[go: up one dir, main page]

KR100765668B1 - 정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물 - Google Patents

정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100765668B1
KR100765668B1 KR1020067003621A KR20067003621A KR100765668B1 KR 100765668 B1 KR100765668 B1 KR 100765668B1 KR 1020067003621 A KR1020067003621 A KR 1020067003621A KR 20067003621 A KR20067003621 A KR 20067003621A KR 100765668 B1 KR100765668 B1 KR 100765668B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperazin
butoxy
disorders
dihydro
naphthyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020067003621A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060071404A (ko
Inventor
제리 클락
제이미 데이비스
데이비드 페이버
로레인 페이
로이드 프랭클린
케빈 헤네가
더글라스 존슨
브라이언 니켈슨
리공 오우
조셉 토마스 르파인
마이클 월터스
앤드류 데이비드 화이트
지지안 주
Original Assignee
워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34216117&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100765668(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 filed Critical 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Publication of KR20060071404A publication Critical patent/KR20060071404A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100765668B1 publication Critical patent/KR100765668B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 중추신경계 장애 및 기타 장애를 치료함에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112006012856406-pct00324
상기 식에서, G, A, Z, Q, X, Y 및 R1 및 R2는 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련 화합물{[1,8]NAPHTHYRIDIN-2-ONES AND RELATED COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 정신분열증 및 다른 중추신경계(CNS) 장애를 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련 화합물은 도파민 D2 수용체에 결합한다. 일부는 D2 수용체의 부분적인 작용제로서의 활성을 나타내는 한편, 다른 일부는 이러한 수용체의 길항제로서의 활성을 나타낸다.
정신분열증을 치료하는데 유용한 다른 헤테로환상 유도체는 1994년 9월 27일자로 허여된 미국 특허 제 5,350,747 호 및 2000년 10월 3일자로 허여된 미국 특허 제 6,127,357 호에 언급되어 있다. 이들 특허는 본원에 참고로 인용되어 있다.
정신병 치료제로서 유용한 것으로 언급된 다른 헤테로환상 유도체는 1993년 3월 18일자로 공개된 PCT 특허 공개 WO 93/04684 호 및 1990년 12월 19일자로 공개된 유럽 특허원 EP 402644A 호에 인용된 것이다. 이들 특허원은 본원에 참고로 인용된다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006012856406-pct00001
상기 식에서,
G는 (i)
Figure 112006012856406-pct00002
또는 (ii)
Figure 112006012856406-pct00003
이고;
A는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 또는 -(CH2)mNH-이며, 이때 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 및 -(CH2)mNH-의 탄소 또는 질소 원자중 하나 또는 둘은 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로, 또는 부착된 탄소와 함께 스피로사이클로프로필 또는 스피로사이클로뷰틸 고리를 형성하는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개 의 치환기로 임의적으로 또한 독립적으로 치환될 수 있고;
m은 2 내지 5의 정수이고;
D는 N, C 또는 CH이나, 단 D가 N일 때 D에 공유 결합되는 각 탄소 원자는 단일 결합을 통해 부착되며;
Z 및 Q는 독립적으로 N, C 또는 CH이나, 단 Z 및 Q중 적어도 하나는 N이고;
Figure 112006012856406-pct00004
는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- 또는 -CH2-O-이고, 임의의 이용가능한 결합 부위에서 1 내지 4개의 치환기 R2, R2', R3 및 R3'에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
V 및 W는 독립적으로 N, C 또는 CH이고;
고리 AA는 기 (ii)의 벤조 고리와 공유하지 않는 고리 AA의 탄소 원자중 하나, 둘 또는 셋이 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 임의적으로 또한 독립적으로 대체될 수 있는, 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 탄소환상 고리이며;
R1은 수소, -C(=O)CH3 또는 (C1-C3) 알킬이고;
R2, R2', R3 및 R3'은 수소, 할로, 사이아노, 옥소, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있으며 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있 고;
R4 및 R5는 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있으며;
R6 및 R7은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며;
R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 할로, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기, 및 아릴 및 아릴옥시 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있으며;
R13 및 R14는 수소, 할로, 사이아노, 옥소, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으 로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 유용한 약학 특성 및 의약 특성을 갖는다.
본 발명은 또한 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침에 깨기 또는 정신 운동 지연을 포함하는 우울증; 식욕 증진, 과다수면, 정신 운동 초조 또는 흥분, 계절 정동 장애 및 소아 우울증을 포함하는 비정형 우울증(또는 반응 우울증); 양극 장애 또는 조울증, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 기분 장애; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD); 정신 지연, 자폐 장애 및 행실 장애에 수반되는 행동 장애; 광장 공포증이 있거나 또는 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 특정 공포증(예컨대, 특정 동물 공포증), 사회적 불안, 사회적 공포증, 강박 장애, 스트레스 장애(외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애) 및 범 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신 장애, 예를 들어 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 일시적인 정신 장애, 공유 정신 장애, 망상 또는 환각이 있는 정신 장애, 불안의 정신병적 삽화, 정신병에 수반되는 불안, 정신병 기분 장애(예컨대, 심각한 주요 우울 장애); 정신 장애에 수반되는 기분 장애, 예를 들어 급성 조증 및 양극 장애에 수반되는 우울증; 정신분열증에 수반되는 기분 장애; 섬망, 치매, 및 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애, 예컨대 파킨슨(Parkinson's)병(PD), 헌팅톤(Huntington's)병(HD), 알쯔하이머(Alzheimer's)병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형 의 치매, 기억 장애, 집행 기능의 상실, 혈관성 치매, 및 예를 들어 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽(Pick's)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병에 기인하거나 또는 다중 병인에 기인한 다른 치매; 운동 불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛(Tourette's) 증후군, 스코트(Scott) 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군 같은 운동 장애; 약제-유도되는 운동 장애, 예를 들어 신경이완제-유도되는 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 활동 떨림 같은 추체외로 운동 장애; 약물 의존 및 중독(예컨대, 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴 또는 페노바비톨 의존 또는 중독) 및 도박 중독 같은 행동 중독; 및 녹내장 및 허혈성 망막병증 같은 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게, 이러한 장애 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바로 위에 나열된 임의의 장애 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 혀용가능한 담체를 포함하는, 상기 장애 또는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 6의 화합물은 화학식 1의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용하기 적합하다:
Figure 112006012856406-pct00005
상기 식에서,
P는 H, 벤질, p-메톡시벤질, 3급-뷰틸다이메틸실릴 또는 3급-뷰틸다이페닐실릴이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
Q, Z,
Figure 112006012856406-pct00006
, R1, R4 및 R5는 상기 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 6의 화합물을 제조하는 방법은 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 화학식 PO(CH2)nCH2OH의 화합물과 반응시킴을 포함한다:
Figure 112006012856406-pct00007
상기 식에서,
Q, Z, X, Y, R1, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
R13은 Cl, F, Br, S(O)Me 또는 SO2Me이다.
본 발명은 또한 염기의 존재하에서 하기 화학식 4a의 화합물을 화학식
Figure 112006012856406-pct00008
(여기에서, G는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, A가 -(CH2)mO-이고 m이 2 내지 5의 정수인 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112006012856406-pct00009
상기 식에서, Q, Z,
Figure 112006012856406-pct00010
, R1, R4 및 R5는 화학식 1에 정의된 바와 같고, n은 1 내지 4의 정수이다.
이 방법에서, G는 바람직하게는 (ii)
Figure 112006012856406-pct00011
(여기에서, AA는 6-원 포화 또는 불포화 탄소 고리이고; R13 및 R14는 수소, 할로, 사이아노, 옥소, 하이드록 시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택됨)의 구조를 갖는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 달리 표시되지 않는 한 선형, 분지형 또는 환상 잔기 또는 그의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. "알킬"기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소-, 2급- 및 3급-뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노본일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 달리 표시되지 않는 한 "알킬-O-"(여기에서, "알킬"은 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. "알콕시"기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 및 펜톡시를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 달리 표시되지 않는 한 고리의 탄소 1개가 화합물의 다른 부속단위에 공유 결합되는 방향족 5- 또는 6-원 탄소환상 고리를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시"는 방향족 고리의 탄소 1개가 -O-, 옥시 또는 (C1-C4) 알콕시 잔기를 통해 화합물의 다른 부속단위에 공유 결합되는 아릴을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "하나 이상의 치환기"는 1 내지 이용가능한 결합 부위의 수에 기초하여 가능한 치환기의 최대수인 치환기의 수를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 달리 나타내지 않는 한 플루오 로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 질병의 진행을 역전, 경감, 억제하거나 상기 장애 또는 질병을 방지하거나, 또는 이러한 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방함을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 바로 위에 정의된 바와 같이 "치료하는" 행위를 일컫는다.
화학식 1의 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에서 "본 발명의 신규 화합물" 및 "본 발명의 활성 화합물"로 통칭된다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 G가 화학식 ii의 기이고 AA가 벤조 고리인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은
Figure 112006012856406-pct00012
가 -CH2-NH-인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 G가 나프틸이고 R13 및 R14가 독립적으로 수소 또는 플루오로인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 R13 또는 R14중 하나 이상이 플루오로 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 G가 하기로부터 선택되는 화학식의 기인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006012856406-pct00013
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 G가 나프틸이고 R13 및 R14가 독립적으로 수소 또는 플루오로인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 G가 2,3-다이클로로페닐인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 W 및 V가 C 또는 CH인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 D가 N이고, Q가 N이고, Z가 CH이며,
Figure 112006012856406-pct00014
가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이며, R1, R4 및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 W 및 V가 C 또는 CH이거나, 또는 W 또는 V중 하나만이 N인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 Q 및 Z가 둘 다 N인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 R4 및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 D가 N인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 A가 -(CH2)4O-인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 Q가 N이고 Z가 C 또는 CH인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 Q가 N이고 Z가 N인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은
Figure 112006012856406-pct00015
가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 R1이 수소인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은 Q가 C 또는 CH이고, Z가 N인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은
Figure 112006012856406-pct00016
가 -O-CH2-인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은
Figure 112006012856406-pct00017
가 -CH2-O-인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은 A가 -(CH2)m-CH2-이고 m이 3 또는 4인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은 G가 화학식 (i)의 기이고, W 및 V가 둘 다 N이거나, 또는 W가 N이고 V가 C 또는 CH인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 실시태양의 한 세트는 탄소환상 고리 AA의 모든 원자가 탄소 원자인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이들 실시태양은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이들 화합물 각각의 합성 절차는 아래 실시예 부분에 예시된다.
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-바이페닐-2-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,5-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-메틸-2-페녹시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-클로로-2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아이소뷰톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아세틸-3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-2-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아세틸-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-에틸-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-아세틸-2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(1,1-다이플루오로-에틸)페닐]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,7-다이메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,7-다이플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,7-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,5-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
8-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보나이트릴;
N-(8-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-일)-아세트아마이드;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아세틸-3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-2-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아세틸-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-아세틸-2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-클로로-2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아이소뷰톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-메틸-2-페녹시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-바이페닐-2-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,7-다이메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,7-다이플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,7-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,5-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
8-{4-[4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보나이트릴;
1-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{3-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{2-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[1-메틸-4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1,1-다이메틸-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[1,1-다이메틸-4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[5-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-펜틸]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3-플루오로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
3-플루오로-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-하이드록시-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
4,4-다이메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
4,4-다이메틸-7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아이소뷰톡시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-6-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-6-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-클로로-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-브로모-7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-브로모-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
5-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
5-메틸-7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
8-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보나이트릴;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
3-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온;
6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-{5-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-{4-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(6-아이소프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-메틸-2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-메틸-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
8-브로모-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
8-브로모-7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
8-클로로-7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
8-클로로-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-8-카복실산 메틸 에스터;
8-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰틸아미노}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온; 및
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온.
이 구체적인 실시태양의 동일한 세트는 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다:
7-{4-[4-(7-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-다이메틸아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-하이드록시-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[7-(2-다이메틸아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-클로로-3-에틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,8-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7,8-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6,8-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6,8-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-3-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-3-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-3-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-3-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5,8-다이하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5,8-다이하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-6-플루오로-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-플루오로-2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-플루오로-2-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4,4-다이메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1,4-다이하이드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온;
6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
7-{3-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{3-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-프로폭시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온; 및
7-[5-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-펜틸옥시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온.
본 발명의 구체적인 실시태양의 다른 세트는 기 (ii)의 벤조 고리와 공유하지 않는 탄소환상 고리 AA의 탄소 원자중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황 원자로 독립적으로 대체된 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이들 실시태양은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이들 화합물 각각의 합성 절차는 아래 실시예에 예시된다.
7-{4-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}- 3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,4-다이하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로- 1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-크로만-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-아이소크로만-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H- [1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-4-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조퓨란-7-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-트라이플루오로메틸-3H-벤조이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-퀴놀린-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-아이소퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-아이소퀴놀린-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메틸-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-에톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-퀸옥살린-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8] 나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-다이메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,4-다이하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-크로만-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-4-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-아이소크로만-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2- 온;
7-[4-(4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2- 온;
7-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-퀴놀린-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-퀸옥살린-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조퓨란-7-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(l-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 ;
7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-에톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-다이메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-플루오로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-트라이플루오로메틸-3H-벤조이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
4,4-다이메틸-7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
4,4-다이메틸-7-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
4,4-다이메틸-7-{4-[4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조퓨란-7-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-[4-(4-아이소퀴놀린-5-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2- 온;
7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
6-{4-[4-(2-메틸-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b] [1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진- 3-온;
6-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진- 3-온;
6-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7- 온;
2-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7- 온;
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2-메틸-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-벤조퓨란-7-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-메틸-2-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,6]나프티리딘-2-온; 및
7-{4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온.
구체적인 실시태양의 이 동일한 세트는 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다:
7-(4-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(2-아미노-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1, 8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(2-아미노-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-(4-{4-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-퀴놀린-8-일]-피페라진-1-일}-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-하이드록시메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아미노메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}- 3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-3-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시l-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-하이드록시메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-아미노메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}- 1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,2-다이메틸-3-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-하이드록시메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-아미노메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
5-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-크로만-3-카보나이트릴;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-4-옥소-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 ;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-하이드록시메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-lH-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-아미노메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
5-{4-[4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-크로만-3-카보나이트릴;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-4-옥소-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3,3-다이메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(4-메틸-크로만-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[3-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[3-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-에틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
8-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-퀴놀린-2-카보나이트릴;
8-{4-[4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-{4-[4-(3-메톡시-아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(3-메톡시-아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
5-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-퀴놀린-3-카보나이트릴;
5-{4-[4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-퀴놀린-3-카보나이트릴;
7-4-[4-(3-클로로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1 H-[1,8]나프티리딘-2-온; 및
7-{4-[4-(3-클로로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온.
하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 화학식 1의 화합물의 바람직한 실시태양이다:
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1 H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-lH-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
4-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
4,4-다이메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
5-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
6-플루오로-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
3-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온; 및
6-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온.
하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 실시태양이다:
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온; 및
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.
화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물로서의 또한 이들 화합물의 개별적인 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체 이성질체, 및 각각 이들을 함유하거나 사용하는 상기 정의된 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 최종 생성물 또는 그의 중간체의 제조에서 광학 분할, 분별 결정화, 광학 선택 반응 또는 크로마토그래피 분리 같은 공지 방법에 의해 개별적인 이성질체를 수득할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 개별적인 거울상 이성질체는 이들 화합물의 라세미 혼합물에 비해 다양한 장애 또는 질병을 치료하는데 이점을 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 모두 다양한 무기 및 유기 산과의 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에 투여하기 위하여약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제적으로는 종종 처음에는 반응 혼합물로부터 염기 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로서 단리한 다음 알칼리 시약으로 처리함으로써 간단히 유리 염기 화합물로 전환시킨 후 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산부가염은 메탄올 또는 에탄올 같은 적합한 유기 용매 또는 수성 용매중 실질적인 당량의 선택된 무기 산 또는 유기 산으로 염기 화합물을 첨기함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 용이하게 수득된다. 본 발명의 상기 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산부가염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이-타르트레이트, 석신에이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 글루콘에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메테인설폰에이트, 에테인설폰에이트, 벤젠설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염과 같이 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨을 제외하고는 화학식 1의 화합물과 동일한, 동위원소로 라벨링된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 영역 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소로 라벨링된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조의 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H) 같은 보다 중질의 동위원소로 치환시키면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 야기되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 특정 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소로 라벨링된 화학식 1의 화합물 및 그의 전구약물은, 동위원소로 라벨링되지 않은 시약을 용이하게 구입할 수 있는 동위원소로 라벨링된 시약으로 대체하여, 아래 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
장애 또는 질병을 치료하는 본 발명의 방법의 한 구체적인 실시태양에서, 치료되는 장애 또는 질병은 주요 우울증, 단일 삽화 우울증, 재발 우울증, 어린이 학대로 인한 우울증, 산후 우울증, 기분 저하증, 순환 기분 장애 및 양극 장애로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 정신분열증, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 물질-유도되는 정신 장애, 일시적인 정신 장애, 공유 정신 장애, 일반적인 의학적 질병으로 인한 정신 장애 및 정신분열형 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 자폐증, 전반 발달 장애, 말더듬 같은 언어 장애 및 주의력 결핍 과다활동 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 및 사회적 공포증, 광장 공포증 및 특정 공포증을 비롯한 공포증으로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 운동불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군 같은 운동 장애; 및 약제-유도되는 운동 장애, 예컨대 신경이완제-유도되는 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 활동 떨림 같은 추체외로 운동 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 섬망, 치매, 및 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 혈관성 치매 및 예를 들어 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병에 기인하거나 다중 병인에 기인한 다른 치매 같은 기억상실 및 다른 인지 또는 신경변성 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은, 상기 임의의 방법에서 언급된 장애 및 질병으로부터 선택되는 둘 이상의 중복이환 장애 또는 질병을 치료하기 위하여 인간에게 화학식 1의 화합물을 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
우울증, 불안, 정신분열증 또는 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 대한 상기 기재내용에서 언급된 다른 장애 및 질병을 치료하기 위하여, 본 발명의 신규 화합물을 하나 이상의 다른 항우울제 또는 항-불안제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물과 함께 사용될 수 있는 항우울제의 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적인 저해제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린 수용체 길항제 및 비정형적인 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 삼환상 화합물 및 2급 아민 삼환상 화합물을 포함한다. 적합한 3급 아민 삼환상 화합물 및 2급 아민 삼환상 화합물은 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 뷰트리필린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린을 포함한다. 모노아민 옥시다제 저해제의 예는 아이소카복사지드, 페넬진 및 트라닐사이클로프라민을 포함한다. 적합한 모노아민 옥시다제의 가역적인 저해제는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 CRF 길항제는 국제 특허원 WO 94/13643 호, WO 94/13644 호, WO 94/13661 호, WO 94/13676 호 및 WO 94/13677 호에 기재된 화합물을 포함한다. 적합한 비정형적인 항우울제는 뷰프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 적합한 NK-1 수용체 길항제는 국제 특허 공개 WO 01/77100 호에 언급된 것을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물과 함께 사용될 수 있는 항-불안제의 적합한 부류는 벤조다이아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조다이아제핀은 알프라졸람, 클로다이아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 다이아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제는 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론을 포함한다.
본 발명은 또한 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침에 깨기 또는 정신 운동 지연을 포함하는 우울증; 식욕 증진, 과다수면, 정신 운동 초조 또는 흥분, 계절 정동 장애 및 소아 우울증을 포함하는 비정형 우울증(또는 반응 우울증); 양극 장애 또는 조울증, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 기분 장애; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD); 정신 지연, 자폐 장애 및 행실 장애에 수반되는 행동 장애; 광장 공포증이 있거나 또는 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 특정 공포증(예컨대, 특정 동물 공포증), 사회적 불안, 사회적 공포증, 강박 장애, 스트레스 장애(외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애) 및 범 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신 장애, 예를 들어 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 일시적인 정신 장애, 공유 정신 장애, 망상 또는 환각이 있는 정신 장애, 불안의 정신병적 삽화, 정신병에 수반되는 불안, 정신병 기분 장애(예컨대, 심각한 주요 우울 장애); 정신 장애에 수반되는 기분 장애, 예를 들어 급성 조증 및 양극 장애에 수반되는 우울증; 정신분열증에 수반되는 기분 장애; 섬망, 치매, 및 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애, 예컨대 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 집행 기능의 상실, 혈관성 치매, 및 예를 들어 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병에 기인하거나 또는 다중 병인에 기인한 다른 치매; 운동 불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군 같은 운동 장애; 약제-유도되는 운동 장애, 예를 들어 신경이완제-유도되는 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 활동 떨림 같은 추체외로 운동 장애; 약물 의존 및 중독(예컨대, 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴 또는 페노바비톨 의존 또는 중독) 및 도박 중독 같은 행동 중독; 및 녹내장 및 허혈성 망막병증 같은 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게, (a) 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 항우울제 또는 항-불안제인 다른 약학 활성 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 때 상기 화합물 "a" 및 "b"는 이 조합이 이러한 장애 또는 질병을 치료하는데 효과적이 되도록 하는 양으로 존재한다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 주요 우울증, 단일 삽화 우울증, 재발 우울증, 어린이 학대로 인한 우울증, 산후 우울증, 기분 저하증, 순환 기분 장애 및 양극 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 정신분열증, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 물질-유도되는 정신 장애, 일시적인 정신 장애, 공유 정신 장애, 일반적인 의학적 질병으로 인한 정신 장애 및 정신분열형 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 자폐증, 전반 발달 장애 및 집중력 결핍 과다활동 장애(ADHD)로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 및 사회적 공포증, 광장 공포증 및 특정 공포증을 비롯한 공포증으로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 운동불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군 같은 운동 장애; 및 약제-유도되는 운동 장애, 예컨대 신경이완제-유도되는 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 활동 떨림 같은 추체외로 운동 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은 치료되는 장애 또는 질병이 섬망, 치매, 및 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 집행 기능의 상실, 혈관성 치매, 및 예를 들어 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병에 기인하거나 다중 병인에 기인한 다른 치매 같은 기억상실 및 다른 인지 또는 신경변성 장애로부터 선택되는 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 다른 실시태양은, 상기 임의의 방법에서 언급된 장애 및 질병으로부터 선택되는 둘 이상의 중복이환 장애 또는 질병을 치료하기 위하여 인간에게 화학식 1의 화합물 및 추가적인 항우울제 또는 항-불안제를 투여하는, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 항우울제 또는 항-불안제인 다른 약학 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침에 깨기 또는 정신 운동 지연을 포함하는 우울증; 식욕 증진, 과다수면, 정신 운동 초조 또는 흥분, 계절 정동 장애 및 소아 우울증을 포함하는 비정형 우울증(또는 반응 우울증); 양극 장애 또는 조울증, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 기분 장애; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD); 정신 지연, 자폐 장애 및 행실 장애에 수반되는 행동 장애; 광장 공포증이 있거나 또는 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 특정 공포증(예컨대, 특정 동물 공포증), 사회적 불안, 사회적 공포증, 강박 장애, 스트레스 장애(외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애) 및 범 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신 장애, 예를 들어 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 일시적인 정신 장애, 공유 정신 장애, 망상 또는 환각이 있는 정신 장애, 불안의 정신병적 삽화, 정신병에 수반되는 불안, 정신병 기분 장애(예컨대, 심각한 주요 우울 장애); 정신 장애에 수반되는 기분 장애, 예를 들어 급성 조증 및 양극 장애에 수반되는 우울증; 정신분열증에 수반되는 기분 장애; 섬망, 치매, 및 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애, 예컨대 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 집행 기능의 상실, 혈관성 치매, 및 예를 들어 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병에 기인하거나 또는 다중 병인에 기인한 다른 치매; 운동 불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군 같은 운동 장애; 약제-유도되는 운동 장애, 예를 들어 신경이완제-유도되는 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 활동 떨림 같은 추체외로 운동 장애; 약물 의존 및 중독(예컨대, 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴 또는 페노바비톨 의존 또는 중독) 및 도박 중독 같은 행동 중독; 및 녹내장 및 허혈성 망막병증 같은 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이 때 활성 화합물 "a" 및 "b"는 이 조성물이 상기 장애 또는 질병을 치료하는데 효과적이 되도록 하는 양으로 존재한다.
본 발명의 활성 화합물은 아래 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 하기 반응식 및 논의에서, A, Z, D, W, Q, 고리 AA, G, X, Y, R1 내지 R14, 화학식 1, X와 Y를 연결하는 점선 및 화학식 (i) 및 (ii) 기는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112006012856406-pct00018
반응식 A는 A가 상기 화학식 1의 정의에서 나타낸 바와 같이 임의적으로 치환되는 -(CH2)mO-인 화학식 1의 화합물(화학식 1A의 화합물이라고 일컬어지기도 함) 을 제조하는 방법을 도시한다. 이 방법은 다이메틸 설폭사이드(DMSO)[스원(Swern) 산화] 또는 PCC(피리디늄 클로로크로메이트) 중에서 화학식 2의 화합물을 데스-마틴 퍼아이오디네인(Dess-Martin Periodinane) 또는 IBX(o-아이오드옥시벤조산), 옥살릴 클로라이드 같은 다른 적합한 산화제로 산화시켜, 화학식 3의 상응하는 알데하이드를 생성시킴을 포함한다. 다이클로로메테인(CH2Cl2), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 이들 용매 둘 이상의 조합에서 이 반응을 수행할 수 있다. 반응식 A에 도시된 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 화학식 3의 화합물로 G-치환된 피페리딘 또는 피페리진을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 화학식 1A의 상응하는 화합물을 생성시킨다. 예를 들어, 촉매에 의한 수소화 방법을 이용하여, 또는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드 같은 하이드라이드 환원제를 사용하여 환원에 의한 아민화를 수행할 수 있다. 반응 용매는 1,2-다이클로로에테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합일 수 있으며, 아세트산 1 내지 10당량이 임의적으로 첨가된다. 피페라진 또는 피페리딘 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염이 사용되는 경우에는, 트라이에틸아민 같은 염기를 전형적으로 첨가한다.
Figure 112006012856406-pct00019
다르게는, 반응식 B에 따라 화학식 1A의 화합물을 제조할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 화학식 2의 화합물의 하이드록실기를 이탈기(L)로 전환시킴으로써, L이 메실레이트(OMs), 토실레이트(OTs) 또는 할로겐(예: 브로마이드, 아이오다이드 또는 클로라이드)인 화학식 4의 상응하는 화합물을 제공한다. L은 바람직하게는 염소이다. 생성된 화학식 4의 화합물을 반응식 B에 도시된 바와 같이 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘과 반응시켜, 화학식 1A의 목적 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 사용되는 용매는 아세토나이트릴, 물, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 아세톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 벤젠 또는 톨루엔, 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합일 수 있다. 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 같은 무기 염을 촉매로서 반응에 사용할 수 있다. 반응 온도는 대략 주위 온도 내지 대략 사용되는 용매의 환류 온도일 수 있다. 반응은 또한 극초단파 조사하에 수행될 수도 있다.
Figure 112006012856406-pct00020
반응식 C는 화학식 2A의 화합물(여기에서, X는 Y에 이중 결합됨) 및 화학식 2B의 화합물(여기에서, X는 Y에 단일 결합됨)을 제조하는 방법을 도시한다. R13이 클로로, 플루오로, 브로모, S(O)CH3 또는 SO2CH3인 화학식 5의 화합물에 화학식 HOCH2(CH2)nOH(여기에서, n은 1 내지 4의 정수임)의 다이올 2 내지 20당량, 또는 화학식 POCH2(CH2)nOH(여기에서, n은 1 내지 4의 정수이고, P는 테트라하이드로피란일(THP), 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3급-뷰틸다이메틸실릴(TBS) 또는 3급-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS)임)의 적합하게 단일-보호된 다이올 1 내지 4당량을 부가하여, 화학식 6(또는 보호되지 않은 다이올 반응물이 사용되는 경우에는 화학식 2A)의 상응하는 화합물을 생성시킨다. R13은 가장 바람직하게는 플루오로이다. 3급-뷰톡시화칼륨, 3급-뷰톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또 는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 염기의 존재하에서 이 반응을 수행한다. 이 반응에 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 다이메틸폼아마이드(DMF), N-메틸피롤리딘온(NMP) 또는 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들 용매 둘 이상의 조합을 포함한다. 반응 온도는 대략 주위온도에서 대략 사용되는 용매의 환류 온도일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 화학식 6의 화합물을 생성시키기 위한, 화학식 5의 화합물과 화학식 HOCH2(CH2)nOH(여기에서, n은 1 내지 4의 정수임)의 다이올 2 내지 20당량 또는 화학식 POCH2(CH2)nOH의 단일-보호된 다이올 1 내지 4당량의 반응은 촉매량의 상전이 촉매(예: 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드)의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 상전이 촉매를 사용하면, 커플링 속도가 가속화되고, 촉매를 사용하지 않은 경우 가능한 것보다 더 낮은 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 상전이 촉매를 사용하면 또한 이량체 부산물의 생성도 격감된다.
에탄올 중에서 PPTS(피리디늄 p-톨루엔설폰에이트) 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법을 이용하여 P가 테트라하이드로피란일(THP)인 화학식 6의 화합물을 탈보호시킴으로써, 화학식 2A의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다. 테트라하이드로퓨란 중에서 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법을 이용하여 P가 3급-뷰틸다이메틸실릴 또는 3급-뷰틸다이페닐실릴인 화학식 6의 화합물을 탈보호시킴으로써, 화학식 2A의 화합물을 생성시킬 수 있다.
촉매에 의한 수소화 방법을 이용하여 화학식 2A의 화합물 또는 P가 H 또는 벤질인 화학식 6의 화합물을 환원시킴으로써, 화학식 2B의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 약 1 내지 약 5기압, 바람직하게는 약 1기압의 수소압하에 약 5 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 24시간동안, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 다이메틸폼아마이드 또는 이들 용매 둘 이상의 조합 중에서 활성탄상 5 내지 20% 팔라듐을 사용하여 수소화를 수행할 수 있다.
다르게는, 상기 기재된 방법 같은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여, P가 벤질인 화학식 6의 화합물과 동일하지만 옥소 치환기가 벤질옥시 치환기로 대체된 하기 화학식 8의 화합물을 수소화시킴으로써 화학식 2B의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006012856406-pct00021
상기 식에서, Bn은 벤질이다.
다르게는, 상기 기재된 방법 같은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여, 화학식 8의 상응하는 화합물을 먼저 탈보호시킨 다음 수소화시킴으로써, 화학식 2B의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 C에서 화학식 6의 화합물을 제조하는데 이용된 것과 유사하지만 화학식 5의 반응물이 하기 화학식 7의 화합물로 대체된 방법에 의해, 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006012856406-pct00022
상기 식에서, Bn은 벤질이다.
환류하는 톨루엔 중에서 R13이 클로로인 화학식 5A의 상응하는 화합물을 벤질 브로마이드 및 탄산은과 반응시킴으로써 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다. 다르게는, 3급-뷰톡시화칼륨, 3급-뷰톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 염기의 존재하에서 2,7-다이클로로-[1,8]나프티리딘을 벤질 알콜 1당량과 반응시킴으로써, Z가 CR5인 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 다이메틸폼아마이드(DMF), N-메틸피롤리딘온(NMP) 또는 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합을 포함한다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 주위 온도일 수 있다.
Figure 112006012856406-pct00023
반응식 D는 화학식 1A의 화합물을 제조하는 다른 방법을 도시한다. 화학식 9의 화합물을 화학식 7의 화합물에 부가함으로써 화학식 10의 상응하는 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 통상 3급-뷰톡시화칼륨, 3급-뷰톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 또는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 이 반응에 적합한 용매는 THF, 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, DMF, NMP 및 DMSO 또는 이들 용매 둘 이상의 조합을 포함한다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 대략 주위 온도일 수 있고, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 0℃이다. 온화한 촉매에 의한 수소화 방법을 이용하여 화학식 10의 화합물을 탈벤질화시킴으로써, 화학식 1A(1)의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 THF, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 활성탄상 5% 팔라듐을 사용하여 약 1시간동안 수소화를 수행할 수 있다. 화학식 10 또는 1A(여기에서, G는 수소화 조건과 양립가능함)의 화합물에 대하여 더욱 철저하게 촉매에 의한 수소화를 수행하여 화학식 1A(2)의 화합 물을 생성시킨다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산 또는 DMF, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 활성탄상 5 내지 20% 팔라듐을 사용하여 약 5 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12 내지 24시간동안 수소화를 수행할 수 있다.
문헌[J. Org. Chem., 2000, 65, 1158]에 기재된 바와 같이, 부흐발드(Buchbald) 팔라듐 촉매에 의한 아민화 조건하에서, 하기 화학식 11의 화합물을 화학식 G-L2(여기에서, L2는 브로모, 아이오도, 클로로 또는 트라이플레이트(OTf)임)의 화합물과 반응시킴으로써도, D가 N인 화학식 1A의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006012856406-pct00024
상기 식에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
예를 들어, 탄산세슘, 3급-뷰톡시화나트륨 또는 인산칼륨(K3PO4) 같은 염기의 존재하에 톨루엔, 다이옥세인 또는 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(DME) 같은 용매 중에서 촉매량의 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2'(N,N-다이메틸아미노)바이페닐, 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-(다이-3급-뷰틸포스피노)바이페닐 또는 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP) 같은 포스핀 리간드를 사용하여 커플링을 수행할 수 있다. 이 반응의 온도는 대략 주위 온도 내지 대략 사용되는 용매의 환류 온도일 수 있다.
Figure 112006012856406-pct00025
반응식 E는 A가 상기 화학식 1의 정의에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환되는 -(CH2)mCH2-인 화학식 1의 화합물(화학식 1B의 화합물)을 제조하는 방법을 도시한다. 반응식 E에서는, 팔라듐-촉매에 의한 스즈키(Suzuki) 교차-커플링 조건(Chem. Rev. 1995, 95, 2457)하에서 화학식 5의 화합물을 화학식 Cl(CH2)nCH=CHB(OH)2(여기에서, n은 1 내지 4의 정수임)의 클로로알켄일보론산과 반응시켜, 화학식 12의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, THF, 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 에탄올(EtOH) 또는 벤젠 같은 용매 중에서 탄산나트륨 수용액, 수산화나트륨 또는 에톡시화나트륨 같은 염기의 존재하에 촉매 량의 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)을 사용하여 커플링을 수행할 수 있다. 반응 온도는 대략 주위 온도에서 대략 사용되는 용매의 환류 온도일 수 있다. 이어, 생성된 화학식 12의 화합물을 반응식 E에 도시된 바와 같이 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘과 반응시켜, 화학식 13의 상응하는 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 전형적으로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 전형적인 용매는 아세토나이트릴, 물, THF, 다이옥세인, 아세톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 벤젠 또는 톨루엔, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합을 포함한다. 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 같은 무기 염을 반응에서 촉매로 사용할 수 있다. 반응 온도는 대략 주위 온도 내지 대략 용매의 환류 온도일 수 있다. 반응은 또한 극초단파 조사하에서 수행될 수도 있다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 화학식 13의 화합물을 수소화시킴으로써, 화학식 1B의 목적하는 화합물을 생성시킨다. 예를 들어, 에탄올, 메탄올 또는 THF, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서, 약 1기압 내지 약 5기압, 바람직하게는 약 1기압의 수소압에서, 촉매인 라니(Raney)-니켈을 사용하여 수소화 반응을 수행할 수 있다.
R13이 아미노기로 대체된 유사한 화합물을 아질산나트륨으로 다이아조화시킨 후, 플루오르화수소, 브롬화수소, 테트라플루오로붕산(HBF4), 염화수소, 염화구리(I), 브롬화수소 또는 브롬화구리(I) 같은 할로겐 공급원으로 다이아조늄 이온을 동일 반응계 내에서 트랩핑시킴으로써, R13이 클로로, 플루오로 또는 브로모이고 X 가 Y에 이중 결합되는 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 약 -20℃ 내지 대략 주위 온도에서 염화구리(I)를 임의적으로 첨가하여 진한 염산중에서 R13이 클로로인 화학식 5의 화합물을 생성시키는 반응을 수행할 수 있다. 탈아민화에 의한 플루오르화의 경우에는, 문헌[Tetrahedron, 1996, 52, 23]에 기재된 바와 같이 피리딘 같은 염기를 사용함으로써 반응을 향상시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 아세트산, 1N 내지 6N 염산 또는 DMF 같은 용매 중에서 활성탄상 5 내지 20% 팔라듐을 사용하여, 약 12시간 내지 약 24시간동안 상기 기재된 아민화된 출발 물질을 먼저 수소화시키는 유사한 방법을 이용하여, R13이 클로로, 플루오로 또는 브로모이고 X가 Y에 단일 결합되는 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
THF, 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, DMF 또는 DMSO, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 t-뷰톡시화칼륨, 수소화나트륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 염기의 존재하에 R1이 수소인 유사한 화합물을 화학식 R1Br의 화합물과 반응시킴으로써, 상기 유사한 화합물로부터 R1이 수소가 아닌 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응에 적합한 온도는 약 0℃ 내지 대략 용매의 환류 온도이다.
Figure 112006012856406-pct00026
반응식 F는 화학식 5A(1)의 화합물(J. Org. Chem. 1990, 55, 4744)을 제조하는 다른 방법을 도시한다. (화학식 5A(1)의 화합물은 X가 CR3이고 Y가 CR2이며 X와 Y 사이에 이중 결합이 있는 화학식 5의 화합물이다.) 화학식 14의 화합물을 오르토 금속화시킨 후 화학식 F에 도시된 화학식을 갖는 친전자체로 처리함으로써 화학식 15의 화합물을 생성시킨다. 화학식 F에 도시된 화학식을 갖는 알킬 에스터의 에놀레이트와 화학식 15의 화합물을 축합시켜, 화학식 16의 상응하는 화합물을 제공한다. 다이옥세인 같은 보조 용매를 임의적으로 사용하여 3N 염산 같은 산 수용액 중에서 화학식 16의 화합물을 환류시킴으로써, 화학식 5A(1)의 상응하는 화합물을 생성시킨다.
Figure 112006012856406-pct00027
반응식 G는 화학식 2A-1의 화합물을 제조하는 다른 방법을 도시한다. n이 1 내지 4의 정수이고 P가 테트라하이드로피란일(THP), 벤질 또는 3급-뷰틸다이메틸실릴인 적합하게 단일-보호된 다이올을 화학식 17의 화합물에 부가함으로써 화학식 18의 화합물을 제공한다. 3급-뷰톡시화칼륨, 3급-뷰톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 사용되는 용매는 THF, 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, DMF, NMP 또는 DMSO, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합일 수 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 대략 용매의 환류 온도일 수 있다.
다르게는, 화학식 15의 화합물의 제조를 위해 반응식 F에 기재된 방법에 따라 화학식 17의 화합물로부터 화학식 18의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 G에 도시된 화학식을 갖는 에스터의 에놀레이트와 화학식 18의 화합물을 축합시켜 α-하이드록시 에스터 중간체를 생성시키고, 대략 주위 온도 내지 대략 용매의 환류 온도에서 다이옥세인 같은 보조 용매를 임의적으로 사용하면서 이를 3N 염산 같은 산 수용액으로 처리하여, 화학식 2A-1의 화합물을 생성시킨다.
다르게는, THF, DMSO, 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 에탄올 또는 벤젠, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 수소화나트륨, 에톡시화나트륨 또는 뷰틸 리튬 같은 염기의 존재하에 반응식 G에 도시된 화학식을 갖는 케토포스폰에이트와 화학식 18의 화합물을 호너-와즈워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응시켜, 상응하는 중간체 α,β-불포화 에스터를 생성시킨다. 이 반응은 또한 아세토나이트릴 또는 THF 같은 용매 중에서 염화리튬 및 DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔) 또는 트라이에틸아민 같은 염기를 사용하여 수행될 수도 있다. 이어, 다이옥세인 같은 보조 용매를 임의적으로 사용하면서 중간체 α,β-불포화 에스터를 염산 수용액으로 처리하여, 화학식 2A-1의 목적 화합물을 제공한다. 반응 온도는 대략 주위 온도 내지 대략 용매의 환류 온도일 수 있다.
Figure 112006012856406-pct00028
반응식 H는 화학식 5B-1, 5B-2 및 5B-3의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 반응식 F에 도시된 바와 같이 화학식 14의 화합물을 오르토 금속화시킨 후 상기 반응식 H에 도시된 화학식의 3-옥소프로피온산 에스터로 처리함으로써, 화학식 19의 상응하는 화합물을 제공한다. 약 -78℃ 내지 대략 주위 온도, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 -20℃에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다. 다이옥세인 같은 보조 용매를 임의적으로 사용하면서 3N 염산 같은 산 수용액 중에서 화학식 19의 화합물을 환류시켜, 화학식 5B-1의 상응하는 화합물을 생성시킨다. 대략 실온 내지 용매의 환류 온도에서 트라이플루오로아세트산 중에서 화학식 5B-1의 상응하는 화합물을 트라이에틸실레인으로 처리함으로써 화학식 5B-2의 화합물을 제조할 수 있다. 대략 주위 온도에서 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, THF 또는 DMSO, 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 데스 마틴 퍼아이오디네인 같은 산화제로 화학식 5B-1의 화합물을 처리함으로써, 화학식 5B-3의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006012856406-pct00029
반응식 I는 화학식 5B(4)의 화합물(PCT 특허원 WO 02/056882 호 참조)을 제조하는 방법을 도시한다. 화학식 20의 화합물을 반응식 I에 도시된 화학식(L=Br, I, Cl, OMs, OTs)의 에스터로 알킬화시키면 화학식 21의 상응하는 화합물이 생성된다. 이 반응은 전형적으로 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 같은 염기의 존재하에 아세토나이트릴, THF, 다이옥세인, 아세톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 벤젠, 톨루엔 또는 DMF, 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 대략 주위 온도 내지 대략 용매의 환류 온도일 수 있다. 대략 실온 내지 대략 사용되는 용매 혼합물의 환류 온도에서 메탄올 또는 물 같은 용매를 첨가하여 또는 용매 없이 화학식 21의 화합물의 나이트로기를 철 분말 및 아세트산으로 환원시킬 수 있다. 이들 조건은 폐환을 야기하여, 화학식 5B(4)의 화합물을 생성시킨다.
Figure 112006012856406-pct00030
반응식 K는 화학식 5B-5의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 밀봉된 반응용기에서 약 40℃ 내지 약 100℃에서 THF 같은 용매 중에서 화학식 22의 화합물을 액체 암모니아로 가열하여 화학식 23의 화합물을 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 조건하에서 수소화알루미늄리튬을 사용하여 화학식 23의 에스터를 환원시켜 상응하는 알콜을 생성시킨 다음, 다이클로로메테인, THF 또는 DMSO, 또는 이들 용매 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 망간산바륨, 이산화망간, IBX, 데스 마틴 퍼아이오디네인 또는 PCC 같은 산화제로 이 알콜을 산화시켜, 화학식 24의 상응하는 알데하이드를 생성시킨다. 이어, 다이클로로메테인, 클로로폼, THF, 벤젠 또는 톨루엔 같은 용매 중에서 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도에서 화학식 24의 화합물을 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인 또는 유사한 위티그(Wittig) 시약과 반응시켜, 화학식 25의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 망간산바륨의 경우, 단일-용기 절차(J. Org. Chem. 1998, 63, 4489)를 이용하여 산화 및 위티그 반응을 수행할 수 있다. 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여, 바람직하게는 THF 같은 용매 중에서 황산바륨상 팔라듐을 사용하여 화학식 25의 화합물을 수소화시킴으로써 상응하는 아미노 에스터를 제공한다. 에탄올, 메탄올 또는 아이소프로판올 같은 용매 중에서 바람직하게는 촉매량의 산(즉, TsOH) 또는 염기(즉, DBU)를 사용하여 약 50℃ 내지 대략 용매의 환류 온도에서 가열함으로써, 생성된 아미노 에스터를 환화시켜, 화학식 5B(5)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure 112006012856406-pct00031
반응식 L은 화학식 2A-2 및 2B-1의 화합물을 제조하는 다른 방법을 도시한다. 3급-뷰톡시화칼륨, 3급-뷰톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 염기의 존재하에 화학식 5A-2의 화합물을 벤질 알콜과 반응시킴으로써, 화학식 26의 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온, 다이메틸설폭사이드 또는 상기 언급된 용매 둘의 조합일 수 있다. 반응 온도는 주위온도 내지 사용되는 용매의 환류 온도일 수 있다. 화학식 26의 화합물을 적합하게 단일-보호된(바람직하게는 P=Bn) 다이올과 미쓰노보(Mitsunobo) 조건하에서 반응시켜 화학식 27의 화합물을 수득할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에 서 다이에틸다이아조다이카복실레이트(DEAD) 및 트라이페닐포스핀을 이용한다. 화학식 8의 화합물의 수소화를 위한 반응식 C에 기재된 방법에 따라, 화학식 27의 화합물을 수소화시켜 화학식 2A-2 및 2B-1의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure 112006012856406-pct00032
반응식 M은 화학식 2B-2의 화합물을 제조하는 다른 방법을 도시한다. n이 1 내지 4의 정수이고 P가 테트라하이드로피란일(THP), 벤질 또는 3급-뷰틸다이메틸실릴(TBS)인 적합하게 단일-보호된 다이올을 화학식 28의 화합물에 부가함으로써 화학식 29의 상응하는 화합물을 제공한다. 이 반응은 전형적으로 3급-뷰톡시화칼륨, 3급-뷰톡시화나트륨, 수소화나트륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 염기의 존재하에 THF, 다이옥세인 또는 에틸렌 글라이콜 다이메틸에터, 바람직하게는 THF 같은 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 -78℃ 내지 대략 실온일 수 있다. DMF, NMP 또는 DMSO, 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합 같은 용매 중에서 화학식 29의 화합물을 아지드화나트륨과 반응시켜, 화학식 30의 화합물을 제공할 수 있다. 반응 온도는 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도일 수 있고, 바람직하게는 약 70℃이다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 환원제를 사용하여, 바람직하게는 헥사메틸다이실티안[(Me3Si)2S]을 사용하여, 메탄올 또는 에탄올 같은 용매 중에서 화학식 30의 화합물의 아지드를 환원시켜 아민으로 만들 수 있다. THF 같은 용매 중에서 약 0℃에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 사이아노기를 후속 환원시켜 알데하이드로 만듦으로써 화학식 31의 화합물을 제공한다. 다이클로로메테인, 클로로폼, THF, 벤젠 또는 톨루엔, 또는 이들 용매 둘 이상의 혼합물 같은 용매 중에서 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도에서 화학식 31의 화합물을 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인 또는 유사한 위티그 시약과 반응시켜, 화학식 32의 화합물을 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여, 예컨대 활성탄상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐 또는 라니-니켈을 사용하여 메탄올, 에탄올, THF, 또는 앞서 언급한 용매중 둘의 조합 같은 용매 중에서 화학식 32의 화합물을 수소화시킬 수 있다. 에탄올, 메탄올 또는 아이소프로판올, 또는 이들 용매중 둘 이상의 혼합물 같은 용매 중에서 약 50℃ 내지 대략 용매의 환류 온도에서 가열함으로써, 생성된 아미노 에스터를 환화시켜, 화학식 2B-2의 상응하는 화합물을 생성시킬 수 있다. 바람직하게는, 촉매량의 산(즉, TsOH) 또는 염기(즉, DBU)를 사용한다.
Figure 112006012856406-pct00033
반응식 N은 화학식 2B(3)의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 대략 실온 내지 약 80℃에서 DMF 중에서 화학식 2B의 상응하는 화합물을 N-브로모석신아마이드, N-클로로석신아마이드 또는 N-아이오도석신아마이드로 입체 선택적으로 할로겐화시켜, 화학식 2B-3의 화합물을 제공한다(J. Med. Chem. 2003, 46, 702).
Figure 112006012856406-pct00034
반응식 O는 화학식 IB-2의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 반응식 E에 기재된 팔라듐-촉매에 의한 스즈키 교차-커플링 조건하에서 화학식 15의 화합물을 클로로-알켄일보론산(n=1 내지 3)과 반응시켜 화학식 33의 화합물을 수득할 수 있 다. 반응식 E에 기재된 방법에 따라 반응식 O에 도시된 화학식의 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘과 후속 반응시켜, 화학식 34의 상응하는 화합물을 제공한다. 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 또는 앞서 언급한 용매중 둘의 조합 같은 용매 중에서 라니-니켈 같은 촉매의 존재하에 화학식 34의 화합물을 수소화시킬 수 있다. 산성 조건하에서, 바람직하게는 3N 염산 수용액을 사용하여 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도에서 피발로일기를 후속 제거함으로써 화학식 35의 화합물을 제공한다. 테트라하이드로퓨란, 다이메틸 에터, 톨루엔, 또는 앞서 언급된 용매중 둘의 조합 같은 용매 중에서 약 -78℃ 내지 실온에서 알킬 마그네슘 브로마이드 같은 그리냐드(Grignard) 시약과 화학식 35의 화합물을 반응시켜, 상응하는 알콜을 제공할 수 있다. 테트라하이드로퓨란, 메틸 3급-뷰틸 에터(MTBE), 물, 톨루엔, 헥세인, 헵테인, 또는 앞서 언급된 용매중 둘의 조합 같은 용매 중에서 트라이에틸아민, 피리딘, 중탄산칼륨 또는 탄산칼륨 같은 염기를 첨가하거나 염기 없이 포스겐, 카본일다이이미다졸(CDI), 4-나이트로페닐 클로로폼에이트, 메틸 클로로폼에이트 또는 페닐 클로로폼에이트 같은 시약으로 후속 처리하여, 화학식 IB-2의 화합물을 제공한다(J. Org. Chem. 1998, 63, 8536).
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 화학식 1의 다른 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 명백한 상기 반응의 조합을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 논의 또는 도시된 각 반응에서, 압력은 달리 표시되지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5기압 내지 약 5기압의 압력이 통상적으로 허용가능하고, 주위 압력, 즉 약 1기압이 편의성 면에서 바람직하다.
재결정화 또는 크로마토그래피 분리 같은 통상적인 절차에 의해 화학식 1의 화합물 및 상기 반응식에 도시된 중간체를 단리 및 정제할 수 있다.
경구, 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 복장내 및 주입 기법), 직장, 구강(buccal) 또는 비강내 경로를 통해 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 단일 투여 또는 분할 투여(즉, 하루에 1 내지 4회 투여)되는 약 3mg/일 내지 약 600mg/일의 투여량으로 가장 바람직하게 투여되지만, 치료되는 환자의 종, 체중 및 상태와 상기 약제에 대한 환자의 개별적인 반응, 및 선택되는 약학 제제의 유형 및 이러한 투여가 이루어지는 시간 및 간격에 따라 불가피하게 변화가 생긴다. 그러나, 약 10mg/일 내지 약 100m/g일의 투여량 범위가 가장 바람직하게 사용된다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한 미만의 투여량 범위가 더욱 적절한 반면, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 보다 큰 투여량을 이용할 수 있다(단, 이러한 보다 높은 투여량 수준은 먼저 하루 동안에 걸쳐 투여하기 위하여 수개의 작은 투여량으로 나뉘어진다).
본 발명의 신규 화합물은 앞서 지시된 임의의 경로에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 단일 투여 또는 다회 투여로 수행될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규 치료제는 매우 다양한 상이한 투여형으로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 구내정, 경질 캔디, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 연고, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활 성 담체와 혼합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 뿐만 아니라, 경구 약학 조성물에 감미제 및/또는 향료를 적합하게 첨가할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 신규 화합물 대 약학적으로 허용가능한 담체의 중량비는 약 1:6 내지 약 2:1, 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:1이다.
경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글라이신 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 같은 다양한 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 검 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제는 정제화용으로 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜도 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 요구되는 경우에는, 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글라이세린 및 이들의 유사한 다양한 조합과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료 및 필요한 경우 유화제 및/또는 현탁제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참깨유 또는 땅콩유중 또는 수성 프로필렌 글라이콜중 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우 수용액을 적합하게 완충시켜야 하고(바람직하게는 8보다 큰 pH) 먼저 액체 희석제를 등장성으로 만들어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액은 동맥내, 근육 내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 약학 기법에 의해 모든 이들 용액을 멸균 조건하에서 용이하게 제조한다.
본 발명은, 본 발명의 신규 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 활성 약제(예컨대, NK1 수용체 길항제, 삼환상 항우울제, 5HT1D 수용체 길항제 또는 세로토닌 재흡수 억제제)를 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 투여하는, 불안, 우울증, 정신분열증 및 본 발명의 방법에 대한 기재내용에 언급된 기타 장애를 치료하는 방법; 및 조합 요법의 이점을 수득하도록 고안된 적절한 투여 계획의 일부로서 이러한 활성 약제를 별도로 투여하는 상기 방법에 관한 것이다. 적절한 투여 계획, 투여되는 활성 약제의 개별적인 투여량 및 각 활성 약제의 투여 사이의 구체적인 간격은 치료되는 개체, 투여되는 구체적인 활성 약제 및 치료되는 구체적인 장애 또는 질병의 특성 및 중증도에 따라 달라진다. 일반적으로, 본 발명의 신규 화합물은, 단일 활성 약제로서 사용되거나 다른 활성 약제와 함께 사용되는 경우, 단일 또는 분할 투여로 하루에 약 3mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100mg의 양으로 성인에게 투여된다. 이들 화합물은 하루에 6회 이하, 바람직하게는 하루에 1 내지 4회, 특히 하루에 2회, 가장 특히는 하루에 1회 투여될 수 있다. 그러나, 치료되는 동물의 종 및 상기 약제에 대한 동물의 개별적인 반응뿐만 아니라 선택되는 약학 제제의 유형 및 이러한 투여가 이루어지는 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한 미만의 투여량이 더욱 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 어떠한 유해한 부작용도 야기하지 않으면서 더욱 큰 투여량을 이용할 수 있다(단, 이러한 보다 큰 투여량은 먼저 하루동안에 걸 쳐 투여하기 위하여 몇 개의 작은 투여량으로 분할되어야 함).
상기 언급된 질병을 치료하기 위하여 평균적인 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하는 경우, 본 발명의 조합 방법 및 조성물에서의 5HT 재흡수 억제제, 바람직하게는 서트랄린의 제안된 1일 투여량은 단위 투여당 5HT 재흡수 억제제 약 0.1mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 200mg(이는 예컨대 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있음)이다. 상기 언급된 질병을 치료하기 위하여 평균적인 성인에게 경구, 비경구, 직장 또는 구강 투여하는 경우, 본 발명의 조합 방법 및 조성물에서의 5HT1D 수용체 길항제의 제안된 1일 투여량은 단위 투여당 5HT1D 수용체 길항제 약 0.01mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 200mg(이는 예컨대 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있음)이다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 신규 화합물은 환자에 의해 짜내지거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이로서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 기제(예: 락토즈 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 평균적인 성인에서 상 기 언급된 질병을 치료하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 칭량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 활성 화합물 20㎍ 내지 1000㎍을 함유하도록 조정된다. 에어로졸을 사용한 총 1일 투여량은 100㎍ 내지 10mg의 범위이다. 투여는 하루에 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회 이루어질 수 있으며, 예컨대 매회 1, 2 또는 3회 투여한다.
본 발명의 신규 화합물이 도파민 D2 수용체에 결합하는 능력은 통상적인 방사성 리간드 수용체 결합 분석을 이용하여 결정할 수 있다. 모든 수용체는 세포주에서 상이하게 발현될 수 있으며, 아래 개략적으로 기재된 절차를 이용하여 세포주로부터의 막 제제에서 실험을 수행할 수 있다. 특정 결합에서 농도-의존성 감소의 비선형 회귀에 의해 IC50 농도를 결정할 수 있다. 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 IC50을 Ki 농도로 전환시킬 수 있다.
도파민 D 2 수용체 결합 분석:
pH 7.4에서 100mM NaCl, 1mM MgCl2 및 1% DMSO를 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충액 250㎕에서 CHO-hD2L 세포로부터의 막 제제에 대한 [3H]스피페론 결합을 수행한다. 시험 화합물, 0.4nM [3H]스피페론 및 단백질 약 12㎍을 함유하는(첨가 순서대로) 샘플 2개를 실온에서 120분동안 배양한다. 0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 처리한 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 감압하에서 신속하게 여과함 으로써 결합된 방사성 리간드를 분리한다. 액체 섬광 분광광도계에 의해 필터 상에 보유된 방사능을 결정한다.
상기 분석법을 이용하여 하기 실시예의 표제 화합물을 시험하였으며, 1mM 할로페리돌의 존재하에서 결정된 비결합은 95%였다. 모든 표제 화합물은 75nM 이하의 Ki 값을 나타내었다(아래 표 1 및 2 참조). 본 발명의 화합물의 바람직한 실시태양은 바람직하게는 100nM 이하, 더욱 바람직하게는 50nM 이하, 더욱 더 바람직하게는 25nM 이하, 가장 바람직하게는 10nM 이하의 Ki 값을 나타낸다.
하기 실시예의 표제 화합물의 D2 고유 활성은 아래 기재되는 [3H]티미딘 흡수 분석을 이용하여 결정하였다.
D 2 고유 활성을 위한 [ 3 H] 티미딘 흡수 분석
무혈청 배지 200㎕로 2회 세척함으로써 세포에서 혈청을 박탈한다. 각 웰에 무혈청 배지 90㎕를 첨가하였다. 플레이트를 2 내지 3시간동안 배양하였다. 양성 대조용으로서의 혈청-함유 배지 10㎕, 비히클(무혈청 배지), 음성 대조용(길항제) 또는 시험 화합물 및 기준물(최종 농도 1μM을 위해 무혈청 배지중 10μM 용액 10㎕)을 웰에 첨가하였다. 플레이트를 배양기로 돌려보낸다. 18시간 후, [3H]티미딘을 첨가하고(무혈청 배지 10㎕중 0.5μCi/웰) 플레이트를 배양기로 돌려보낸다. 4시간 후, 트립신(0.25%)을 첨가한다(100㎕/웰). 플레이트를 다시 한번 더 배양기로 보낸다. 1시간 후, 와트만 GF/C 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과함으로써 분석을 종결한다. 예를 들어 브란델(Brandel) MLR-96T 세포 수획기를 이용하여 50mM 트리스-HCl(pH 7.0) 500ml로 필터를 4회 세척한다. 예를 들어 월락(Wallac) 1205 베타플레이트(Betaplate) 액체 섬광 계수기(50% 효율)로 필터상에 잔류하는 방사능을 평가한다. 고유 활성은 총 흡수(1μM 퀸피롤)에서 무혈청 배지(흡수 없음)를 뺀 값으로서 정의된다. 시험 화합물을 100% 고유 활성으로서 분류된 1μM 퀸피롤(완전 DA 작용제)과 비교한다. 각각의 약물이 플레이트당 한 줄(8개 웰)을 완전히 점유하도록 하여 모든 분석을 바람직하게는 3회 수행한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 1% 이상 90% 이하의 고유 활성, 더욱 바람직하게는 10% 이상 90% 이하의 활성, 더욱 바람직하게는 10% 이상 80% 이하의 활성, 더욱 바람직하게는 20% 이상 60% 이하의 고유 활성, 더더욱 바람직하게는 30% 이상 50% 이하의 고유 활성을 나타낸다.
아래 실시예에 기재된 바와 같이 제조된 표제 화합물 각각을 상기 분석을 이용하여 시험하였다. 이 분석에서 시험된 모든 표제 화합물은 2 내지 83%의 고유 활성을 나타내었다. 시험된 각 화합물로부터 수득된 결과에 대해서는 아래 표 1 및 표 2를 참조한다.
Figure 112006012856406-pct00035
Figure 112006012856406-pct00036
Figure 112006012856406-pct00037
Figure 112006012856406-pct00038
Figure 112006012856406-pct00039
Figure 112006012856406-pct00040
Figure 112006012856406-pct00041
Figure 112006012856406-pct00042
Figure 112006012856406-pct00043
Figure 112006012856406-pct00044
Figure 112006012856406-pct00045
Figure 112006012856406-pct00046
Figure 112006012856406-pct00047
Figure 112006012856406-pct00048
Figure 112006012856406-pct00049
하기 실시예는 본 발명의 수개의 화합물의 제조를 예시한다. 융점은 보정되지 않은 것이다. NMR 데이터는 ppm 단위로 보고되고, 샘플 용매로부터의 중수소 락(lock) 신호를 기준으로 한 것이다. 아래 실시예에서 "표제 화합물"이라고 언급되는 것은 그 특정 실시예의 표제에 명명된 화합물을 말한다.
실시예 A1 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 제조하였다: 0℃로 냉각된 THF(50mL)중 벤질 알콜(5.0mL, 48.0밀리몰)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 46mL, 46.0밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분동안 교반한 다음 캐뉼러를 통해 0℃로 냉각된 DMF(50mL) 및 THF(50mL)중 2,7-다이클로로[1,8]나프티리딘(10.0g, 50.2밀리몰, J. Org. Chem. 1981, 46, 833)의 현탁액에 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 0℃에서 15분동안, 또한 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 셀라이트를 통해 유기 층을 여과하여 오렌지색 점토-유사 침전물을 제거하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 SiO2 상에 흡수시키고 액체 크로마토그래피(2% EtOAc/48% 헥세인/50% CH2Cl2)에 의해 정제하여, 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(6.37g, 23.5밀리몰, 51%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 271.0 (정확한 질량: 270.06).
제 2 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 제조하였다: 0℃로 냉각된 THF(20mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(4.9mL, 28.2밀리몰, 1.2당량)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 27mL, 27밀리몰, 1.15당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분동안 교반한 다음, 캐뉼러를 통해 THF(70mL)중 상기 기재된 바와 같이 제조된 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(6.35g, 23.5밀리 몰)의 현탁액에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 반응물은 균질해졌다. 0℃에서 30분 후, 포화 NH4Cl 및 H2O를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 조질 생성물을 SiO2 상에 흡수시키고 액체 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 오일(4.64g, 11.19밀리몰, 48%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 415.2 (정확한 질량: 414.19).
제 3 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 제조하였다: MeOH(100mL)중 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-[1,8]나프티리딘(4.64g, 11.19밀리몰)의 용액에 20% Pd/C(1.5g)를 첨가하고, 혼합물을 22시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고 농축시킨 다음, 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(2.44g, 10.33밀리몰, 92%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 237.1 (정확한 질량: 236.12).
7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(하기 실시예 B1의 중간체)의 수소화에 의해서도 제 3 중간체 화합물을 제조하였다.
아래 기재되는 바와 같이 데스-마틴 산화 반응 또는 스원 산화 반응을 이용하여 제 4 중간체 화합물인 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 생성시켰다.
데스-마틴 산화: CH2Cl2(13mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(2.80g, 6.60밀리몰, 1.5당량)의 혼탁한 용액에 CH2Cl2(25mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.04g, 4.40밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간동안 교반하고 냉동기에 하룻밤동안 저장하였다. 포화 Na2S2O3와 포화 NaHCO3의 1:1 혼합물(50mL)을 첨가한 후 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반한 다음 Et2O/EtOAc(2:1)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 4 중간체 화합물을 담황색 오일(1.06g, 다음 반응에 조질 상태로 사용함)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.1 (정확한 질량: 234.10).
스원 산화: CH2Cl2중 옥살릴 클로라이드(9.97mL, 112밀리몰)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, DMSO(15.6mL, 220밀리몰)를 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 -60℃에서 10분간 교반한 다음, DMSO(70mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(23g, 97.5밀리몰)의 용액을 -50 내지 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 20분간 교반한 다음 트라이에틸아민(72mL, 0.513몰)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 30분동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부어넣고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고 유기 상과 혼합한 후 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, 조질 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(헥세인:에틸 아세테이트 2:1)에 의 해 정제시킨 후 재결정화시킴으로써, 제 4 중간체 화합물(12.7g, 54.3밀리몰, 56%)을 수득하였다.
합성 반응의 최종 단계에서, 표제 화합물인 7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 제조하였다: 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(1.06g, 이전 반응으로부터의 조질 생성물)의 용액에 다이클로로에테인(5mL)중 2,3-다이클로로페닐피페라진(1.02g, 4.40밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 용액을 15분간 교반하고 HaBH(OAc)3(1.21g, 5.72밀리몰, 1.3당량)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 황색 포움(foam)/오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(1.20g, 2.67밀리몰, 두 단계에 걸쳐 61%)으로서 수득하였다. 표제 화합물(800mg, 1.78밀리몰)을 Et2O(20mL) 및 CH2Cl2(2mL)에 용해시킨 다음 Et2O(1.75mL)중 1N HCl을 첨가함으로써 HCl 염을 생성시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 다음 건조시켜, 백색 고체(801mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.1 (정확한 질량: 448.14).
아래 실시예에 기재되는 바와 같이 이와 동일한 방법의 변형(여기에서는 합 성 절차의 최종 단계에서 2,3-다이클로로페닐피페라진을 다른 화합물로 대체함)을 이용하여 다른 화합물을 생성시켰다.
실시예 A2 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
합성 절차의 최종 단계에서 2-클로로-3-메틸페닐피페라진 하이드로클로라이드(506mg, 2.05밀리몰)를 다이클로로에테인(10mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(약 1.9밀리몰)의 용액에 첨가한 후 Et3N(0.53mL, 3.76밀리몰, 2당량)을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 A1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 7-{4-[4-(2-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 생성시켰다. NaBH(OAc)3(557mg, 2.63밀리몰, 1.4당량)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온(약 25℃)에서 4시간동안 교반하고 실시예 A1에서와 같이 후처리하였다.
액체 크로마토그래피(3-4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 백색 포움(430mg, 1.00밀리몰, 알콜로부터 53%)으로서 수득하였다. 포움을 Et2O에 용해시켰으며, 백색 고체가 결정화되었다(337mg). MS: APCI: M+1: 429.2 (정확한 질량: 428.20).
실시예 A3 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
절차의 최종 단계에서 2,3-다이클로로페닐피페라진을 2-클로로-3-메틸페닐피 페라진으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따랐다.
액체 크로마토그래피(3-4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(558mg, 1.30밀리몰)으로서 수득하였다. 포움을 Et2O에 용해시키고, Et2O(1.3mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 후 건조시켜, 백색 고체(538mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 429.2 (정확한 질량: 428.20).
실시예 A4 - 7-{4-[4-(2,3- 다이메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 409.2 (정확한 질량: 408.25).
실시예 A5 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(296mg, 53%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.2 (정확한 질량: 432.17).
실시예 A6 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.2 (정확한 질량: 432.17).
실시예 A7 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체인 1-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 실온의 톨루엔(50mL)중 트라이플루오로-메테인설폰산 2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(5.0g, 15.20밀리몰)의 교반되는 용액에 1-boc-피페라진(3.39g, 18.20밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0)(Pd2(dba)3)(3.49g, 38.10밀리몰), 3급-2,2'-비스(다이페닐)포스피노-1,1'-바이나프틸(BINAP)(4.27g, 68.60밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(2.04g, 21.30밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 충전시킨 다음 탈기시키고 80℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 이를 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 패드를 추가량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모아진 용매를 진공에서 제거하고, 헥세인-에틸 아세테이트(5:1)를 용리제로서 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 잔류물을 정제시켜, 4-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.30g, 42%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 3.62 (br s, 4H), 3.05 (br s, 4H), 1.55 (s, 9H).
0℃로 냉각된 다이클로로메테인(15mL)중 4-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.0g, 5.49밀리몰)의 교반되는 용액에 트라이플루오로아세트산(6.26g, 54.90밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 에터를 잔류물에 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 바로 위에 명명한 중간체 화합물(1.1g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.85 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.20 (s, 4H).
중간체 화합물인 1-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따라, 표제 화합물(0.65g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.15 (br s, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.70 (br s, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS ES: m/z 483.01 (M+H)+ (정확한 질량: 482.17).
실시예 A8 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 467.1 (정확한 질량: 466.13).
실시예 A9 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.2 (정확한 질량: 432.17).
실시예 A10 - 7-{4-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 415.2 (정확한 질량: 414.18).
실시예 A11 - 7-[4-(4- 바이페닐 -2-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-바이페닐-2-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 457.3 (정확한 질량: 456.25).
실시예 A12 - 7-{4-[4-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,5-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.399g, 82%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.1 (정확한 질량: 448.14).
실시예 A13 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.277g, 57%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.2 (정확한 질량: 446.19).
실시예 A14 - 7-{4-[4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.358g, 77%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 429.2 (정확한 질량: 428.20).
실시예 A15 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.463g, 96%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.2 (정확한 질량: 446.19).
실시예 A16 - 7-{4-[4-(3-에틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-에틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 409.2 (정확 한 질량: 408.25).
실시예 A17 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 톨루엔(40mL)중 2,6-다이클로로아니솔(1.55mL, 11.30밀리몰)의 용액에 질소를 취입함으로써 이 용액을 10분 동안 탈기시켰다. 이어, 이 용액을 캐뉼러를 통해 질소하에 Boc-피페라진(3.16g, 16.90밀리몰), Cs2CO3(5.15g, 15.80밀리몰), Pd2(dba)3(414mg, 0.452밀리몰, 4몰%) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(356mg, 0.904밀리몰, 8몰%)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안(16시간) 가열하였다. MS는 작은 생성물 피크 및 큰 Boc-피페라진 피크를 나타내었다. TLC(10% EtOAc/헥세인)는 생성물 반점을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Et2O를 첨가하였다. Et2O로 세척되는 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하였다. 여액을 0.5M 시트르산으로 3회 세척하고(과량의 Boc-피페라진을 제거하기 위하여) 염수로 1회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 담황색 고체(278mg, 8%)로서 수득하였다.
CH2Cl2(4mL)중 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(273mg, 0.835밀리몰)의 용액에 실온의 TFA(4mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고 농축시켜 적갈색 오일을 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 1-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진을 담황색 고체/오일(137mg, 0.604밀리몰, 72%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 227.1 (정확한 질량: 226.09).
1-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.2 (정확한 질량: 444.19).
실시예 A18 - 7-{4-[4-(3- 메틸 -2- 페녹시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-메틸-2-페녹시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 487.2 (정확한 질량: 486.26).
실시예 A19 - 7-{4-[4-(2,3- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 441.6 (정확한 질량: 440.24).
실시예 A20 - 7-{4-[4-(2- 에톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하 이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-에톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(475mg, 87%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 425.2 (정확한 질량: 424.25).
실시예 A21 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 에톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체인 2-클로로-3-에톡시-나이트로-벤젠을 다음과 같이 생성시켰다: 아세토나이트릴(100mL)중 2-클로로-3-나이트로페놀(5g, 28.8밀리몰), 탄산칼륨(4.0g, 28.8밀리몰) 및 아이오도에테인(4.8mL, 60밀리몰)의 슬러리를 환류하에 6시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 염을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켜 고체로 만들었다. 고체를 다이에틸 에터(100mL)중에서 분쇄시켰다. 분쇄물을 농축시켜 제 1 중간체 화합물(6.5g)을 제공하였다. 양성자 NMR은 화합물의 구조에 일치하는 스펙트럼을 나타내었다.
제 2 중간체 화합물인 2-클로로-3-에톡시-아닐린을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(200mL)중 2-클로로-3-에톡시-나이트로-벤젠(6.5g, 28.8밀리몰), 물(50mL) 및 빙초산(16.5mL)의 용액에 Fe 분말(16.1g, 28.8밀리몰)을 첨가하였다. 슬러리를 환류하에 90분동안 가열하고 냉각 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 물(∼100mL)중에서 분쇄시켜 목적 생성물의 아세테이트 염을 제공하였다. 물에 아주 약간만 가용성인 이 염을 NaHCO3로 유리 염기로 전환시키고 CHCl3 내로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 제 2 중간체 화합물(5g)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 171.9 (정확한 질량: 171.05).
제 3 중간체 화합물인 1-(2-클로로-3-에톡시-페닐)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 2-클로로-3-에톡시-아닐린(3.0g, 17.5밀리몰)과 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(3.12g, 17.5밀리몰)의 혼합물을 클로로벤젠(20mL) 중에서 환류하에 48시간동안 가열하였다. 다이에틸 에터(200mL)를 냉각된 용액에 첨가하여 무른 고체를 제공하였으며, 이를 여과에 의해 수거하였다. 이 물질의 수용액을 포화 NaHCO3로 처리하고 CHCl3 중으로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피(MPLC, CHCl3중 15% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물(3.5g, 14.6밀리몰, 83%)을 오일로서 제공하였다. MS: APCI: M+1: 241.1 (정확한 질량: 240.10).
마지막으로, 1,2-다이클로로에테인(30mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.4g, 1.17밀리몰) 및 1-(2-클로로-3-에톡시-페닐)-피페라진(0.445g, 1.85밀리몰)의 용액을 15분동안 교반한 다음 NaBH(OAc)3(0.46g, 2.17밀리몰)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 생 성물을 백색 포움으로서 제공하였다. 이 포움을 최소량의 다이에틸 에터 중에서 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 결정(300mg, 0.655밀리몰, 56%)으로서 수득하였다. 융점 110-112℃. MS: APCI: M+1: 459.2 (정확한 질량: 458.21).
실시예 A22 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
실시예 A21에서의 1-(2-클로로-3-에톡시-페닐)-피페라진에 대한 절차에 따라 1-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진을 제조하였다.
1-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A21로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.6 (정확한 질량: 444.19).
실시예 A23 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
실시예 A21에서의 1-(2-클로로-3-에톡시-페닐)-피페라진에 대한 절차에 따라 1-(2-클로로-3-아이소프로폭시-페닐)-피페라진을 제조하였다.
1-(2-클로로-3-아이소프로폭시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A21로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 473.2 (정확한 질량: 472.22).
실시예 A24 - 7-{4-[4-(3- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 425.2 (정확한 질량: 424.25).
실시예 A25 - 7-{4-[4-(5- 클로로 -2- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이클로로에테인(5mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.241g, 1.02밀리몰, 1당량) 및 1-(5-클로로-2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진(0.382g, 1.13밀리몰, 1.1당량)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(0.583g, 2.75밀리몰, 2.67당량)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 하룻밤동안(18시간) 교반하였다. HPLC에 의해 분석한 결과 반응이 거의 종결되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 이어, 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제한 후 에터중 1N HCl을 사용하여 HCl 염을 생성시킴으로써 표제 화합물(0.219g, 25%)을 제공하였다. MS: APCI: M+1: 473.2 (정확한 질량: 472.22).
실시예 A26 - 7-{4-[4-(2- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진을 사용한 실시예 A25의 상기 환원에 의한 아민화 절차에 의해 표제 화합물(0.152g, 32%)을 제공하였다. CHN 실측치: C, 67.72; H, 7.81; N, 12.55. 이는 C25H34N4O3+0.13H2O(잔류 용매)에 대해 산출된 것이 다.
실시예 A27 - 7-{4-[4-(2- 아이소뷰톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-아이소뷰톡시-페닐)-피페라진을 사용한 실시예 A25의 상기 환원에 의한 아민화 절차에 의해 표제 화합물(0.177g, 37%)을 제공하였다. CHN 실측치: C, 63.22; H, 7.65; N, 11.19. 이는 C26H36N4O3×1.05HCl에 대해 산출된 것이다.
실시예 A28 - 7-{4-[4-(2-아세틸-3- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(2-클로로-6-피페라진-1-일-페닐)에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 250mL들이 플라스크에 피페라진(72g, 0.834몰) 및 1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에탄온(24g, 0.139몰)을 첨가한 후, 2시간동안 120℃로 가열하였다. 진공하에서 플라스크로부터 과량의 피페라진을 증류시켜 갈색 오일을 잔류시키고, 이를 고화시켰다. 이 오일(10g)을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 98:2)에 의해 정제시켜, 중간체 화합물(4.89g)을 수득하였다.
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 1-(2-클로로-6-피페라진-1-일-페닐)-에탄온을 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음, 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 융점 115℃. MS: APCI: M+1: 457.2 (정확한 질량: 456.19).
실시예 A29 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -2-에틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(3-클로로-2-에틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 다음과 같이 생성시켰다: 1-(2-클로로-6-피페라진-1-일-페닐)-에탄온(2.45g, 10.3밀리몰)에 트라이플루오로아세트산(18g) 및 트라이에틸실레인(18g)을 첨가한 후 환류할 때까지 5시간동안 가열하였다. 냉각시키고, 용액을 증발시킨 후 잔류물을 물에 현탁시켰다. 4N NaOH를 첨가함으로써 pH를 13으로 조정하고 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였으며, 이를 증류시키고 에터성 HCl을 첨가함으로써 에터 용액으로부터 하이드로클로라이드 염으로서 결정화시켰다.
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 1-(3-클로로2-에틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나트피리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 443.2 (정확한 질량: 442.21).
실시예 A30 - 7-{4-[4-(2-아세틸-3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(2-아세틸-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다. 아세토나이트릴(100mL)에 boc-피페라진(28.63g, 0.153몰), 2,6-다이플루오로아세토페논(24g, 0.154몰), 탄산칼륨(53g, 0.384몰) 및 플루오르화칼륨(8.93g, 0.154몰)을 첨가한 다음 24시간동안 100℃로 가열하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 고체의 혼합물을 수득하고, 이를 여과에 의해 단리하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 제 1 중간체 화합물을 수득하였다. 융점 88℃.
제 2 중간체 화합물인 1-(2-플루오로-6-피페라진-1-일-페닐)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(10mL)에 4-(2-아세틸-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 첨가하여 용액을 제공하였다. 트라이플루오로아세트산(2.12g)을 첨가한 후 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 다이에틸 에터 및 물에 넣었다. 이어, 4N NaOH를 첨가함으로써 pH를 13으로 조정하고 에터 상을 따라냈다. 에터 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.09g)로서 수득하였다. 융점 64℃.
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 1-(2-플루오로-6-피페라진-1-일-페닐)-에탄온을 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 441.3 (정확한 질량: 440.22).
실시예 A31 - 7-{4-[4-(2-에틸-3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(2-에틸-3-플루오로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 를 다음과 같이 생성시켰다: 4-(2-아세틸-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.0g, 6.2밀리몰)에 트라이플루오로아세트산(10.6g) 및 트라이에틸실레인(7.2g)을 첨가한 후 5시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 냉각되면, 용액을 증발시키고 잔류물을 물에 현탁시켰다. 4N NaOH를 첨가함으로써 pH를 13으로 조정한 후 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였으며, 이를 증류시키고 에터성 HCl을 첨가함으로써 에터 용액으로부터 하이드로클로라이드 염으로서 결정화시켜, 중간체 화합물(0.907g)을 수득하였다.
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 1-(2-에틸-3-플루오로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 427.2 (정확한 질량: 426.24).
실시예 A32 - 7-{4-[4-(3-아세틸-2- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-(3-아미노-2-클로로-페닐)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: THF(400mL)에 1-(2-클로로-3-나이트로-페닐)-에탄온(13.1g, 65.6밀리몰, European Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 24, 479-84)을 첨가한 후 라니 니켈(2.0g)을 첨가하고, 24시간에 걸쳐 수소 기체로 25psi까지 가압하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 물 및 다이에틸 에터에 재현 탁시키고 여과한 후 유기 상을 따라냈다. 헥세인을 첨가하여 결정질 고체를 제공하고, 이를 여과하고 진공에서 건조시켜, 제 1 중간체 화합물을 고체(9.3g)로서 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 4-(3-아세틸-2-클로로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일)-피페라진의 제조와 유사한 방식으로, 1-(3-아미노-2-클로로-페닐)-에탄온을 조질 1-(2-클로로-3-피페라진-1-일-페닐)-에탄온(8.51g, 35.6밀리몰)으로 전환시키고, 여기에 다이-t-뷰틸옥시카본에이트(7.78g, 35.6밀리몰)을 다이클로로메테인(40mL)중의 용액으로서 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 오일(4.96g)로서 수득하였다.
제 3 중간체 화합물인 1-(2-클로로-3-피페라진-1-일-페닐)-에탄온 트라이플루오로아세테이트를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(10mL)에 4-(3-아세틸-2-클로로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.01g, 2.98밀리몰), 이어 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하고 증발에 의해 용매를 제거하여, 제 3 중간체 화합물을 오일로서 수득하였다.
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 1-(2-클로로-3-피페라진-1-일-페닐)-에탄온 트라이플루오로아세테이트를 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시 킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 융점 138-139℃. MS: APCI: M+1: 457.2 (정확한 질량: 456.19).
실시예 A33 - 7-{4-[4-(3-아세틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-피페라진-1-일-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 423.2 (정확한 질량: 422.23).
실시예 A34 - 7-{4-[4-(2-아세틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-피페라진-1-일-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 423.3 (정확한 질량: 422.23).
실시예 A35 - 7-{4-[4-(2-에틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-에틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 409.2 (정확한 질량: 408.25).
실시예 A36 - 7-[4-(4-o- 톨릴 -피페라진-1-일]- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아 민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 395.2 (정확한 질량: 394.24).
실시예 A37 - 7-{4-[4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.2 (정확한 질량: 448.21).
실시예 A38 - 7-{4-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.3 (정확한 질량: 448.21).
실시예 A39 - 7-[4-(4- 페닐 -피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-페닐-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 381.1 (정확한 질량: 380.22).
실시예 A40 - 7-{4-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 399.4 (정확한 질량: 398.21).
실시예 A41 - 7-{4-[4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 417.2 (정확한 질량: 416.20).
실시예 A42 - 7-(4-{4-[2-(1,1- 다이플루오로 -에틸)- 페닐 )-피페라진-1-일}- 뷰톡시 )-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-브로모-2-(1,1-다이플루오로-에틸)-벤젠을 다음과 같이 생성시켰다: DAST(5.3mL, 40밀리몰)중 1-(2-브로모-페닐)-에탄온(3.98g, 20밀리몰)을 55℃에서 48시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, CCl4(20mL)로 희석시키고 얼음(100g)에 부어넣었다. 혼합물을 CCl4(2×40mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 건조시키고 농축시킨 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 제 1 중간체 화합물(2.2g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.05 (t, 3H).
제 2 중간체 화합물인 1-[2-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(40mL)중 1-브로모-2-(1,1-다이플루오로-에틸)-벤젠 (1.3g, 5.91밀리몰), 피페라진(0.64g, 7.39밀리몰), Pd2(dba)3(1.30g, 1.42밀리몰), BINAP(0.82g, 2.63밀리몰), NaOtBu(0.80g, 8.30밀리몰)의 혼합물을 10분동안 N2 기체로 폭기하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 EtOAc(300mL)로 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl로 처리하여 pH 2로 만들고 에터(2×50mL)로 세척하였다. 수성 상을 K2CO3로 pH 11까지 염기성화시키고 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 건조 및 농축시켜, 제 2 중간체 화합물(0.80g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.10 (t, 3H).
1-[2-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물(0.48g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.10 (t, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H).
실시예 A43 - 7-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-피리딘-2-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민 화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 382.1 (정확한 질량: 381.22).
실시예 A44 - 7-{4-[4-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이클로로에테인(10mL)중 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진 비스하이드로클로라이드(0.77g, 3.08밀리몰)의 현탁액에 Et3N(1.0mL, 7.17밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.85g, 3.63밀리몰)를 다이클로로에테인(3mL)중의 용액으로서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(1.1g, 5.2밀리몰)를 고체로서 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 부어넣고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 pH 4.5의 시트르산 수용액 사이에 분배시켰다. 생성물은 불순물에 비해 선택적으로 수성 층으로 이동하였다. 수성 층을 고체 NaHCO3로 중화(pH 8)시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 점착성 포움(0.77g)으로서 수득하였다. 이 포움을 Et2O에 용해시키고 무수 HCl 기체로 처리하여 백색 침전물을 생성시켰다. 혼합물을 여과하고 Et2O 및 헥세인으로 세척한 후 건조시켜, 백색 고체(616mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 396.1 (정확한 질량: 395.23).
실시예 A45 - 7-{4-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이클로로에테인(15mL)중 1-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.41g, 2.13밀리몰)의 용액에 Et3N(0.22g, 2.13밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 5분간 교반하였다. 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.50g, 2.13밀리몰)를 다이클로로에테인(3mL)중의 용액으로서 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. NaBH(OAc)3(0.63g, 3.00밀리몰)를 고체로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(바이오티지(Biotage) 40M, 구배 용리 100% CH2Cl2 내지 99% CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 점착성 백색 포움(413mg, 1.01밀리몰, 47%)으로서 수득하였다. 포움을 Et2O에 용해시키고 무수 HCl 기체로 처리하여 백색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 여과 및 건조시켜, 백색 분말(287mg)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 410.3 (정확한 질량: 409.25).
실시예 A46 - 7-{4-[4-(6- 사이클로프로필 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이클로로에테인(12mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.47g, 2.0밀리몰)와 1-(6-사이클로프로필-피리딘- 2-일)-피페라진(0.41g, 2.0밀리몰)의 혼합물을 20분동안 교반하고, NaBH(OAc)3(0.55g, 2.6밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(바이오티지 12M, CHCl3로 용리시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 오일을 Et2O에 용해시키고 무수 HCl 기체로 처리하여 침전물을 생성시켰다. 혼합물을 여과하고 Et2O 및 헥세인으로 세척하고 건조시켜, 백색 고체(121mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 422.3 (정확한 질량: 421.25).
실시예 A47 - 7-{4-[4-(4- 메틸 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 4-메틸-2-피페라진-1-일-피리미딘 하이드로클로라이드(미국 특허 제 6,303,603 호)를 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 397.2 (정확한 질량: 396.23).
실시예 A48 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 A1의 절차 를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 포움(595mg, 1.38밀리몰)으로서 수득하였다. 이 포움을 Et2O에 용해시키고 Et2O(1.4mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 후 건조시켜, 백색 고체(600mg)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, d6-dmso) δ 10.69 (bs, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.87 (bm, 2H), 1.75 (m, 2H). MS: APCI: M+1: 431.2 (정확한 질량: 430.24).
실시예 A49 - 7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1의 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(668mg, 1.53밀리몰)으로서 수득하였다. 이 포움을 CH3CN에 용해시키고 고체를 부순 후, 이를 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척하고 건조시켜, 백색 고체(657mg, 1.51밀리몰, 52%)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 435.2 (정확한 질량: 434.27).
실시예 A50 - 7-{4-[4-(3- 플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)- 피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.461g; 72%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 453.3 (정확한 질량: 452.26).
실시예 A51 - 7-{4-[4-(8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 다음과 같이 생성시켰다: 에탄올(100mL)중 나프탈렌-1,8-다이올(1.00g, 6.24밀리몰, J. Org. Chem. 2002, 67, 5190)의 용액을 10% Pd/C(습윤, 0.342g)로 처리한 다음, 50psi H2에서 3시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트, 7:1)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합물(0.760g, 78%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H).
제 2 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(25mL)중 8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(0.76g, 4.68밀리몰)의 빙냉 갈색 용액을 염화리튬(0.20g, 4.72밀리몰)으로 처리한 후 트라이에틸아민 (0.65mL, 4.66밀리몰)으로 처리하였다. 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(0.8mL, 4.76밀리몰)을 혼합물에 적가하였다. 발열 반응이 진정된 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 물로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(1.164g, 84%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H).
제 3 중간체 화합물인 4-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 테트라하이드로퓨란(20mL)을 질소로 15분간 탈기시킨 다음, 2-(다이-3급-뷰틸포스피노)바이페닐(0.304g, 1.02밀리몰)로 처리하고 추가로 5분간 탈기시켰다. 이 혼합물에 트라이플루오로메테인설폰산 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 에스터(3.00g, 10.20밀리몰), Boc-피페라진(2.279g, 12.20밀리몰) 및 인산칼륨(3.03g, 14.27밀리몰)을 첨가한 후 아세트산팔라듐(0.228g, 1.02밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 5분간 탈기시켰다. 갈색 현탁액을 80℃에서 3일동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세 테이트, 7:1 내지 3:1 구배)에 의해 정제하여, 제 3 중간체 화합물(1.237g, 37%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, 1H), 6.86 (t, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.06-2.96 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
제 4 중간체 화합물인 8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(10mL)중 4-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.089g, 3.30밀리몰)의 갈색 용액을 트라이플루오로아세트산(5mL, 64.9밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 암갈색 용액을 진공하에 농축시켜, 제 4 중간체 화합물(1.03g, 정량적임)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (br s, 2H), 7.43 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H).
8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.411g; 61%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.92 (d, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). MS ES: 449.26 (M+H)+ (정확한 질량: 448.25).
실시예 A52 - 7-{4-[4-(7,7- 다이메틸 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(7,7-다이메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 THF(20mL)중 화합물 4-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.25g, 4.1밀리몰)의 교반되는 용액에 MeI(2.33g, 16.4밀리몰, 4.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 3급-뷰톡시화칼륨(1.4g, 12.3밀리몰, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분동안 교반하였다. TLC는 반응이 종결되지 않았음을 나타내었다. 과량의 MeI(1.0mL)를 첨가하고 실온에서 추가로 1시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 제 1 중간체 화합물(1.20g, 88%)을 암황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 옮겼다. 1H NMR: δ (CDCl3, 400MHz) 7.30 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.00 (br s, 4H), 3.95 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (s, 6H); ESMS: 359.23 (정확한 질량: 358.23).
제 2 중간체 화합물인 2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H- 나프탈렌-1-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(10.0mL)중 4-(7,7-다이메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.60g, 1.8밀리몰)의 빙냉 용액을 TFA(5.0mL)로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 다이클로로메테인중 5% 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(0.50g, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 9.80 (br s, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.00 (t, 2H), 1.90 (t, 3H), 1.20 (s, 6H); ESMS: 259.14 (정확한 질량: 258.17).
2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물(0.20g, 60%)을 수득하였다. 1H-NMR: δ (CDCl3, 400MHz) 7.80 (br s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.40 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.10 (br s, 4H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.50 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.15-1.05 (m, 6H); ESMS: 477.25 (정확한 질량: 476.28).
실시예 A53 - 7-{4-[4-(7,7- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다. 2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이 드로-2H-나프탈렌-1-온(0.60g, 1.8밀리몰)을 BF3-OEt2(6.0mL)에 넣고, 트라이에틸 실레인(1.8mL, 10.8밀리몰, 6.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 관에서 90℃에서 6시간동안 가열하였다. 밀봉된 관을 냉각시키고, 과량의 에터를 반응 혼합물에 첨가하였다. 백색 침전물이 생성되었고, 이를 여과에 의해 수거하였다. 이 중간체 화합물 생성물(0.40g, 정량적임)을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR: δ (CDCl3, 400MHz) 7.60 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.60 (t, 2H). ESMS: 245.17 (정확한 질량: 244.19).
1-(7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: δ (CDCl3, 400MHz) 7.80 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.95-2.45 (m, 16H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.50 (t, 2H), 1.25 (t, 2H), 1.00 (s, 6H). ESMS: 463.28 (정확한 질량: 462.30).
실시예 A54 - 7-{4-[4-(7,7-다이플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나 프탈렌 -1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(7,7-다이플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로- 나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다. THF(38.5mL, 38.5밀리몰)중 1M LiHMDS를 -78℃로 냉각시키고 THF(8mL)중 4-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3.64g, 11밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반하고 -78℃까지 다시 냉각시켰다. THF(25mL)중 N-플루오로벤젠설폰이미드(12.14g, 38.5밀리몰)를 적가하고 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 혼합물을 Et2O로 추출하였다. EtOAc:헥산(2:8)으로 용리시키고 이어 (2.5:7.5)로 변화시키면서 오렌지색 오일성 물질을 칼럼 크로마토그래피시켜, 모노플루오르화 화합물(1.69g)과 표제 화합물의 혼합물과 함께 제 1 중간체 화합물(0.42g)을 점성 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00050
제 2 중간체 화합물인 2,2-다이플루오로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(10mL)중 4-(7,7-다이플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.42mL, 1.14밀리몰)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.8mL, 11.46밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 다이에틸 에터로 분쇄시켜, 제 2 중간체 화합물(0.31g, 정량적임)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00051
2,2-다이플루오로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00052
실시예 A55 - 7-{4-[4-(7,7- 다이플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(7,7-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음와 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(10mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.720g, 2.20밀리몰)의 빙냉 용액을 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(1mL, 5.40밀리몰)로 처리하였다. 암갈색 용액을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 물로 조심스럽게 희석하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시켜, 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트, 10:1)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합물(0.172g, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00053
제 2 중간체 화합물인 1-(7,7-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(3mL)의 빙냉 용액을 아세틸 클로라이드(0.6mL)로 처리한 다음 0℃에서 15분간 교반하였다. 4-(7,7-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.172g, 0.49밀리몰)를 첨가하여 투명한 황색 용액을 수득하였으며, 이는 시간이 지남에 따라 서서히 혼탁해졌다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 현탁액을 다이에틸 에터로 희석시키고 제 2 중간체 화합물(0.141g, 정량적임)을 진공 여과에 의해 백색 고체로서 수거하였다.
Figure 112006012856406-pct00054
1-(7,7-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물(0.271g, 92%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00055
실시예 A56 - 7-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페 라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-(7-메톡시-5,8-다이하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: -78℃에서 암모니아(30mL)를 3구 125mL들이 둥근 바닥 플라스크에 수거하였다. 여기에 아이소프로판올(7mL), 1-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진(3.0g, 8.43밀리몰) 및 테트라하이드로퓨란(7mL)을 연속적으로 첨가하였다. 암갈색 용액에 금속 나트륨(795mg, 35밀리몰)을 10분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 청색 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물(150mL)을 첨가하고 혼합물을 10분동안 교반하고, 회색 침전물을 여과한 다음 물(2×20mL)로 세정하여, 제 1 중간체 화합물(1.47g, 71%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00056
제 2 중간체 화합물인 7-{4-[4-(7-메톡시-5,8-다이하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 1-(7-메톡시-5,8-다이하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진(329mg, 1.35밀리몰) 및 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(300mg, 1.28밀리몰)를 다이클로로에테인(10mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(329mg, 3.85밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(285mg, 1.35밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20mL)로 급랭시키고 다이클로로메테인(20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 조질 고체를 칼럼 크로마토그래피(5:95 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(330mg, 56%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00057
7-{4-[4-(7-메톡시-5,8-다이하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(325mg, 0.704밀리몰)을 에탄올(5mL) 및 10% HCl(1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 포화 중탄산나트륨(10mL)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 고체를 칼럼 크로마토그래피(2:98 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(180mg, 57%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00058
실시예 A57 - 7-{4-[4-(7- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
메탄올(5mL)중 7-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피 페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.24g, 0.54밀리몰)의 용액에 NaBH4(0.081g, 2.14밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시킨 다음, 화합물을 CH2Cl2(2×20mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.16g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00059
실시예 A58 - 7-{4-[4-(5-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 5-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 다음과 같이 생성시켰다: 5-나이트로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 481)을 THF(400mL)에 용해시키고 RaNi(3g)를 첨가한 후, 수소 기체로 반응 용기를 100psi까지 가압하였다. 종결시킨 후, 용액을 진공에서 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 다이클로로메테인/헥세인으로부터 결정화시켜, 제 1 중간체 화합물(16.54g)을 수득하였다. 융점 118-120℃.
제 2 중간체 화합물인 3-[2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아미노)-에틸]-옥사졸리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 문헌(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7331)에 기재된 방법에 따라, 아세토나이트릴(300mL)에 5-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(10g), 탄산세슘(30.0g) 및 톨루엔-4-설폰산 2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에틸 에스터(34g)를 질소하에 첨가한 다음 48시간동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣고 염수로 희석시켰다. 다이클로로메테인 상을 황산나트륨 및 목탄상에서 건조시켰다. 여액을 증발시켜 오일(17.7g)을 수득하고, 이를 정치시켜 결정화시켰다. 다이에틸 에터로 반복해서 분쇄시킴으로써 과량의 시약 및 불순물을 선택적으로 제거하였다. 잔류 고체를 다이클로로메테인에 용해시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4% 메탄올 구배를 갖는 다이클로로메테인)시켰다. 제 2 중간체 화합물을 다이에틸 에터/다이클로로메테인으로부터 결정화시켰다(8.8g).
제 3 중간체 화합물인 5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 다음과 같이 생성시켰다: 3-[2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-에틸]-옥사졸리딘-2-온(8.6g)을 다이클로로메테인 200mL에 용해시켰다. 용액을 무수 HBr 기체로 스파징시켜 녹황색 오일을 침전시켰다. 용액을 증발시켜 황색의 부서지기 쉬운 포움을 생성시켰다. 포움을 오일욕에 의해 1.5시간동안 175℃로 가열하였다. 포움을 용융시키고, 탈기에 의해 부서지기 쉬운 포움으로서 다시 팽창시켰다. 이 포움을 다시 용융시키고 고화시켰다. 잔류물을 50:50 물:다이클로로메테인 혼합물 200mL에 넣었다. 용액을 여과 및 진탕한 후, 다이클로로메테인 상을 따라냈다. 수성 상의 pH를 4N NaOH로 14로 조정하고, 혼합물을 다이클로 로메테인으로 추출하였다. 다이클로로메테인 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 오일(7.7g)을 수득하였다. 이를 다이에틸 에터에 현탁시키고 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하고, 무수 HCl 기체로 스파징시켜 고체 침전물을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 에터로 세척한 후 진공에서 건조시켜, 제 3 중간체 화합물을 하이드로클로라이드 염(5.55g, 66%)으로서 수득하였다.
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음 전형적으로 후처리 및 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 융점 169-170℃. MS: APCI: M+1: 449.2 (정확한 질량: 448.25).
실시예 A59 - 7-{4-[4-(5,5- 다이플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 5-브로모-1,1-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 다음과 같이 생성시켰다: 밀봉된 플라스틱 병 내의 5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(4.02g, 17.86밀리몰) 및 비스-(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(6.5mL, 35.25밀리몰)의 용액을 65℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 갈색 용액을 다이클로로메테인으로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농 축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(헥세인)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합물(1.749g, 40%)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00060
제 2 중간체 화합물인 1-(5,5-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(20mL)중 5-브로모-1,1-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(1.024g, 4.14밀리몰)의 황색 용액을 질소로 30분간 탈기시켰다. 용액을 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(0.145g, 0.41밀리몰)로, 이어 피페라진(0.939g, 4.56밀리몰), 3급-뷰톡시화나트륨(0.600g, 6.22밀리몰) 및 아세트산팔라듐(0.093g, 0.41밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 질소로 10분간 탈기시킨 다음 110℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 다이클로로메테인으로 세정하고 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다. 액체를 3N HCl로 희석시켜 pH 1로 만들고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 폐기하고 수성 층을 2N KOH 용액으로 염기성화시켜 pH 12로 만들었다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하고 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜, 제 2 중간체 화합물(0.310g, 30%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00061
1-(5,5-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하는 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화에 의해 표제 화합물(0.310g, 60%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00062
실시예 A60 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1의 절차를 따랐다. 액체 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(545mg, 1.29밀리몰, 48%)으로서 수득하였다. 이 포움을 Et2O에 용해시키고, Et2O(1.3mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척하고 건조시켜, 백색 고체(563mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 421.5 (정확한 질량: 420.25).
실시예 A61 - 7-{4-[4-(2-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4'-브로모-1',3'-다이하이드로-스피로[[1,3]다이옥솔레인-2,2'-인덴]을 다음과 같이 생성시켰다: 벤젠(60mL)중 4-브로모-인단-2-온(2.20g, 10.40밀리몰)의 교반되는 용액에 에틸렌 글라이콜 및 파라-톨루엔 설폰산 일수화물(200mg)을 첨가하였다. 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여, 생성된 혼합물을 110℃에서 40시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물(2.40g, 90%)을 액체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00063
제 2 중간체 화합물인 4-(1',3'-다이하이드로-스피로[[1,3]다이옥솔레인-2,2'-인덴]-4'-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 실온의 톨루엔(40mL)중 4'-브로모-1',3'-다이하이드로-스피로[[1,3]다이옥솔레인-2,2'-인덴](2.12g, 8.35밀리몰)의 교반되는 용액에 1-boc-피페라진(1.86g, 10.0밀리몰), 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0)(Pd2(dba)3, 1.91g, 2.08밀리몰), 3급-2,2'-비스(다이페닐)포스피노-1,1'-바이나프틸(BINAP, 2.34g, 3.76밀리몰) 및 탄산세슘(4.08g, 12.52밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고 N2로 채운 다음, 탈기시키고 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔 류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4:1 헥세인-에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(1.60g, 40%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00064
제 3 중간체 화합물인 4-피페라진-1-일-인단-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 트라이플루오로아세트산-물(9:1, 50mL)을 0℃로 냉각된 4-(1',3'-다이하이드로-스피로[[1,3]다이옥솔레인-2,2'-인덴]-4'-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.65g, 4.58밀리몰)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 에터를 잔류물에 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 제 3 중간체 화합물(1.20g, 75%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00065
4-피페라진-1-일-인단-2-온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00066
실시예 A62 - 7-{4-[4-(2,2- 다이플루오로 -인단-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-브로모-2,2-다이플루오로-인단을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 다이클로로메테인(20mL)중 4-브로모-인단-2-온(5.0g, 23.70밀리몰)의 교반되는 용액에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(DAST)(9.55g, 59.30밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 추가의 다이클로로메테인(50mL)으로 희석시킨 후, 빙수로 급랭시켰다. 유기 층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고 헥세인을 용리제로서 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 잔류물을 정제하여, 제 1 중간체 화합물(2.54g, 46%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00067
제 2 중간체 화합물인 4-(2,2-다이플루오로-인단-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 실온의 톨루엔(65mL)중 4-브로모-2,2-다이플루오로-인단(2.41g, 10.34밀리몰)의 교반되는 용액에 1-boc-피페라진(2.31g, 12.42밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0)[Pd2(dba)3](2.37g, 2.58밀리몰), 3급-2,2'-비스(다이페닐)포스피노-1,1'-바이나프틸(BINAP)(2.90g, 4.66밀리몰) 및 탄산세슘(4.77g, 14.63밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 채운 다음, 탈기시키고 80℃에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 실리카겔 패드를 통해 여과한 후 패드를 추가량의 에틸 아세테이 트로 세척하였다. 모아진 용매를 진공에서 제거하고, 용리제로서 헥세인:에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하여, 표제 화합물(1.40g, 40%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00068
제 3 중간체 화합물인 1-(2,2-다이플루오로-인단-4-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(30mL)중 4-(2,2-다이플루오로-인단-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.10g, 0.29밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각된 메탄올(50mL)중 아세틸 클로라이드(0.35g, 4.44밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 다이에틸 에터를 잔류물에 첨가하고 생성된 고체를 여과하여, 표제 화합물(0.07g, 87%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00069
1-(2,2-다이플루오로-인단-4-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.360g, 69%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00070
실시예 A63- 7-{4-[4-(6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조사이클로헵텐 -1-일)- 피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-나이트로-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온을 다음과 같이 생성시켰다: 질소 유입구, 기계적 교반기 및 열전쌍이 장치된 5000-mL들이 4구 둥근 바닥 플라스크 내의 1-벤조수버손 250g(1.56밀리몰)에 클로로폼 1560mL 및 질산암모늄 125g(1.56밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 -15℃로 냉각시킨 후, 온도를 -15℃ 미만으로 유지시키면서 트라이플루오로아세트산 무수물 780mL(1160g, 5.52밀리몰)를 적가하였다. 백색 현탁액이 생성되었다. 반응물을 -15℃에서 1시간동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 16시간동안 교반하였다. 투명한 오렌지색 용액을 물 7.8L에 부어넣고 다이클로로메테인 4000-mL 분량으로 2회 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 4000mL 및 염수 4000mL로 세척하고 건조시킨(Na2SO4) 후 진공에서 농축시켜, C-8 질화/C-6 질화/출발 물질-3:1:1의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 64-g 및 250-g 실행으로부터의 물질과 혼합하고 헵테인 약 2.5L에 넣은 후 거의 환류시켰다. 고체 생성물은 가열시 오일이 되었다. 충분한 에틸 아세테이트를 첨가하여 오일을 용액으로 만들었다. 용액을 실온으로 냉각하고 하룻밤동안 정치시켰다. 플라스크 측면에 형성된 결정은 주로 C-8 이성질체인 것으로 결정되었다. 모액을 분리하고 진공에서 농축시켜 C-8/질화/C-6 질화/출발 물질-1:1:0.7의 혼합물을 제공하였다. 잔류 고체를 실리카 3000g(다이클로로메테인을 함유하고 15% 에틸 아세테이트-헵테인으로 용리시킴) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 82.9g을 수득하였다. 이 물질을 헵테인-에틸 아세테이트(생성물이 오일성화되어 용리되지 않도록 하기에 충분한 에틸 아세테이트)로 재결정화시켜, 표제 화합물 51.0g을 담황색 침상 결정으로서 수득하였다. 모액으로부터 수득된 물질을 재결정화시켜 표제 화합물 7.1g을 황색 침상 결정으로서 추가로 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로-헵텐-1-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: TFA(10mL)를 50mL들이 플라스크에 넣고 CO2/아세톤 욕에서 냉각시켰다. 1-나이트로-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(1.8g)을 첨가한 후 트라이에틸실레인(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온시켰다. 5시간 후, 혼합물을 70℃에서 고진공하에 증발시켜 잔류물을 생성시켰다.잔류물을 헥세인에 넣고 여과한 다음 2N HCl로 세척하였다. 헥세인 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일(2.7g)을 수득하였는데, 이는 생성물의 혼합물을 함유하였다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고 10% Pd/C(0.6g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체로 2시간동안 50psi로 가압한 다음, 혼합물을 여과 및 증발시켜 오일(2.46g)을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(100% 헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배)시켜, 제 2 중간체 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 에터로부터 결정화시켰다(0.66g). 융점 107-111℃.
제 3 중간체 화합물인 1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로 헵텐-1-일아미노(0.617g) 및 비스-다이클로로에틸 아민 HCl(1.3g)을 밀봉가능한 관에 넣었다. 클로로벤젠(3mL), 헥산올(1mL) 및 다이아이소프로필에틸아민(2mL)을 첨가하였다. 용액을 3시간동안 45℃로 가온한 다음 하룻밤동안 95℃로 가온시켰다. 혼합물을 증발시켜 시럽을 수득하고, 이를 다이클로로메테인에 넣고 물로 2회 세척하였다. 다이클로로메테인 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일(0.88g)을 수득하였다. 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 다이클로로메테인 및 에터로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(0.183g)을 수득하였다.
상기 다른 실시예에서의 방식과 유사한 방식으로, 환원에 의한 아민화에 의해 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일아민(0.178g)을 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(0.109g)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.3 (정확한 질량: 448.26).
실시예 A64 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
4-나프탈렌-1-일-피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 A1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 생성시켰다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 및 0.8% NH4OH)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 포움(474mg, 1.10밀리몰)으로서 수득하였다. 포움을 Et2O/CH2Cl2에 용해시키고 Et2O(1.1mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 다음 건조시켜, 백색 고체(466mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 430.4 (정확한 질량: 429.24).
실시예 A65 - 7-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 7-플루오로-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 7-플루오로-1-테트랄론(1.0g, 6.10밀리몰, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 386에 따라 제조됨)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬 헥사메틸다이실라제인(7.32mL, 7.32밀리몰, 테트라하이드로퓨란중 1.0M)을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 N-페닐 트라이플아마이드(2.62g, 7.32밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시킨 다음, 1N 수산화나트륨(20mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 증발시켰다. 9:1 헥세인/에틸 아세테이트로 용리시키는 짧은 실리카겔 플러그를 통해 조질 오일을 여과하여, 제 1 중간체 화합물(2.06g 조질 생성물, 정량적임)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00071
제 2 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 7-플루오로-나프탈렌-1- 일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 트라이플루오로메테인설폰산 7-플루오로-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-일 에스터(2.06g, 6.96밀리몰)를 다이옥세인(20mL)에 용해시키고, 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논(2.37g, 10.44밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 36시간동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(헥세인)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(1.48g, 72%)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00072
제 3 중간체 화합물인 4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 트라이플루오로메테인설폰산 7-플루오로-나프탈렌-1-일 에스터(1.48g, 5.03밀리몰) 및 1-Boc-피페라진(1.13g, 6.04밀리몰)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고 혼합물을 30분동안 탈기시켰다. 여기에 2-(다이사이클로헥실포스피노)-바이페닐(176mg, 0.50밀리몰), 아세트산팔라듐(113mg, 0.50밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(677mg, 7.04밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 3:1 헥세인/에틸 아세테이트로 용리시키는 짧은 실리카겔 플러그를 통해 조질 오일을 여과하여, 표제 화합물(900mg, 54%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
제 4 중간체 화합물인 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스 터(900mg, 2.73밀리몰)를 다이클로로메테인(10mL) 및 트라이플루오로아세트산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 다이에틸 에터로 희석시켰다. 고체를 여과해내고 다이에틸 에터(2×20mL)로 세척하여 표제 화합물을 회색 분말인 TFA 염(415mg, 1.21밀리몰, 44%)으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00073
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차에 따름으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006012856406-pct00074
실시예 A66 - 7-{4-[4-(8- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-브로모-나프탈렌-1-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: 8-브로모-나프탈렌-1-카복실산(10.0g, 39.8밀리몰)을 CHCl3(60mL)에 넣고 진한 H2SO4(20mL)를 첨가하였다. 모든 화합물이 용해될 때까지 혼합물을 45℃에서 교반하였다. NaN3(15.52g, 240.0밀리몰, 6.0당량)를 소량씩 첨가하는데, 각각의 연속적인 분량을 이전 첨가로 인한 발포가 진정된 후에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간동안 교반하고 물(100mL)에 첨가하였다. 혼합물을 암모니아 수용액으로 알칼리성으로 만들고 다이클로로메테인(4×30mL)으로 추출하였다. 모아진 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 어두운 결정질 고체(8.5g, 96%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00075
제 2 중간체 화합물인 1-브로모-8-플루오로-나프탈렌을 다음과 같이 생성시켰다: THF(10mL)중 8-브로모-나프탈렌-1-일아민(8.0g, 36.0밀리몰)의 냉각된 용액에 0℃의 48% HBF4(50mL)를 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 물(20mL)중 NaNO2(7.5g, 108.1밀리몰, 3.0당량)의 용액을 첨가하고 0℃에서 1시간동안 계속 교반한 다음, NaBF4(20.0g, 180.0밀리몰, 5.0당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 고체를 에터로 세척한 다음 고진공하에서 하룻밤동안 건조시켜, 회색 고체를 제공하였다. 이 고체를 클로로벤젠(30mL)에 넣고 3시간동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 어두운 잔류물을 헥세인으로 분쇄시켰다. 황색 헥세인 층을 따라내고, 헥세인 층이 무색으로 될 때까지 헥세인으로 수회 반복해서 분쇄시켰다. 모아진 헥세인 부분을 농축시켜 제 2 중간체 화합물을 암황색 오일(5.6g, 69%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00076
제 3 중간체 화합물인 1-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(20mL)중 Pd(OAc)2(0.25g, 1.11밀리몰, 0.1당량) 및 다이사이클로헥실포스피노-바이페닐(0.39g, 1.11밀리몰, 0.1당량)의 용액을 1시간동안 N2 기체로 폭기시킴으로써 탈기시켰다. 톨루엔(10mL)중 1-브로모-8-플루오로-나프탈렌(2.5g, 11.1밀리몰) 및 1-Boc-피페라진(2.5g, 13.3밀리몰, 1.2당량)을 첨가한 후, NaOtBu(1.6g, 16.66밀리몰, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 다이클로로메테인으로 세정하고 모아진 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥세인중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 어두운 오일(1.4g, 38%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00077
4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.4g, 4.2밀리몰)를 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, TFA(10mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메테인중 5% 메탄올)에 의해 정제하여, 제 3 중간체 화합물을 TFA 염(1.3g, 89%)으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00078
1-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따랐다.
Figure 112006012856406-pct00079
실시예 A67 - 7-{4-[4-(6- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-플루오로-1-테트랄론을 다음과 같이 생성시켰다: 6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6.45g, 40.1밀리몰)을 염산(9mL)과 물(6mL)의 혼합물에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 물(4mL)중 아질산나트륨(2.90g, 42.0밀리몰)의 용액을 혼합물에 적가하고, 테트라플루오로붕산(8.0g, 44.0밀리몰, 5.71mL, 물중 48%)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 정치시킨 다음 -30℃로 냉각하였다. 침전물을 세척해내고 차가운 메탄올(10mL)로 세정한 다음 차가운 다이에틸 에터(10mL)로 세정하여, 다이아조늄 염(6.0g, 58%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00080
다이아조늄 염(6.0g, 23.3밀리몰)을 진공에서 하룻밤동안 건조시킨 다음 톨 루엔(60mL)에 현탁시키고 110℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 액체를 불용성 타르로부터 따라내었다. 유기 혼합물을 물(20mL), 1N 수산화나트륨(20mL) 및 물(20mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피(8:1, 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합물(2.87g, 76%)을 밝은 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00081
제 2 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 6-플루오로-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 6-플루오로-1-테트랄론(1.00g, 6.10밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸다이실라제인(7.32밀리몰, 7.32mL, 테트라하이드로퓨란중 1.0M 용액)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(5mL)중 N-페닐 트라이플아마이드(2.62g, 7.32밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 물(20mL)에 부어넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고 유기 층을 물(2×20mL), 1N 수산화나트륨(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 헥세인으로 용리시키는 짧은 실리카겔 플러그를 통해 조질 오일을 여과하여, 제 2 중간체 화합물(1.69g, 94%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였 다.
Figure 112006012856406-pct00082
제 3 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 6-플루오로-나프탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 트라이플루오로-메테인설폰산 6-플루오로-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-일 에스터(1.69g, 5.72밀리몰)를 다이옥세인(20mL)에 용해시키고 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논(1.95g, 8.57밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 36시간동안 가열한 다음 추가적인 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논(649mg, 2.86밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 추가로 6시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 고체로 만든 후 헥세인으로 용리하는 짧은 실리카겔 플러그에 위치시켜, 제 1 중간체 화합물(1.24g, 74%)을 황색 반고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00083
제 4 중간체 화합물인 1-(6-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 트라이플루오로-메테인설폰산 6-플루오로-나프탈렌-1-일 에스터(1.24g, 4.23밀리몰) 및 1-Boc-피페라진(946mg, 5.08밀리몰)을 톨루엔(15mL)에 용해시키고 혼합물을 30분간 탈기시켰다. 여기에 2-(다이사이클로헥실포스피노)-바이페닐(148mg, 0.42밀리몰), 아세트산팔라듐(95mg, 0.42밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나 트륨(569mg, 5.92밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 3:1 헥세인/에틸 아세테이트로 용리시키는 짧은 실리카겔 플러그를 통해 조질 오일을 여과하여, 조질 4-(6-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. 조질 오일을 다이클로로메테인(5mL)과 트라이플루오로아세트산(5mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 다이에틸 에터(30mL)를 첨가하였다. 회색 침전물을 여과해내고 다이에틸 에터(20mL)로 세정하여 제 4 중간체 화합물을 TFA 염(755mg, 52%)으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00084
1-(6-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00085
실시예 A68 - 7-{4-[4-(5- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8][나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 5-브로모-나프탈렌-1-카복실산을 다음과 같이 생성시 켰다: HOAc(100mL)중 나프탈렌-1-카복실산(20.14g, 0.12밀리몰)의 현탁액에 Br2(6.60mL, 0.13밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 48시간동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 패드를 헥세인으로 세척한 후 건조시켜, 제 1 중간체 화합물(18.0g)을 회색 고체로서 수득하였다(62%).
Figure 112006012856406-pct00086
제 2 중간체 화합물인 5-브로모-나프탈렌-1-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: t-BuOH(150mL)중 5-브로모-나프탈렌-1-카복실산(10g, 40밀리몰)의 용액에 Et3N(13.6mL, 80밀리몰) 및 DPPA(10.5mL, 48밀리몰)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 이를 16시간동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜, 5-(브로모-나프탈렌-1-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(8.4g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00087
최종 단계에서 수득된 물질을 다이클로로메테인(150mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(15mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 2시간동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥세인으로 세척하여 백색 고체를 제공하고, 이를 다이클로로메테인(150mL)에 현탁시키고 KOH 수용액(50mL, KOH 15g 함유) 으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인(2×50mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 제 2 중간체 화합물(5.13g, 85%)을 보라색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00088
제 3 중간체 화합물인 1-브로모-5-플루오로-나프탈렌을 다음과 같이 생성시켰다: THF(1mL)중 5-브로모-나프탈렌-1-일아민(1.0g, 4.52밀리몰)의 냉각된(0℃) 용액에 48% HBF4(10mL), 이어 물(2mL)중 NaNO2(0.49g, 13.58밀리몰, 3당량)의 용액을 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 계속 교반하고 NaBF4(2.49g, 22.6밀리몰, 5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 여과하였다. 고체를 에터로 세척하고 고진공하에 하룻밤동안 건조시켜 녹색 고체를 수득하고, 이를 자일렌(5mL)에 현탁시키고 1시간동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 제 3 중간체 화합물(480mg)을 황색 고체로서 두 단계에 걸쳐 47% 수율로 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00089
제 4 중간체 화합물인 1-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같 이 생성시켰다: Pd(OAc)2(0.31mg, 1.38밀리몰) 및 다이사이클로헥실포스포러스-다이페닐(0.48mg, 1.38밀리몰)의 용액을 20분간 N2로 폭기시킴으로써 탈기시켰다. 1-브로모-5-플루오로-나프탈렌(3.10g, 13.8밀리몰) 및 1-Boc-피페라진(3.08g, 16.6밀리몰)을 첨가한 후 NaOt-Bu(1.86g, 19.3밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고 이 온도에서 16시간동안 유지시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 6N HCl(60mL)에 용해시킨 다음 에터(3×50mL)로 세척하였다. 수성 상을 고체 KOH로 염기성화시켜 pH 11로 만들고 이를 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 제 4 중간체 화합물(2.10g, 66%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00090
1-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 제 1 중간체 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00091
실시예 A69 - 7-{4-[4-(4- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 톨루엔(15mL)중 다이사이클로헥실포스피노 바이페닐(0.155g, 0.444밀리몰, 0.1밀리몰)과 아세트산팔라듐(0.099g, 0.444밀리몰, 0.1당량)의 혼합물을 2시간동안 N2 기체로 폭기시켰다. 생성된 투명한 용액에 1-브로모-4-플루오로-나프탈렌(1.0g, 4.44밀리몰, 1.0당량), 이어 1-Boc-피페라진(1.0g, 5.33밀리몰, 1.2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물에 NaOtBu(0.600g, 6.22밀리몰, 1.4당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고 셀라이트 상을 통해 여과한 다음 CH2Cl2로 세정하였다. 모아진 여액을 농축시키고 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥세인중 20% EtOAc)시켜 정제하였다. 4-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.4g, 순수하지 않음)를 어두운 점성 액체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00092
CH2Cl2(10mL)중 4-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.1g, 3.33밀리몰)의 용액에 0℃의 TFA(10mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중 10% MeOH)시켜 정제함으로써, 제 1 중간체 화 합물(0.90g, 78%)을 담갈색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00093
1-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00094
실시예 A70 - 7-{4-[4-(3- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체인 3-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 테트라하이드로퓨란(2mL)중 3-아미노-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(1.76g, 8.75밀리몰)의 빙냉 혼합물을 48% 테트라플루오로붕산(20mL), 이어 물(4mL)중 아질산나트륨(1.81g, 26.20밀리몰)으로 처리하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 소듐 테트라플루오로보레이트(4.80g, 43.70밀리몰)를 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온하고 30분간 교반하였다. 녹색 다이아조늄 염을 진공 여과에 의해 수거하고 다이에틸 에터로 세정한 후, 고진공하에 하룻밤동안 건조시켰다. 고체를 클로로벤젠(10mL)으로 희석시킨 다음 1시간동안 환류시켰다. 갈 색 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 급랭시킨 다음 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(5:1, 헥세인:에틸 아세테이트)에 의해 오일을 정제함으로써 제 1 중간체 화합물(0.892g, 50%)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00095
제 2 중간체 화합물인 (3-플루오로-나프탈렌-1-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 2N KOH(15mL, 30밀리몰) 및 메탄올(60mL)중 3-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(4.47g, 21.90밀리몰)의 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 3N HCl로 산성화시켜 pH 1로 만들었다. 고체가 용액으로부터 침전되어 나오고 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜, 카복실산(4.08g, 98%)을 황색 고체로서 제공하였다.
무수 3급-뷰탄올(80mL)중 3-플루오로-나프탈렌-1-카복실산(3.98g, 21밀리몰)의 혼합물을 트라이에틸아민(6.2mL, 44밀리몰)로, 이어 다이페닐포스포릴 아지드(5.60mL, 26밀리몰)로 처리하였다. 황색 용액을 하룻밤동안 환류시킨 다음 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(7:1, 헥세인/에틸 아세 테이트)에 의해 정제시켜 제 2 중간체 화합물(4.78g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00096
제 3 중간체 화합물인 1-(3-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(30mL) 및 트라이플루오로아세트산(10mL)중 (3-플루오로-나프탈렌-1-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(4.78g, 18.30밀리몰)의 용액을 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 다이에틸 에터로 희석시키고 침전된 고체를 진공 여과에 의해 TFA 염(2.137g)으로서 수거하였다. 여액을 2N KOH로 중화시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(5:1, 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 3-플루오로-나프탈렌-1-일아민(0.967g, 33%)을 수득하였다. TFA 염(2.137g)을 다이클로로메테인(20mL)중 2N KOH(10mL)의 비균질 용액 중에서 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 추가량의 3-플루오로-나프탈렌-1-일아민(1.193g, 40%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00097
클로로벤젠(10mL) 및 1-헥산올(1mL)중 3-플루오로-나프탈렌-1-일아민(1.00g, 6.20밀리몰), 요오드화나트륨(0.465g, 3.10밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(0.30mL, 3.10밀리몰) 및 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(1.218g, 6.82밀리몰)의 용액을 하룻밤동안 150℃에서 가열하였다. 진공 증류에 의해 용매를 갈색 용액으로부터 제거하고 잔류물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 헥세인/다이에틸 에터(1:1)로 희석시킨 다음 용매를 따라냈다. 이를 반복한 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다. 갈색 고체를 메탄올/클로로폼으로 희석시키고 SiO2 상으로 흡수시킨 다음, 크로마토그래피(메탄올/수산화암모늄/클로로폼, 8:1:91)용 칼럼에 장착하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 다이에틸 에터로 분쇄시켜 제 3 중간체 화합물(0.173g, 12%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00098
1-(3-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00099
실시예 A71 - 7-{4-[4-(2- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체인 1-브로모-나프탈렌-2-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: DMF 중 나프탈렌-2-일아민(1.03g, 7.2밀리몰)의 용액에 NBS(1.54g, 8.6밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(150mL)에 넣고 물(3×50mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 제 1 중간체 화합물(1.12g, 70%)을 적색 고체로서 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00100
제 2 중간체 화합물인 1-브로모-2-플루오로-나프탈렌을 다음과 같이 생성시켰다: THF(1mL)중 1-브로모-나프탈렌-2-일아민(1.0g, 4.52밀리몰)의 냉각된(0℃) 용액에 48% HBF4(10mL), 이어 물(2mL)중 NaNO2(0.49g, 13.58밀리몰, 3당량)의 용액을 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 계속 교반하고 NaBF4(2.49g, 22.6밀리몰, 5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 여과하였다. 고체를 에터로 세척하고 고진공하에 하룻밤동안 건조시켜, 다이아조늄 염을 녹색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00101
최종 단계에서 수득된 물질을 자일렌(5mL)에 현탁시키고 1시간동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 제 2 중간체 화합물 (480mg, 47%)을 두 단계동안 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00102
제 3 중간체 화합물인 1-(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: Pd(OAc)2(44.8mg, 0.2밀리몰) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(70.0mg, 0.2밀리몰)의 용액을 N2로 20분간 폭기시킴으로써 탈기시켰다. 1-브로모-2-플루오로-나프탈렌(0.448g, 2밀리몰) 및 1-Boc-피페라진(0.446g, 2.4밀리몰)을 첨가한 후 NaOtBu(0.27g, 2.8밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고 이 온도에서 16시간동안 유지시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제시킴으로써, 4-(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.24g, 40%)를 수득하였다.
다이클로로메테인(10ml)중 4-(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.05g, 2.83밀리몰)와 TFA(1mL)의 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 검정색 고체(1.05g)를 수득하고, 이를 다이클로로메테인(2ml)에 용해시키고 에터를 첨가하여 제 3 중간체 화합물(0.36g)을 TFA 염으로서 침전시켰다.
Figure 112006012856406-pct00103
1-(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환 원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00104
실시예 A72 - 7-{4-[4-(6,7- 다이플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 6,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-나프틸렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: THF(40mL)중 6,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(3.64g, 20밀리몰, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4007)의 냉각된(-78℃) 용액에 LiHMDS(24mL, 24밀리몰)를 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고 THF(20mL)중 N-페닐트라이플루오로메테인설폰이미드(8.59g, 24밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간동안 교반하고 H2O로 급랭시킨 다음 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 건조 및 농축시켜 제 1 중간체 화합물(6.28g, 100%)을 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00105
제 2 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 6,7-다이플루오로-나프 탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 다이옥세인(60mL)중 트라이플루오로-메테인설폰산 6,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-일 에스터(6.28g, 20밀리몰) 및 DDQ(9.08g, 40밀리몰)의 혼합물을 24시간동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 헥세인과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 헥세인으로 용리시키는 셀라이트 패드를 통해 잔류물을 통과시켜, 제 2 중간체 화합물(4.38g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00106
제 3 중간체 화합물인 1-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(40mL)중 트라이플루오로-메테인설폰산 6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일 에스터(4.38g, 14.04밀리몰), 1-Boc-피페라진(3.18g, 16.85밀리몰), Pd(OAc)2(0.31g, 1.4밀리몰) 및 2-다이사이클로헥실포스피노 바이페닐(0.49g, 1.4밀리몰)의 용액을 통해 10분간 질소 기체를 폭기시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(40mL)로 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제시켜, 4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다.
MeOH(10mL)중 4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.15g)의 용액에 진한 HCl(4mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 소량의 MeOH 및 에터로 세척하고 건조시켜, 제 3 중간체 화합물(0.43g, 두 단계동안 11%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00107
1-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.25g, 75%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00108
실시예 A73 - 7-{4-[4-(7- 메톡시 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 4-(7-하이드록시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.0g, 6.10밀리몰)를 다이메틸설폭사이드(7mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(366mg, 9.14밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 다음 메틸 아이오다이드(1.73g, 0.76mL, 12.20밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하고 물(20mL)로 급랭시킨 다음 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켜 제 1 중간체 화합물(1.91g, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: ES+ 343.20 (M+1)+.
제 2 중간체 화합물인 1-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.70g, 4.97밀리몰)를 다이클로로메테인(10mL) 및 트라이플루오로아세트산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 헥세인(50mL)으로 희석시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수거하고 헥세인(2×30mL)으로 세정하여 제 2 중간체 화합물(2.18g, 정량적임)을 보라색 분말로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00109
1-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00110
실시예 A74 - 7-{4-[4-(7- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 7-클로로-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: -78℃의 무수 THF(140mL)중 7-클로로-1-테트랄론(6g, 33.33밀리몰)의 교반되는 용액에 THF(40mL, 40밀리몰)중 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드의 1M 용액을 N2 하에 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 N-페닐트라이플루오로메테인설폰이미드(14.44g, 40밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(200mL)에 용해시킨 다음 2M NaOH, H2O 및 염수로 연속해서 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜, 갈색 오일을 제공하였다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% EtOAc:헥세인)에 의해 정제하여 제 1 중간체 화합물을 오일(9.78g, 95%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00111
제 2 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 7-클로로-나프탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 다이옥세인(150mL)중 트라이플루오로-메테인설폰산 7-클로로-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-일 에스터(9.0g, 28.8밀리몰)의 교반되는 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논(13.0g, 57.7밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류시키고 용매를 진공하에 제거하였다. EtOAc(250mL)를 첨가하고 혼합물을 H2O 및 염수로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발시키고, 생성된 암갈색 오일을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥세인으로 용리시킴)시켜, 제 2 중간체 화합물을 오일(6.2g, 55%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00112
제 3 중간체 화합물인 4-(7-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 오븐에서 건조시킨 플라스크에 1-boc-피페라진(3.48g, 19.34밀리몰), K3PO4(4.78g, 22.56밀리몰), Pd(OAc)2(0.361g, 1.61밀리몰), 2-(다이-3급-뷰틸포스피노)바이나프틸(0.64g, 1.61밀리몰), THF(40mL) 및 트라이플루오로-메테인설폰산 7-클로로-나프탈렌-1-일 에스터(5g, 16.12밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서, 플라스크내의 공기를 제거하고 N2로 재충전하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 반응물을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 다이에틸 에터를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 헥세인:클로로폼(1:1)으로, 이어 클로로폼(100%)으로 변화시켜 용리시키는 실리카겔 상에서 갈색 오일을 크로마토그래피시킴으로써, 제 3 중간체 화합물(3.65g, 63%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00113
제 4 중간체 화합물인 1-(7-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃의 CH2Cl2(20mL)중 4-(7-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.4g, 6.89밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5.24mL, 68.96밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. Et2O를 첨가하여 제 4 중간체 화합물을 백색 비정질 TFA 염(1.8g, 73%)으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00114
1-(7-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00115
실시예 A75 - 7-{4-[4-(5- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 5-클로로-나프탈렌-1-올을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃의 진한 HCl(100mL) 및 H2O(100mL)중 5-아미노-나프탈렌-1-올의 차가운 용액에 H2O(20mL)중 NaNO2(12.36g, 190밀리몰)의 용액을 적가하였다. 새롭게 제조된 CuCl(17.75g, 190밀리몰)을 진한 HCl(20mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 매우 점성으로 되었고, 반응 혼합물 위에 검정색의 기포상 물질이 놓여 있었다. CH3CN(50ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 균질하게 만들었다. 반응물을 실온으로 만들고 65℃에서 20분간 교반하였다. 에틸 아세테이트(500mL)를 첨가하고 유기 층을 분리한 후, H2O(3×100mL), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. CHCl3로, 이어 CHCl3:MeOH(98:2)로 변화시켜 용리시키는 실리카 칼럼 상에서 검정색 물질을 크로마토그래피시켜, 제 1 중간체 화합물을 오일(4.16g, 19%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00116
제 2 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 5-클로로-나프탈렌-1-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(50mL)중 5-클로로-나프탈렌-1-올(3.7g, 20.78밀리몰)의 차가운 용액에 Et3N(5.78mL, 41.6밀리몰)을 적가한 다음 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(5.24mL, 31.2밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분동안 교반하고 포화 NaHCO3(50mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고 포화 NH4Cl 용액, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발시키고 실리카 상에서의 크로마토그래피(3:1 Et2O/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 무색 오일(5.5g, 85%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00117
제 3 중간체 화합물인 4-(5-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 오븐으로 건조시킨 플라스크에 1-boc-피 페라진(2.95g, 15.87밀리몰), K3PO4(3.92g, 18.5밀리몰), Pd(OAc)2(0.296g, 1.32밀리몰), 2-(다이-3급-뷰틸포스피노) 바이나프틸(0.525g, 1.32밀리몰), THF(40mL) 및 트라이플루오로-메테인설폰산 5-클로로-나프탈렌-1-일 에스터(4.1g, 13.22밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서, 플라스크 내의 공기를 제거하고 N2로 재충전시켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 반응 온도는 80℃로 만들고 18시간동안 교반하였다. 다이에틸 에터를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 헥세인:클로로폼(1:1)으로, 이어 클로로폼(100%)으로 용리시키는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피시킴으로써 갈색 오일성 물질을 정제시켜, 제 3 중간체 화합물(1.75g, 41%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00118
제 4 중간체 화합물인 1-(5-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃의 CH2Cl2(10mL)중 4-(5-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.85g, 5.35밀리몰)의 용액에 트라이플루오로메테인설폰산(4.1ml, 53.5밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. Et2O를 첨가하여 제 4 중간체 화합물을 백색 비정질 고체(1.5g, 80%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00119
1-(5-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00120
실시예 A76 - 7-{4-[4-(6- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(6-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 상기 실시예 A75에 기재된 경로에 따라 6-아미노-나프탈렌-1-올로부터 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure 112006012856406-pct00121
1-(6-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.50g, 60%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00122
실시예 A77 - 7-{4-[4-(8- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }- 3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-브로모-나프탈렌-1-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: 45℃의 진한 H2SO4(17.5mL) 및 CHCl3(17.5mL)중 8-브로모-나프탈렌-1-카복실산(5g, 19.92밀리몰)의 현탁액에 아지드화나트륨(7.81g, 120밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 물(150mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수산화암모늄으로 알칼리성으로 만들고 CHCl3로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 제 1 중간체 화합물을 갈색 오일(4.48g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00123
제 2 중간체 화합물인 1-브로모-8-클로로-나프탈렌을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃의 진한 HCl(30mL) 및 H2O(25mL)중 8-브로모-나프탈렌-1-일아민(4.48g, 20밀리몰)의 차가운 용액에 H2O(10mL)중 NaNO2(3.45g, 50밀리몰)의 용액을 적가하였다. 새롭게 제조된 CuCl(13.86g, 140밀리몰)을 진한 HCl(15ml)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 만들고 65℃에서 30분간 교반하였다. 에틸 아세테이트(250mL)를 첨가하고 유기 층을 분리한 다음, H2O(3×100mL), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. CHCl3로, 이어 CHCl3:MeOH(98:2)로 변화시켜 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 검정색 물질을 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 오일(2.95g, 72%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00124
제 3 중간체 화합물인 1-(8-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 오븐으로 건조시킨 플라스크에 1-boc-피페라진(1.2g, 6.47밀리몰), NaOtBu(0.724g, 7.54밀리몰), Pd(OAc)2(0.12g, 0.539밀리몰), 2-(다이사이클로헥실포스피노) 바이페닐(0.12g, 0.539밀리몰), 톨루엔(15mL) 및 1-브로모-8-클로로-나프탈렌(1.3g, 5.39밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 플라스크 내의 공기를 제거하고 N2로 재충전시켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 80 내지 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 다이에틸 에터를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 헥세인:클로로폼(1:1)으로, 이어 100% 클로로폼으로 변화시켜 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 갈색 오일성 물질을 정제시켜, 4-(8-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 오일(1.35g, 72%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00125
0℃의 CH2Cl2(10mL)중 4-(8-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.34g, 3.87밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2.94mL, 38.7밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. Et2O를 첨가하여, 제 3 중간체 화합물을 백색 비정질 고체(1.03g, 74%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00126
1-(8-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.303g, 48%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00127
실시예 A78 - 7-{4-[4-(7-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(7-트라이플루오로메테인설폰일옥시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 4-(7-하이드록시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.00g, 6.09밀리몰)를 다이클로로메테인(30mL)에 용해시키고 트라이에틸아민(1.23g, 1.70mL, 12.2밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(2.58g, 1.54mL, 9.15밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 물(20mL)을 첨가하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피(5:1, 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(2.50g, 89%)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이는 고화되었다.
Figure 112006012856406-pct00128
제 2 중간체 화합물인 1-(8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 4-(7-트라이플루오로메테인설폰일옥시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.50g, 5.44밀리몰)를 다이메틸폼아마이드(15mL)에 용해시키고, 용액을 30분간 탈기시켰다. 트라이에틸아민(1.10g, 1.52mL, 10.87밀리몰), 뷰틸 비닐 에터(2.72g, 3.50mL, 27.17밀리몰), 아세트산팔라듐(61mg, 0.27밀리몰) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로페인(112mg, 0.27밀리몰)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 3시간동안 교반한 다음, 온도를 40℃로 낮추고 추가로 15시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 다이클로로메테인(30mL)으로 추출하고 유기 층을 물(3×30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 3:1 헥세인/에틸 아세테이트로 용리시키는 짧은 실리카겔 플러그를 통해 조질 오일을 여과하여, 4-[7-(1-뷰톡시-비닐)-나프탈렌-1-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에 스터와 4-(7-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 혼합물(2.14g)을 수득하였다.
이 혼합물(2.14g)을 다이클로로메테인(4mL), 트라이플루오로아세트산(3mL) 및 물(1mL)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 헥세인(30mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과해내고 헥세인(20mL)으로 세척하여 제 2 중간체 화합물(2.1g, 정량적임)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00129
1-(8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00130
실시예 A79 - 7-{4-[4-(6-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(5-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 A78에 기재되어 있는 경로에 따라 4-(6-하이드록시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure 112006012856406-pct00131
1-(5-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(366mg, 83%)을 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00132
실시예 A80 - 7-{4-[4-(5-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(5-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 A78에 기재된 경로에 따라 4-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure 112006012856406-pct00133
1-(5-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-에탄온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물(0.41g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00134
실시예 A81 - 7-{4-[4-(4-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 A78에 기재된 경로에 따라 4-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure 112006012856406-pct00135
1-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-에탄온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물(0.40g, 80%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00136
실시예 A82 - 7-{4-[4-(2-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(1-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 A78에 기재된 경로에 따라 4-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일)-피 페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure 112006012856406-pct00137
1-(1-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00138
실시예 A83 - 8-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,8] 나프티리딘 -2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일]-나프탈렌-2-카보나이트릴의 합성
제 1 중간체 화합물인 (7-사이아노-나프탈렌-1-일)-카밤산 벤질 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)-클로로폼 부가물(0.24g, 0.23밀리몰), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센(1.04g, 1.87밀리몰), KCN(3.05g, 47.0밀리몰), 트라이플루오로-메테인설폰산 8-벤질옥시카본일아미노-나프탈렌-2-일 에스터(10g, 23.52밀리몰) 및 NMP(20mL)를 연속적으로 합치고 실온에서 황색 반응 착체가 형성될 때까지 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 헥세인:EtOAc(8.5:1.5)로, 이어 헥세인EtOAc(8:2)로 변화시켜 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피시킴으로써 암갈색 반응 혼합물을 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(5.81g, 82%)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 실온에서 정치시켰을 때 고화되었다.
Figure 112006012856406-pct00139
제 2 중간체 화합물인 8-아미노-나프탈렌-2-카보나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: (7-사이아노-나프탈렌-1-일)-카밤산 벤질 에스터(5.81g, 19.23밀리몰)에 HOAc(35mL)중 33% HBr을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. Et2O를 첨가하고 생성물을 황색 고체로서 결정화시켰다. 고체를 Et2O로 3회 세척하여, 제 2 중간체 화합물(4.22g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00140
제 3 중간체 화합물인 8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-카보나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: 클로로벤젠중 8-아미노-나프탈렌-2-카보나이트릴(1g, 4.03밀리몰), 비스-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(0.778g, 4.4밀리몰), NaI(0.299g, 2.01밀리몰) 및 1-헥산올(1mL)의 혼합물을 140℃에서 20시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtsO:헥세인(1:1)과 함께 교반하고 용매를 따라냈다. MeOH:CHCl3(3:97)로, 이어 MeOH:CHCl3:NH3(10:89:1)로 변화시켜 용리시키는 실리카상에서의 크로마토그래피에 의해 갈색 물질을 정제함으로써, 제 3 중간체 화합물(0.75g, 79%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00141
8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-카보나이트릴을 사용하여 실시예 A1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 따름으로써, 표제 화합물(0.245g, 37%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00142
실시예 A84 - N-(8-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-일)-아세트아마이드의 합성
N-(8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-아세트아마이드를 사용하여 실시예 A1로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 488.2 (정확한 질량: 487.26).
실시예 A85 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일) 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드 로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 포스페이트 염의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시뷰톡시)-[1,8]나프티리딘-2-온을 아래 요악된 반응에 따라 생성시켰다: 7-플루오로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(210g, 1.28몰), 테트라뷰틸암모늄브로마이드(20g, 0.064몰), 4-벤질옥시뷰탄올(235.8mL, 1.34몰) 및 THF(2.5L)를, 기계적 교반기, 첨가 깔때기가 설치되고 질소(g)로 불활성화된 12L들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 현탁액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 빙욕을 이용하여 반응 혼합물을 냉각시키고, THF(2.87L, 2.87몰)중 1M 3급- 뷰톡시화칼륨을 첨가 깔때기를 통해 내부 온도가 30℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가였다. 다 첨가한 후, 점성 슬러리가 용액으로 되었고, 이를 25℃에서 4시간동안 또는 LC/MS 분석에 의해 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 1N HCl(1.6L, 1.6몰)을 반응 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 서서히 첨가하고 30분동안 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 THF를 제거하고, 에틸 아세테이트 7L를 첨가하여 2상 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 여기에서는 수성 층을 수거하여 에틸 아세테이트 1L로 재추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고 셀라이트를 통해 여과한 후, 물, 이어 염수로 세척하고 수거하였다. MgSO4를 첨가한 다음, 여과하고 생성물을 진공하에 농축시켜, 황색 고체(405g, 1.25몰, 97.8%)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 325.1 (정확한 질량: 324.15). 1HNMR (CDCl3).
제 2 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 아래 요약된 반응에 따라 생성시켰다: 제 1 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(132.4g, 0.408몰) 및 MeOH(1.3L)를 탄소상 20% 팔라듐(20.0g, 50% 습윤)을 갖는 압력 반응기에 넣고, 45℃ 및 50psi에서 48시간동안 수소화시켰다. 반응을 질량 분광분석법 또는 HPLC에 의해 모니터링하였다. 종결된 후, 팔라듐 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 수율=96.3g, 정량적임. MS: APCI: M+1: 237.1. 1HNMR (CDCl3).
제 3 중간체 화합물인 7-(4-클로로뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티 리딘-2-온을 아래 요약된 반응에 따라 생성시켰다. 제 2 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(121g, 0.515몰)을, 첨가 깔때기, 열전쌍이 설치되고 질소로 불활성화된 3L들이 둥근-바닥 플라스크에서 THF(1.2L)와 함께 교반하였다. 메테인 설폰일 클로라이드(48mL, 0.618몰)를 첨가하고, 반응물을 아세톤/얼음 욕으로 -11℃까지 냉각시켰다. 내부 온도가 0℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가 깔때기를 통해 트라이에틸아민(100mL, 0.721몰)을 첨가하였다. 다 첨가한 후, 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. TLC(50% CH2Cl2-에틸 아세테이트)는 반응이 종결되었음을 나타내었다. LiCl(43.6g, 1.03몰)을 반응 현탁액에 첨가하고 12시간동안 환류시켰다. TLC는 반응이 종결되었음을 보여주었다. THF를 진공 증류에 의해 제거하고 에틸 아세테이트(1.2L)를 첨가하였다. 유기 층을 물(500mL), 포화 NaHCO3(500mL) 및 염수로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기 용액을 건조시키고, 이를 여과, 농축 및 건조시켜, 플라스크의 벽에 강하게 들러붙은 고체를 수득하였다. 수율=120g, 92%, MS: APCI: M+1: 255.0. 1HNMR (CDCl3).
마지막으로, 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 아래 기재된 바와 같이 하기 반응에 따라 생성시켰다. 제 3 중간체 화합물인 7-(4-클로로뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(119g, 0.469몰), 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(110.7g, 0.446몰) 및 탄산칼륨(185g, 1.339몰)을, 기계적 교반기 및 응축기가 장치된 2L들이 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 물(1.2L)을 첨가하고 반응물을 질소 기체하에 12시간동안 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물을 따라내어 황갈색 고체 덩어리를 남겼다. 물(500mL)과 함께 에틸 아세테이트(1.2L)를 첨가하고, 고체를 30분간 교반하여 2층을 만들었다. 물(500mL)을 에틸 아세테이트 층에 첨가하여 추가로 세척한 후, 염수(500mL)로 세척하였다. MgSO4를 에틸 아세테이트에 첨가한 다음, 이를 여과 및 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 수율=164g, 85%. MS: APCI: M+1: 431.2. 1HNMR (CDCl3).
아세토나이트릴 슬러리를 60℃에서 가열함으로써, 생성된 생성물을 아세토나이트릴(7mL/g)로부터 재결정화시켰으며, 이 때 용액이 생성되었다. 이어, 용액을 -3℃/시간의 속도로 냉각시켜 주위 온도로 만들었다. 재결정화된 슬러리를 빙욕으로 0℃로 냉각시키고 차갑게 여과한 후 건조시켜, 정제된 물질을 97%보다 높은 HPLC 순도(294nm)로 수득하였다. 재결정화 수율=80-85%.
실시예 B1 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(20mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-1-뷰탄올(3.27g, 18.8밀리몰, 1.2당량)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 18mL, 18밀리몰, 1.15당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분간 교반하고 캐뉼러를 통해, 0℃로 냉각된 THF(50mL)중 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나 프티리딘(4.24g, 15.66밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물이 오렌지색으로 변했으며, 균질해졌다. 0℃에서 30분 후, 포화 NH4Cl 및 H2O를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 물질을 SiO2에 흡수시키고 액체 크로마토그래피(20-30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 담황색 오일(3.71g, 9.08밀리몰, 58%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 409.2 (정확한 질량: 408.20).
제 3 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH중 5% Pd/C를 사용하여 40분동안 2-벤질옥시-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘(620mg, 1.52밀리몰)을 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(5mL)에 용해시키고, PPTS(25mg, 0.10밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 액체 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킴으로써 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(282mg, 1.20밀리몰, 79%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.1 (정확한 질량: 234.10).
하기 절차를 이용해서도 이 중간체를 제조하였다:
NMP(1L)중 60% NaH(83.6g, 2.09몰)의 현탁액에 무수 1,4-뷰테인다이올(300mL, 3.39몰, 톨루엔으로부터 농축시킴)을 적가하여 발포를 조절하였다. 반응 온도를 50℃로 높이고 혼합물을 60℃에서 15분동안 교반하였다. 교반하면서 7-클 로로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(146g, 0.813몰)을 첨가하고, 반응물을 68℃에서 20시간동안 가열하였다. CH3CN(5L)을 첨가하고 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 CH3CN(500mL) 및 THF(500mL)로 세척하였다. 여과 케이크를 THF(3L)에 재슬러리화시키고, MeOH(290mL, 0.870몰)중 3N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열한 다음 THF(1L)로 세척하는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 부피를 500mL로 만들고, THF(1.5L), 다코(Darco)(10g) 및 마그네솔(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분동안 교반한 다음 THF(500mL)로 세척하면서 여과하였다. 여액을 농축시켜 500mL로 만들고, CH3CN을 첨가하고 혼합물을 농축시켜 1L로 만들었다. 생성된 고체를 여과하고 CH3CN(200mL) 및 Et2O(300mL)로 세척한 다음 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물(101g, 53%)을 수득하였다. 여액은 정치시 추가의 결정을 생성시켰으며, 이를 여과에 의해 수거하고 앞에서와 같이 세척 및 건조시켜, 추가적인 표제 화합물(17g, 총 수율 62%)을 제공하였다.
제 4 중간체 화합물인 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 스원 산화 이용: -78℃로 냉각된 CH2Cl2(2.5mL)중 옥살릴 클로라이드(0.12mL, 1.32밀리몰, 1.1당량)의 용액에 DMSO(0.18mL, 2.6밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 5분간 교반한 다음, 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(282mg, 1.20밀리몰)을 CH2Cl2(4.5mL) 및 DMSO(1.2mL)중의 용액으로서 캐뉼러를 통해 5분간에 걸쳐 첨가하였다. DMSO는 알 콜을 용해시키기 위해 필요하였다. 반응물을 15분간 교반하고 Et3N(0.83mL, 6.0밀리몰, 5당량)을 첨가하였다. 반응물이 혼탁하게 변하였다. 반응물을 -78℃에서 10분동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 실온에서 30분 후, H2O를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 제 4 중간체 화합물을 밝은 갈색 오일(340mg)로서 수득하고, 이를 다음 반응에 사용하였다. MS: APCI: M+1: 233.1 (정확한 질량: 232.08).
IBX 산화 이용: DMSO(3mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(223mg, 0.952밀리몰)의 용액에 DMSO(4.8mL, 0.3M)중 IBX(400mg, 1.43밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음 5% NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(4×)로 추출하였다. 유기 층을 5% NaHCO3로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체(175mg, 0.754밀리몰, 79%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 233.1 (정확한 질량: 232.08).
다이클로로에테인(6mL)중 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(이전 반응으로부터의 조질 생성물)의 용액에 2,3-다이클로로페닐피페라진 하이드로클로라이드(321mg, 1.20밀리몰), 이어 Et3N(0.34mL, 2.40밀리몰, 2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분간 교반하고, NaBH(OAc)3(356mg, 1.68밀리몰, 1.4당량)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반 하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 및 H2O로 급랭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(378mg, 0.845밀리몰, 두 단계에 걸쳐 70%)으로서 수득하였다. 포움을 Et2O/CH2Cl2에 용해시키고, Et2O(0.82mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척하고 건조시켜 백색 고체(355mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.1 (정확한 질량: 446.13).
실시예 B2 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.55g, 60%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00143
실시예 B3 -7-{4-[4-(2-아세틸-3- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 1-(2-클로로-6-피페라진-1-일-페 닐)-에탄온을 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 455.2 (정확한 질량: 454.18).
실시예 B4 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -2-에틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 1-(3-클로로-2-에틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 441.2 (정확한 질량: 440.20).
실시예 B5 - 7-{4-[4-(2-아세틸-3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 1-(2-플루오로-6-피페라진-1-일-페닐)-에탄온을 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 439.2 (정확한 질량: 438.21).
실시예 B6 - 7-{4-[4-(3-아세틸-2- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 1-(2-클로로-3-피페라진-1-일)-에탄온 트라이플루오로아세테이트를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이 하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 융점 108-110℃. MS: APCI: M+1: 455.2 (정확한 질량: 454.18).
실시예 B7 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.246g, 51%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.2 (정확한 질량: 444.17).
실시예 B8 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.223g, 46%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.2 (정확한 질량: 444.17).
실시예 B9 - 7-{4-[4-(5- 클로로 -2- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이클로로에테인(5mL)중 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.206g, 0.887밀리몰, 1당량) 및 1-(5-클로로-2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진(0.328g, 0.977밀리몰, 1.1당량)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(0.535g, 2.524밀리몰, 2.84당량)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 하 룻밤동안(18시간) 교반하였다. HPLC에 의해 분석한 결과 반응이 거의 종결된 것으로 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킨 후 에터중 1N HCl을 사용하여 HCl 염을 생성시킴으로써 표제 화합물(0.164g, 39%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 471.2 (정확한 질량: 470.21).
실시예 B10 - 7-{4-[4-(2- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페라진을 사용하여 상기 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.3 (정확한 질량: 436.25).
실시예 B11 - 7-{4-[4-(2- 아이소뷰톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-아이소뷰톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 상기 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.2 (정확한 질량: 450.26).
실시예 B12 - 7-[4-(4-o- 톨릴 -피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-o-톨릴-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절 차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 393.2 (정확한 질량: 392.22).
실시예 B13 - 7-{4-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 397.1 (정확한 질량: 396.20).
실시예 B14 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.2 (정확한 질량: 430.16).
실시예 B15 - 7-{4-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.2 (정확한 질량: 446.19).
실시예 B16 - 7-{4-[4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.2 (정확한 질량: 446.19).
실시예 B17 - 7-(4-{4-[2-(1,1- 다이플루오로 -에틸)- 페닐 ]-피페라진-1-일}- 뷰톡시 )-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-[2-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.45g, 79%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00144
실시예 B18 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 443.3 (정확한 질량: 442.18).
실시예 B19 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 에톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-3-에톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 457.2 (정확한 질량: 456.19).
실시예 B20 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-3-아이소프로폭시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 471.2 (정확한 질량: 470.21).
실시예 B21 - 7-{4-[4-(3- 메틸 -2- 페녹시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-메틸-2-페녹시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 485.2 (정확한 질량: 484.25).
실시예 B22 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.2 (정확한 질량: 430.16).
실시예 B23 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.2 (정확한 질량: 430.16).
실시예 B24 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 465.1 (정확한 질량: 464.12).
실시예 B25 - 7-{4-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-(2-클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 413.1 (정확한 질량: 412.17).
실시예 B26 - 7-[4-(4- 바이페닐 -2-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-바이페닐-2-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 455.0 (정확한 질량: 454.24).
실시예 B27 - 7-{4-[4-(3- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 423.2 (정확한 질량: 422.23).
실시예 B28 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.2 (정확한 질량: 430.16).
실시예 B29 - 7-{4-[4-(6- 사이클로프로필 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 420.2 (정확한 질량: 419.23).
실시예 B30 - 7-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 2-피페라진-1-일-피리미딘 하이드로브로마이드를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 381.1 (정확한 질량: 380.20).
실시예 B31 - 7-{4-[4-(4- 메톡시 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예에서와 유사한 방식으로, 4-메톡시-2-피페라진-1-일-피리미딘 하이드로클로라이드(미국 특허 제 6,303,603 호)를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 411.2 (정확한 질량: 410.21).
실시예 B32 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 419.2 (정확한 질량: 418.24).
실시예 B33 - 7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.3 (정확한 질량: 432.25).
실시예 B34 - 7-{4-[4-(3- 플루오로 --5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.364g; 54%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.3 (정확한 질량: 450.24).
실시예 B35 - 7-{4-[4-(8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.391g, 59%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00145
실시예 B36 - 7-{4-[4-(7,7-다이메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00146
실시예 B37 - 7-{4-[4-(7,7- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(7,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00147
실시예 B38 - 7-{4-[4-(7,7- 다이플루오로 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
2,2-다이플루오로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00148
실시예 B39 - 7-{4-[4-(7,7- 다이플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(7,7-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.329g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00149
실시예 B40 - 7-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페 라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-{4-[4-(7-메톡시-5,8-다이하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다:
1-(7-메톡시-5,8-다이하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진(578mg, 2.37밀리몰) 및 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(500mg, 2.16밀리몰)를 다이클로로에테인(10mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(655mg, 6.47밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(548mg, 2.59밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20mL)로 급랭시키고 다이클로로메테인(20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. 조질 고체를 칼럼 크로마토그래피(5:95 트라이에틸아민/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 중간체 화합물(589mg, 59%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00150
7-{4-[4-(7-메톡시-5,8-다이하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(360mg, 0.78밀리몰)을 에탄올(6mL)과 테트라하이드로퓨란(2mL)의 혼합물에 용해시켰다. 여기에 10% 염산(1.5mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨(10mL)으로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(6:94 트라이에틸아민/에틸 아세테이트)에 의해 조질 고체를 정제시켜, 표제 화합물(263mg, 75%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00151
실시예 B41 - 7-{4-[4-(7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
메탄올(10mL)중 7-{4-[4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.20g, 2.69밀리몰)의 용액에 NaBH4(0.41g, 10.76밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시킨 다음 화합물을 CH2Cl2(2×20mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트중 10% 메탄올)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 표제 화합물(0.60g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00152
실시예 B42 - 7-{4-[4-(5-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페 라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후 전형적으로 후처리 및 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 융점 158-160℃. MS: APCI: M+1: 447.3 (정확한 질량: 446.23).
실시예 B43 - 7-{4-[4-(5,5- 다이플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5,5-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.227g, 37%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00153
실시예 B44 - 7-{4-[4-(3-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
7-피페라진-1-일-인단-1-온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00154
실시예 B45 - 7-{4-[4-(2-옥소-인단-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
4-피페라진-1-일-인단-2-온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00155
실시예 B46 - 7-{4-[4-(2,2- 다이플루오로 -인단-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,2-다이플루오로-인단-4-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.208g, 40%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00156
실시예 B47 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프 티리딘 -2-온의 합성
DCE(4mL)중 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(175mg, 0.754밀리몰) 및 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(206mg, 0.829밀리몰)의 혼합물에 Et3N(0.23mL, 1.66밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 NaBH(OAc)3(224mg, 1.06밀리몰)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 백색 포움을 제공하였다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킴으로써 표제 화합물을 백색 포움(260mg, 0.607밀리몰, 80%)으로서 수득하였다. 포움을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고 Et2O를 첨가하였다. Et2O(0.6mL)중 1M HCl을 첨가하면 백색 침전물이 생성되었다. 여과에 의해 고체를 수거하고 Et2O로 세척한 후 건조시켜, 백색의 푹신한 고체(257mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 429.2 (정확한 질량: 428.22).
실시예 B48 - 7-{4-[4-(6- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(6-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(195mg, 72%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00157
실시예 B49 - 7-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(250mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00158
실시예 B50 - 7-{4-[4-(8- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.32g, 42%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00159
실시예 B51 - 7-{4-[4-(5- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환 원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00160
실시예 B52 - 7-{4-[4-(4- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00161
실시예 B53 - 7-{4-[4-(3- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00162
실시예 B54 - 7-{4-[4-(2- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(175mg, 43%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00163
실시예 B55 - 7-{4-[4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰 톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.25g, 70%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00164
실시예 B56 - 7-{4-[4-(7- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(7-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.373g, 45%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00165
실시예 B57 - 7-{4-[4-(6- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(6-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.403g, 48%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00166
실시예 B58 - 7-{4-[4-(5- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00167
실시예 B59 - 7-{4-[4-(8- 클로로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(8-클로로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원 에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.257g, 41%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00168
실시예 B60 - 7-{4-[4-(7- 메톡시 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00169
실시예 B61 - 7-{4-[4-(6- 메톡시 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(6-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00170
실시예 B62 - 7-{4-[4-(7-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }- 1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(400mg, 83%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00171
실시예 B63 - 7-{4-[4-(6-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(300mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00172
실시예 B64 - 7-{4-[4-(5-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-에탄온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.39g, 77%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00173
실시예 B65 - 7-{4-[4-(4-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(4-피페라진-1-일-나프탈렌-1-일)-에탄온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.42g, 69%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00174
실시예 B66 - 7-{4-[4-(2-아세틸-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(1-피페라진-1-일-나프탈렌-2-일)-에탄온을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00175
실시예 B67 - 8-{4-[4-(7-옥소-7,8- 다이하이드로 -[1,8] 나프티리딘 -2- 일옥시 )-뷰틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보나이트릴의 합성
8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-카보나이트릴을 사용하여 실시예 B1으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.341g, 24%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00176
실시예 B68 - 1- 메틸 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-클로로-1-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(32mL)중 7-클로로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.17g, 6.49밀리몰)의 현탁액에 3급-뷰톡시화칼륨(THF중 1M, 9.7mL, 9.7밀리몰)을 첨가하였다. 15분간 교반한 다음, MeI(0.81mL, 13.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안, 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(아날로직스(Analogix) RS-120, 10-50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 중간체 화합물을 백색 고체(0.88g, 4.52밀리몰, 70%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 195.0 (정확한 질량: 194.02).
0℃로 냉각된 THF(5mL)중 4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰탄-1-올(422mg, 1.48밀리몰)의 용액에 7-클로로-1-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(303mg, 1.56밀리몰)을 캐뉼러를 통해 THF(9mL)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 0℃ 에서 약 2시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급랭시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. LC(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(507mg, 1.15밀리몰, 77%)으로서 수득하였다. 표제 화합물의 일부(243mg, 0.549밀리몰)를 Et2O에 용해시키고 Et2O(0.55mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체(248mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 443.3 (정확한 질량: 442.24).
실시예 C1 - 7-{3-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 프로폭시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-{3-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: -40℃로 냉각된 THF(5mL)중 3-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-올 하이드로클로라이드(400mg, 1.23밀리몰)의 현탁액에 KOtBu(THF중 1M, 2.3mL, 2.3밀리몰, 1.9당량)를 첨가하였다. 혼합물은 혼탁한 용액이 되었다. -40℃에서 20분동안 교반한 후, 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(333mg, 1.23밀리몰)을 THF(8mL)중의 용액으로서 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물을 1시간동안에 걸쳐 서서히 0℃로 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 H2O로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 투명한 오일/포움(367mg, 0.701밀리몰, 57%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 523.0 (정확한 질량: 522.16).
MeOH(50mL)중 5% Pd/C(0.1g)를 사용하여 1시간동안 2-벤질옥시-7-{3-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-[1,8]나프티리딘(367mg, 0.701밀리몰)을 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(181mg, 0.418밀리몰, 60%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.1 (정확한 질량: 432.11).
실시예 C2 - 7-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 기계적 교반기, 온도계, 질소 유입구 및 첨가 깔때기가 장치된 12L들이 4구 RB 플라스크에 DMF(3.9L)중 N-boc-피페라진(600g, 3.225몰)의 용액, 이어 무수 탄산칼륨(666g, 4.82몰) 및 요오드화나트륨(72.5g, 1.25몰)을 넣는다. 반응 혼합물을 -80℃에서 16시간동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 DMF(2×200mL)로 세척하고 증발시켜, 점성 물질을 수득하고, 이를 ∼5℃에서 하루동안 놔둔다. 고체를 여과하고 헥세인(3×300mL)으로 세척한 다음 ∼50℃에서 진공에서 건조시켜, 조질 생성물 438g을 백색 분말로서 수득한다. 조질 화합물을 에터(2.5L)중 10% 메탄올에 용해시키고 작은 실리카겔 칼럼(2% 트라이에틸아민을 함유하는 에터로 미리 세척함)을 통해 통과시킨다. 여액을 증발시켜 점성 액체를 수득하고, 이를 교반하면서 헥세인-에터의 혼합물(2:1, 2.5L)에 첨가고 ∼5℃에서 12시간동안 계속 교반한 다음, 여과하고 헥세인으로 세척하고 생성물을 건조시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체(308g, 39%)로서 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 4-[3-(7-벤질옥시-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 기계적 교반기, 온도계, 질소 유입구 및 첨가 깔때기가 장치된 5L들이 4구 플라스크에 무수 THF(1.6L)중 4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(129g, 0.528몰)의 용액을 넣고 -40℃로 냉각시킨다. 여기에 3급-뷰톡시화칼륨 용액(580mL, THF중 1M, 0.58몰)을 1시간동안 적가하고 30분동안 추가로 교반한다. 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(130g, 0.48몰)을 -40℃에서 1시간동안 소량씩 반응 혼합물에 첨가한다. 반응물을 4시간동안 교반하여 0℃로 만들고 포화 염화암모늄 용액(1.5L)으로 급랭시킨 후, 에틸 아세테이트(2L 및 1L)로 추출한다. 모아진 유기 추출물을 염수(1L)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 조질 생성물을 암갈색 점성 페이스트로서 수득하였다. 용리시키기 위해 헥세인중 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피시킴으로써 조질 생성물을 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 거의 무색의 점성 페이스트(126g, 49.8%)로서 수득한다.
제 3 중간체 화합물인 4-[3-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 옥시)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(600mL) 및 THF(150mL)중 4-[3-(7-벤질옥시-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(62g, 0.129몰)의 용액에 10% Pd/C(6g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 대기압에서 20시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척한 다음, 농축시키고 ∼50℃에서 진공 건조시켜, 제 3 중간체 화합물을 담황색 점성 고무질 고체(48.8g, 94%)로서 수득한다.
제 4 중간체 화합물인 7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 기계적 교반기 및 질소 유입구가 장치된 2L들이 3구 RB 플라스크에 다이클로로메테인(500mL)중 4-[3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(43.4g, 0.111몰)의 용액, 이어 실온의 트라이플루오로아세트산(187mL)을 넣는다. 반응 플라스크를 진공으로 가끔 배기시킴으로써 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. TLC(CH2Cl2중 10% 메탄올)에 의해 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 후, 톨루엔(3×)과 동시 증류시킴으로써 용매를 제거한다. 잔류물을 에터 중에서 분쇄시켜 조질 생성물 62g을 TFA 염으로서 수득한다. 조질 TFA 염을 물(50mL)에 현탁시키고 4N NaOH(100mL)로 염기성화시킨 다음, 교반하고 CH2Cl2로 세척하고 메탄올, 이어 물로 미리 세척한 HP-20(300mL) 칼럼을 통해 통과시킨다. 칼럼을 물로 완전히 세척하여 임의의 염기성 불순물을 제거하고 메탄올로 용리시킨다. 이렇게 수득된 메탄올 용액을 증발시키고 잔류물을 에터 중에서 분쇄시켜 제 4 중간체 화합물을 회백 색 분말(33g, 100%)로서 수득하였다. 융점 192-195℃.
7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.5g, 4.2밀리몰)을, 톨루엔 15mL를 갖는 25mL들이 플라스크에 넣고, 건조할 때까지 공비시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 1-브로모-나프탈렌(4.45g, 21.5밀리몰)을 첨가하였다. 별도의 플라스크에서, Pd(OAc)2(0.073g, 0.325밀리몰) 및 2-다이사이클로헥실포스피노 바이페닐(0.180g, 0.514밀리몰)을 탈기된 무수 톨루엔(3mL)에 용해시켰다. 이 용액을 두 반응물의 현탁액에 주사기를 통해 첨가하였다. 3급-뷰톡시화나트륨(0.8g, 8.32밀리몰)을 첨가하고 교반하여 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 환류할 때까지 하룻밤동안 가열한 후, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인 및 물에 넣었다. 1N 시트르산을 사용하여 pH를 4.5로 조정한 후 수성 상을 분리시켰다. 유기 상을 물로 세척하고 1N 수산화나트륨 및 염수를 첨가함으로써 pH를 12로 조정하였다. 유기 상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켜 고체가 현탁되어 있는 오일을 수득하였다. 다이클로로메테인, 이어 에틸 아세테이트중 20% 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제시켰다. 표제 화합물을 결정질 고체(0.262g)로서 회수하였다. MS: APCI: M+1: 415.5 (정확한 질량: 414.21).
실시예 C3 - 7-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-[3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리 딘-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(600mL) 및 THF(150mL)중 4-[3-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(62g, 0.129몰)의 용액에 10% Pd/C(6g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대기압하에 20시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척한 다음, 농축시키고 ∼50℃에서 진공 건조시켜, 담황색 점성 고무질 고체 43g을 수득한다. 이를 DMF-다이옥세인-에탄올(0.3L:1L;0.2L)에 용해시키고 새로운 Pd/C(8g)를 첨가함으로써 다시 수소화시킨다. 유사하게 후처리한 후, 제 1 중간체 화합물을 점성 검(37g, 73.5%)으로서 수득한다.
제 2 중간체 화합물인 7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 기계적 교반기 및 질소 유입구가 설치된 2L들이 3구 RB 플라스크에 다이클로로메테인(500mL)중 4-[3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(35g, 0.089몰)의 용액, 이어 실온의 트라이플루오로아세트산(150mL)을 넣는다. 반응 플라스크를 진공으로 가끔 배기시킴으로써 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. TLC(CH2Cl2중 10% 메탄올)에 의해 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 후, 톨루엔(3×)과 동시 증류시킴으로써 용매를 제거하여 조질 TFA 염을 밝은 갈색 점성 페이스트로서 수득한다. 조질 물질을 물(50mL)에 현탁시키고 4N NaOH(100mL)로 염기성화시킨 다음, 교반 및 여과하고 물로, 이어 에터로 완전히 세 척하며 P2O5 상에서 진공하에 ∼50℃에서 건조시켜, 제 2 중간체 화합물을 회백색 분말(24.4g, 93%)로서 수득한다. 융점 142-46℃.
상기 나타낸 실시예와 유사한 방식으로, 7-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 1-브로모-나프탈렌에 커플링시켜, 표제 화합물(0.189g)을 수득한다. MS: APCI: M+1: 417.2 (정확한 질량: 416.22).
실시예 C4 - 7-{2-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 에톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-{2-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: THF(6mL)중 2-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올(1.0g, 3.63밀리몰)의 용액에 THF(3.6mL, 3.6밀리몰)중 1M KOtBu를 첨가하였다. 15분 후, THF(25mL)중 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(1.18g, 4.35밀리몰, 1.2당량)의 용액을 캐뉼러를 통해 신속하게 첨가하였다. 반응물이 갈색 용액으로 되었다. 반응물을 90분간에 걸쳐 서서히 0℃로 가온시킨 다음 포화 NH4Cl 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 보다 낮은 Rf의 일부 불순물을 갖는 생성물을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(75% EtOAc/헥세인)에 의해 추가로 정제함으로써, 중간체 화합물을 투명한 오일/백색 포 움(1.36g, 2.67밀리몰, 74%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 509.0 (정확한 질량: 508.14).
MeOH(100mL)중 5% Pd/C(0.4g)를 사용하여 2-벤질옥시-7-{2-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-[1,8]나프티리딘(1.30g, 2.55밀리몰)을 40분간 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(2-3% MeOH/EtOAc 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(600mg, 1.43밀리몰, 56%)으로서 수득하였다. Et2O중 1N HCl을 사용하여 HCl 염을 제조함으로써 백색 고체를 제공하였다. MS: APCI: M+1: 419.1 (정확한 질량: 418.10).
실시예 C5 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 메틸 - 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: -30℃로 냉각된 THF(7mL)중 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-펜탄-2-올(1.61g, 7.39밀리몰, Tetrahedron Lett. 1979, 99)의 용액에 THF(7.4mL, 7.4밀리몰)중 1M KOtBu를 첨가하였다. 용액을 15분동안 교반하고 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(2.0g, 7.39밀리몰)을 THF(40mL)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 6시간동안에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 H2O로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합 물을 투명한 오일(1.77g, 3.91밀리몰, 53%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 453.2 (정확한 질량: 452.25).
제 2 중간체 화합물인 4-(7-벤질옥시-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-펜탄-1-올을 다음과 같이 생성시켰다: THF(8mL)중 2-벤질옥시-7-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘(1.77g, 3.91밀리몰)의 용액에 THF(7.8mL, 7.8밀리몰)중 1M TBAF를 첨가하였다. 반응물이 즉시 보라색으로 변하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 담갈색 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(35-40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 제 2 중간체 화합물을 투명한 오일(1.29g, 3.81밀리몰, 97%)로서 수득하였다.
제 3 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-1-메틸-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H -[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(50mL)중 20% Pd/C(0.35g)를 사용하여 4-(7-벤질옥시-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-펜탄-1-올(1.29g, 3.81밀리몰)을 18시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 제 3 중간체 화합물을 투명한 오일(0.898g, 3.59밀리몰, 94%)로서 수득하였다.
제 4 중간체 화합물인 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-펜탄알을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(10mL)중 데스-마틴 시약 (2.28g, 5.38밀리몰)의 혼탁한 용액에 7-(4-하이드록시-1-메틸-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.895g, 3.59밀리몰)을 CH2Cl2(10mL)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물이 투명하게 변한 다음 담황색으로 되었다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 포화 Na2S2O3(1:1)를 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/Et2O(2×)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 오일(901mg, 후속 환원에 의한 아민화에서 조질 물질로서 사용됨)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 249.1 (정확한 질량: 248.12).
DCE(10mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-펜탄알(450mg, 조질)의 용액에 2,3-다이클로로페닐-피페라진 하이드로클로라이드(495mg, 1.85밀리몰), 이어 Et3N(0.55mL, 3.96밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 다음 분말화된 NaBH(OAc)3(534mg, 2.52밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 포움을 제공하였다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(507mg, 1.09밀리몰, 61%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.1 (정확한 질량: 462.16). 키랄 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD)에 의해 거울상 이성질체를 분리하였다.
실시예 C6 - 7-[1- 메틸 -4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(460mg, 1.85밀리몰)를 사용하여 상기 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(539mg, 1.21밀리몰, 67%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.2 (정확한 질량: 444.25). 키랄 HPLC(키랄셀 OD)에 의해 거울상 이성질체를 분리하였다.
실시예 C7 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1,1- 다이메틸 -뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-알라닐옥시)-1,1-다이메틸-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(100mL)중 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-2-메틸-펜탄-2-올(3.0g, 12.91밀리몰, J. Org. Chem. 1997, 62, 3153 및 Tetrahedron Lett. 1979, 99) 및 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(3.49g, 12.91밀리몰)의 혼합물에 KHMDS(톨루엔중 0.5M, 25.8mL, 12.91밀리몰)를 첨가하였다. 반응물이 암록색으로 변하였다. 0℃에서 30분 후, 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(2×)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl로 세척하고 농축시켜, 어두운 오렌지색 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합물을 투명한 오일(1.64g, 3.51밀리몰, 27%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 467.1, 단편: 253.1 (정확한 질량: 466.27).
제 2 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-1,1-다이메틸-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(50mL)중 20% Pd/C(0.5g)를 사용하여 2-벤질옥시-7-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1,1-다이메틸-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘(1.64g, 3.51밀리몰)을 22시간동안 수소화시켰다. TBS 기를 반응 조건하에서 제거하였다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 진공하에 고화시켜 백색 고체(648mg, 2.45밀리몰, 70%)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 265.1 (정확한 질량: 264.15).
제 3 중간체 화합물인 4-메틸-4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-펜탄알을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(10mL)중 데스-마틴 시약(1.66g, 3.92밀리몰)의 혼탁한 용액에 7-(4-하이드록시-1,1-다이메틸-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(648mg, 2.45밀리몰)을 CH2Cl2(5mL)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 포화 Na2S2O3(1:1)를 첨가하고 혼합물을 10분동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/Et2O(2×)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 황색 고체/오일(679mg, 후속 환원에 의한 아민화에 조질 상태로 사용됨)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 263.1 (정확한 질량: 262.13).
DCE(6mL)중 4-메틸-4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-펜탄알(335mg, 조질)의 용액에 2,3-다이클로로페닐-피페라진 하이드로클로라이드(335mg, 1.25밀리몰), 이어 Et3N(0.35mL, 2.50밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반한 다음 분말화된 NaBH(OAc)3(365mg, 1.72밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 포움(395mg, 0.827밀리몰, 두 단계에 걸쳐 67%)으로서 수득하였다. 포움을 Et2O에 용해시키고 Et2O(0.85mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 후 건조시켜, 백색 고체(386mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 477.1 (정확한 질량: 476.17).
실시예 C8 - 7-[1,1- 다이메틸 -4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(311mg, 1.25밀리몰)를 사용하여 상기 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 포움(384mg, 0.837밀리몰, 두 단계에 걸쳐 68%)으로서 수득하였다. 상기에서와 같이 HCl 염을 제조하여 백색 고체(385mg)를 제공하였다. MS: APCI: M+1: 459.2 (정확한 질량: 458.27).
실시예 C9 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-아미노-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 6N HCl(600mL)중 7-아미노-[1,8]나프티리딘-2-올·H2SO4(36.0g, 139밀리몰, J. Org. Chem, 1981, 46, 833)의 용액을, 20% Pd/C를 사용하여 2일동안 수소화시켰다. 반응물을 여과한 다음 -50℃로 냉각시켰다. 점성 백색 침전물이 생성되었으며, 이를 여과하고 Et2O로 세척하였다. 생성된 고체를 Et2O로 슬러리화시키고 여과 및 건조시켜, 제 1 중간체 화합물을 하이드로클로라이드 염(21.5g, 108밀리몰, 78%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 164.0 (정확한 질량: 163.07).
제 2 중간체 화합물인 7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: -5℃로 냉각되고 HCl 기체로 포화된 진한 HCl(80mL)에 7-아미노-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(9.0g, 55.0밀리몰)을 첨가하여 용액을 제조하였다. H2O(15mL)중 NaNO2(9.6g, 137.0밀리몰)의 용액을 20분간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 표면 아래에 첨가하였다. 온도는 -5 내지 -7℃였다. 혼합물은 첨가하는 동안 황색-오렌지색 현탁액이었으며, 다 첨가한 후 암록색으로 변했다. 반응물을 10℃의 포화 NaHCO3(500mL)에 부어넣고 추가의 고체 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 만들었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 EtOAc(125mL)에 용해시키고 불용성 물질을 여과해냈다. 여액을 포화 Na2CO3로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 부피를 더 적게 만들었다. 생성된 고체를 여과 및 건조시켜, 제 2 중간체 화합물(4.4g, 24.2밀리몰, 44%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 183.0 (정확한 질량: 182.02).
제 3 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이메톡시에테인(160mL)중 7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(9.0g, 49.0밀리몰)의 용액에 Pd(PPh3)4(1.60g, 1.48밀리몰), 이어 다이메톡시에테인(20mL)중 5-클로로-1-펜텐일 보론산(10.97g, 74.0밀리몰)의 슬러리를 첨가하였다. H2O(50mL)중 Na2CO3(10.7g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 85℃에서 가열하였다. 추가의 Pd(PPh3)4(0.44g)를 첨가하고 반응물을 104℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응을 종결시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 -10℃로 냉각시키자 침전물이 생성되었다. 고체를 여과해내고 여액을 농축시켜 갈 색 오일을 제공하였다. 오일을 Et2O에 용해시키고 2N NaOH 및 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 고체를 제공하였다. Et2O(450mL)를 첨가하면 황색의 고체가 불용성인 채로 유지되며, 이를 여과해냈다. 여액을 목탄으로 처리하고 농축시켜 고체를 제공하였다. 고체를 차가운 Et2O로 세척하고 건조시켜, 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(7.97g, 49.0밀리몰, 71%)로서 수득하였다. 융점 70-73℃. MS: APCI: M+1: 251.1 (정확한 질량: 250.09).
제 4 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(20mL)중 2,3-다이클로로페닐피페라진(2.2g, 9.52밀리몰) 및 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.15g, 8.58밀리몰)의 혼합물에 H2O(10mL)중 K2CO3(2.5g, 18.1밀리몰)의 용액, 이어 KI(0.1g)를 첨가하였다. 반응물을 78℃에서 3일동안 가열하였다. 반응이 약 50% 종결되었고, 따라서 이를 극초단파에 의해 120℃에서 90분간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키자 고체가 침전되었다. 혼합물을 냉동기에서 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 수거하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 부피를 감소시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. CH3CN으로부터 재결정화시켜, 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(2.08g, 4.57밀리몰, 54%)로서 수득 하였다. MS: APCI: M+1: 445.1 (정확한 질량: 444.15).
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.85g, 4.16밀리몰)을, EtOH/THF(50mL)중 Ra-Ni(1g)를 사용하여 1.4시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 고체를 제공하였다. 뜨거운 CH3CN으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.58g, 3.54밀리몰, 85%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.1 (정확한 질량: 446.16).
실시예 C10 - 7-{5-[4-(2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-{5-[4-(2-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: H2O(2mL)중 Na2CO3(0.28g, 2.6밀리몰)의 용액에 2-클로로-3-메틸페닐피페라진 하이드로클로라이드(0.311g, 1.26밀리몰) 및 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.30g, 1.20밀리몰), 이어 촉매량의 NaI를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 H2O로 수회 세척하고 N2 스트림 상에서 건조시켰다. 액체 크로마토그래피(SiO2, 5% EtOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 중간체 화합물(471mg, 1.11밀리몰, 92%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 425.2 (정확한 질량: 424.20).
1:1 EtOH/THF(50mL)중 Ra-Ni(0.5g)를 사용하여 7-{5-[4-(2-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.32 2g, 0.768밀리몰)을 21시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2 내지 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 포움(282mg, 0.660밀리몰, 87%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 427.3 (정확한 질량: 426.22).
실시예 C11 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(10mL)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(500mg, 1.99밀리몰) 및 4-플루오로-2,3-다이클로로페닐피페라진 비스하이드로클로라이드(805mg, 2.50밀리몰, 1.25당량)의 혼합물에 K2CO3(1.10g, 7.98밀리몰, 4당량), 이어 KI(66mg, 0.40밀리몰, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응물을 2일동안 환류시켰다. H2O를 첨가하여 염을 용해시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 중간체 화합물을 백색 포움(768mg, 1.66밀리몰, 83%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.1 (정확한 질량: 462.14).
1:1 EtOH/THF(50mL)중 Ra-Ni(0.65g)를 사용하여 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-4- 플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(633mg, 1.37밀리몰)을 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 백색 포움(425mg)을 제공하였다. 포움을 CH3CN에 용해시키고 화합물을 결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 다음 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(366mg, 0.786밀리몰, 57%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 465.1 (정확한 질량: 464.15).
실시예 C12 - 7-{5-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 클로로벤젠(10mL)중 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민(10.0g, 67.9밀리몰)의 용액을 함유하는 반응 플라스크에 비스-(2-클로로-에틸)-아민 하이드로클로라이드(12.12g, 67.92밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-40% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 회백색 고체(8.25g, 56%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 217.2 (정확한 질량: 216.16).
제 2 중간체 화합물인 7-{5-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피 페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(8ml)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.330g, 1.19밀리몰)의 용액을 함유하는 플라스크에 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진(0.388g, 1.79밀리몰), 이어 K2CO3(0.328g, 2.38밀리몰) 및 KI(0.039g, 0.238밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 오일을 제공하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 포움(0.308g, 60%)으로서 수득하였다. 소량(81mg)을 Et2O에 용해시키고 Et2O(1당량)중 1M HCl을 첨가하였다. 침전물이 생성되었고, 이를 여과하였다. 생성물은 백색 고체(90mg)였다. MS: APCI: M+1: 431.3 (정확한 질량: 430.27).
THF중 Ra-Ni(0.25g)를 사용하여 7-{5-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.225g, 0.523밀리몰)을 16시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고 농축시켜 포움을 제공하였다. 이를 Et2O에 용해시키고 Et2O(1당량)중 1M HCl을 첨가하였다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.157g, 70%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.4 (정확한 질량: 432.29).
실시예 C13 - 7-[5-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 펜틸 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-[5-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-펜트-1-엔일]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 C9의 절차에 따라 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 1-나프탈렌-1-일-피페라진과 반응시킴으로써 중간체 화합물(0.340g, 0.80밀리몰, 50%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 427.2 (정확한 질량: 426.24).
실시예 C9의 절차에 따라 7-[5-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-펜트-1-엔일]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 수소화시켜, 표제 화합물(0.250g, 0.48밀리몰, 75%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 429.3 (정확한 질량: 428.26).
실시예 C14 -7-{5-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-{5-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(8mL) 및 H2O(3mL)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.300g, 1.19밀리몰)의 용액을 함유하는 플라스크에 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진(0.516g, 1.79밀리몰), 이어 K2CO3(0.493g, 3.57밀리몰) 및 KI(0.027g, 0.238밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 12시간동안 환류시켰다. 반응 물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시킨 후 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 제공하였다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 중간체 화합물을 백색 포움(0.363g, 71%)으로서 수득하였다. 소량(93mg)을 Et2O에 용해시키고 Et2O(1당량)중 1M HCl을 첨가하였다. 침전물이 생성되었으며, 이를 여과 및 건조시켜 백색 고체(97mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 429.2 (정확한 질량: 428.18).
THF중 Ra-Ni(0.2g)를 사용하여 7-{5-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.268g, 0.623밀리몰)을 13시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 오일을 제공하였다. Et2O를 첨가하고 생성물을 부쉈다. 혼합물을 여과 및 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.214g, 80%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.3 (정확한 질량: 430.19).
실시예 C15 - 7-{5-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-펜틸}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-{5-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: H2O(2mL)중 Na2CO3(93mg, 0.88밀리몰)의 용액에 2-클로로-4-플루오로-3-메틸페닐피페라진 하이드로클로라이드(106mg, 0.40밀리몰) 및 7-(5-클로로-펜트-1-엔 일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(100mg, 0.40밀리몰), 이어 촉매량의 NaI를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 H2O로 수회 세척하고 N2 스트림 상에서 건조시켰다. 액체 크로마토그래피(SiO2, 5% EtOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 중간체 화합물(134mg, 0.303밀리몰, 76%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 443.2 (정확한 질량: 442.19).
1:1 EtOH/THF(50mL)중 Ra-Ni(0.5g)를 사용하여 7-{5-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.382g, 0.862밀리몰)을 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2 내지 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포움(342mg, 0.769밀리몰, 89%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.2 (정확한 질량: 444.21).
실시예 C16 - 7-{5-[4-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-{5-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: H2O(3mL)중 K2CO3(1.16g, 8.38밀리몰)의 용액에 CH3CN(9mL), 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.84g, 3.35밀리몰) 및 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.70g, 2.80밀리몰), 이어 촉매량의 KI(8mg)를 첨가하였 다. 혼합물을 15분간 교반한 다음 120℃의 극초단파(300W)에서 150분동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(40M 바이오티지 SiO2 칼럼, CH2Cl2 내지 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킴으로써, 중간체 화합물을 포움(426mg, 1.09밀리몰, 39%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 392.1 (정확한 질량: 391.24).
EtOH중 20% Pd/C를 사용하여 7-{5-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.343g, 0.876밀리몰)을 103시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축하였다. 액체 크로마토그래피(바이오티지 12 SiO2 칼럼, CH2Cl2 내지 1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제한 후 Et2O로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말(42mg, 0.01밀리몰, 12%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 394.2 (정확한 질량: 393.25).
실시예 C17 -7-{5-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물 7-{5-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: H2O(3mL)중 K2CO3(1.16g, 8.38밀리몰)의 용액에 CH3CN(9mL), 1-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.64g, 3.36밀리몰) 및 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프 티리딘-2-온(0.70g, 2.80밀리몰), 이어 촉매량의 KI(8mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 교반한 다음 120℃의 극초단파(300W)에서 150분동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(40M 바이오티지 SiO2 칼럼, CH2Cl2 내지 1% MeOH/CH2Cl2))에 의해 정제시켜 중간체 화합물(845mg, 2.08밀리몰, 74%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 406.3 (정확한 질량: 405.25).
EtOH중 20% Pd/C를 사용하여 7-{5-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.515g, 1.27밀리몰)을 103시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(바이오티지 12 SiO2 칼럼, CH2Cl2 내지 1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킨 후 Et2O로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 고체(50mg, 0.012밀리몰, 10%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 408.2 (정확한 질량: 407.27).
실시예 C18 -7-{5-[4-(6- 사이클로프로필 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물 7-{5-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: H2O(6mL)중 K2CO3(1.16g, 8.38밀리몰)의 용액에 CH3CN(9mL), 1-(6-사이클로프로필-피 리딘-2-일)-피페라진(0.68g, 3.35밀리몰) 및 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1.8]나프티리딘-2-온(0.70g, 2.80밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 교반한 다음 120℃의 극초단파(300W)에서 150분동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일/포움을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(40M 바이오티지 SiO2 칼럼, CH2Cl2 내지 2% MeOH/CH2Cl2))에 의해 정제시켜 중간체 화합물을 황색 오일/포움(443mg, 1.06밀리몰, 38%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 418.3 (정확한 질량: 417.25).
THF중 20% Pd/C를 사용하여 7-{5-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.347g, 0.831밀리몰)을 15시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 뜨거운 CH3CN으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 분말(288mg, 0.686밀리몰, 83%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 420.3 (정확한 질량: 419.27).
실시예 C19 -7-{5-[4-(4,6- 다이메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물 7-{5-[4-(4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: H2O(3mL)중 K2CO3(1.16g, 8.38밀리몰)의 용액에 CH3CN(9mL), 1-(4,6-다이메틸-피리딘 -2-일)-피페라진(0.909g, 3.34밀리몰) 및 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1.8]나프티리딘-2-온(0.70g, 2.80밀리몰), 이어 촉매량의 KI(8mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 교반한 다음 120℃의 극초단파(300W)에서 150분동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일/포움을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(40M 바이오티지 SiO2 칼럼, CHCl3 내지 1% MeOH/CHCl3)에 의해 정제시켜 중간체 화합물을 포움(540mg, 1.33밀리몰, 48%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 406.2 (정확한 질량: 405.25).
EtOH중 20% Pd/C를 사용하여 7-{5-[4-(4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.54g, 1.33밀리몰)을 58시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(바이오티지 12 SiO2 칼럼, CHCl3 내지 1% MeOH/CHCl3)에 의해 정제시킨 후 Et2O/헥세인으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체(313mg, 0.761밀리몰, 57%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 408.2 (정확한 질량: 407.27).
실시예 C20 -7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-클로로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: -78℃의 THF(10mL)중 리튬 헥사메틸다이실라제인(26.3밀리몰, THF중 1.0M)의 교반되는 용액에 t-뷰틸 아세테이트(3.53mL, 26.3밀리몰)를 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 THF(20mL)중 N-(6-클로로-3-폼일-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(3.00g, 12.5밀리몰)를 적가한다. 황색 침전물이 생성되고, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. H2O(10mL)를 첨가하고 혼합물을 5분간 교반한 다음 에틸 아세테이트(20mL) 및 염수(10mL)로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고 염수(20mL)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 진공하에 농축시킨다. 화합물을 에틸 아세테이트 및 헥세인으로부터 재결정화시켜, 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-프로피온산 3급-뷰틸 에스터(3.52g, 79%)를 수득한다. 융점 130-132℃.
Figure 112006012856406-pct00177
3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-프로피온산 3급-뷰틸 에스터(15.43g, 43.3밀리몰)를 다이옥세인(60mL)에 용해시키고 3N HCl(60mL)을 첨가한다. 혼합물을 4시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 얼음상에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 H2O(2×20mL)로 세척한 다음 건조시켜, 제 1 중간체 화합물(7.80g, >99%)을 수득하였다. 융점 258-259℃.
Figure 112006012856406-pct00178
제 2 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 7-클로로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.10g, 0.56밀리몰)을 다이옥세인(4mL)에 용해시키고 Pd(Ph3P)4(19mg, 0.02밀리몰)를 첨가한다. 용액을 실온에서 5분간 교반하고 5-클로로-1-펜텐일보론산(0.13g, 0.84밀리몰)을 첨가한 직후 Na2CO3 수용액(2mL, 2M)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 18시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한 다음 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시킨다. 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(45mg, 33%)을 수득한다. 융점 125-127℃.
Figure 112006012856406-pct00179
제 3 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 요오드화나트륨(2.18g, 14.52밀리몰)을 CH3CN(40mL)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-1H-[1,8]나프티리 딘-2-온(1.8g, 7.26밀리몰)의 교반되는 용액에 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 트라이에틸아민(2.20g, 21.78밀리몰) 및 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(2.91g, 10.9밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 5시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트(10mL)로 세척한다. 여액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 포화 NH4Cl(20mL), 포화 NaHCO3(20mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(트라이에틸아민/CH2Cl2, 5:95)에 의해 조질 고체를 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 오렌지색 고체(700mg, 22%)로서 수득한다. 융점 176-178℃.
Figure 112006012856406-pct00180
MeOH중 라니 니켈(0.2g)을 사용하여 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(160mg, 0.361밀리몰)을 42시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(109mg, 0.245밀리몰, 68%)으로서 수득한 후, 이를 HPLC에 의해 추가로 정제시켜 소량의 과다-환원된 부산물을 제거하였다. MS: APCI: M+1: 443.1 (정확한 질량: 444.15).
실시예 D1 -7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4- 메틸 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-클로로-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: -78℃의 THF(5mL)중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF중 1.0M, 4.2mL, 4.2밀리몰)의 용액에 t-뷰틸 아세테이트(0.6mL, 4.45밀리몰)의 용액을 적가한다. 황색 용액을 1시간동안 교반하고 THF(5mL)중 N-(3-아세틸-6-클로로-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(0.503g, 1.97밀리몰)를 혼합물에 적가한다. 황색 현탁액을 -78℃에서 30분간 교반하고 실온으로 가온시킨다. 현탁액이 황색 용액으로 투명해지고, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 혼합물을 물로 급랭시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 갈색 액체를 수득한다. 액체를 칼럼 크로마토그래피(2:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-뷰티르산 3급-뷰틸 에스터(0.548g, 75%)를 황색 오일로서 수득한다.
Figure 112006012856406-pct00181
3N HCl(10mL) 및 다이옥세인(10mL)중 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-뷰티르산 3급-뷰틸 에스터(0.473g, 1.28밀리몰)의 밝은 황색 용액을 1시간동안 환류시킨다. 황색 혼합물을 실온으로 냉각시키 고 Et2O로 추출한다. 수성 층을 분리하고 Na2CO3로 중화시킨다. 백색 고체가 용액으로부터 분리되면, 고체를 여과에 의해 수거하여 제 1 중간체 화합물(0.232g, 94%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 238-239℃.
Figure 112006012856406-pct00182
제 2 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-클로로-4-메틸-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(5mL)중 7-클로로-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.208g, 1.07밀리몰), 탄산은(0.176g, 0.64밀리몰) 및 벤질 브로마이드(0.15mL, 1.26밀리몰)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤동안 가열한다. 회색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 황색 여액을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 칼럼 크로마토그래피(3:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(0.196g, 64%)을 회백색 고체로서 수득한다. 융점 150-151℃.
Figure 112006012856406-pct00183
제 3 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-메틸-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: THF(20mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(1.40mL, 7.96밀리몰)의 혼합물을 3급-뷰톡시화칼륨(0.892g, 7.95밀리몰)으로 처리한다. 황색 용액을 실온에서 15분간 교반한다. THF(20mL)중 2-벤질옥시-7-클로로-4-메틸-[1,8]나프티리딘(1.84g, 6.46밀리몰)을 -40℃에서 혼합물에 첨가한다. 암적색/갈 색 혼합물을 실온으로 가온하고 10분간 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20mL)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출한다. 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜 갈색 잔류물을 수득한다. 칼럼 크로마토그래피(5:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제시켜, 제 3 중간체 화합물(1.146g, 41%)을 황색 액체로서 수득한다.
Figure 112006012856406-pct00184
제 4 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 파르(Parr) 병 내의 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-메틸-[1,8]나프티리딘(1.188g, 2.77밀리몰), 10% Pd/C(습윤, 0.364g) 및 메탄올(160mL)의 혼합물에 수소 기체(35psi)를 진탕하에 4.5시간동안 적용시킨다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 메탄올로 세정한다. 여액을 진공하에 농축시켜 제 4 중간체 화합물(0.580g, 84%)을 백색 고체로서 제공한다. 융점 172-173℃.
Figure 112006012856406-pct00185
다르게는, THF(2mL)중 1,4-뷰테인다이올(0.177g, 1.96밀리몰)의 혼합물을 밀봉된 유리 압력 관에 넣는다. 혼합물을 3급-뷰톡시화칼륨(0.252g, 2.25밀리몰)으 로 처리하고 혼탁한 백색 현탁액을 실온에서 15분간 교반한다. 현탁액을 THF(2mL)중 7-클로로-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.100g, 0.51밀리몰)으로 처리한다. 압력 관을 밀봉하고 100℃에서 16시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액(10mL)으로 희석시킨 다음, CH2Cl2(2×30mL)로 추출한다. 유기 추출물을 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 잔류물을 수득한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(5:95 메탄올/클로로폼)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물(0.081g, 63%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 172-173℃.
Figure 112006012856406-pct00186
제 5 중간체 화합물인 4-(5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(30mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(1.764g, 4.16밀리몰)의 혼합물을 실온의 THF(10mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.798g, 3.21밀리몰)으로 처리한다. 약간 혼탁한 황색 용액을 2시간동안 교반하고 Et2O로 희석시킨 다음, 티오황산나트륨(3.8g, 24.0밀리몰)을 함유하는 포화 NaHCO3 수용액(20mL)에 부어넣는다. 비혼화성 용액을 5분간 교반하면 유기 층이 분리된다. 수성 층을 Et2O로 추출한다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 조질 알데하이드를 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용한다.
1,2-다이클로로에테인(30mL)중 이전 반응으로부터의 조질 4-(5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(1.144g, 4.20밀리몰), 이어 트라이에틸아민(0.90mL, 6.46밀리몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.955g, 4.50밀리몰)로 처리한다. 혼탁한 황색 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 H2O 및 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(5:95 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.97g, 두 단계에 걸쳐 63%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 181-182℃.
Figure 112006012856406-pct00187
실시예 D2a 및 D2b - 7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 파르 병 내의 7-(4-하이드록 시-뷰톡시)-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.640g, 2.58밀리몰), 10% Pd/C(습윤, 0.310g) 및 메탄올(160mL)의 혼합물에 수소 기체(40psi)를 진탕하에 하룻밤동안 적용시킨다. 셀라이트 패드를 통해 촉매를 여과하고 패드를 메탄올로 세정한다. 여액을 진공하에 농축시켜 무색 반고체를 수득한다. 반고체를 칼럼 크로마토그래피(5:95 메탄올/클로로폼)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(0.510g, 79%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 99-100℃.
Figure 112006012856406-pct00188
제 2 중간체 화합물인 4-(5-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(30mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(1.511g, 3.56밀리몰)의 혼합물을 실온의 THF(10mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.742g, 2.96밀리몰)으로 처리한다. 약간 혼탁한 황색 용액을 2시간동안 교반하고 Et2O로 희석시킨 후, 티오황산나트륨(3.5g, 21.1밀리몰)을 함유하는 포화 NaHCO3 수용액(20mL)에 부어넣는다. 비혼화성 용액을 5분간 교반하고 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 Et2O로 추출한다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 조질 알데하이드를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용한다.
1,2-다이클로로에테인(50mL)중 조질 4-(5-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(1.104g, 4.13밀리몰), 이어 트라이에틸아민(0.80mL, 5.69밀리몰) 및 소듐 트라이에톡시보로하이드라이드(0.911g, 4.30밀리몰)로 처리한다. 혼탁한 황색 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켜, 황색 오일을 수득한다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(5:95 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(1.08g, 두 단계에 걸쳐 79%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 53-54℃.
Figure 112006012856406-pct00189
키랄 HPLC(키랄셀 OD)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켜 거울상 이성질체 D2a 및 D2b를 수득한다.
실시예 D3 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-4- 메틸 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이옥세인중 7-클로로-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.01g, 5.20밀리몰)의 용액에 Pd(PPh3)4(234mg, 0.20밀리몰), 이어 5-클로 로-1-펜텐일 보론산(1.21g, 8.10밀리몰)을 첨가하였다. Na2CO3(1.21g, 11.40밀리몰) 및 물(2mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 오렌지색 비균질 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 일부 결정이 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. EtOAc/헥세인으로부터 재결정화시켜 제 1 중간체 화합물을 금색 고체(815mg, 60%)로서 수득한다. 융점 137-138℃.
Figure 112006012856406-pct00190
제 2 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(500mg, 1.90밀리몰)과 KI(316mg, 1.90밀리몰)의 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(630mg, 2.40밀리몰)로, 이어 K2CO3(611mg, 4.40밀리몰)로 처리하였다. 황색 현탁액을 2일동안 환류시킨 다음 물로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시킴으로써, 제 2 중간체 화합물을 황색 고체(371mg, 42%)로서 수득하였다. 융점 198-199℃;
Figure 112006012856406-pct00191
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-4-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(880mg, 1.92밀리몰)을 THF(50mL)에 용해시키고, EtOH(50mL)중 라니-니켈(물중 침강된 현탁액 1.5mL)의 현탁액을 함유하는 파르 병에 첨가하였다. 혼합물을 45psi에서 5.5시간동안 수소화시켰다. 반응이 종결되지 않았으므로 추가의 라니-니켈(물중 현탁액 1mL)을 첨가하고 혼합물을 45psi에서 2.5시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(780mg, 88%)로서 수득하였다. 융점 195-196℃;
Figure 112006012856406-pct00192
실시예 D4 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일- 뷰톡시 }-3- 메틸 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-클로로-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이아이소프로필 아민(나트륨 상에서 새로 증류됨, 12.8mL, 91.4밀리몰, 2.2당량)을 Et2O(40mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 뷰틸 리튬(헥세인중 2.5M 용액, 37.0mL, 91.4밀리몰, 2.2당량)을 질소 대기하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 t-뷰틸 프로피온에이트(13.8mL, 91.4밀리몰, 2.2당량)를 무수 THF(20mL)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 N-(6-클로로-3-폼일-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(10.0g, 42.0밀리몰, 1.0당량)를 무수 THF(35mL)중 최소량의 용액으로서 첨가하였다. 밝은 황색 침전물이 10분내에 생성되었으며, 교반하기 어려워졌다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물이 암적색으로 변했으며, 이를 포화 NH4Cl(100mL)에 부어넣었다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-2-메틸-프로피온산 3급-뷰틸 에스터를 황색의 점성 시럽으로서 수득하고, 이를 고진공하에 건조시켜 기포상 고체(20.0g, 조질)로 만들었다. 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-2-메틸-프로피온산 3급-뷰틸 에스터(20.0g)를 다이옥세인(100mL)에 용해시키고 3N HCl(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건하에 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물에 약간의 침전물이 생성되었기 때문에 추가의 다이옥세인(15mL)을 첨가하고 생성된 투명한 용액을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉수욕에서 냉각시 키고 물 20mL로 희석시킨 후, 포화 K2CO3(80mL)로 중화시켰다. 담황색 침전물이 생성되었고, 이를 여과에 의해 분리하였다. 침전물을 물로 완전히 세척하고 진공하에 건조시켜, 제 1 중간체 화합물을 담황색의 빛나는 고체(7.43g, 38.18밀리몰, 두 단계에 걸쳐 93%)로서 수득하였다. 융점 259-261℃; MS: ES+ 194.78, 196.64 (정확한 질량: 194.02).
제 2 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-클로로-3-메틸-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(10mL)중 7-클로로-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.30g, 1.54밀리몰, 1.0당량) 및 탄산은(0.30g, 1.08밀리몰, 0.7당량)의 혼합물에 벤질 브로마이드(257μL, 2.156밀리몰, 1.4당량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC(헥세인중 50% EtOAc)는 반응이 종결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 톨루엔 및 CH2Cl2로 완전히 세정하였다. 모아진 여액을 감압하에 농축시키고 헥세인(20-30mL)을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 황색이 모두 씻겨나갈 때까지 헥세인으로 세척하였다. 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(0.24g, 56%)로서 수득하였다. 융점 133℃; MS: ES+ 284.90, 286.56 (정확한 질량: 284.07).
제 3 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-메틸-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: -40℃로 냉각된 무수 THF(5.0mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(0.254g, 1.4밀리몰, 2.0당량)의 용액에 3급-뷰톡시화칼륨(0.158g, 1.4밀 리몰, 2.0당량)을 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 무수 THF(5.0mL)중 2-벤질옥시-7-클로로-3-메틸-[1,8]나프티리딘(0.20g, 0.70밀리몰, 1.0당량)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 물(5.0mL)로 급랭시켰다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥세인:EtOAc, 8:1)에 의해 정제시켜 제 3 중간체 화합물을 담황색 오일(0.160g, 55%)로서 수득하였다. MS: ES+ 428.98 (정확한 질량: 428.21).
제 4 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(200mL) 및 THF(20mL)중 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-메틸-[1,8]나프티리딘(1.0g, 4.2밀리몰)의 용액에 5% Pd/C(0.3g)를 첨가하고, 혼합물을 35psi에서 4시간동안 수소화시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세정한 후, 여액을 진공에서 농축시켜 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(0.58g, 98%)로서 수득하였다. 1HNMR은 매우 깨끗하였고, 따라서 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 249.03 (정확한 질량: 248.12).
제 5 중간체 화합물인 4-(6-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 CH2Cl2(20mL)중 피리 디늄 클로로크로메이트(PCC)(1.195g, 5.5밀리몰, 2.5당량) 및 중성 알루미나(4.2g, 3.5g/PCC 1.0g)의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. CH2Cl2(20mL) 및 THF(5mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.55g, 2.22밀리몰, 1.0당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2, 이어 5% MeOH/CH2Cl2로 세정하였다. 합쳐진 여액을 진공에서 농축시켜 제 5 중간체 화합물을 암갈색 오일(0.65g)로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
0℃로 냉각된 무수 메탄올(40mL)중 조질 4-(6-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.65g, 2.24밀리몰, 1.0당량)의 용액에 2,3-다이클로로페닐피페라진(1.2g, 4.0밀리몰, 2.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반하고 NaBH(OAc)3(2.3g, 11.2밀리몰, 5.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고 농축시켜 메탄올을 완전히 제거하였다. 생성된 담록색 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 0.5N HCl(1×10mL), 포화 NaHCO3 용액(1×10mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 기포상 고체(0.2g, 30%)로서 수득하였다. MS: ES+ 461.03, 463.03 (정확한 질량: 460.14).
실시예 D5 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3- 메틸 - 1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 다이옥세인(60mL)중 7-클로로-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.75g, 4.11밀리몰, 1.0당량)의 용액에 5-클로로-1-펜텐일보론산(0.92g, 6.17밀리몰, 1.5당량), K2CO3(5.70g, 41.1밀리몰, 10.0당량), 이어 Pd(PPh3)4(0.19g, 0.16밀리몰, 0.04당량)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간동안 환류하고 냉각시킨 후 작은 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 담황색 잔류물을 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥세인:MeOH, 1:1:0.2)시켜 정제시킴으로써 제 1 중간체 화합물을 담황색 고체(0.70g, 79%)로서 수득하였다. 융점: 128-129℃;
Figure 112006012856406-pct00193
제 2 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(25mL)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.47g, 1.79밀리몰, 1.0당량)의 교반되는 용액에 KI(0.30g, 1.79밀리몰, 1.0당량)를 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 트라이에틸아민(1mL), 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(0.47g, 1.79밀리몰, 1.0당량) 및 K2CO3(1.0g, 7.16밀리몰, 4.0당량) 를 첨가하고 혼합물을 48시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 고체를 EtOAc(5mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(20mL)로 희석시키고 물(20mL), 포화 NaHCO3(10mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥세인:MeOH, 4:4:0.5 내지 1:1:0.5)시켜 잔류물을 정제시킴으로써, 제 2 중간체 화합물을 담황색 고체(0.28g, 34%)로서 수득하였다. 융점: 82-84℃;
Figure 112006012856406-pct00194
THF중 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.43g, 0.94밀리몰)의 용액을 EtOH중 라니 Ni의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 40psi에서 4시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 상을 통해 여과하고 CH2Cl2 및 mMeOH로 세정하였다. 여액을 농축시키고 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)시켜 정제시킴으로써, 표제 화합물을 담황색 고체(0.22g, 51.4%)로서 수득하였다. 융점: 157-158℃;
Figure 112006012856406-pct00195
실시예 D6a 및 D6b - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡 시 }-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H -[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(250mL)중 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-메틸-[1,8]나프티리딘(1.8g, 4.2밀리몰) 및 5% Pd/C(0.5g)의 혼합물을 35psi에서 하룻밤동안 수소화시켰다. 메탄올로 세척되는 셀라이트 패드를 통해 슬러리를 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온과 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 혼합물을 무색 점성 물질(0.9g)로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 생성물을 분리시켜, 제 1 중간체 화합물(0.45g, 1.80밀리몰, 43%)을 점성 물질로서, 또한 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.28g)을 백색 분말로서 수득하였다. 합쳐진 수율은 73%였다. MS: ES+ 251.15 (정확한 질량: 250.13).
제 2 중간체 화합물인 4-(6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 CH2Cl2(5.0mL)중 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)(0.13g, 0.6밀리몰, 2.5당량) 및 중성 알루미나(0.45g, 3.5g/1.0g PCC)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. CH2Cl2(5.0mL) 및 THF(2.0mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.06g, 0.24밀리몰, 1.0당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 2.0시 간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세정하였다. 모아진 여액을 진공에서 농축시켜 제 2 중간체 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 조질 생성물(0.05g)을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
0℃로 냉각된 무수 메탄올(40mL)중 4-(6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.5g, 2.0밀리몰, 1.0당량)의 용액에 2,3-다이클로로페닐피페라진(1.1g, 4.0밀리몰, 2.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, NaBH(OAc)3(2.14g, 10.0밀리몰, 5.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 하룻밤동안 교반하였다. TLC는 미량의 알데하이드가 여전히 잔류함을 나타내었다. 추가의 NaBH(OAc)3를 첨가하고 추가로 1시간동안 계속 교반하였다. TLC가 반응이 종결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시켰다. 생성된 담록색 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 0.5N HCl(1×10mL), 포화 NsHCO3 용액(1×10mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 무색 점성 물질(0.63g, 두 단계에 걸쳐 75%)로서 수득하였다. 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 40:60 헥세인/EtOH)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켜, 거울상 이성질체 D6a 및 D6b를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.1 (정확한 질량: 462.16).
실시예 D7 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다 이메틸 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-클로로-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: -78℃의 Et2O(15mL)중 다이아이소프로필아민(0.60g, 0.83mL, 5.9밀리몰)의 교반되는 용액에 n-뷰틸 리튬(2.4mL, 헥세인중 2.5M, 5.9밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고 t-뷰틸 프로피온에이트(0.77g, 0.89mL, 5.9밀리몰)를 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 Et2O(3mL)중 N-(3-아세틸-6-클로로-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(0.50g, 1.9밀리몰)를 적가한다. 황색 침전물이 생성되고, 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 물(10mL)을 첨가하고 혼합물을 5분간 교반한 다음 에틸 아세테이트(20mL) 및 염수(10mL)로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고 염수(2×20mL)로 세척한 다음, NawSO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시킨다. 조질 오일을 헥세인으로부터 재결정화시켜 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-2-메틸-뷰티르산 3급-뷰틸 에스터(0.48g, 64%)를 수득한다. 융점 146-148℃,
Figure 112006012856406-pct00196
3N HCl 수용액(20mL)을 다이옥세인(20mL)중 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-2-메틸-뷰티르산 3급-뷰틸 에스터 (4.5g, 15.8밀리몰)에 첨가한다. 혼합물을 4시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 얼음에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 물(2×20mL)로 세척한 다음 건조시켜, 제 1 중간체 화합물(2.4g, 96%)을 수득한다. 융점 239-241℃,
Figure 112006012856406-pct00197
제 2 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-클로로-3,4-다이메틸-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(10mL)중 7-클로로-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.20g, 0.96밀리몰)을 탄산은(0.20g, 0.73밀리몰), 이어 벤질 브로마이드(0.25g, 0.17mL, 1.4밀리몰)로 처리한다. 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음 진공하에 농축시킨다. 조질 오일을 헥세인으로부터 재결정화시켜 제 2 중간체 화합물(87mg, 30%)을 수득한다. 융점 140-141℃,
Figure 112006012856406-pct00198
제 3 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3,4-다이메틸-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: -45℃의 THF(6mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(500mg, 0.49mL, 2.77밀리몰)의 교반되는 용액에 3급-뷰톡시화칼륨(311mg, 2.77밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 -45℃에서 10분동안 교반한 다음, THF(5mL)중 2-벤질옥시-7-클로로-3,4-다이메틸-[1,8]나프티리딘(661mg, 2.31밀리몰)을 첨가한 다. 용액은 적색으로 변하고, 이를 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 포화 NH4Cl(3mL)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키며 물(20mL), 염수(20mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피(2:1 헥세인/Et2O)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물(580mg, 57%)을 투명한 오일로서 수득한다.
Figure 112006012856406-pct00199
제 4 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(20mL)중 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3,4-다이메틸-[1,8]나프티리딘(500mg, 1.1밀리몰)의 용액에 10% Pd/C(200mg)를 첨가하고 혼합물을 45psi H2하에 3시간동안 흔든다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 제 4 중간체 화합물(272mg, 92%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 172-174℃,
Figure 112006012856406-pct00200
제 5 중간체 화합물인 4-(5,6-다이메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 실온의 CH2Cl2(10mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(178mg, 0.42밀리몰)의 교반되는 용액에 THF(6mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(100mg, 0.38밀리몰)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고 Et2O(10mL)를 첨가한다. 생성된 현탁액을 포화 NaHCO3(10mL)와 Na2S2O3(464mg, 2.94밀리몰)의 혼합물에 부어넣고 10분동안 교반한다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3(10mL)와 염수(10mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시킨다. 조질 알데하이드를 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
조질 4-(5,6-다이메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(100mg, 0.38밀리몰)를 다이클로로에테인(7mL)에 용해시키고, 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(112mg, 0.42밀리몰)를 첨가한 다음 트라이에틸아민(39mg, 0.05mL, 1.14밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 5분간 교반하고 NaBH(OAc)3(81mg, 0.38밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 물(5mL)을 첨가한다. 유기 층을 분리하고 염수(10mL)로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨다. 조질 고체를 칼럼 크로마토그래피(1:9 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(123mg, 68%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 161-163℃,
Figure 112006012856406-pct00201
실시예 D8 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4- 다이메틸 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이옥세인(20mL)중 7-클로로-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.0g, 9.6밀리몰)의 교반되는 용액에 Pd(PPh3)4(334mg, 0.29밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반하였다. 5-클로로-1-펜텐일 보론산 (2.140g, 14.42밀리몰), 이어 Na2CO3 수용액(2M, 20mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 염수(20mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 고체를 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정화시켜 제 1 중간체 화합물을 밝은 황색 고체(1.12g, 42%)로서 수득하였다. 융점 152-153℃,
Figure 112006012856406-pct00202
제 2 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(20mL)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(500mg, 1.81밀리몰)의 교반되는 용액에 KI(361mg, 2.17밀리몰) 및 K2CO3(1.25g, 9.05밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간동안 환류시키고 실온으로 냉각한 다음, 물(10mL) 및 CH2Cl2(10mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조질 고체를 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 제 2 중간체 화합물을 황색 고체(416mg, 49%)로서 수득하였다. 융점 92-97℃,
Figure 112006012856406-pct00203
7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(80mg, 0.17밀리몰)을 최소량의 THF(2mL)에 용해시키고 용액을 에탄올(10mL)로 희석시켰다. 용액을 라니 니켈(0.5mL, 물중 슬러리)로 처리하고 45psi H2하에 3시간동안 흔들었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 THF(2×10mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 조질 고체를 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(64mg, 80%)로서 수득하였다. 융점 202-203℃,
Figure 112006012856406-pct00204
실시예 D9 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3- 플루오로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 N-{3-폼일-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: THF중 2,2-다이메틸-N-{6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-프로피온아마이드(7.0g, 20밀리몰)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-BuLi(20mL, 헥세인중 2.5M, 50밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반한 다음 다시 -78℃로 냉각시켰다. DMF(4.6mL, 60밀리몰)를 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 0℃로 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(20mL) 으로 급랭시키고 EtOAc(300mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 담황색 오일(5.8g, 77%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00205
제 2 중간체 화합물인 3-플루오로-7-(4-하이드로시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN중 N-{3-폼일-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(4.10g, 10.85밀리몰), 트라이에틸-2-플루오로-2-포스포노아세테이트(5.30g, 21.70밀리몰, 2당량) 및 LiCl(0.91g, 21.70밀리몰, 2당량)의 혼합물에, 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 DBU(3.30g, 21.70밀리몰, 2당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 포화 NH4Cl(30mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 시스- 및 트랜스-α,β-불포화 에스터의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 다이옥세인(40mL) 및 3N HCl(20mL)에 용해시키고 2시간동안 환류시켰다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고 K2CO3(pH 8)로 중화시켰다. 혼합물을 THF(250mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(5% MeO/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 담황색 고체(700mg, 26%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00206
CH2Cl2(30mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(1.09g, 2.56밀리몰, 1.2당량)의 현탁액에 THF(10mL)/DMSO(2mL)중 3-플루오로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.538g, 2.13밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(100mL)로 희석시키고 Na2S2O3(2.36g, 14.91밀리몰, 7당량)를 함유하는 NaHCO3 수용액(30mL)으로 급랭시켰다. Et2O(3×50mL)로 추출한 후, 모아진 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 조질 알데하이드를 담황색 고체로서 수득하였다. 1,2-다이클로로에테인(40mL)중 알데하이드의 용액에 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(0.803g, 3.0밀리몰, 1.4당량), Et3N(0.54mL, 4.0밀리몰, 1.9당량) 및 NaBH(OAc)3(0.631g, 3.0밀리몰, 1.4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 물 및 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. CH2Cl2(3×50mL)로 추출한 후, 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물(900mg, 두 단계에서 91%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00207
실시예 D10 -3- 플루오로 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H- [1,8]나프티리딘-2-온의 합성
CH2Cl2(20mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(0.79g, 1.86밀리몰, 1.2당량)의 현탁액에 THF(6mL)/DMSO(2mL)중 3-플루오로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.39g, 1.5밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(100mL)로 희석시키고 Na2S2O3(1.66g, 10.5밀리몰, 7당량)를 함유하는 NