjem rastvarača dobijeno je 0.92 g trećeg intermedijernog jedinjenja u prinosu od 98%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.18 (šir. s, 1H).7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.46 (šir. s, 4 H), 3.18-3.15 (m, 4 H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2 H). MS (ES) m/z: 219.13 [M+1] (Tačna masa: 218.14).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-izohroman-8-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.6 g, 65%). MS (ES)m/ z:437.26 [M+1] (Tačna masa: 436.25).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.69 (šir. s, 1 H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.88-2.84 (m, 4 H), 2.70-2.62 (m, 6 H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.75-1.72 (m, 2 H).
PRIMER A16'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 3- Dihidro- benzon , 41dioksin- 5- il)- piperazin- 1-
in- butoksi)- 3. 4- dihidro- 1 H- M , 8] naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazina (WO 97/03067) dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1:439.3 (Tačna masa: 438.23).
PRIMER A17'- Sinteza 7-( 4-[ 4-( 3. 4- Dihidro- 2H- benzorb] n. 41dioksepin- 6- il)-piperazin- 1- ill- butoksi}- 3, 4- dihidro- 1H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona
Na sličan način kao u drugim gornjim primerima, 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)-piperazin hidrohlorid( J. Med. Chem.1988,31,1934-1940) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim obradom i prečišćavanjem je dobijeno intermedijerno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 453.6 (Tačna masa: 452.55).
PRIMER A18'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 2. 3. 3- Tetrafluoro- 2. 3- dihidro-
benzo[ 1, 4] dioksin- 5- il)- piperazin- 1- il]- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H-[ 1, 8] naftiridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1 -(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U smešu 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-ilamina (8.9 g, 40 mmol) i terc-butil estra bis-(2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (14.5 g, 60 mmol) u DMF (200 mL) dodat je NaH (3.2 g, 60% uljana disperzija, 80 mmol) na 0 °C i rezultujuća smeša je mešana na istoj temepraturi u toku 1.0 h. TLC nije zabeležio reakciju. Smeša je dalje mešana na st u toku 4.0 h dok LCMS nije pokazao da je sav materijal nestao. Reakcija je zaustavljena sa vod. NH4CI, ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa rastvorom soli, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Et3N:EtOAc:heptan/1:10:100) i dobijen je terc-butil estar 4-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (5.2 g, 33%) kao bezbojni kristali.
Rastvor terc-butil estra 4-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (12.5 g, 0.0319 mol) u 1,4-dioksanu (150 mL) su tretirani sa 4 M HCI u 1,4-dioksanu (100 mL) i smeša je mešana na st u toku 16 h, i zatim 35 °C u toku 2.0 h dok LCMS nije pokazao kraj. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa 1,4-dioksanom, etrom, i sušenjem u sušnici dobijeno je naslovno jedinjenje kao hidrohloridna so (8.9 g, 85%) kao beličasta čvrsta supstanca.
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazin hidrohlorida dobijeno je naslovno jedinjenje. MS:APCI: M+1: 511.1 (Tačna masa: 510.19).
PRIMER A19'- Sinteza 7-{ 4- f4-( 2, 2- Difluoro- benzoH , 31dioksol- 4- il)- piperazin- 1-
ill- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: U smešu 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-ilamina (27 g, 0.156 mol) i terc-butil estra bis-(2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (75.5 g, 0.31 mol) u DMF (500 mL) dodat je NaH (15.6 g, 60% disperzija u ulju, 0.39 mol) na 0 oC i rezultujuća smeša je mešana na st u toku 24 h dok LCMS nije pokazao da je polazni materijal nestao. Reakcija je zaustavljena sa vod. NH4CI, ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa rastvorom soli, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Et3N:EtOAc:heptan/1:10:100) i dobijen je terc-butil estar 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (12.0 g, 22%) kao bezbojni kristali.
Rastvor terc-butil estra 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (9.9 g, 0.029 mol) u 1,4-dioksanu (100 ml) je tretiran sa 4 M HCI u 1,4-dioksanu (75 mL) i smeša je mešana na st u toku 20 h, a zatim na 35-40 °C u toku 2.0 h dok LCMS nije pokazao završetak. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa etrom i osušena u sušnici i dobijeno je intermedijemo jedinjenje kao hidrohloridna so (7.8 g, 97%) kao beli prah.
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazin hidrohlorida dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 461.2 (Tačna masa: 460.19).
PRIMER A20'- Sinteza 7-( 4- r4-( 4- Okso- hroman- 8- il)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 8-Bromo-2,3-dihidrospiro[hromen-4,2'-[1,3]dioksolan] , je dobijeno kao što sledi: Smeša 8-bromo-hroman-4-ona (0.87 g, 3.8 mmol), etilen glikola (0.23 g, 3.8 mmol) i TsOH u benzenu (50 mL) je refluktovana korišćenjem Dean-Stark aparature u toku 16 h. Ohlađena je na ST, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa vodenim NaHC03, osušena i koncentrovana i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (1.05 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(2,3-Dihidrospiro[hromen-4,2'-[1,3]dioksolan-8-il])-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: Gasoviti azot je uvođen u rastvor 8-bromo-2,3-dihidrospiro[hromen-4,2'-[1,3]dioksolana] (1.05 g, 3.89 mmol), 1-Boc-piperazina (0.86 g, 4.67 mmol), Pd(OAc)2(88 mg) i 2-dicikloheksilfosfino bifenila (0.14 g) u toluenu (40 mL) u toku 10 min. Dodat je NaOtBu (0.52 g, 5.45 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana na 110 °C u toku 3 h. Smeša je ohlađena na ST, razblažena sa EtOAC (40 mL) i proceđena kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (0.55 g, 38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Treće intermedijerno jedinjenje, 8-Piperazin-1-il-hroman-4-on, je dobijen kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(2,3-dihidrospiro[hromen-4,2'-[1,3]dioksolan-8-il])-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.55 g, 1.46 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je konc. HCI (4 mL). Rezultujuća smeša je mešana na ST u toku 16 h i koncentrovana pod vakumom. Dobijena čvrsta susptanca je isprana sa malom količinom MeOH i etra i osušena i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (0.31 g, 69%).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 8-piperazin-1-il-hroman^-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.32 g, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.39 (d, 1H) 4.60 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.10 (šir. s, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.70 (m, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 4H).
PRIMER A21'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 3. 3- Dimetil- 4- okso- hroman- 8- il)- piperazin- 1- ill-
butoksiK3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 3-(2-Bromo-fenoksi)-2,2-dimetil-propionska kiselina, je dobijeno kao što sledi: U smešu metil estra 3-metansulfoniloksi-2,2-dimetil-propionske kiseline (20.00 g, 95.23 mmol) i 2-bromofenola (16.48 g, 95.23 mmol) u acetonitrilu (200 mL) dodat je Cs2C03(46.50 g, 142.80 mmol) i smeša je zagrejana na 100 °C u zatvorenom balonu u toku noći. Rezultujuća suspenzija je proceđena. Rastvarač je uparen i sirovi materijal je razdeljen između dihlorometana (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (50 mL), osušen iznad Na2S04i uparavanjem rastvarača dobijen je metil estar 3-(2-bromo-fenoksi)-2,2-dimetil-propionske kiseline (19.00 g, 70%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.55 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
U rastvor metil estra (19.00 g, 66.20 mmol) u THF:H20 (4:1, 50 mL) dodat je LiOH-H20 (8.34 g, 198.60 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Organski rastvarač je uparen i vodeni sloj je razblažen sa vodom (10 mL). pH reakcione smeše je podešen na 3 pomoću 1M HCI. Jedinjenje je ekstrahovano sa dihlorometanom (2 x 100 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparavanjem rastvarača dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje (18.00 g, kvantitativno) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.52-7.50 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
Drugo intermedijerno jedinjenje, 8-Bromo-3,3-dimetil-hroman-4-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 3-(2-bromo-fenoksi)-2,2-dimetil-propionske kiseline (6.00 g, 21.98 mmol) u hlorobenzenu (150 mL) dodat je Yb(OTf)3(1.36g, 2.20 mmol) i smeša je zagrejana na 190 °C u zatvorenom balonu u toku noći. Rezultujuća suspenzija je proceđena. Rastvarač je uparen i sirovi materijal je razdeljen između dietil etra (100 mL) i vode (50 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (50 mL), osušen iznad Na2S04i uparavanjem rastvarača dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje (4.00 g, 71%) kao bledo žuto ulje.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.89 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.20 (s, 6H).
Treće intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-(3,3-Dimetil-4-okso-hroman-8-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U smešu 8-bromo-3,3-dimetil-hroman-4-ona (1.60 g, 6.27 mmol) i Boc-piperazina (1.40 g, 7.53 mmol) u degasitanom toluenu (30 mL) dodat je paladijum acetat (0.14 g, 0.63 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (0.37g, 1.25 mmol) i natrijum t-butoksid (0.84 g, 8.78 mmol). Reakciona smeša je zagrejana u toku noći na 100 °C. Rastvarač je uklonjen i jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 10% etil acetata u heksanu i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (1.30 g, 58%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.60 (d, 1H), 7.10 (šir. d, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.21 (s, 6H).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 3,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-hroman-4-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor terc-butil estra 4-(3,3-dimetil-4-okso-hroman-8-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline (1.30 g, 3.61 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (10 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2h. Braon rastvor je koncentrovan pod vakumom i razblažen sa vodom (20 mL) i pH je podešen na 7 korišćenjem zasićenog rastvora NaHC03. Jedinjenje je ekstrahovano sa dihlorometanom (2 x 40 mL). Organski sloj osušen iznad Na2S04i uparavanjem rastvarača dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje (0.77 g,
83%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.62 (d, 1H), 7.11 (šir. d, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.25-3.19 (m, 8H), 1.22 (s, 6H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 3,3-dimetil-8-piperazin-1-il-hroman-4-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.41 g,51 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 57.73 (šir. s, 1H), 7.60-7.58 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.24-4.21 (m, 4H), 3.11 (šir., 4H), 2.87 (t, 2H), 2.69-2.63 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 1.82-1.67 (m, 8H).
PRIMER A22'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3, 3- Dimetil- hroman- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 8-Bromo-3,3-dimetil-hroman, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 8-bromo-3,3-dimetil-hroman-4-ona (1.90 g, 7.45 mmol) u BF3-Et20 (6 mL) dodat je Et3SiH (5.19 g, 44.71 mmol) i smeša je zagrejana na 90 °C u zatvorenoj epruveti u toku noći. Rastvarač je uparen i sirovi materijal je razdeljen između CH2CI2(20 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(20 mL), osušen iznad Na2S04i uparavanjem rastvarača dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (1.10 g, 61%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.03 (s, 6H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, terc-butil estar 4-(3,3-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U smešu 8-bromo-3,3-dimetil-hromana (0.90 g, 3.73 mmol) i Boc-piperazina (0.83 g, 4.48 mmol) u degasiranom toluenu (20 mL) dodat je paladijum acetat (0.08 g, 0.37 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (0.22 g, 0.75 mmol) i natrijum t-butoksid (0.50 g, 5.23 mmol). Reakaciona smeša je zagrejana u toku noći na 100 °C. Rastvarač je uklonjen i jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 10% etil acetata u heksanu i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje (0.65 g, 50%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 6.83-6.71 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.62-2.96 (šir. m, 4H), 2.99-2.96 (šir. m, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.03 (s, 6H).
Treće intermedijerno jedinjenje, 1-(3,3-Dimetil-hroman-8-il)-piperazin, je dobijeno kao što sledi: Rastvor terc-butil estra 4-(3,3-dimetil-hroman-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.65 g, 1.88 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je tretirano sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1 h. Braon rastvor je koncentrovan pod vakumom i razblažen sa vodom (20 mL) i pH je podešen na 7 pomoću zasićenog NaHC03rastvora. Jedinjenje je ekstrahovano sa dihlorometanom (2 x 40 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparavanjem rastvarača dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (0.55 g, kvant.) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 6.84-6.74 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.30-3.22 (m, 8H), 2.55 (s, 2H), 1.03 (s, 6H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(3,3-dimetil-hroman-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.25 g, 53%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.56 (šir. s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.70 (šir. s, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.20-3.00 (šir. s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.70-2.60 (m, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.30-2.20 (šir. t, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.03 (s, 6H).
PRIMER A23'- Sinteza 7- r4-( 4- Benzofuran- 7- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4-
dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-benzofuran-7-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 421.2 (Tačna masa: 420.22).
PRIMER A24'- Sinteza 7-( 4-[ 4-( 1 H- lndol- 7- il)- piperazin- 1- il1- butoksi)- 3, 4- dihidro-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 7-piperazin-1-il-1H-indola dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 420.2 (Tačna masa: 419.23).
PRIMER A25'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 1 H- lndol- 4- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4- dihidro-1 H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona
U sličnom postupku reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćen je 4-piperazin-1-il-1H-indol. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-7% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao pena. Pena je rastvorena u Et20 i čvrsta supstanca je usitnjena (305 mg, 0.727 mmol, 43%). MS: APCI: M+1: 420.2 (Tačna masa: 419.23).
PRIMER A26'- Sinteza 7-( 4- f4-( 1- Metil- 1H- indol- 4- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 3. 4-
dihidro- 1 H- f 1, 81naftridin- 2- ona
U sličnom postupku reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćen je 1 -metil-4-piperazin-1 -il-1 H-indol. MS:APCI: M+1: (Tačna masa: 433.25).
PRIMER A27'- Sinteza 7- f4-[ 4-( 2- Metil- 1 H- indol- 4- il)- piperazin- 1- in- butoksi}- 3. 4-
dihidro- 1 H- f1, 81naftridin- 2- ona
U sličnom postupku reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćen je 2-metil-4-piperazin-1 -il-1 H-indol. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (6% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao tamna pena (618 mg, 1.43 mmol, 83%). MS: APCI: M+1: 434.2 (Tačna masa: 433.25).
PRIMER A28'- Sinteza 7- r4-( 4- Benzorb1tbfen- 4- il- piperazin- 1- in- butoksil- 3, 4-
dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
U sličnom postupku reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćen je 1-benzo[b]tbfen-4-il-piperazin. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2CI2) dobijeno je jedinjenje prema naslovu kao ulje. Dodat je Et20 i sitna čvrsta supstanca je dala žutu čvrstu supstancu. (241 mg, 0.552 mmol, 89%). MS: APCI: M+1: 437.2 (Tačna masa: 436.19).
PRIMER A29'- Sinteza 7- f4-( 4- BenzoM. 2, 5loksadiazol- 4- il- piperazin- 1- il)-butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 4-piperazin-1-il-benzo[1,2,5]oksadazol hidrohlorida (Vogel, Martin; Karst, Uwe.
(2001), DE 19936731) dobijeno je naslovno jedinjenje (0.395 g; 74 %). MS: APCI: M+1: 423.2 (Tačna masa: 422.21).
PRIMER A30'- Sinteza 7- f4-( 4- Benzof1, 2, 5ltiadiazol- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 4-piperazin-1-il-benzo[1,2,5]tBdiazola (Lowe, John A., III.; Nagel, Arthur A.
(1989), US 4831031) dobijeno je naslovno jedinjenje (0.336 g; 60 %). MS: APCI: M+1: 439.2 (Tačna masa: 438.18).
PRIMER A3t- Sinteza 7- f4- r4-( 2- Trifluorometil- 3H- benzoimidazol- 4- in-
piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje, 4-Nitro-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol, je dobijeno kao što sledi: U ohlađeni balon koji sadrži 3-nitro-benzen-1,2-diamina (3.454 g, 22.557 mmol, 1 ek..) dodat je trifluorosirćetni anhidrid (19.33 g, 92.04 mmol, 4 ek..) u kapima. Suspenzija je mešana u toku dva sata i zatim je svetio braon čvrsta supstanca proceđena. U čvrstu supstancu dodat je toluen (55 mL) i p-toluensulfonska kiselina (10.13 g, 53.25 mmol, 2.361 ek..) i smeša je zagrejana na 120 °C u toku dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu i razblažena sa etil acetatom. Rastvor je ispran sa 1 M NaOH i zatim rastvorom soli. Organski rastvor je koncentrovan i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (4.622 g, 88%). MS: APCI: M+1: 232.0 (Tačna masa: 231.03).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Trifluorometil-1 H-benzoimidazol-4-ilamin, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-nitro-2-trifluorometil-1 H-benzoimidazola (3.73 g, 16.1 mmol) u 100 mL (1:1 THF:metanol) je hidrogenizovan korišćenjem Ra/Ni. Reakcija je proceđena i zatim koncentrovana da bi se dobilo drugo intermedijemo jedinjenje (3.527 g, 100%). MS: APCI: M+1: 202.0 (Tačna masa: 201.05).
Treće intermedijerno jedinjenje, 4-Piperazin-1-il-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol, je dobijeno kao što sledi: U reakcioni balon koji sadrži smešu 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-4-ilamina (0.325 g, 1.618 mmol, 1 ek..) i aluminijum oksida (3.27 g, 32.1 mmol, 19.8 ek..) dodat je bis-(2-hloro-etil)-amin hidrohlorid (0.600 g, 3.363 mmol, 2.1 ek..). Reakcija je zagrejana na 140 °C u toku 6 sati. Reakcija je ohlađena i tretirana sa 10 mL 1 M NaOH (1 mL) u metanolu. Smeša je proceđena i koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% MeOH/NH4OH:CH2Cl2) dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (0.181 g, 41%). MS: APCI: M+1: 271.0 (Tačna masa: 270.11).
U suspenziju 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.297 g, 1.266 mmol, 1.32 ek..) i 4-piperazin-1-il-2-trifluorometil-1 H-benzoimidazola (0.258 g, 0.953 mmol, 1 ek..) u dihloroetanu (5 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.723 g, 3.413 mmol, 3.58 ek..). Suspenzija je omogućeno da se meša u toku noći na sobnoj temperaturi (18 h). Analiza sa HPLC je pokazala da je reakcija uglavnom gotova. Smeša je razblažena sa Etil Acetatom i zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Organska faza je zatim isprana, osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena u vakumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (2% MeOH/CH2CI2), a zatim obrazovanjem HCI soli korišćenjem 1M HCI u etru dobijeno je naslovno jedinjenje (0.166 g, 35%). MS: APCI: M+1: 489.2 (Tačna masa: 488.21).
PRIMER A32'- Sinteza 7- f4-[ 4-( 1- Metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 5- il)- piperazin-1 - in- butoksi|- 3, 4- dihidro- 1 H- M , 81naftiridin- 2- on
Intermedijemo jedinjenje, 1-Metil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin, je dobijen kao što sledi: U rastvor koji se meša terc-butil estra 4-(1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.30 g, 4.10 mmol) u THF-DMF (1:1, 40 mL) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 0.58 g, 24.16 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1 h, ohlađena na 0 °C i dodat je jodometan (1.75 g, 12.30 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći i razblažena sa etil acetatom. Dodata je voda i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakt su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni (Na2S04) i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela korišćenjem heksan-etil acetata (3:1) kao eluenta i dobijen je terc-butil estar 4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.90 g, 66%) kao tečnosti.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.10 (t, 1H), 6.40 (m, 2H), 3.50 (šir s , 4H), 3.25 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (šir.s, 4H), 2.75 (t, 2H), 1.90 (t, 3H), 1.45 (s, 9H).
U rastvor koji se meša terc-butil estra 4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.90 g, 2.72 mmol) u dihlorometanu (15 mL) ohlađen na 0 °C, dodata je trifluorosirćetna kiselina (3.10 g, 27.20 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći i rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijeno je intermedijemo jedinjenje (0.90 g, 97%) kao pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9.60 (šir. s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.30 (šir. s, 4H), 3.19 (šir. s, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.65 (t, 2H). MS ES: m/z 232.12 (M+H)<+>(Tačna masa: 231.17).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-metil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 12.95 (šir. s, 1H), 7.80 (šir. s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (d,1H), 7.15 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.80-3.60 (šir., 4H), 3.45 (šir. s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (šir., 6H), 2.85 (šir. s, t, 4H), 2.65(t, 2H), 2.18 (šir., 4H), 1.85 (t, 2H). MS ES: m/z 450.13 (M+H)<+>(Tačna masa: 449.28).
PRIMER A33'- Sinteza 7-( 4- f4-( 1- Etil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 5- il)- piperazin- 1-i II- b uto ks i>- 3, 4- d i h id ro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-etil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.50 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.28 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.60-2.20 (m, 8H), 2.95-2.40 (m, 12H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.05 (t, 3H). MS ES: m/z 464.18 (M+H)<+>(Tačna masa: 463.29).
PRIMER A34'- Sinteza 7- r4-( 4- Hinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4- dihidro-1H- H, 81naftiridin- 2- ona
U sličnom postupku reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćen je 8-piperazin-1-il-hinolin. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2Cl2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao pena (460 mg, 1.06 mmol, 62%). MS: APCI: M+1: 432.2 (Tačna masa: 431.23).
PRIMER A35'- Sinteza 7- f4-( 4- Hinolin- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 3, 4- dihidro-
1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
U sličnom postupku reduktivne aminacije kao u A1' korišćen je 5-piperazin-1-il-hinolin. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2CI2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (517 mg, 1.20 mmol, 70%). MS: APCI: M+1: 432.2(Tačna masa: 431.23).
PRIMER A36'- Sinteza 7- r4-( 4- lzohinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 3, 4- dihidro-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru AV korišćenjem 8-piperazin-1-il-izohinolina dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta pena. MS: APCI: M+1: 432.5 (Tačna masa: 431.23).
PRIMER A37'- Sinteza 7- r4-( 4- lzohinolin- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 3. 4- dihidro-1 H- H . 81naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 5-piperazin-1-il-izohinolina dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta pena koja je rekristalisana iz Et20 i dobijena je žuta čvrsta supstanca. MS: APCI: M+1:432.2 (Tačna masa: 431.23).
PRIMER A38'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Fluoro- hinolin- 5- il)- piperazin- 1- in- butoksi|- 3, 4-
dihidro- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 3-Fluoro-hinolin-5-ilamin i 3-Fluoro-hinolin-8-ilamin, je dobijeno kao što sledi: 3-Fluoro-hinolin (2.808 g, 19.10 mmol) je ohlađen na 0 °C i dodata je sumporna kiselina (15 mL). U smešu je dodata pušljiva azotna kiselina (1.21 mL, 1.81 g, 29.0 mmol) u kapima. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 1 sat. Smeša je sipana u 200 mL leda, zaustavljena sa NaOH do bazne reakcije i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 mL). Organski sloj je sakupljen i ispran sa rastvorom soli (30 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakumu i dobijena je smeša 3-fluoro-5-nitro-hinolina i 3-fluoro-8-nitro-hinolina (3.50 g, 95%) kao žute čvrste supstance.
Smeša nitrohinolina je rastvorena u etil acetatu (40 mL) i dodat je 5% paladijum na ugljeniku (800 mg). Smeša je smeštena u Parr-ovu aparat i mućkana pod 40 psi u atmosferi vodonika u toku 1.5 h. Smeša je proceđena kroz celit, uparena u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluacioni gradijent 3:1 do 1:1, heksan/etil acetat) i dobijen je 3-fluoro-hinolin-5-ilamin (1.79 g, 61%) kao braon čvrsta supstanca [<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 8.80 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.00 (s, 2H)j i 3-fluoro-hinolin-8-ilamin (726 mg, 25%) [<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.99 (s, 2H)].
Drugo intermedijemo jedinjenje, 3-Fluoro-5-piperazin-1-il-hinolin, je dobijeno kao što sledi: 3-Fluoro-hinolin-5-ilamin (400 mg, 2.47 mmol), bis(2-hloroetil)amin hidrohlorid (485 mg, 2.72 mmol), natrijum jodid (185 mg, 1.24 mmol) i diizopropiletilamin (0.22 mL, 160 mg, 1.24 mmol) su svi rastvoreni u smeši hlorobenzena (6 mL) i 1-heksanola (1 mL). Smeša je zagrejana na 140 °C u toku noći. Smeša je ohlađena i koncentrovana u vakumu. Ostatak je nanet na silika gel i prečišćen hromatografijom na koloni (1:10:89, amonijum hidroksid/metanol/dihlorometan) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (301 mg, 53%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 9.00 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.20 (t, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 3-fluoro-5-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je nastavno jedinjenje (273 mg, 57%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H); MS ES+ 450.32 (M+H)<+>(Tačna masa: 449.22).
PRIMER A39'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Fluoro- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 3, 4-
dihidro- 1 H-[ 1, 8jnaftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 3-Fluoro-8-piperazin-1-il-hinolin, je dobijeno kao što sledi: 3-Fluoro-hinolin-8-ilamin (1.15 g, 7.10 mmol, videti prethodni primer), bis(2-hloroetil)amin hidrohlorid (1.39 g, 7.81 mmol), natrijum jodid (532 mg, 3.55 mmol) i diizopropiletilamin (0.62 mL, 459 mg, 3.55 mmol) su rastvoreni u smeši hlorobenzen (15 mL) i 1-heksanoJ (2.5 mL). Smeša je zagrejana na 140 °C u toku 48 sati. Smeša je ohlađena i koncentrovana u vakumu. Ostatak je nanet na silika gel i prečišćen hromatografijom na koloni (1:10:89, NH4OH/metanol/dihlorometan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje (1.37 g, 83%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.15-7.10(m, 1H), 3.60-3.20 (m, 5H), 3.18-3.04 (m, 4H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 3-fluoro-8-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (426 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) 5 10.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.14-7.00 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.60-2.39 (m, 8H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), MS ES+ 450.22 (M+H)<+>(Tačna masa: 449.22).
PRIMER A40'- Sinteza 7-{ 4- f4-( 2- Metil- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksil- 3. 4-
dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
U sličnim postupku reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćen je 2-metil-8-piperazin-1 -il-hinolin. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2Cl2) dobijeno je naslovno jedinjenje kao pena (530 mg, 1.19 mmol, 60% mmol). MS: APCI: M+1: 446.2 (Tačna masa: 445.25).
PRIMER A41'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Metoksi- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 8-Hloro-2-metoksi-hinolin, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 2,8-dihloro-hinolina (1.98 g, 10.00 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je NaOMe (0.81 g, 15.00 mmol) i reakcbna smeša je zagrevana pod refluksom u toku noći. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 mL) i ispran sa vodom (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i uparen, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (10% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje kao bezbojno ulje (1.93 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8.00 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.10 (s, 3H).
Drugo intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U osušeni balon u sušnici, pod azotom, dodat je Pd(OAc)2(0.04 g, 0.20 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil (0.072 g, 0.20 mmol). Balon je evakuisan, napunjen sa azotom, i zatim su dodati sledeći materijali sledećim redom: degasirani toluen (10 mL), 8-hloro-2-metoksi-hinolin (1.00 g, 5.14 mmol), 1-Boc-piperazin (1.15 g, 6.18 mmol), i NaOtBu (0.69 g, 7.21 mmol). Smeša je mešana na 80 °C u toku 1.5 h. Posle hlađena na sobnoj temepraturi, smeša je razbležana sa etil acetatom i proceđena kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/Heksan) i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao žuto ulje (1.00 g, 56 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.98 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 3.38 (t, 4H), 1.50 (s, 9H).
Treće intermedijerno jedinjenje, 2-Metoksi-8-piperazin-1-il-hinolin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(2-metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline (1.00 g, 2.90 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 3 h, i zatim je omogućeno zagrevanje na sobnu temperaturu. Smeša je zabažena dodavanjem zasićenog NaHC03i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i upareni i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (0.70 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.98 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 4H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 2-metoksi-8-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.98 (d, 2H), 7.58 (šir. s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.82 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (dd, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
PRIMER A42'- Sinteza 7- f4- f4-( 2- Etoksi- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksil- 3, 4-
dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Intermedijemo jedinjenje, 2-Etoksi-8-piperazin-1-il-hinolin, je dobijeno kao što sledi: Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema gore opisanom postupku za 2-metoksi-8-piperazin-1-il-hinolin u Primeru A41'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.30 (šir.s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.60(m, 4H), 1.50 (t, 3H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 2-etoksi-8-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.27 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.98 (d, 1H), 7.60 (šir.s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.50 (šir.s, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (t, 3H); MS (ES): m/z: 476.25 (M+H)+ (Tačna masa: 475.26).
PRIMER A43'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Metoksi- hinolin- 5- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)-3, 4- dihidro- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 5-Bromo-2-hloro-hinolin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 5-bromohinolina (8.13 g, 39.27 mmol) u hloroformu (70 mL) dodata je peroksisirćetna kiselina i smeša je refluktovana u toku 3 sata. Posle hlađenja, smeša je sipana na led-vodu i zabažena dodavanjem 4M vodenog rastvora NaOH do krajnjeg pH 10. N-oksid je ekstrahvoan sa etil acetatom i osušen (Na2S04). Rastvarač je uparen i dobijen je sirovi N-oksid kao bela čvrsta supstanca (6.61 g). U N-oksid (5.20 g, 23.31 mmol) na -10 °C je pažljivo dodat POCI3(40 mL, visoko egzotermno). Smeša je zatim mešana na sobnoj temepraturi u toku 10 min i zagrevana na 100 °C u toku 3 sata. Višak POCI3je uklonjen pod vakumom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, sipan na led-vodu, i pH je podešen na 8. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su osušeni i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (5% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.70 g, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.50 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 5-Bromo-2-metoksi-hinolin, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 5-bromo-2-hloro-hinolina (0.99 g, 4.10 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je NaOMe (0.27 g, 4.73 mmol) i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom u toku noći. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 mL). Organske supstance su isprane sa vodom (2 x 50 mL), osušene (Na2S04) i uparene. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (5% EtOAc/Heksan) i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao beli kristali (0.79 g, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.40 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H),4.10(s, 3H).
Treće intermedijerno jedinjenje, 2-Metoksi-5-piperazin-1-il-hinolin, je dobijeno kao što sledi: U balon koji je osušen u sušnici pod azotom, dodat je Pd(OAc)2(0.03 g, 0.13 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil (0.045 g, 0.13 mmol). Balon je evakuisan i ponovo napunjen sa azotom. Dodati su sledeći materijali sledećim redosledom: degasirani toluen (10 mL), 5-bromo-2-metoksi-hinolin (0.76 g, 3.23 mmol), 1-Boc-piperazin (0.72 g, 3.87 mmol), i NaOtBu (0.43 g, 4.52 mmol). Smeša je mešana na 80 °C u toku 1.5 h. Posle hlađena na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa etil acetatom i proceđena kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakumu i prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/Heksan) i dobijen je terc-butil estar 4-(2-metoksi-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline kao žućkasta čvrsta supstanca (0.73 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.35 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
U rastvor terc-butil estra 4-(2-metoksi-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.73 g, 2.14 mmol) u dihlorometanu (4.0 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (16 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana u toku 3 h, u toku ovog vremena omogućeno je da se zagreje na sobnu temepraturu. Smeša je uparena i ostatak je tretiran sa dietil etarom. Talog je proceđen i ispran sa etrom i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.75 g, 95%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 9.90 (šir.s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (m, 4H).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 2-metoksi-5-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.38 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.35 (d, 1H), 7.60 (šir.s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.10 (šir.s, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.80 (šir.s, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
PRIMER A44'- Sinteza 7- f4-( 4- Hinoksalin- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4-
dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, hinoksalin-5-il estar Trifluoro-metansulfonske kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor hinoksalin-5-ola (3.97 g, 27.2 mmol, pripremljen premaJ. Org. Chem.1951,16,438-442) u CH2CI2(110 mL) ohlađen na 0 °C dodat je Et3N (7.6 mL, 54.3 mmol) a zatim trifluorometansulfonski anhidrid (6.0 mL, 35.4 mmol). Kratko je dimljen i mešan na 0 °C u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa zas. NaHC03na 0 °C i zagrejana do ST. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2. Spojeni organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijena je narandžasto braon čvrsta supstanca. Sirovi materijal je absorbovan na Si02i prečišćen sa LC (20% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao svetio narandžasta čvrsta supstanca (6.51 g, 23.4 mmol, 86%). MS: APCI: M+1: 279.0 (Tačna masa: 278.00).
Drugo intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-Hinoksalin-5-il-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: Rastvor hinoksalin-5-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline (4.23 g, 15.2 mmol) u suvom DME (30mL) je degasiran u toku 10 min uvođenjem azota u rastvor. Ovaj rastvor je zatim dodat pomoću cevčice u balon koji sadrži Boc-piperazin (3.54 g, 19.00 mmol), K3PO4(4.52 g, 21.3 mmol), Pd2(dba)3(348 mg, 0.380 mmol, 2.5 mol%) i 2-(di-f-butilfosfino)bifenil (227 mg, 0.760 mmol, 5 mol%) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku noći (20 h). MS je pokazao veliki signal proizvoda. Omogućeno je da se reakcija ohladi na ST i dodat je Et20. Smeša je proceđena kroz Celit i isprana sa Et20. Filtrat je ispran sa 0.5 M limunskom kiselinom (2x, da bi se uklonio višak Boc-piperazina) i jednom sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je tamno crveno ulje. Prečišćavanjem sa LC (40% EtOAc/Heksan) dobijen je prozvod kao crveno ulje koje je penilo na pumpi (2.68 g, 8.52 mmol, 56%). MS: APCI: M+1: 315.2 (Tačna masa: 314.17).
Treće intermedijerno jedinjenje, 5-Piperazin-1-il-hinoksalin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-hinoksalin-5-il-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.65 g, 8.43 mmol) u CH2CI2(15 mL) ohlađen na 0 °C dodat je TFA (15 mL). Reakcija je zagrejana na ST i mešana u toku 90 min. Smeša je koncentrovana i preostao TFA je neutralisan dodavanjem 10% MeOH/CH2CI2 sa 1% NH4OH. Dodat je Si02i smeša je koncentrovana. Prečišćavanjem sa LC (10% MeOH/CH2CI2sa 1% NH4OH) dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (1.65 g, 7.70 mmol, 91%). MS: APCI: M+1: 215.2 (Tačna masa: 214.12).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 5-piperazin-1-il-hinoksalina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 433.3 (Tačna masa: 432.23).
PRIMER A45'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Dimetilamino- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- il1-butoksi|- 3, 4- dihidro- 1 H- f 1, 8jnaftridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje (8-Hloro-hinolin-2-il)-dimetil-amin, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 2,8-dihloro-hinolina (5.00 g, 25.2 mmol) u rastvoru voda/dioksan (69 mL, 10:1) dodat je vodeni rastvor Na2C03(2M, 38 mL, 76 mmol) i dimetilamin hidrohlorid (4.12 g, 50.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 160 °C u toku 1.5 h u mikrotalasnoj. Reakcija je ekstrahovana sa CH2CI2(2x), osušena (Na2S04) i uparena, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (2-20% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao slabo žuta čvrsta supstanca (4.22 g, 81%). MS: APCI: M+1: 207.0 (Tačna masa: 206.06).
Drugo intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-(2-Dimetilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U balon koji je osušen u sušnici, pod azotom, dodat je Pd2(dba)3(0.111 g, 0.121 mmol) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (0.190 g, 0.484 mmol). Balon je evakuisan, napunjen sa azotom i zatim su sledeći materijali dodati sledećim redom: degasirani toluen (14 mL), (8-hloro-hinolin-2-il)-dimetil-amin (1.00 g, 5.14 mmol), 1-Boc-piperazin (1.80 g, 9.68 mmol), i Cs2C03(2.21 g, 6.77 mmol). Smeša je mešana na 105 °C u toku 19 h. Dodato je još 5 mol% katalizatora i zagrevanje je nastavljeno u toku dodatnih 18h. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, smeša je razblažena i proceđena kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3-40% EtOAc/Heksan) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao žuta pena (1.26 g, 73%). MS: APCI: M+1: 357.2 (Tačna masa: 356.22).
Treće intermedijerno jedinjenje, Dimetil-(8-piperazin-1-il-hinolin-2-il)-amin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(2-dimetilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.244 g, 3.63 mmol) u dihlorometanu (35 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (10 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1.5 h, i zatim je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu, sirovo ulje je sakupljeno sa CH2CI2, i isprano sa 2M KOH, osušeno (Na2S04) i upareno i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (0.895 g, >99%). MS: APCI: M+1: 257.1 (Tačna masa: 256.17).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem dimetil-(8-piperazin-1-il-hinolin-2-il)-amina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.314 g; 79%). MS: APCI: M+1: 475.2 (Tačna masa: 474.27).
PRIMER A46'- Sinteza 7- f4- f4-( 2- Metilamino- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- ill-
butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- f 1. 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje (8-Hloro-hinolin-2-il)-metil-amin, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 2,8-dihloro-hinolina (5.00 g, 25.2 mmol) u rastvoru voda/dioksan (69 mL, 10:1) dodat je vodeni rastvor Na2C03(2M, 25.2 mL, 50.5 mmol) i vodenog metilamina (40% t/t, 5.4 g, 63 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 160 °C u toku 1.5 h u mikrotalasnoj. Reakcija je ekstrahovana sa CH2CI2(2x), osušena (Na2S04) i uparena, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (2-20% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca (3.69 g, 76%). MS: APCI: M+1: 193.0 (Tačna masa: 192.05).
Drugo intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-(2-metilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U balon osušen u sušnici, pod azotom, dodat je Pd2(dba)3(0.238 g, 0.260 mmol) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (0.409 g, 1.04 mmol). Balon je evakuisan, napunjen sa azotom i zatim su sledeći materijali dodati sledećim redom: degasirani toluen (30 mL), (8-hloro-hinolin-2-il)-metil-amin (2.00 g, 10.4 mmol), 1-Boc-piperazin (3.87 g, 20.8 mmol), i Cs2C03(4.74 g, 14.5 mmol). Smeša je mešana na 105 °C u toku 19 h. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je razdeljena i proceđena kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3-50% EtOAc/Heksan) i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao narandžasta ulje (0.751 g, 21 %). MS: APCI: M+1: 343.3 (Tačna masa: 342.21).
Treće intermedijerno jedinjenje, Dimetil-(8-piperazin-1-il-hinolin-2-il)-amin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(2-metilamino-hinolin-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.751 g, 2.19 mmol) u dihlorometanu (29 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (10 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1 h, i zatim je omogućeno zagrevanje na sobnu temperaturu. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu i sirovo ulje je sakupljeno sa CH2CI2, i isprano sa 2M KOH, osušeno (Na2S04) i upareno i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (0.510 g, 96%). MS: APCI: M+1: 243.1 (Tačna masa: 242.15).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem metil-(8-piperazin-1-il-hinolin-2-il)-amina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.081 g; 28%). MS: APCI: M+1: 461.3 (Tačna masa: 460.26).
PRIMER A47'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Okso- 1, 2- dihidro- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- ill-
butoksiy- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Na sličan način kao u gornjim primerima, 8-piperazin-1-il-1H-hinolin-2-on hidrohlorid( Chem. Pharm. Buli.1984,32,2100-2110) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom a zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 448.2 (Tačna masa: 447.23).
PRIMER A48'- Sinteza 7-| 4- f4-( 2- Okso- 1. 2. 3, 44etrahidro- hinolin- 8- il)- piperazin-1- iri- butoksi}- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Na sličan način kao u gornjim primerima, 8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid( Chem. Pharm. Buli.1984, 32, 2100-2110) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 450.2 (Tačna masa: 449.24).
PRIMER A49'- Sinteza 7-( 4- r4-( 1- Metil- 2- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 8- il)-piperazin- 1 - in- butoksi}- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-(2-Okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U dihlorometan (75 mL) dodat je 8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (10.8 mmol), diizopropiletilamin (1.95 mL, 11.2 mmol) i di-t-butilkarbonat (9.20 g, 9.33 mmol), a zatim je mešan u toku 16 sati na 25 °C. Smeša je isprana uzastopno sa 1M limunskom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom i rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i uparena i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje (2.78 g), tt 117-178 °C.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 1-Metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor terc-butil estra 4-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.5 g, 7.54 mmol) u THF (45 mL) ohlađen na -50 °C dodat je 1M rastvor kalijum t-butoksida, u THF (8.3 mL, 8.30 mmol). Posle mešanja u toku 15 minuta, dodat je metil jodid (0.47 mL, 7.54 mmol), a zatim je praćen mešanjem u toku 16 sati na 25 °C. Smeša je uparena i ostatak je sakupljen sa dihlorometanom. Rastvor je ispran uzastopno sa 1M limunskom kiselinom, zasićenin natrijum bikarbonatom i rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i uparena i dobijena je bela pena, koja je prečišćana hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom dihlorometana i etil acetata. Uparavanjem odgovarajućih frakcija dobijen je terc-butil estar 4-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.1 g).
U smešu dihlorometana (45 mL) i dietil etra (5 mL) dodat je terc-butil estar 4-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (2.1 g, 6.08 mmol), a zatim je naizmenično uvođen ahnidorvani HCI gas u toku nekoliko sati dok polazni materijal nije potrošen. Smeša je uparena do čvrste susptance, triturisana sa dietil etrom i osušena u vakumu i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta susptanca (1.75 g).
Na sličan način onome gore opisanom u drugim gornjim primerima, 1-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnim obrađivanjem i prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje . MS: APCI: M+1: 464.6 (Tačna masa: 463.26).
PRIMER B1'- Sinteza 7- r4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- in- butoksil- 1H-f1, 8lnaftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje, 2-Benziloksi-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-[1,8]naftiridin, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-1-butanola (3.27 g, 18.8 mmol, 1.2 ekv.) u THF (20 mL) ohlađen na 0 °C dodat je KO'Bu (1M u THF, 18 mL, 18 mmol, 1.15 ekv.). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim je pomoću cevčice dodat u suspenziju 2-benziloksi-7-hloro-[1,8]naftiridina (4.24 g, 15.66 mmol) u THF (50 mL) ohlađenu na 0 °C. Reakcija je postala narandžasta i homogena. Posle 30 min na 0 °C, dodati su zasićeni NH4CI i H20 da zaustave reakciju. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Čvrsta supstanca je absorbovana na Si02i prečišćana tečnom hromatografijom (20-30% EtOAc/Heksan) i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao bledo žuto ulje (3.71 g, 9.08 mmol, 58%). MS: APCI: M+1: 409.2 (Tačna masa: 408.20).
Drugo intermedijerno jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-1H-[1,8]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 2-Benziloksi-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksiHI.Sjnaftiridin (620 mg, 1.52 mmol) je hidrogenizovan korišćenjem 5% Pd/C u MeOH u toku 40 min. Reakcija je proceđena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOH (5 mL) i dodat je PPTS (25 mg, 0.10 mmol). Smeša je zagrejana na 60 °C u toku noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena tečnom hromatografijom (6% MeOH/CH2Cb) i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (282 mg, 1.20 mmol, 79%). MS: APCI: M+1: 235.1 (Tačna masa: 234.10).
Ovaj intermedijer je takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka: U suspenziju 60% NaH (83.6 g, 2.09 mol) u NMP (1 L) dodat je suvi 1,4-butandiol (300 mL, 3.39 mol, koncentrovan iz toluena) u kapima da bi se kontrolisalo penušanje. Reakciona temepratura je porasla na 50 °C i smeša je mešana na 60 °C u toku 15 min. Dodat je 7-Hloro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (146 g, 0.813 mol) uz mešanje i reakcija je zagrejana na 68 °C u toku 20 h. Dodat je CH3CN (5 L) i smeša je proceđena i filter kolač je ispran sa CH3CN (500 mL) i THF (500 mL). Filter kolač je resuspendovan sa THF (3 L) i dodat je 3M HCI u MeOH (290 mL, 0.870 mol). Smeša je zagrejana na 60 °C u toku 1 h i zatim proceđena kroz celit i isprana sa THF (1 L). Filtrat je koncentrovan do zapremine od 500 mL i dodat je THF (1.5 L), Darco (10 g) i magnezol (100 mL). Smeša je mešana na 40 °C u toku 30 min i zatim je proceđena i isprana sa THF (500 mL). Filtrat je koncentrovan do 500 mL, dodat je CH3CN i smeša je koncentrovana do 1 L. Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa CH3CN (200 mL) i Et20 (300 mL) i osušena na 50 °C i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje (101 g, 53%). Filtrat je posle stajanja dao dodatne kristale, koji su sakupljeni ceđenjem, isprani i osušeni kao ranije i dobijeno je dodatno intermedijemo jedinjenje (17 g, ukupni prinos od 62%).
Treće intermedijerno jedinjenje, 4-(7-Okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Korišćenjem Swern-ove oksidacije: U rastvor oksalil hlorida (0.12 mL, 1.32 mmol, 1.1 ekv.) u CH2CI2 (2.5 mL) ohlađen na -78 °C dodat je DMSO (0.18 mL, 2.6 mmol). Reakcija je mešana u toku 5 min i zatim je dodat 7-(4-hidroksi-butoksi)-1 H-[1,8]naftiridin-2-on (282 mg, 1.20 mmol) kao rastvor u CH2CI2 (4.5 mL) i DMSO (1.2 mL) pomoću cevčice u toku 5 min. Potrebno je DMSO rastvriti u alkoholu. Reakcija je mešana u toku 15 min i dodat je Et3N (0.83 mL, 6.0 mmol, 5 ekv.). Reakcija je postala mutna. Omogućeno je da se reakcija meša na -78 °C u toku 10 min i zatim je zagrejana na ST. Posle 30 min na ST, dodat je H20 i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad MgS04 i koncentrovan i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje kao svetio braon ulje (340 mg), koje je korišćeno u sledećoj reakciji. MS: APCI: M+1: 233.1 (Tačna masa: 232.08).
Korišćenjem IBX oksidacije: U rastvor 7-(4-hidroksi-butoksi)-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (223 mg, 0.952 mmol) u DMSO (3 mL) dodat je rastvor IBX (400 mg, 1.43 mmol) u DMSO (4.8 mL, 0.3 M). Reakcija je mešana na ST u toku 6 h, ohlađena na 0°C i zaustavljena sa 5% NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2 (4x). Organski sloj je ispran sa 5% NaHC03, osušen iznad MgS04 i koncentrovan da bi se dobilo treće intermedijerno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (175 mg, 0.754 mmol, 79%). MS: APCI: M+1: 233.1 (Tačna masa: 232.08).
Smeša 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida (300 mg, 1.29 mmol) i 1-hroman-8-il-piperazin bishidrohlorida (395 mg, 1.36 mmol) je suspendovana u DCE (8 mL)/DMF (1 mL) i dodat je Et3N (0.54 mL, 3.88 mmol). Posle oko 10 min, dodat je NaBH(OAc)3 (356 mg, 1.68 mmol) i reakcija je mešana na ST u toku 2h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NaHC03 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (5% MeOH/CH2CI2 sa 0.5% NH40H) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena (364 mg, 0.838 mmol, 65%). Pena je rastvorena u THF/Et20 i dodat je 1M HCI u Et20 (0.84 mL). Rezultujući talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa Et20 i osušen i dobijena je bela čvrsta supstanca (368 mg). MS: APCI: M+1: 435.2 (Tačna masa: 434.23).
PRIMER B2'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 2- Dimetil- 2H- hromen- 8- il)- piperazin- 1- in-
butoksil- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2,2-dimetil-2H-hromen-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 461.2 (Tačna masa: 460.25).
PRIMER B3'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2. 2- Dimetil- hroman- 8- il)- piperazin- 1- ill- butoksiV
1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2,2-dimetil-hroman-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 463.2 (Tačna masa: 462.26).
PRIMER B4'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Metil- 2H- hromen- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksiy-1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2-metil-2H-hromen-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 447.3 (Tačna masa: 446.23).
PRIMER B5'- Sinteza 7-( 444-( 2- Metil- hroman- 8- il)- piperazin- 1- ill- butoksi)- 1H-H , 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2-metil-hroman-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 449.3 (Tačna masa: 448.25).
PRIMER B6'- Sinteza 7-{ 4- f4-( Spirofhromen- 2. 1'- ciklopentan1- 8- il)- piperazin- 1-
ill- butoksiM H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-spiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-ilpiperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 487.2 (Tačna masa: 486.26).
PRIMER B7'- Sinteza 7-( 4- r4-( 314- Dihidrospirofhromen- 2, 1'- ciklopentan1- 8- il)-piperazin- 1- in- butoksi}- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(3,4-dihidrospiro[hromen-2,1'-ciklopentan]-8-il)piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 489.3 (Tačna masa: 488.28).
PRIMER B8'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin- 1- in-
butoksiH H- H, 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 421.2 (Tačna masa: 420.22).
PRIMER B9'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 2- Dimetil- 2, 3- dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin-1- il1- butoksil- 1 H- T1, 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1:449.2 (Tačna masa: 448.25).
PRIMER B10'- Sinteza 7- f4-( 4- Hroman- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 1H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-hroman-5-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 435.3 (Tačna masa: 434.23).
PRIMER B11'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2. 3- Dihidro- benzofuran- 4- il)- piperazin- 1- in-
butoksil- 1 H- H . 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 421.2 (Tačna masa: 420.22).
PRIMER B12'- Sinteza 7- f4- f4-( 2, 3- Dihidro- benzoH , 41dioksin- 5- ilVpiperazin- 1-
ill- butoksi)- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 437.2 (Tačna masa: 436.21).
PRIMER B13'- Sinteza 7-( 4-[ 4-( 2. 2- Difluoro- benzoH , 3Tdioksol- 4- il)- piperazin- 1-
in- butoksi)- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 459.2 (Tačna masa: 458.18).
PRIMER B14'- Sinteza 7-( 4- f4-( 1 , 3- Dihidro- izobenzofuran- 4- il)- piperazin- 1- iri-
butoksiH H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona
U suspenziju 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]natfiridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.257 g, 1.107 mmol, 1.1 ek..) i 1-(1,3-dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperazina (0.204 g, 0.998 mmol, 1 ek..) u dihloroetanu (5 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.433 g, 2.043 mmol, 1.84 ek..). Suspenzija je omogućeno da se meša u toku noći na sobnoj temperaturi (18 h). Smeša je razblažena sa EtOAc i zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Organska faza je zatim isprana sa rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena u vakumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (2% MeOH/CH2Cl2) a zatim obrazovanjem HCI soli korišćenjem 1M HCI u etru dobijeno je naslovno jedinjenje (0.064 g, 12%). CHN Nađeno: C, 64.37; H, 6.54; N, 12.13. Izračunato za C24H28N403 X 0.74
HCI.
PRIMER B15'- Sinteza 7-( 4- f4-( 4- Okso- hroman- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1H-f1, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 8-piperazin-1-il-hroman-4-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.22 g, 48%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9.00 (šir. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.10 (šir. s, 4H), 2.80 - 2.40 (m, 8H), 1.90 - 1.70 (m, 4H).
PRIMER B16'- Sinteza 7-( 4- f4-( 3. 3- Dimetil- 4- okso- hroman- 8- il)- piperazin- 1- in-
butoksil- 1 H- f 1, 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 3,3-dimetil-8-piperazin-1-il-hroman-4-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.30 g, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 9.90 (šir. s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.12 (šir. s, 4H), 2.72 (šir. s, 4H), 2.52 (t, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.21 (s,6H).
PRIMER B17'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3. 3- Dimetil- hroman- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksil-1 H- H , 8] naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(3,3-dimetil-hroman-8-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.30 g, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.39 (šir. s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.09 (šir. s, 4H), 2.69 (šir. s, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.02 (s, 6H).
PRIMER B18'- Sinteza 7- f4-( 4- lzohroman- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 1H-H , 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-izohroman-5-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.05 (šir. s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.39 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.96 (šir. s, 4 H), 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.63 (šir. s, 2 H), 2.49 (s, 2 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H). MS (ES)m/ z:435.23 (M+1)<+>(Tačna masa: 434.23).
PRIMER B19'- Sinteza 7- r4-( 4- lzohroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 1H-H, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-izohroman-8-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.14 (šir. s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.39 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.91-2.86 (m, 4 H), 2.61 (šir. s, 2 H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.75-1.68 (m, 2 H). MS (ES)m/z:435.23 (M+1)<+>
(Tačna masa: 434.23).
PRIMER B20'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3, 4- Dihidro- 2H- benzorbin, 4Tdioksepin- 6- ilV
piperazin- 1- iH- butoksi)- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Na način sličan onima iz gornjih primera, 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)-piperazin hidrohlorid (J.Med. Chem.1988,31,1934-1940) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim je tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 451.2 (Tačna masa: 450.23).
PRIMER B21'- Sinteza 7- f4-( 4- Hinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksf|- 1H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 8-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 430.3 (Tačna masa: 429.22).
PRIMER B22'- Sinteza 7- f4-( 4- Hinolin- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksO- 1H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 5-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 430.2 (Tačna masa: 429.22).
PRIMER B23'- Sinteza 7- f4-( 4- Hinoksalin- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 1H-H , 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 5-piperazin-1-il-hinoksalina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 431.2 (Tačna masa: 430.21).
PRIMER B24'- Sinteza 7-( 4- f4-( 1H- lndol- 4- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 4-piperazin-1-il-1H-indola dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 418.2 (Tačna masa: 417.22).
PRIMER B25'- Sinteza 7-[ 4-( 4- Benzorb1tbfen- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 1 H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije . iz Primera BT korišćenjem 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 435.2 (Tačna masa: 434.18).
PRIMER B26'- Sinteza 7- r4-( 4- Benzofuran- 7- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 1H-[ 1, 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-benzofuran-7-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 419.2 (Tačna masa: 418.20).
PRIMER B27'- Sinteza 7-( 4- f4-( 1- Acetil- 1. 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 5- il)- piperazin-1 - ill- butoksil- 1 H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje terc-butil estar 4-(1,2,3,4-Tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor koji se meša jedinjenja terc-butil estra 4-hinolin-5-il-piperazin-1-karboksilne kiseline (3.0 g, 9.58 mmol) u metanolu (60 mL) ohlađen na -5 °C, dodat je nikl hlorid heksahidrat (2.28 g, 9.58 mmol) i natrijum borohidrid (1.45 g, 38.3 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zaustavljena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Dodat je etil acetat (100 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2S04) i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen sa Si02hromatografijom korišćenjem heksan-etil acetata (2:1) kao eluenta da bi se dobilo prvo intermedijemo jedinjenje (1.82 g, 53 %) kao čvrsta susptanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 6.95 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.58 (šir. s, 4H), 3.30 (t, 2H), 2.84 (šir. s, 4H), 2.72 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Drugo intermedijerno jedinjenje, terc-butil estar 4-(1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, je dobijen kao što sledi: U rastvor koji se meša terc-butil estra 4-(1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.38 g, 4.35 mmol) u dihlorometanu (30 mL) na 0°C, dodat je trietilamin (0.79 g, 7.83 mmol) i acet anhidrid (0.67 g, 6.53 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i razblažena sa dodatnim dihlorometanom (50 mL). Dodata je voda i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2S04) i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem heksan-etil acetata (1:2) kao eluenta i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (1.50 g, 97 %) kao pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.20 (m, 1H), 6.83 (šir., 1H), 6.80 (d, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.50 (šir. s, 4H), 2.85 (šir. s, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 1.50 (s,9H).
Treće intermedijerno jedinjenje, 1-(5-Piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il)-etanon, je dobijeno kao što sledi: U rastvor koji se meša terc-butil estra 4-(1-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (0.90 g, 2.51 mmol) u dihlorometanu (15 mL) ohlađen na 0°C, dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.86 g, 25.08 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i rastvarač je uklonjen u vakumu. Čvrsta supstanca obrazovana posle dodavanja dietil etra je proceđena i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (0.82 g, 88 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.84 (šir. s, 1H), 7.20 (šir. s, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (šir. s, 4H), 3.08 (šir. s, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (t, 2H). MS ES: m/z 260.15 (M+H)<+>
(Tačna masa: 259.17).
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il)-etanona dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.95 (šir. s, 4H), 2.65 (šir. s, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.70 (m, 2H). MS ES: m/z 476.2 (M+H)<+>(Tačna masa: 475.26).
PRIMER B28 - Sinteza 7-{ 4- r4-( 1- Metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 5- il)- piperazin-1 - ffl- butoksiH H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 1-metil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9.75 (šir. s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H) 7.05 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.42 (2H), 4.40 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.95 (Šir. s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.80-2.45 (m, 8H), 1.95-1.65 (6H). MS ES: m/z 448.12 (M+H)<+>
(Tačna masa: 447.26).
PRIMER B29'- Sinteza 7-( 4- r4-( 1- Etil- 1. 2. 3, 4- tetrahidro- hinolin- 5- il)- piperazin- 1-
ill- butoksi}- 1 H- f1, 8jnaftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera BV korišćenjem 1 -etil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 12.80 (šir. s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (šir. s, 1H) 6.62 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.25-3.00 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.25-1.85 (m, 4H), 1.30 (t, 3H). MS ES: m/z 462.12 (M+H)<+>(Tačna masa: 461.28).
PRIMER B30'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Metoksi- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- il1- butoksiV
1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 2-metoksi-8-piperazin-1 -il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.73 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.00 (šir. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (šir. s, 4H), 2.82 (m, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.50 (dd, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.78(m, 2H).
PRIMER B31'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Etoksi- hinolin- 8- in- piperazin- 1- ill- butoksil- 1H-H , 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 2-etoksi-8-piperazin-1 -il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.06 (šir. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.50 (šir.s, 4H), 2.82 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (t, 3H); MS (ES): m/z: 474.26 (M+H)<+>(Tačna masa: 473.24).
PRIMER B32'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Dimetilamino- hinolin- 8- ii)- piperazin- 1- il1-butoksil- 1 H- H , 8jnaftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem dimetil-(8-piperazin-1-il-hinolin-2-il)-amina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.144 g; 51 %). MS: APCI: M+1: 473.2 (Tačna masa: 472.26).
PRIMER B33'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Metilamino- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in-
butoksiH H- H , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem metil-(8-piperazin-1-il-hinolin-2-il)-amina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.282 g; 70 %). MS: APCI: M+1:459.3 (Tačna masa: 458.24).
PRIMER B34'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Fluoro- hinolin- 5- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1H-H , 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 3-fluoro-5-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (433 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-de) 5 12.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.05-2.90 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), MS ES+ 448.23 (M+1)<+>(Tačna masa: 447.21).
PRIMER B35'- Sinteza 7-( 4- r4-( 3- Fluoro- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksi)- 1H-H , 81naftridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 3-fluoro-8-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (420 mg, 66%). MS ES+ 448.16 (M+1)<+>(Tačna masa: 447.21).
PRIMER B36'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2- Okso- 1, 2- dihidro- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in-
butoksi)- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Na sličan način kao u drugim gornjim primerima, 8-piperazin-1-il-1H-hinolin-2-on hidrohlorid( Chem. Pharm. Buli.1984,32,2100-2110) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8jnaftridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 446.2 (Tačna masa: 445.21).
PRIMER B37'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2- Okso- 1. 2. 3, 4- tetrahidro- hinolin- 8- il)-piperazin- 1- in- butoksi)- 1 H-[ 1, 81naftiridin- 2- ona
Na sličan način kao u drugim gornjim primerima, 8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid( Chem. Pharm. Buli.1984,32,2100-2110) je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 448.3 (Tačna masa: 447.23).
PRIMER B38'- Sinteza 7-{ 4- f4-( 1- Metil- 2- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 8- in-
piperazin- 1- in- butoksi)- 1 H-[ 1 , 81naftiridin- 2- ona
Na sličan način kao u drugim gornjim primerima, 1-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid je kuplovan reduktivnom aminacijom sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]naft'ridin-2-iloksi)-butiraldehidom, a zatim tipičnom obradom i prečišćavanjem dobijeno je naslovno jedinjenje. MS: APCI: M+1: 462.2 (Tačna masa: 461.24).
PRIMER B39'- Sinteza 7- f4-( 4- Benzo[ 1, 2, 51oksadiazol- 4- il- piperazin- 1- il)-butoksil- 1 H- n , 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 4-piperazin-1-il-benzo[1,2,5]oksadiazol hidrohlorida (Vogel, Martin; Karst, Uwe. (2001) DE 19936731) dobijeno je naslovno jedinjenje (0.161 g; 45 %). MS: APCI: M+1: 421.2 (Tačna masa: 420.19).
PRIMER B40'- Sinteza 7- f4-( 4- Benzof1, 2, 51tiadiazol- 4- il- piperazin- 1- il)- butoksn-1H- f1, 81naftiridin- 2- ona
Postupkom reduktivne aminacije iz Primera B1' korišćenjem 4-piperazin-1-il-benzo[1,2,5]tiadiazola (Lowe, John A., III.; Nagel, Arthur A. (1989), US 4831031) dobijeno je naslovno jedinjenje (0.336 g; 60 %). MS: APCI: M+1: 439.2 (Tačna masa: 438.17).
PRIMER B41'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2- Trifluorometil- 3H- benzoimidazol- 4- il)-piperazin- 1 - ill- butoksi)- 1 H- H , 8jnaftiridin- 2- ona
U suspenziju 4-(7-okso-7,8-dihidro-[1,8]natiridin-2-iloksi)-butiraldehida (0.211 g, 0.908 mmol, 1.29 ek..) i 4-piperazin-1-il-2-trifluorometil-1H-benzoimidazola (0.190 g, 0.703 mmol, 1 ek..) u dihloroetanu (5 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.558 g, 2.631 mmol, 3.74 ek..). Suspenzija je omogućeno da se meša u toku noći na sobnoj temperaturi (18 h). Smeša je razblažena sa EtOAc i zaustavljena sa zasićenim NaHC03. Organska faza je zatim isprana sa rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena u vakumu. Prečišćavnjem hromatografijom na silika gela (2% MeOH/CH2Cb) a zatim obrazovanjem HCI soli korišćenjem 1M HCI u etru dobijeno je naslovno jedinjenje (0.230 g, 62%). MS: APCI: M+1: 487.1 (Tačna masa: 486.20).
PRIMER C1'- Sinteza 4, 4- Dimetil- 7-[ 4-( 4- hinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 3, 4-
dihidro- 1 H- M , 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje (6-amino-piridin-2-il)-amid 3-metil-but-3-enonske kiseline, je dobijen kao što sledi: 2,5-Diaminopiridin (70 g, 0.641 mol) je rastvoren u 2100 mL THF u 4-grlom balonu od 5 L snabdevenom sa mehaničkom mešalicom, N2linijom i kapalicom od 500 mL. Dodat je Et3N (447 mL, 5 ek...) u reakcioni balon. Razblažen je 3,3-dimetilakriloil hlorid (76 g, 0.641 mol) sa 700 mL THF i ovaj rastvor je dodat u kapima u reakcioni balon. Primećen je umereni egzoterm koji je kontrolisan sa kupatilom led/voda i održavan je temperaturi <15 °C. Pošto je završeno dodavanje, omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnu temperaturu i meša na pod N2u toku 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dodat je CH2CI2. Rastvor CH2CI2je ispran sa H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2. Organski slojevi su spojeni i osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani do ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem gradijentne mobilne faze od 10%-30% EtOAc u heksanu. Sve frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene i koncentrovane do ulja. NMR analiza proizvoda je pokazala da je proizvod smeša 1:1 2 izomera, alfa beta nezasićenog i beta gama nezasićenog izomera dovodi do prvog intermedijernog jedinjenja (90.0 g, 0.47 mol, 73%). MS: APCI: M+1: 192.0 (Tačna masa: 191.11).
Drugo intermedijerno jedinjenje, 7-Amino^,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijen kao što sledi: (6-amino-piridin-2-il)-amid 3-metil-but-3-enske kiseline (49.2 g, 0.26 mol) je rastvoren u 500 mL CH2CI2u 3-glom balonu od 1000 mL snabdevenim sa mehaničkom mešalicom, kapalicom od 125 mL i termo parom. Uz mešanje, dodat je MeS03H (50 mL, 0.78 mol) u balon u kapima. Posle dodavanja egzoterm je kontrolisan da bi se održala temperatura <20 °C sa kupatilom led/voda. Smeša je omogućeno da se meša u toku 15 minuta. AICI3(274 g, 2.08 mol) je suspendovan sa 1500 mL CH2CI2u 4-grlom balonu od 5 L snabdevenim sa mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje od 1000 mL, N2linijom i termo parom. U ovu suspenziju, dodat je amidni rastvor u kapima. Od dodavanja egzoterm je ponovo kontrolisan da se održi temepratura <20°C sa kupatilom led/voda. Omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnoj temepraturi i meša u toku noći. Reakcija je iskoristila sav beta gama nezasićeni izomer i smatrana je gotovom. Reakciona smeša je polako dodata u led kao inverzno zaustavljanje. Zaustavljena smeša je dodvedena do pH 8-10 sa 2 M KOH. Staložene su soli iz rastvora i zasitile vodenu fazu. Suspenzija je premeštena u levak za odvajanje i ekstrahovana dva puta sa 100:8:1 CH2CI2:EtOH:NH4OH. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani i dobijena je čvrsta supstanca. Čvrsta susptanca je triturisana sa EtOAc i proceđena. Rezultujuće čvrste supstance su bile čisto drugo intermedijerno jedinjenje (22.4 g, 0.117 mol, 46%). MS: APCI: M+1: 192.2 (Tačna masa: 191.11).
Treće intermedijerno jedinjenje, 7-Fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: HF-piridin (100 mL) je ohlađen na-42 °C u boci od 1000 mL HDPE korišćenjem kupatila CH3CN suvi led. Dok je intenzivno mešan, dodat je 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on (24.6 g, 0.129 mol) u porcijama da bi se kontrolisao egzoterm. Posle dodavanja, dodat je NaN02(8.9 g, 0.1291 mol) u porcijama. Značajni egzotermi su primećeni za oba dodavanja. Reakciona smeša je zatim omogućeno da se zagreje na 0 °C i meša u toku 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena u boci od 4 L HDPE punoj leda. Vodena suspenzija je zatim neutralisana korišćenjem 2 M KOH. Rezultujući vodeni rastvor je ekstrahovan 3 puta sa CH2CI2. Organski slojevi su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani do suva. Višak piridina je azeotropiran sa heptanom. Proizvod je osušen pod vakumom (2 mm Hg) u toku 3 h. Treće intermedijerno jedinjenje je izolovano kao beli prah (23.06 g, 0.119 mol, 92%). MS: APCI: M+1:195.1 (Tačna masa: 194.09).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft'ridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (5.09 g, 26.2 mmol) i butan-1,4-diol (11.81 g, 131.0 mmol) su spojeni u osušenom 2-griom balonu pod N2. Dodat je NMP (50 mL) i rastvor je zagrevan u uljanom kupatilu do 70 °C u toku noći. Reakcija je ohlađena na ST i sipana na ledenu vodu. Čvrsta obrazovana supstanca je sakupljena i triturisana u acetonitrilu i dobijeno je četvrto intermedijerno
jedinjenje kao tamni prah (1.72 g). Matična tečnost je ekstrahovana sa CH2CI2, osušena iznad Na2S04, proceđena i prečišćena sa MPLC (gradijent od 100% CH2CI2do 100% etil acetata). Jedinjenje je izolovano kao smeša sa diolnim sporednim proizvodima. Četvrto intermedijerno jedinjenje je obrazovano kao čisti kristali (1.09 g) posle rekristalizacije u acetonitrilu i još 340 mg je dobijeno iz druge rekristalizacije. Proizvodi su spojeni i dobijeno je ukupno 3.15 g četvrtog intermedijernog jedinjenja (11.9 mmol, 45.5%). MS: APCI: M+1: 265.1 (Tačna masa: 264.15).
Peto intermedijerno jedinjenje, 4-(5,5-Dimetil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: 7-(4-Hidroksi-butoksi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on (1.72 g, 6.51 mmol) je rastvoren u etil acetatu (50 mL, 0.14 M rastvor) i dodat je IBX (13 g, 46.4 mmol). Suspenzija je uronjena u uljano kupatilo podešeno na 80 °C i intenzivno mešano sa kondenzatorom. Posle 1.5 h, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temepraturi i proceđena. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je peto intermedijerno jedinjenje kao tamna čvrsta supstanca (1.62 g, 6.18 mmol, 95%). MS: APCI: M+1: 263.1 (Tačna masa: 262.13).
Naftiridinoni iz Primera C1'-C6' su sintetizovani kao kombinovane zbirne strukture, reduktivnom aminacijom odgovarajućih piperazinskih polaznih materijala sa 4-(5,5-dimetil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehidom korišćenjem sledećeg opšteg postupka.
Aldehid (0.3 mmol) i piperazin (60.306 mmol) su spojeni u metilen hloridu i mešani u fioli iznad sita u toku 10 min. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.42 mmol) i reakcija je mešana u toku noći. Reakcija je zaustavljena laganim dodavanjem vode i smeša je proceđena. Ostatak je razdeljen između CH2CI2i vode i organski sloj je koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom
(MPLC, gradijent 100% CH2CI2do 100% rastvora 10% MeOH u CH2CI2)
dobijeno je naslovno jedinjenje. Krajnji proizvodi su napravljeni kao hlorovodonične soli, tretiranejm sa zasićenim rastvorom HCI u MeOH.
Naslovno jedinjenje je izolovano kao pena (207 mg, 0.451 mmol, 75.1%). MS: APCI: M+1: 460.2 (Tačna masa: 459.26).
PRIMER C2'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dihidro- benzof1, 41dioksin- 5- il)- piperazin- 1- il1-butoksi}- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- n , 81nafthdin- 2- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela prena (91 mg, 0.195 mmol, 39.2%). MS: APCI: M+1: 467.2 (Tačna masa: 466.26).
PRIMER C3'- Sinteza 4. 4- Dimetil- 7-( 4- f4-( 2- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 8- il)-piperazin- 1- ill- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao hidrohloridna so (101 mg, 0.196 mmol, 25.7%). MS: APCI: M+1: 478.3 (Tačna masa: 477.27).
PRIMER C4'- Sinteza 4, 4- Dimetil- 7-{ 4- r4-( 2- okso- 1, 2- dihidro- hinolin- 8- il)-piperazin- 1 - il1- butoksi)- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao hidrohloridna so (140 mg, 0.273 mmol, 35.8%). MS: APCI: M+1: 476.2 (Tačna masa: 475.26).
PRIMER C5'- Sinteza 7- f4-( 4- Benzofuran- 7- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 4, 4- dimetil-3. 4- dihidro- 1 H- H . 81naftiirdin- 2- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao hidrohloridna so (105 mg, 0.216 mmol, 28.4%). MS: APCI: M+1: 449.3 (Tačna masa: 448.25).
PRIMER C6'- Sinteza 7- r4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 4. 4- dimetil-3. 4- dihidro- 1 H- H , 81naftiridin- 2- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (221 mg, 0.476 mmol, 56.7%). MS: APCI: M+1: 465.2 (Tačna masa: 464.28).
PRIMER D1'- Sinteza 6- Fluoro- 7- r4-( 4- hinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 3, 4-
dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje 6-(4-Benziloksi-butoksi)-2-hloro-5-fluoro-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-benziloksi-1-butanola (19.44 g, 108 mmol) u THF (200 mL) ohlađen na -40 °C dodat je 1M KO'Bu u THF (108 mL, 108 mmol). Smeša je mešana u toku 5 min na -10 °C i zatim je dodata u rastvor 2,6-dihloro-5-fluoro-nikotinonitrila (20.0 g, 105 mmol) u THF (300 mL) ohlađen na -70 °C u toku 25 min. Smeša je postala braonkasto žuta sa nešto zamućenja. Reakcija je omogućeno da se zagreje na ST u toku 2 h. THF je uparen i ostatak je razblažen sa Et20. Smeša je isprana sa vodom, rastvorom soli, 1M limunskom kiselinom, vodom i rastvorom soli, osušena iznad Na2S04i koncentrovana do ulja. Ulje je rastvoreno u Et20/heksan i ohlađeno u frižideru u toku noći. Obrazovana kristalna čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa heksanom i osušena i dobijeno je intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (17.0 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (Biotage 40L, 0-6% EtOAc/Heksan) i dobijeno je dodatno prvo intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (ukupno 26.9 g, 80.4 mmol, 77%). MS: APCI: M+1: 335.1 (Tačna masa: 334.09).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-Azido-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 6-(4-benziloksi-butoksi)-2-hloro-5-fluoro-nikotinonitrila (20.0 g, 60.0 mmol) u DMF (40 mL) dodat je natrijum azid (4.27 g, 65.7 mmol) i smeša je zagrejana na 70 °C u toku noći. Smeša je sipana u Et20 i isprana sa vodom i rastvorom soli. Rastvor Et20 je propušten kroz silika gel Biotage 12M kolone, osušen iznad MgS04i ugljenika, i koncentrovan da bi se dobilo ulje (19.67 g). Rekristalizacijom iz Et20/MeOH dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao čvrsta supstanca (17.24 g, 50.5 mmol, 84%). MS: APCI: M+1: (Tačna masa: 341.13).
Treće intermedijerno jedinjenje, 2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitril, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-azido-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitrila (17.2 g, 50.4 mmol) u MeOH (450 mL) dodat je heksametildisiltian (19.0 g, 106.5 mmol). Iz reakcije su izašli gasovi i obrazovan je talog posle 15 min. Reakcija je mešana u toku noći na ST i zatim proceđena da bi se uklonio istaloženi sumpor. Smeša je koncentrovana i zatim je ponovo rastvorena u Et20. Smeša je proceđena ponovo da bi se uklonio dodatno istaloženi sumpor. Filtrat je koncentrovan i rekristalisan iz MeOH/heksan. Čvrsta susptanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa heksan/MeOH i osušena i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (13.74 g, 43.57 mmol, 86%). MS: APCI: M+1: 316.4 (Tačna masa: 315.14).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridine-3-karbaldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-nikotinonitrila (7.25 g, 23.0 mmol) u THF (40 mL) ohlađen na 0 °C dodat je DIBALH (1M u THF, 69 mL, 69 mmol). Reakcija je završena posle 5 min. Dodat je ohlađeni 2M HCI veoma polako Gak egzoterm)
da zaustavi reakciju. U smeši je obrazovn crveni želatinozni materijal. Dodat je Et20 i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i zasićenim NaHC03i zatim proceđen kroz celit. Još može biti nešto zaostalog aluminijumskog kompleksnog proizvoda tako da je organski rastvor je ponovo ispran sa 2M HCI, rastvorom soli, zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeo je sirovo intermedijerno jedinjenje kao narandžasto ulje (5.23 g, 16.4 mmol, 71%). MS: APCI: M+1: 319.2 (Tačna masa: 318.14).
Peto intermedijemo jedinjenje, etil estar 3-[2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridin-3-il]-akrilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridine-3-karbaldehida (5.23 g, 16.4 mmol, sirov iz prethodne reakcije) u THF (50 mL) dodat je (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (5.72 g. 16.43 mmol) i rastvor je zagrejan na 67 °C u toku noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom (Biotage 65M, 0-10% EtOAc/C^Cfe) i dobijeno je peto intermedijerno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (73%). MS: APCI: M+1: 389.4 (Tačna masa: 388.18).
Šesto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Benziloksi-butoksi)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: etil estar 3-[2-Amino-6-(4-benziloksi-butoksi)-5-fluoro-piridin-3-il]-akrilne kiseline (7.18 g, 18.5 mmol) je hidrogenizovan u atmosferi H2(4300 psi) korišćenjem Ra-Ni (2 g) u MeOH (100 mL). Reakcija je proceđena i koncentrovana. MS je pokazao da je dvostruka veza redukovana i da je nešto materijala ciklizovalo. Materijal je suspendovan u 'PrOH i dodat je hidrat p-toluensulfonska kiseline (0.41 g). Smeša je zagrejana na 80 °C u toku 30 min. Dodat je zasićeni NaHC03i smeša je koncentrovana. Ostatak je razdeljen između Et20 i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03i rastvrom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeno je žuto ulje koje je očvrslo. Rekristalizacijom iz Et20/heksan dobijeno je šesto intermedijerno jedinjenje kao bleda žuta čvrsta supstanca. MS: APCI: M+1: 345.1 (Tačna masa: 344.15).
Sedmo intermedijerno jedinjenje, 6-Fluoro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft'ridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: 7-(4-Benziloksi-butoksi)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on (4.79 g, 13.9 mmol) je hidrogenizovan u atmosferi H2korišćenjem 20% Pd/C (1.0 g) u EtOH (100 mL). Reakcija je proceđena i koncentrovana i dobijena je suspenzija. Dodat je Et20 i čvrsta suptanca je proceđena. Filtrat je koncentrovan i postupak je ponovljen i dobijeno je sedmo intermedijerno jedinjenje kao čvrsta susptanca (3.2 g, 13.0 mmol, 91%). MS: APCI: M+1: 255.1 (Tačna masa: 254.11).
Osmo intermedijemo jedinjenje, 4-(3-Fluoro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftridin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor oksalil hlorida (1.78 g, 14.0 mmol) u CH2CI2 (25 mL) ohlađen na -70 °C dodat je rastvor DMSO (2.15 g, 27.6 mmol) u CH2CI2(1.5 mL) u toku 4 min. Smeša je mešana u toku 5 min i rastvor 6-fluoro-7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-ona (3.1 g, 12.0 mmol) u DMSO (4.5 mL) i dodat je CH2CI2(44 mL) ohlađen na -50 °C u toku 5 min. Smeša je mešana u toku 10 min na -70 °C i zatim je očvrsla. Reakcija je zagrejana na-30 °C i dodat je trietilamin (8.9 mL, 63.8 mmol) dovodeći do suspenzije koja se može mešati. Reakcija je zagrejana na ST u toku 30 min. Smeša je dodata u vodu i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom i razblaženim rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan i dobijeno je ulje. Ostatak je razdeljen između Et20 i vodene limunske kiseline (pH 4.5). Organski sloj je ispran sa razblaženim vodenim NaHC03i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo osmo intermedijerno jedinjenje kao žuto ulje (1.89 g) koje je korišćeno direktno u sledećoj reakciji. MS: APCI: M+1: 253.2 (Tačna masa: 252.09).
Naslovno jedinjenje je pripremljeno reduktivnom aminacijom 4-(3-fluoro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida sa 8-piperazin-1-il-hinolinom korišćenjem postupka sličnog Primeru A1'. MS: APCI: M+1: 450.2 (Tačna masa: 449.22).
PRIMER D2'- Sinteza 6- Fluoro- 7- r4-( 4- izohinolin- 5- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 3, 4-
dihidro- 1 H- H , 81naftridin- 2- ona
Naslovno jedinjenje je pripremljeno reduktivnom aminacijom 4-(3-fluoro-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloksi)-butiraldehida sa 5-piperazin-1-il-izohinolinom korišćenjem postupka sličnog Primeru A1'. MS: APCI: M+1: 450.2 (Tačna masa: 449.22).
PRIMER E1'- Sinteza 7- f4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 1 H- piridor2. 3-
djpirimidin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje 2-Amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-piridin-3-karbaldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoks0-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (9.8 g, 25.9 mmol), 2 M KOH (35 mL) i EtOH (40 mL) je zagrejana na 80 °C u toku 2 h. Etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa H20 (40 mL) i rastvorom soli (40 mL), osušene iznad Na2S04, i koncentrovane i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao ulje koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.00 - 1.50 (m, 10H).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 7-[4-(Tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoks0-piridin-3-karbaldehida dobijen u prethodnom stupnju u CH2Cb(50 mL) dodat je trihloroacetil izocijanat (5.85 g, 31.08 mmol) u kapima. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana na ST u toku 1 h. U ovu smešu, dodati su sukcesivno MeOH (50 mL) i 1 M NaOH (40 mL). Ovako dobijena smeša je nastavljena da se meša na ST u toku 1 h. Zatim je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene i koncentrovane. Ostatak je kristalisan iz etra i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje (6.6 g, 79% u dva stupnja) kao bleda žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.00 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.90 - 1.30 (m, 10H).
Treće intermedijerno jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (4.9 g, 15 mmol), MeOH (30 mL), THF (15 mL) i 3 M HCI (7.5 mL) je mešana na ST u toku 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u H20 (30 mL) i pažljivo neutralisan sa zasićenim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa THF (5 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene i koncentrovane i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (3.3 g, 90%) koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 4-(2-Okso-1,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Smeša 7-(4-hidroksi-butoksi)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0.512 g, 2.18 mmol) i IBX (1.9 g, 6.6 mmol) u CH3CN (40 mL) je zagrevana na 87 °C u toku 7 h. Ohlađena je na ST, razblažena sa EtOAc (80 mL) i proceđena. Sloj je potpuno ispran sa EtOAc. Spojeni filtrati su koncentrovani i dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje kao čvrsta supstanca koja je kontaminirana sa nešto sporednih proizvoda iz reakcije. Čvrsta supstanca je korišćena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
U smešu 4-(2-okso-1,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloksi)-butiraldehida dobijenog u poslednjem stupnju, 1-hroman-8-il-piperazin hidrohlorida (0.634 g, 2.18 mmol), Et3N (0.73 mL, 5.23 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (20 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.514 g, 2.62 mmol) u porcijama u toku 20 min. Smeša je mešana u toku noći. Posle zaustavljanja sa H20 (50 mL), reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (100 mL), osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijena je supstanca kao guma (520 mg). U rastvor ove gume (200 mg) u THF (2 mL) dodat je 1 M HCI (0.43 mL) u Et20. Smeša je proceđena na ST u toku 30 min i proceđena. Čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i osušena pod vakumom i dobijeno je naslovno jedinjenje (190 mg) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 6H).
PRIMER E2 - Sinteza 7 -[ 4 -( 4 - Hroman - 8 - il - piperazin - 1 - il )- butoksih3 . 4 - dihidro -
1H - pirido [ 2 , 3 - dlpirimidin - 2 - ona
U rastvor 7-[4-(4-hroman-8-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (320 mg) u THF (6 mL) i MeOH (2 mL) dodat je NaBH4(54 mg) u porcijama. Pošto je završeno dodavanje, smeša je mešana u toku noći. Reakcija je zaustavljena sa H20. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 mL). Spojeni organske faze su osušene iznad Na2S04i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijena je polu čvrsta supstanca koja je pretvorena u svoju HCI so tretiranjem sa 1 ekvivalentom 1 M HCI u mešovitom rastvaraču THF i Et20 i dobijeno je naslovno jedinjenje (147 mg) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.20 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 4.30 - 4.06 (m, 6H), 3.60 - 3.30 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.00 - 2.70 (, 4H), 2.00 - 1.60 (m, 6H).
PRIMER E3'- Sinteza 7- f4- f4-( 2. 3- Dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin- 1- in-
butoksiy- 3, 4- dihidro- 1H- piridor2, 3- d1pirimidin- 2- ona
U smešu 4-(2-okso-1,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloksi)-butiraldehida, 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin hidrohlorida (0.76 g, 2.58 mmol), Et3N (2.15 mL, 15.5 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (20 mL) dodat je NaBH(OAc)3(0.76 g, 3.61 mmol) u porcijama u toku 20 min. Pošto je dodavanje završeno, smeša je ostavljena da se meša u toku noći. Pošto je zaustavljena sa H20 (50 mL), reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 100 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100 mL), osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijena je supstanca kao guma (290 mg). U rastvor ove gume u THF (6 mL) i MeOH (2 mL) dodat je NaBH4(63 mg) u porcijama. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana u toku noći. Reakcija je zaustavljena sa H20. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 mL). Spojene organske faze su osušene iznad Na2S04i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i dobijena je polu čvrsta supstanca koja je pretvorena u HCI so tretiranjem sa 1 ekvivalentom 1 M HCI u mešovitom rastvaraču THF i Et20 i dobijeno je naslovno jedinjenje (147 mg) kao bela čvrsta susptanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 9.20 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.80 - 3.40 (m, 4H), 3.20 - 2.90 (m, 8H), 1.90 - 1.60 (m, 4H).
PRIMER E4'- Sinteza 7-{ 4- f4-( 3, 4- Dihidro- 2H- benzorblM , 41dioksepin- 6- il)-piperazin- 1- in- butoksi}- 3, 4- dihidro- 1H- pirido[ 2, 3- dlpirimidin- 2- ona
Postupkom iz Primera E3' korišćenjem 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 4.30 - 4.00 (m, 8H), 3.60 - 3.40 (4H), 3.20 - 3.00 (m, 6H), 2.10(m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H).
PRIMER FT- Sinteza 6-( 4- r4-( 2- Metil- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- ill- butoksil- 4H-piridof3, 2- bin , 41oksazin- 3- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 6-Amino-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 6-nitro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (34.23 g, 0.1755 mol), 20% Pd-C (3.0 g, 50% H20) i DMF (1 L) je hidrogenizovana na pritisku od 20 psi H2. Posle 2 h, opalo je korišćenje H2, a absorbovano je 141 psi H2. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celite<®>, isprana sa DMF (500 mL). Filtrat je razblažen sa hladnom H20 (2 L) i dobijeno je čvrsto jedinjenje. Sakupljena je čvrsta susptanca, isprana sa H20, suspendovana u EtOH (150 mL), sakupljena, isprana sa heptanom i osušena i dobijeno je prvo intermedijemo jedinjenje (23.60 g, 81%) kao sivo-smeđa čvrsta supstanca.
Drugo intermedijemo jedinjenje, 6-Fluoro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: Nalgene posuda od 1 galona (sa otvorima na vrhu za uvođenje N2i dodavanje čvrstih supstanci) je ohlađena na kupatilu led/so i dodat je vodonik fluorid-piridin (500 g). Uz magnetno mešanje i u pari N2, dodat je polako u porcijama 6-amino-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on (88.48 g, 0.5362 mol, 1.0 ekv.). Kada je dodavanje završeno, crveno-braon smeša je mešana u toku 0.25 h da bi se osigurao kompletan rastvor. Dodat je pažljivo natrijum nitrit (44.40 g, 0.6435 mol, 1.2 ekv.) u porcijama u toku 0.5 hr. Svako dodavanje je bilo egzotermno i praćeno razvijanjem HF i N2. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana u kupatilu led/so u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena polganim, pažljivim dodavanjem ledeno hladne H20 (2 L). Rezultujuća čvrsta susptanca je sakupljena, isprana sa H20, resuspendovana u H20 (3 x 1 L), sakupljena, isprana sa H20 i osušena na filteru u toku 1 h. Čvrsta supstanca je isprana sa heptanom i osušena pod strujom N2u toku 2 h. Krajnjim sušenjem u vakum sušnici u toku 24 h na -40 °C dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje (69.03 g, 76%) kao narandžasto-braon čvrsta supstanca. Tt 179.9-181.2°.
Treće intermedijerno jedinjenje, 6-(4-Benziloksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-benziloksi-butan-1-ola I (34.31 g, 33.37 mL, 190.3 mmol) i kalijum t-butoksida (1M solution; 181 mL) u THF (60 mL) je pripremljen i mešan na sobnoj temepraturi u toku 20 min. Pripremljen je suspenzija 6-fluoro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (8 g, 48 mmol) u THF (100 mL), i u ovaj rastvor dodat je rastvor alkohol/baza pomoću cevčice. Reakcija je grejana na refluksu u toku 25 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4CI i vodom. Rastvor je doveden na pH 8 i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i koncentrovan i dobijena je čvrsta supstanca. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (0-70% EtOAc/heksan) dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta susptanca (6.6 g, 42%). MS: APCI: M+1: 329.2 (Tačna masa: 328.14).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 6-(4-Hidroksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 6-(4-benziloksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (6.4 g, 19 mmol) u MeOH/THF (100 mL) dodat je 20% Pd/C (1.5 g) i smeša je hidrogenizovana u toku 12 h. Reakcija je proceđena, koncentrovana i prečišćena tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2Cb) i dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.3 g, 18 mmol, 93%). MS: APCI: M+1: 239.1 (Tačna masa: 238.10).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 4-(3-Okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 6-(4-hidroksi-butoksi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-ona (4.3 g, 18.02 mmol) u dihloroetan (30 mL) dodat je IBX (15 g, 54 mmol). Ova smeša je zagrejana na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i mešana, i zatim proceđena. Filter kolač je ispran sa CH2CI2dok proizvod nije uklonjen. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je crveno ulje, koje je prečišćeno Si02hromatografijom (0-7% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je peto intermedijemo jedinjenje kao crveno ulje (3.90 g, 16.5 mmol, 92%). MS: APCI: M+1: 237.1 (Tačna masa: 236.08).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 2-metil-8-piperazin-1 -il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.19 g, 51%). MS: APCI: M+1: 448.3 (Tačna masa: 447.23).
PRIMER F2'- Sinteza 6-[ 4-( 4- Hinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 4H- piridor3, 2-
blM , 41oksazin- 3- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 8-piperazin-1-il-hinolina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.18 g, 64%). MS: APCI: M+1: 434.3 (Tačna masa: 433.21).
PRIMER F3'- Sinteza6 -{ 4 -[ 4 -( 2 - Okso - 1 . 2 . 3A - tetrahidro - hinolin - 8 - il )- piperazin - 1 -
ill - butoksi }- 4H - piridof3 , 2 - bin . 41oksazin - 3 - ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona dobijeno je naslovno jedinjenje (0.20 g, 66%). MS: APCI: M+1: 452.3 (Tačna masa: 451.22).
PRIMER F4'- Sinteza 6- r4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 4H- piridor3, 2-
blf1, 41oksazin- 3- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-hroman-8-il-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.29 g, 79%). MS: APCI: M+1: 439.3 (Tačna masa: 438.23).
PRIMER F5'- Sinteza 6-{ 4- r4-( 2. 3- Dihidro- benzof1. 41dioksin- 5- il)- piperazin- 1- in-
butoksi}- 4H- pirido[ 3, 2- bl[ 1 , 41oksazin- 3- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.22 g, 67%). MS: APCI: M+1: 441.1 (Tačna masa: 440.21).
PRIMER G1'- Sinteza 2-( 4- r4-( 2, 3- Dihidro- benzof1. 4ldioksin- 5- il)- piperazin- 1- il1-butoksi}- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 2-Metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-djpirimidin-7-ona (5.0 g, 25.9 mmol) u CH2CI2(100 mL), CHCI3(50 mL) i MeOH (10 mL, polazni materijal se još nije rastvorio) dodat je oksaziridin (8.11 g, 31.05 mmol, 1.2 ekv.) kao čvrsta supstanca. Reakcija je postala homogena posle 3 h i mešana je u toku noći na ST. Reakcija je koncentrovana i dodat je CH2CI2/MeOH da bi se rastvorio ostatak. Dosta supstance se nije rastvorilo tako da je smeša proceđena i dobijena je beličasta čvrsta supstanca koja je bila prvo intermedijerno jedinjenje (2.31 g, 11.04 mmol, 43%). MS: APCI: M+1: 210.1 (Tačna masa: 209.03).
Drugo intermedijemo jedinjenje, 2-[4-(Tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-1-butanola (4.45 g, 25.3 mmol, 2.5 ekv.) u THF (20 mL) ohlađen na 0 °C dodat je 1M KOtBu u THF (25 mL, 25 mmol). Rastvor je mešan na 0 °C u toku 20 min i zatim je dodat u suspenziju 2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2.12 g, 10.13 mmol) u DMF (30 mL) na ST. Reakcija je postala homogena i mešana je na ST u toku 1 h. Zasićeni NH4CI i H20 dodati su da zaustave reakciju. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (70% EtOAc/Heksan do 100% EtOAc) dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.95 g, 6.11 mmol, 60%). MS: APCI: M+1: 320.2 (Tačna masa: 319.15).
Treće intermedijerno jedinjenje, 2-(4-Hidroksi-butoksi)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1.95 g, 6.11 mmol) u EtOH (30 mL) i CH2CI2 (2 mL, dodat da pomogne rastvaranje polaznog materijala I) dodat je PPTS (151 mg, 0.6 mmol). Rastvor je mešan u toku noći na ST i zatim zagrejan na 60 °C u toku 5 h. Reakcija je koncentrovana i dobijena je bela čvrsta supstanca. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom (6% MeOH/CH2CI2) dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.22 g, 5.19 mmol, 85%). MS: APCI: M+1: 236.1 (Tačna masa: 235.10).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 4-(7-Okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 2-(4-hidroksi-butoksi)-8H-pirido[2,3-djpirimidin-7-ona (251 mg, 1.07 mmol) u DMSO (3 mL) dodat je rastvor IBX (597 mg, 2.13 mmol) u DMSO (7 mL, 0.3 M). Reakcija je mešana na ST u toku 90 min, ohlađena na 0 °C i zaustavljena sa 5% NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2 (4x). Organski sloj je ispran sa 5% NaHC03 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04 i koncentrovan i dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (171 mg, 0.733 mmol, 69%). MS: APCI: M+1: 234.1 (Tačna masa: 233.08).
Pirimidini iz Primera G1'-G9' su sintetizovani kao kombinovane zbirne strukture reduktivnom aminacijom odgovarajućih piperazinskih polaznih materijala sa 4-(7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehidom korišćenjem postupka prikazanog u Primeru CV.
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (292 mg, 0.637 mmol, 74.3%). MS: APCI: M+1: 438.1 (Tačna masa: 437.21).
PRIMER G2'- Sinteza 2- r4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 8H- piridor2, 3-
dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (258 mg, 0.564 mmol, 65.8%). MS: APCI: M+1: 436.1 (Tačna masa: 435.23).
PRIMER G3'- Sinteza 2- f4-( 4- Hinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksil- 8H- piridor2, 3-
dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao žuta čvrsta supstanca (225 mg, 0.522 mmol, 61%). MS: APCI: M+1: 431.1 (Tačna masa: 430.21).
PRIMER G4'- Sinteza 2-( 4- f4-( 2, 3- Dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin- 1- in-
butoksi|- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (118 mg, 0.280 mmol, 32.7%). MS: APCI: M+1: 422.1 (Tačna masa: 421.21).
PRIMER G5'- Sinteza 2-( 4- r4-( 3, 4- Dihidro- 2H- benzofbin . 41dioksepin- 6- il)-piperazin- 1- il1- butoksi}- 8H- piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (117 mg, 0.259 mmol, 30.2%). MS: APCI: M+1: 452.3 (Tačna masa: 451.22).
PRIMER G6'- Sinteza 2- i4- r4-( 2, 2- Dimetil- hroman- 8- il)- piperazin- 1- in- butoksi}-8H- piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (202 mg, 0.435 mmol, 50.8%). MS: APCI: M+1: 464.3 (Tačna masa: 463.26).
PRIMER G7'- Sinteza 2-( 4- f4-( 2, 2- Difluoro- benzon , 3ldioksol- 4- il)- piperazin- 1-
il1- butoksi}- 8H- pirido[ 2. 3- dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (249 mg, 0.541 mmol, 63.2%). MS: APCI: M+1: 460.2 (Tačna masa: 459.17).
PRIMER G8'- Sinteza 2-( 4- r4-( 2. 2- Dimetil- 2, 3- dihidro- benzofuran- 7- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 8H- pirido[ 2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao beličasta pena (188 mg, 0.418 mmol, 48.8%). MS: APCI: M+1: 450.1 (Tačna masa: 449.24).
PRIMER G9 - Sinteza 2-( 4- r4-( 2- Metil- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- ill- butoksil- 8H-piridor2, 3- dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao tamni kristali (93 mg, 0.209 mmol, 24.4%). MS: APCI: M+1: 445.1 (Tačna masa: 444.23).
PRIMER G10'- Sinteza 2-( 4-[ 4-( 2, 3- Dihidro- benzof1, 41dioksin- 5- il)- piperazin- 1-
il1- butoksi)- 4- metil- 8H- piridor2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Prvo intermedijemo jedinjenje 2-Metansulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (24 g, 0.1158 mol, US 6,498,163) u smeši CH2CI2(1.9 L) i metanolu (300 mL) je tretiran sa m-hloroperbenzoevom kiselinom (103 g, 60%, 0.345 mol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u toku 24 h, ohlađena na~5 °C i zaustavljena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Čvrsta supstanca je proceđena, potpuno isprana sa vodom, a zatim sa etrom i osušena u vakumu i dobijeno je prvo intermedijerno jedinjenje kao čvrsta supstanca (10 g, 0.042 mol, 36%). MS: APCI: M+1: 240.0 (Tačna masa: 239.04).
Drugo intermedijerno jedinjenje, 4-Metil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksO-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butan-1-ola (27.3 g, 0.1567 mol) u suvom THF ohlađen u ledenom kupatilu (125 mL) dodat je u kapima rastvor KOtBu (1M, 155 mL, 0.155 mol) u THF u toku 15 min. Smeša je zatim mešana na 0 °C u toku 2 h. U ovu smešu je dodata suspenzija 2-metansulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (15 g, 0.0627 mol) u DMF (225 mL) na ST u toku 15 min. Narandžasta crveno obojena reakciona smeša je mešana na ST u toku 1.5 h, ohlađena i zaustavljena sa zasićenim NH4CI rastvorom (150 mL) i vodom (2 L). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 0.75 L) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli (300 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen kroz mali sloj silika gela eluiran sa 5% metanolom u etil acetatu (750 mL) i koncentrovan. Ostatak je zatim triturisan sa heksanom, proceđen i osušen i dobijeno je drugo intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (16.5 g, 0.0495 mol 78%). MS: APCI: M+1: 334.0 (Tačna masa: 333.17).
Treće intermedijerno jedinjenje, 2-(4-Hidroksi-butoksi)-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, je dobijeno kao što sledi: Smeša 4-metil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butoksi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (16.5 g, 0.049 mol) i PPTS (1.24 g, 0.0049 mol) u etanolu (250 mL) i CH2CI2(20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h, a zatim zagrevana na refluksu (-90 °C) u toku 3 h. Mutna reakctona smeša je uparena pod vakumom i ostatak je triturisan sa heksarvetil acetatom (150 mL, 1:1) i osušen i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje kao žuti prah (12.5 g, 0.049 mol, 100%). MS: APCI: M+1: 250.0 (Tačna masa: 249.11).
Četvrto intermedijerno jedinjenje, 4-(4-Metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: Mešani rastvor IBX (26 g, 0.092 mol) u DMSO (220 ml) je tretiran sa 2-(4-hidroksi-butoksi)-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onom (11 g, 0.0467 mol) u porcijama uz mešanje na ST u toku 30 min i reakcija je mešana na ST u toku dodatna 2 h. Smeša je ohlađena i tretirana sa zasićenim NaHC03(150 mL) i ekstrahovana sa hloroformom (4 x 0.5 L). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli/leda (2 x), osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan. Ostatak je mešan sa etrom, proceđen, ispran sa etrom i osušen i dobijeno je 6 g sirove supstance, koja se pokazalo da je smeša. Etarski ostatak filtrata je pokazao nešto proizvoda, ali uglavnom polaznog materijala. Ostatak iz filtrata i sirova supstanca (11 g) su podvrgnuti ponovnoj oksidaciji kao gore, korišćenjem svežeg IBX (15.5 g, 0.055 mol) u DMSO (150 mL), ali uz mešanje na 30 °C u toku 3 h. Obrađivanjem kao gore, dobijeno je četvrto intermedijerno jedinjenje kao beličasti prah (8.3 g, 0.057 mol, 66.8%). MS: APCI: M+1: 248.0 (Tačna masa: 247.10).
Pirimidini iz Primera G10-G15' su sintetizovani kao kombinovane zbirne strukture, redukcionom aminacijom odgovarajućeg piperazinskog polaznog materijala sa 4-(4-metil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloksi)-butiraldehidom korišćenjem opšteg postupka istakunutog u Primeru C1'.
Naslovno jedinjenje je izolovano kao čvrsta supstanca (81 mg, 0.179 mmol, 59.8%). MS: APCI: M+1: 452.3 (Tačna masa: 451.22).
PRIMER G11'- Sinteza 2-( 4- r4-( 2. 3- Dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin- 1- ill-
butoksiy- 4- metil- 8H- piridor2, 3- dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao čvrsta supstanca (56 mg, 0.128 mmol, 42.86%). MS: APCI: M+1:436.3 (Tačna masa: 435.23).
PRIMER G12'- Sinteza 2- r4-( 4- Benzofuran- 7- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 4- metil-8H- piridor2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (56 mg, 0.129 mmol, 43.06%). MS: APCI: M+1:434.1 (Tačna masa: 433.21).
PRIMER G13'- Sinteza 2- r4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 4- metil- 8H-piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao beli prah (53 mg, 0.117 mmol, 39.3%). MS: APCI: M+1: 450.2 (Tačna masa: 449.24).
PRIMER G14'- Sinteza 4- Metil- 2-( 4- f4-( 2- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 8- il)-piperazin- 1- il1- butoksi)- 8H- piridof2, 3- d1pirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao čvrsta supstanca (58 mg, 0.125 mmol, 41.8%). MS: APCI: M+1: 463.2 (Tačna masa: 462.24).
PRIMER G15'- Sinteza 4- Metil- 2- r4-( 4- hinolin- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksi1- 8H-piridor2, 3- dlpirimidin- 7- ona
Naslovno jedinjenje je izolovano kao braon čvrsta supstanca (44 mg, 0.099 mmol, 32.9%). MS: APCI: M+1: 445.3 (Tačna masa: 444.23).
PRIMER HV- Sinteza 7- f4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 3, 4- dihidro-1H- n, 61naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje, etil estar 3-(4,6-Diamino-piridin-3-il)-akrilne kiseline, je dobijeno kao što sledi: Smeša
(karbetoksimetilen)trifenilfosforana (436 g, 1.25 mol) i 4,6-diaminopiridin-3-karbaldehida (131.8 g, 0.96 mol) u 1,4-dioksanu (2.0 L) je refluktovana u toku 2.0 h. Smeša je ohlađena i proceđena kroz silika gel (800 g) eluiranjem sa 0-10% MeOH/EtOAc. Filtrat je koncentrovan i ostatak (-580 g) je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Drugo intermedijerno jedinjenje, 7-Amino-1H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Dobijeni ostatak iz gornjeg primera je refluktovan u konc. HCI (1.5 L) u toku 1.5 h. Smeša je ohlađena i razblažena sa vodom (2.5 L). Na 35-40 °C, smeša je isprana sa EtOAc (3X). Vodeni sloj je učinjen baznim sa 50% NaOH do pH>10 dok je hlađen sa hladnim vodenim kupatilom. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom, metanolom i osušena u sušnici i dobijeno je drugo intermedijemo jedinjenje (106 g, 68% u dva stupnja) kao beličasti kristali.
Treće intermedijerno jedinjenje, 7-Fluoro-1H-[1,6]naftiridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U smešu koja se meša HF-piridina (660 g) i 7-amino-1 H-[1,6]naftridin-2-ona (58 g, 0.36 mol) u plastičnoj boci dodat je NaN02(39.7 g, 0.57 mol) u malim porcijama u toku 30-40 min dok su hlađene sa hladnim (-10 °C ) vodenim kupatilom u cilju održavanja unutrašnje temeprature na oko ST. Posle dodavanja, smeša je dalje mešana na ST u toku 20 min pre nego što je sipana u vodu (2.6 L) i mešana u toku 3.0 h. Rezultujuća čvrsta supstanca je ohlađena ceđenjem, isprana sa vodom (2X), EtOAc-heptanom (1:1, 2X), i osušena u sušnici i dobijeno je treće intermedijerno jedinjenje (48.6 g, 82%) kao bleda čvrsta susptanca.
Četvrto intermedijemo jedinjenje, 7-(4-Benziloksi-butoksi)-1 H-[1,6]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: Rastvor 4-benziloksi-butan-1-ola (35.98 g,199.6 mmol) i kalijum t-butoksida (21 g,188 mmol) u THF (60 mL) je pripremljeno i mešano na sobnoj temperaturi u toku 20 min. Pripremljena je suspenzija 7-fluoro-1H-[1,6]naftridin-2-ona (8.1 g, 49 mmol) u THF (100 mL), i dodat je alkoholni rastvor u ovaj rastvor preko cevčice. Reakcija je mešana na 80 °C u toku noći. MS je pokazivao uglavnom proizvod. Tako je reakcija zaustavljena sa zasićenim NH4CI i vodom. Rastvor je doveden na pH 8 i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i koncentrovan i dobijena je svilenkasta čvrsta supstanca. Dodat je EtOAc i smeša je proceđena i dobijena je bež čvrsta supstanca. NMR je pokazao da je
to bio proizvod, rekristalisan je iz acetonitrila i dobijen je čist proizvod. (9.70 g). Filtrat je koncentrovan i proceđen i dobijeno je još taloga (0.788 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom (0-70% EtOAc/heksan) i dobijen je dodatni proizvod kao bež čvrsta supstanca (2.716 g). (Ukupno proizvoda: 13.21g, 82%). MS: APCI: M+1: 325.2 (Tačna masa: 324.15).
Peto intermedijerno jedinjenje, 7-(4-Hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftridin-2-on, je dobijeno kao što sledi: U rastvor 7-(4-benziloksi-butoksi)-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona (7.92 g, 24.4 mmol) u MeOH/THF (100 mL) dodat je 20% Pd/C (1.5 g) i smeša je hidrogenizovana u toku 59 h. Reakcija je proceđena, koncentrovana i prečišćena tečnom hromatografijom (0-10% MeOH/CH2CI2) i dobijeno je peto intermedijerno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.11 g, 17.4 mmol, 71%). MS: APCI: M+1: 237.1 (Tačna masa: 236.12).
Šesto intermedijemo jedinjenje, 4-(2-Okso-1,2,3,4-tetrahidro-[1,6]naftridin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što^ledi: U suspenziju 7-(4-hidroksi-butoksi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.5 mmol) u dihloroetanu (20 mL) dodat je IBX (7 g, 25 mmol). Ovo je zagrevano na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i zatim proceđena. Filter kolač je ispran sa CH2CH2dok proizvod nije uklonjen. Filtrat je koncentrovan i dobijena je žuta čvrsta supstanca (1.88 g, korišćena kao sirova suptanca u sledećoj reakciji). MS: APCI: M+1: 235.1 (Tačna masa: 234.10).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-hroman-8-il-piperazina (0.24 g; 69%). MS: APCI: M+1: 437.2 (Tačna masa: 436.25).
PRIMER H2'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2, 3- Dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin- 1- in-
butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.32 g, 50%). MS: APCI: M+1: 423.2 (Tačna masa: 422.23).
PRIMER H3'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2, 2, 3, 3- Tetrafluoro- 2, 3- dihidro- benzoH , 41dioksin-5- il)- piperazin- 1- in- butoksi}- 3, 4- dihidro- 1H- f1, 6] naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru AV korišćenjem 1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.21 g, 27%). MS: APCI: M+1: 511.1 (Tačna masa: 510.19).
PRIMER H4'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 2- Difluoro- benzo[ 1, 31dioksol- 4- in- piperazin- 1-
il1- butoksi}- 3. 4- dihidro- 1 H- H , 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.40 g, 56%). MS: APCI: M+1: 461.2 (Tačna masa: 460.19).
PRIMER H5'- Sinteza 7-{ 4- r4-( 2. 3- Dihidro- benzon, 41dioksin- 5- il)- piperazin- 1- il1-butoksil- 3, 4- dihidro- 1 H- H , 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.22 g, 50%). MS: APCI: M+1: 439.3 (Tačna masa: 438.23).
PRIMER H6'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2, 3- Dihidro- benzofuran- 7- il)- piperazin- 1- il1-butoksil- 1 H- H , 61naftiridin- 2- ona
Prvo intermedijerno jedinjenje 7-(4-Hidroksi-butoksi)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona, je dobijeno kao što sledi: Butan-1,4-diol (8.24 g, 8.12 mL, 91.3 mmol) dodat je u čvrsti KOtBu (6 g, 55 mmol). Veoma viskozna smeša je mešana u toku 15 min pre dodavanja 7-fluoro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (3 g, 18 mmol). Zatim je dodat NMP (60 mL) i reakcija je zagrevana na 70 °C u toku noći. Reakcija je ohlađena i sipana na led. Nije obrazovan talog, tako da je smeša ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanjem Si02hromatografijom (0-50% EtOAc/Heks) dobijeno je prvo intermediejrno jedinjenje (2.36 g, 55%). MS: APCI: M+1: 235.0 (Tačna masa: 234.10).
Drugo intermedijerno jedinjenje, 4-(2-Okso-1,2-dihidro-[1,6jnaftridin-7-iloksi)-butiraldehid, je dobijeno kao što sledi: U suspenziju 7-(4-hidroksi-butoksi)-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona (2.33 g, 9.95 mmol) u dihloroetanu (30 mL) dodat je IBX (8 g, 30 mmol) . Smeša je zagrejana na 80 °C u toku 5 sati. Reakcija je ohlađena i mešana, i zatim proceđena. Filter kolač je ispran sa CH2CI2dok proizvod nije uklonjen. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je drugo intermediejrno jedinjenje kao žuta čvrsta susptanca (2.45 g). MS: APCI: M+1: 233.1 (Tačna masa: 232.08).
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.225 g, 59%). MS: APCI: M+1: 421.2 (Tačna masa: 420.22).
PRIMER H7'- Sinteza 7-( 4- f4-( 2. 3- Dihidro- benzon. 4ldioksin- 5- il)- piperazin- 1- il1-butoksi)- 1 H- H , 61naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il)-piperazina dobijeno je naslovno jedinjenje (0.22 g, 60%). MS: APCI: M+1: 437.2 (Tačna masa: 436.21).
PRIMER H8'- Sinteza 7- f4-( 4- Hroman- 8- il- piperazin- 1- il)- butoksn- 1H-H, 61naftridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-hroman-8-il-piperazina dobijeno je naslovno jeidnjenje (0.23 g, 62%). MS: APCI: M+1: 435.2 (Tačna masa: 434.23).
PRIMER H9'- Sinteza 7-( 4- r4-( 2, 2- Difluoro- benzof1. 3ldioksol- 4- il)- piperazin- 1-
ill- butoksij- 1 H- H , 61naftiridin- 2- ona
Sličnim postupkom reduktivne aminacije kao u Primeru A1' korišćenjem 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-il)-piperazina dobijeno je naslovno jeidnjenje (0.26 g, 66%). MS: APCI: M+1: 459.2 (Tačna masa: 458.18).
Claims (16)
1. Jedinjenje formule 1 gde je G
A je -(CH2)mCH2-, -(CH^O-, ili -(CH^NH-, gde m je celi broj 2 do 5 i gde jedan ili dva atoma ugljenika ili azota -(CH2)mCH2-, -(CH^O- i -(CH2)mNH-mogu biti supstituisani, opciono i nezavisno, sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani od fluoro i metil, ili sa dva supstituenta vezana za isti ugljenikov atom koji obrazuje, zajedno sa ugljenikom za koji je vezan, spirociklopropil ili spirociklobutil prsten;
D je N, C, ili CH, uz uslov da kada je D N, svaki ugljenikov atom kovalentno vezan za D je vezan jednostrukom vezom;
Z i Q su nezavisno N, C, ili CH, uz uslov da bar jedan od Z i Q je N; - XF=Y- je -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-CH-N-, -0-CH2-, ili -CH2-0-, gde -X:r33Y- može biti opciono supstituisan, na bilo kom dostupnom mestu vezivanja sa jednim do četiri supstituenta R<2>, R2, R<3>i R<3>';
V i W su nezavisno N, C, ili CH;
prsten AA je zasićen ili nezasićen 5- 6- ili 7-šestočlani karbociklični prsten u kome jedan, dva ili tri ugljenikova atoma prstena AA koji nisu zajednički sa grupom benzo prstena (ii) mogu biti zamenjeni, opciono i nezavisno sa atomom azota, kiseonika ili sumpora;
R<1>je vodonik, -C(=0)CH3, ili (CrC3) alkil;
R<2>,R<2>,R<3>iR<3>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, okso, hidroksi, -C(=0)CH3, (CrC4) alkila, i (CrC4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (Ci-C4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupe može biti opciono supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora i može biti opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom;
R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, hidroksi, -C(=0)CH3, (CrC4) alkil, i (CrC4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (CrC4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupe može biti opciono supstituisan sa jedan do tri fluoro i može takođe biti opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom;
R<6>i R<7>su izabrani nezavisno od vodonika i metila;
R<8>,R<9>, R<1>0,R11, i R<12>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, - C(=0)CH3, (CrC4) alkil, i (d-C4) alkoksi, aril, i ariloksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (C1-C4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa i aril i ariloksi deo može biti opciono supstituisan sa jednim do tri atoma fluora i može takođe biti opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom ;
R13i R<14>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, okso, hidroksi, -C(=0)CH3, (CrC4) alkil, i (CrC4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (CrC4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa može biti opciono supstituisan sa jednim do tri atoma fluora i može takođe biti supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja.
2. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde D je N, Q je N, Z je CH, -X<=>^Y- je -CH2-CH2- ili -CH=CH- iR1,R<4>, i R<5>su vodonik.
3. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde W i V su C ili CH, ili samo jedan od W ili V je N.
4. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde Q i Z su oba N.
5. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde G je naftil, iR13i R<14>su nezavisno vodonik ili flouro.
6. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde G je grupa formule (ii) i jedan, dva ili tri ugljenika prstena AA koji nisu zajednički sa benzo grupom formule (ii) su zamenjeni sa atomom azota, kiseonika ili sumpora.
7. Jedinjenje ili so prema zahtevu 6, gde bar jedan od R<13>ili R<14>je fluoro ili metoksi.
8. Jedinjenje ili so koje je izabrano od sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -ii)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]nafthdin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Metoksi-hinolin-8-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-1H-[1,8]naftridin-2-on; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]nafthdin-2-on; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperazin-1 -il)-butoksO-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(6,7-DifIuoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-1 HI-CI ,8]naft'ridin-2-on; 4- Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-on; 4,4-Dimetil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on; 5- Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoksi}-5-metil-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naft'ridin-2-on; 6- Fluoro-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]nafthdin-2-on; 7- [4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on; 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 hi-ti ,8]naftridin-2-on; 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-[1,8]naftiridin-2-o n; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on; 3-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoksi]-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -il]-butoksi}-3,4-dihidro-1 hi-ti ,6]naftridin-2-on; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on; i
6-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butoksi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on.
9. Farmaceutska kompozicija za lečenje poremećaja ili stanja izabranog iz grupe koju čine pojedinačne epizode ili većina povratnih depresivnih poremećaja, distimični poremećaji, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholična depresija uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanicu, rano buđenje ili psihomotorne retardacije; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući povećani apetiti, hipersomniju, psihomotornu uznemirenost ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pediatrijsku depresiju; bipolarne poremećaje ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarne poremećaje I, bipolarne poremećaje II i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; poremećaj dezorganizovanog ponašanja; hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)); poremećaj ponašanja u vezi sa mentalnom retardacijom , autistični poremećaj i poremećaj ponašanja; poremećaji uznemirenosti kao što je poremećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije poremećaja panike, specifične fobije na primer specifične životinjske fobije, društvena uznemirenost, društvena fobija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji stresa uključjući post-traumatski sindrom stresa i akutni poremećaj stresa i opšti poremećaji uznemirenosti; granični poremećaj ličnosti, na primer šizofrenija i druge psihotične poremećaje.na primer šizofrenoidne poremećaje, šizoafektivne poremećaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotične poremećaje sa obmanama i halucinacijama, psihotične epizode uzenmirenosti, uznemirenost u vezi sa psihozama, psihotični poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljni depresivni poremećaji, poremećaji raspoloženja u vezi sa psihotičnim poremećajima, kao što je akutna manija i depresija u vezi sa bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja u vezi sa šizofrenijom, delirijum, demencija i amnestični i drugi saznajni i neurodegenerativni poremećaji kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji memorije, gubitak izvršne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije na primer usled bolesti HlV-a, povreda glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti ili usled višestrukih etiologija; poremećaji kretanja kao što je akinezija, diskinezija, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sidrom; poremećaj ekstra-piramidalnih pokreta kao što su poremećaji kretnji izazvani lekovima, na primer neuroleptički indukovan Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazavana akutna ataksia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvan posturalni tremor; hemijska navika i zavisnost (npr. navika ili zavisnost prema alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i zavisnička ponašanja kao što je zavisnot prema kockanju, i očni poremećaji kao što je glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegovu farmaceutsku so, koja je efiksana u lečenju takvih poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Postupak lečenja poremećaja ili stanja izabranog iz grupe koju čine pojedinačne epizode ili većina povratnih depresivnih poremećaja, distimični poremećaji, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholična depresija uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanicu, rano buđenje ili psihomotorne retardacije; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući povećani apetiti, hipersomniju, psihomotornu uznemirenost ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pediatrijsku depresiju; bipolarne poremećaje ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarne poremećaje I, bipolarne poremećaje II i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; poremećaj dezorganizovanog ponašanja; hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)); poremećaj ponašanja u vezi sa mentalnom retardacijom , autistični poremećaj i poremećaj ponašanja; poremećaji uznemirenosti kao što je poremećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije poremećaja panike, specifične fobije na primer specifične životinjske fobije, društvena uznemirenost, društvena fobija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji stresa uključjući post-traumatski sindrom stresa i akutni poremećaj stresa i opšti poremećaji uznemirenosti; granični poremećaj ličnosti, na primer šizofrenija i druge psihotične poremećaje,na primer šizofrenoidne poremećaje, šizoafektivne poremećaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotične poremećaje sa obmanama i halucinacijama, psihotične epizode uzenmirenosti, uznemirenost u vezi sa psihozama, psihotični poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljni depresivni poremećaji, poremećaji raspoloženja u vezi sa psihotičnim poremećajima, kao što je akutna manija i depresija u vezi sa bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja u vezi sa šizofrenijom, delirijum, demencija i amnestični i drugi saznajni i neurodegenerativni poremećaji kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji memorije, gubitak izvršne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije na primer usled bolesti HlV-a, povreda glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti ili usled višestrukih etiologija; poremećaji kretanja kao što je akinezija, diskinezija, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički—rigidni sidrom; poremećaj ekstra-piramidalnih pokreta ao što su poremećaji kretnji izazvani lekovima, na primer neuroleptički indukovan Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazavana akutna ataksia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvan posturalni tremor; hemijska navika i zavisnost (npr. navika ili zavisnost prema alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i zavisnička ponašanja kao što je zavisnot prema kockanju, i očni poremećaji kao što je glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, uključujući čoveka, koji se sastoji od davanja sisaru kome je potrebno takvo lečenje količine jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efiksana u lečenju takvog poremećaja ili stanja.
11. Postupak prema zahtevu 10, gde poremećaj ili stanje koje se leči je izabrano iz grupe koju čine većina depresija, pojedinačne epizode depresija, povratne depresije, depresije izazvane zloupotrebom dece, postpartum depresije, distimija, ciklotimija, bipolarni poremećaj, šizofrenija, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, psihotične pojave izazvane sa supstancama, kratki psihotični poremećaj, podeljeni psihotični poremećaj, psihotični poremećaj usled opšteg medicinskog stanja i šizofrenoformni poremećaj.
12. Farmaceutska kompozicija za lečenje poremećaja ili stanja izabranog iz grupe koju čine pojedinačne epizode ili većina povratnih depresivnih poremećaja, distimični poremećaji, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholična depresija uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanicu, rano buđenje ili psihomotorne retardacije; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući povećani apetiti, hipersomniju, psihomotornu uznemirenost ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pediatrijsku depresiju; bipolarne poremećaje ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarne poremećaje I, bipolarne poremećaje II i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; poremećaj dezorganizovanog ponašanja; hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)); poremećaj ponašanja u vezi sa mentalnom retardacijom , autistični poremećaj i poremećaj ponašanja; poremećaji uznemirenosti kao što je poremećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije poremećaja panike, specifične fobije na primer specifične životinjske fobije, društvena uznemirenost, društvena fobija, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji stresa uključjući post-traumatski sindrom stresa i akutni poremećaj stresa i opšti poremećaji uznemirenosti; granični poremećaj ličnosti, na primer šizofrenija i druge psihotične poremećaje.na primer šizofrenoidne poremećaje, šizoafektivne poremećaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotične poremećaje sa obmanama i halucinacijama, psihotične epizode uzenmirenosti, uznemirenost u vezi sa psihozama, psihotični poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljni depresivni poremećaji, poremećaji raspoloženja u vezi sa psihotičnim poremećajima, kao što je akutna manija i depresija u vezi sa bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja u vezi sa šizofrenijom, delirijum, demencija i amnestični i drugi saznajni i neurodegenerativni poremećaji kao što je Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji memorije, gubitak izvršne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije na primer usled bolesti HIV-a, povreda glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti ili usled višestrukih etiologija; poremećaji kretanja kao što je akinezija, diskinezija, uključujući familijarnu paroksizmalnu diskineziju, spastičnost, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i akinetički—rigidni sidrom; poremećaj ekstra-piramidalnih pokreta kao što su poremećaji kretnji izazvani lekovima, na primer neuroleptički indukovan Parkinsonizam, neuroleptični maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazavana akutna ataksia, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i lekovima izazvan posturalni tremor; hemijska navika i zavisnost (npr. navika ili zavisnost prema alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i zavisnička ponašanja kao što je zavisnot prema kockanju, i očni poremećaji kao što je glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, što sadrži: (a) jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) drugo farmaceutski aktivno sredstvo koje je antidepresiv ili sredstvo protiv uznemirenosti; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Postupak za pripremanje jedinjenja formule 6:
gde
P je H, benzil, p-metoksibenzil, ferc-butildimetilsilil, iliterc-butildifenilsilil;
n je celi broj od 1 do 4;
Zje N, C, ili CH;
Qje N, C, iliCH; -X-"^Y- je -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2-, ili -CH2-O-, gde -X^rrrY- može biti opciono supstituisan na bilo kom mestu vezivanja sa jednim do četiri supstituenta , R<2>, Rz,R3iR<3>';
R<1>je vodonik, -C(=0)CH3, ili (CrC3) alkil;
R<2>,R<2>,R<3>i R<3>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, cijano, okso, hidroksi, -C(=0)CH3, (CrC4) alkil, i (CrC4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (Ci-C4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa može biti opciono supstituisan sa jednim do tri atoma fluora i može biti takođe opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom; i
R<4>i R<5>sunezavisno izabrani od vodonik, halo, cijano, hidroksi, -C(=0)CH3, (C1-C4) alkil, i (d-C4) alkoksi, gde alkil deo (CrC4) alkil, (CrC4) alkoksi, i -C(=0)CH3grupa može biti opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro atoma, a može takođe biti opciono supstituisan sa amino ili hidroksi supstituentom;
reaguje sa jedinjenjem formule 5:
gde
Q, Z, X,Y,R<1>,R4, iR<5>su kao što je gore definisano; i
R13 je Cl, F, Br, S(0)Me, ili S02Me,
sa jedinjenjem formule: PO(CH2)nCH20H u prisustvu baze i katalizatora na prelazu faza .
14. Postupak prema zahtevu 13, gde katalizator na prelazu faza je tetrabutil amonijum hlorid ili bromid.
15. Postupak prema zahtevu 13, gde R<13>je F.
16. Postupak za pripremanje jedinjenja prema zahtevu 1, gde A formule 1 je -(CH2)mO- i m je celi broj od 2 do 5, a postupak se sastoji od reagovanja jedinjenja formule 4a:
gde Q, Z, -X<=>Y-,R1,R<4>, iR<5>su kao što je definisano u zahtevu 1, sa jedinjenjem sledeće formule u prisustvu baze:
gde G kao što je definisano u zahtevu 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-453/08A MEP45308A (en) | 2003-08-22 | 2004-08-13 | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49737003P | 2003-08-22 | 2003-08-22 | |
| PCT/IB2004/002665 WO2005019215A1 (en) | 2003-08-22 | 2004-08-13 | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20060129A true RS20060129A (sr) | 2008-06-05 |
Family
ID=34216117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2006/0129A RS20060129A (sr) | 2003-08-22 | 2004-08-13 | /1,8/naftiridin-2-oni i srodna jedinjenja za lečenje šizofrenije |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7160888B2 (sr) |
| EP (1) | EP1660497A1 (sr) |
| JP (1) | JP4034811B2 (sr) |
| KR (2) | KR100801794B1 (sr) |
| CN (1) | CN100422181C (sr) |
| AP (1) | AP2006003525A0 (sr) |
| AR (1) | AR045386A1 (sr) |
| AU (1) | AU2004266191B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0413860A (sr) |
| CA (1) | CA2538915C (sr) |
| CR (2) | CR8254A (sr) |
| CU (1) | CU23464B7 (sr) |
| EA (1) | EA009645B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP066391A (sr) |
| GE (1) | GEP20084447B (sr) |
| GT (1) | GT200500007A (sr) |
| HN (1) | HN2004000319A (sr) |
| IL (1) | IL173439A0 (sr) |
| IS (1) | IS8267A (sr) |
| MA (1) | MA28003A1 (sr) |
| ME (1) | MEP45308A (sr) |
| MX (1) | MXPA06002070A (sr) |
| MY (1) | MY140693A (sr) |
| NL (1) | NL1026892C2 (sr) |
| NO (1) | NO20060324L (sr) |
| NZ (1) | NZ545078A (sr) |
| OA (1) | OA13238A (sr) |
| PA (1) | PA8609701A1 (sr) |
| PE (1) | PE20051039A1 (sr) |
| RS (1) | RS20060129A (sr) |
| TN (1) | TNSN06063A1 (sr) |
| TW (1) | TWI298327B (sr) |
| UA (1) | UA82541C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005019215A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200601526B (sr) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904723D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| SE9904724D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| EP1408976B3 (en) * | 2001-07-20 | 2010-08-25 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
| EP1773772B1 (en) * | 2004-06-08 | 2010-06-02 | NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige | New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission |
| DE602005017784D1 (de) | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
| MX2007004215A (es) | 2004-10-13 | 2007-12-12 | Neurosearch Sweden Ab | Proceso para la sintesis de 4-(3-metansulfonilfenil)-1-n- propilpiperidina. |
| FR2877005A1 (fr) * | 2004-10-22 | 2006-04-28 | Bioprojet Soc Civ Ile | Nouveaux derives d'arylpiperazine |
| EP1846411A4 (en) | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
| WO2006090273A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Warner-Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia |
| WO2006090272A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Warner-Lambert Company Llc | Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia |
| EA200701856A1 (ru) * | 2005-04-01 | 2008-02-28 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Тетрагидропиридоазепин-8-оны и родственные соединения для лечения шизофрении |
| EP1869019B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-08-27 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| JP4315393B2 (ja) * | 2005-04-14 | 2009-08-19 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
| RU2402549C3 (ru) * | 2005-04-14 | 2022-03-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств |
| TWI329641B (en) * | 2005-08-31 | 2010-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same |
| CA2624965A1 (en) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha. |
| SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
| EP1945638A2 (en) * | 2005-10-31 | 2008-07-23 | Pfizer Products Inc. | Crystalline salts of 7-[4-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)-but oxy]-3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridin-2-one |
| EP1988077A4 (en) * | 2006-02-23 | 2009-09-02 | Shionogi & Co | NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS |
| WO2007116265A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Pfizer Products Inc. | Process for making a tetrahydro-pyridoazepin-8-one compound |
| WO2007136790A2 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
| ES2366489T3 (es) | 2006-09-15 | 2011-10-20 | Pfizer Products Inc. | Compuesto de pirido (2,3-d) piridinona y sus uso como inhibidores de pi3. |
| US20100093738A1 (en) * | 2006-10-06 | 2010-04-15 | Basf Se | Fungicidal Compounds and Fungicidal Compositions |
| JP4540700B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2010-09-08 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| AR063302A1 (es) * | 2006-10-13 | 2009-01-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de 4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il con accion antagonista del receptor 5-ht2a de serotonina y receptor de adrenalina alfa1 y agonista parcial del receptor d2, una composicion farmaceutica que lo comprende y un proceso para producirla. |
| WO2008084324A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-17 | Pfizer Products Inc. | Naphthyridinone compound |
| JP4785881B2 (ja) * | 2007-02-27 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| NZ582124A (en) * | 2007-05-21 | 2012-07-27 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents |
| TW200904446A (en) * | 2007-05-30 | 2009-02-01 | Wyeth Corp | Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans |
| US7928111B2 (en) * | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
| JP5323088B2 (ja) | 2007-12-18 | 2013-10-23 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ５−アミノシクリルメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体 |
| EP2322520A4 (en) | 2008-07-28 | 2012-04-25 | Jiangsu Guohua Invest Co Ltd | ARALKYL SUBSTITUTED PIPERIDINE OR PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| WO2010014666A2 (en) | 2008-07-31 | 2010-02-04 | Senomyx, Inc. | Processes and intermediates for making sweet taste enhancers |
| MX2011005905A (es) | 2008-12-12 | 2011-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 5-amino-2-(1-hidroxi-etil)-tetrahidropirano. |
| MA33053B1 (fr) * | 2009-01-23 | 2012-02-01 | Tadeka Pharmaceutical Company Ltd | Inhibiteurs de la poly(adp-ribose) polymerase (parp) |
| WO2010099503A1 (en) * | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of utilizing quinazolinedione derivatives |
| JP5732453B2 (ja) | 2009-06-25 | 2015-06-10 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ |
| US8431576B2 (en) | 2009-06-25 | 2013-04-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| WO2011140183A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Alkermes, Inc. | Process for synthesizing oxidized lactam compounds |
| US8592427B2 (en) | 2010-06-24 | 2013-11-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
| US9156822B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-10-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors |
| WO2012080284A2 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof |
| LT2685979T (lt) | 2011-03-18 | 2016-12-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20 |
| JO3227B1 (ar) | 2011-09-08 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان |
| MX347209B (es) | 2011-12-08 | 2017-04-19 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | La sal de bromhidrato de pridopidina. |
| AU2012351747B2 (en) | 2011-12-15 | 2016-05-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of secondary amine compounds |
| CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
| WO2013142198A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| ES2764383T3 (es) | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
| CN104470585A (zh) | 2012-04-04 | 2015-03-25 | 爱华克斯国际有限公司 | 用于联合疗法的药物组合物 |
| AU2013259551B2 (en) * | 2012-05-09 | 2017-11-02 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| NZ631345A (en) | 2012-09-19 | 2017-06-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| BR112016021535A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-07-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso |
| CN104785295B (zh) * | 2015-03-18 | 2018-03-06 | 杭州创培信息科技有限公司 | 一种高选择性多巴胺铂炭催化剂的制备方法 |
| HK1255074A1 (zh) | 2015-07-01 | 2019-08-02 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | 生长抑素调节剂及其用途 |
| ES2879995T3 (es) | 2015-12-10 | 2021-11-23 | Ptc Therapeutics Inc | Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington |
| CN106242934A (zh) * | 2016-07-26 | 2016-12-21 | 云南民族大学 | 一种酮的β‑位C‑H键乙酰氧化合成方法 |
| EP4151627A1 (en) | 2017-06-05 | 2023-03-22 | PTC Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
| MX2019015578A (es) | 2017-06-28 | 2020-07-28 | Ptc Therapeutics Inc | Metodos para tratar la enfermedad de huntington. |
| CN111163838B (zh) | 2017-06-28 | 2023-03-28 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿氏病的方法 |
| EP3658560A4 (en) | 2017-07-25 | 2021-01-06 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF |
| CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| US20210017174A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitor |
| MX2020009957A (es) | 2018-03-27 | 2021-01-15 | Ptc Therapeutics Inc | Compuestos para el tratamiento de enfermedad de hungtinton. |
| WO2020005882A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
| EA202092899A1 (ru) | 2018-06-27 | 2021-05-14 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона |
| SG11202012674PA (en) | 2018-06-27 | 2021-01-28 | Ptc Therapeutics Inc | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
| JP7453210B2 (ja) | 2018-08-07 | 2024-03-19 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | ５－置換４－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン２，２－ジオキシド並びにその配合物及び使用 |
| JP7637049B2 (ja) | 2018-08-13 | 2025-02-27 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規の複素環化合物 |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2020168197A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Incyte Corporation | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors |
| US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
| US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
| CR20220066A (es) | 2019-08-14 | 2022-11-28 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2 |
| CN114269755A (zh) | 2019-09-12 | 2022-04-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物 |
| JOP20220087A1 (ar) | 2019-10-11 | 2023-01-30 | Incyte Corp | أمينات ثنائية الحلقة كمثبطات لـ cdk2 |
| CN114634479B (zh) * | 2020-12-16 | 2025-02-07 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用 |
| WO2022212538A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Blueprint Medicines Corporation | Diazepanone-fused pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| KR20240161147A (ko) | 2022-03-14 | 2024-11-12 | 슬랩 파마슈티컬스 엘엘씨 | 다중 사이클릭 화합물 |
| WO2023186023A1 (zh) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 | 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途 |
| CN114805081B (zh) * | 2022-05-20 | 2024-09-24 | 都创(上海)医药开发有限公司 | 一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法 |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5649361A (en) | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPH07165720A (ja) * | 1988-10-31 | 1995-06-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 |
| JP2608788B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| US5153206A (en) | 1988-12-02 | 1992-10-06 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| DE69021645T2 (de) | 1989-05-19 | 1996-02-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. |
| US5350747A (en) | 1989-07-07 | 1994-09-27 | Pfizer Inc | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| IE914218A1 (en) | 1991-09-11 | 1993-03-24 | Mcneilab Inc | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| TW444018B (en) | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| TW336932B (en) | 1992-12-17 | 1998-07-21 | Pfizer | Amino-substituted pyrazoles |
| EP0674641B1 (en) | 1992-12-17 | 1999-03-03 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidines as crf antagonists |
| JP2862374B2 (ja) | 1992-12-17 | 1999-03-03 | フアイザー・インコーポレイテツド | Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン |
| WO1994013661A1 (en) | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Substituted pyrazoles as crf antagonists |
| FR2699918B1 (fr) | 1992-12-30 | 1995-03-17 | Pf Medicament | Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments. |
| JPH07247271A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| FR2731222A1 (fr) | 1995-03-02 | 1996-09-06 | Pf Medicament | Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| JP2900130B2 (ja) * | 1995-03-16 | 1999-06-02 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 |
| JP2987484B2 (ja) * | 1995-03-16 | 1999-12-06 | 大塚製薬 株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| WO1997003067A1 (en) | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| WO1997014419A1 (en) | 1995-10-20 | 1997-04-24 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
| JPH09241161A (ja) | 1996-03-08 | 1997-09-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医 薬 |
| US5912256A (en) | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5945422A (en) | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
| US6498163B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-12-24 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| FR2761071B1 (fr) | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2769912B1 (fr) | 1997-10-16 | 2000-03-10 | Pf Medicament | Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| DE19747063A1 (de) | 1997-10-24 | 1999-04-29 | Basf Ag | 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6267784B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-07-31 | Benz Research And Development Corporation | Intraocular lens and haptics made of a copolymer |
| US6844344B2 (en) | 1999-12-20 | 2005-01-18 | Eli Lilly And Company | Benzofuran derivatives |
| DE10041574A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-07 | Merck Patent Gmbh | Chromenonderivate |
| WO2002048105A2 (en) | 2000-11-16 | 2002-06-20 | Wyeth | Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression |
| GB0101577D0 (en) | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AR032641A1 (es) | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| ATE312094T1 (de) | 2001-06-29 | 2005-12-15 | Lundbeck & Co As H | Neue heteroarylderivate, deren herstellung und verwendung |
| GB0227240D0 (en) | 2002-11-21 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| TW200507841A (en) | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
-
2004
- 2004-07-28 US US10/900,210 patent/US7160888B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 GE GEAP20049246A patent/GEP20084447B/en unknown
- 2004-08-13 KR KR1020077009877A patent/KR100801794B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 CA CA2538915A patent/CA2538915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 MX MXPA06002070A patent/MXPA06002070A/es active IP Right Grant
- 2004-08-13 AP AP2006003525A patent/AP2006003525A0/xx unknown
- 2004-08-13 OA OA1200600052A patent/OA13238A/en unknown
- 2004-08-13 BR BRPI0413860-0A patent/BRPI0413860A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 WO PCT/IB2004/002665 patent/WO2005019215A1/en not_active Ceased
- 2004-08-13 CN CNB2004800241500A patent/CN100422181C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 NZ NZ545078A patent/NZ545078A/en unknown
- 2004-08-13 RS RSP-2006/0129A patent/RS20060129A/sr unknown
- 2004-08-13 AU AU2004266191A patent/AU2004266191B2/en not_active Ceased
- 2004-08-13 EA EA200600294A patent/EA009645B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 UA UAA200601890A patent/UA82541C2/uk unknown
- 2004-08-13 ME MEP-453/08A patent/MEP45308A/xx unknown
- 2004-08-13 JP JP2006523707A patent/JP4034811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 EP EP04744287A patent/EP1660497A1/en not_active Withdrawn
- 2004-08-13 KR KR1020067003621A patent/KR100765668B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 PE PE2004000796A patent/PE20051039A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-20 NL NL1026892A patent/NL1026892C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2004-08-20 AR ARP040103006A patent/AR045386A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-20 HN HN2004000319A patent/HN2004000319A/es unknown
- 2004-08-20 MY MYPI20043415A patent/MY140693A/en unknown
- 2004-08-20 PA PA20048609701A patent/PA8609701A1/es unknown
- 2004-08-20 TW TW093125196A patent/TWI298327B/zh active
-
2005
- 2005-01-13 GT GT200500007A patent/GT200500007A/es unknown
-
2006
- 2006-01-20 NO NO20060324A patent/NO20060324L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-01-26 IS IS8267A patent/IS8267A/is unknown
- 2006-01-30 IL IL173439A patent/IL173439A0/en unknown
- 2006-02-10 CU CU20060028A patent/CU23464B7/es not_active IP Right Cessation
- 2006-02-21 ZA ZA200601526A patent/ZA200601526B/en unknown
- 2006-02-22 CR CR8254A patent/CR8254A/es unknown
- 2006-02-22 TN TNP2006000063A patent/TNSN06063A1/en unknown
- 2006-02-22 EC EC2006006391A patent/ECSP066391A/es unknown
- 2006-02-22 MA MA28828A patent/MA28003A1/fr unknown
- 2006-08-24 US US11/466,828 patent/US20060287310A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-24 US US11/466,822 patent/US20060287309A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-27 CR CR9834A patent/CR9834A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS20060129A (sr) | /1,8/naftiridin-2-oni i srodna jedinjenja za lečenje šizofrenije | |
| JP7026194B2 (ja) | アザベンズイミダゾール及びａｍａｐ受容体調節因子としてのその使用 | |
| JP4647670B2 (ja) | グリシントランスポーター１の阻害剤としてのヘテロシクリル置換フェニルメタノン | |
| CN105814040B (zh) | 作为热激转录因子1的抑制剂的稠合的1,4-二氢二噁烯衍生物 | |
| EP1546143A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
| WO2009095253A1 (en) | 6-halo-pyrazolo[1, 5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mglur) modulators | |
| RS57162B1 (sr) | Jedinjenja [1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina supstituisana sa heterobiciklo pogodna za lečenje ili prevenciju poremećaja centralnog nervnog sistema | |
| CA2905751A1 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of fasn | |
| WO2024249888A2 (en) | Compounds and compositions as cbp/p300 degraders and uses thereof | |
| EP3027613B1 (en) | Pyrroloquinoline derivatives as 5-ht6 antagonists, preparation method and use thereof | |
| WO2006051410A1 (en) | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders | |
| CA3120614A1 (en) | Inhibitors of gli1 as therapeutic agents | |
| CN102869664A (zh) | 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂 | |
| WO2025049994A1 (en) | Compounds and compositions as cbp/p300 degraders and uses thereof | |
| WO2025049976A1 (en) | Compounds and compositions as cbp/p300 degraders and uses thereof | |
| HK1091815B (en) | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |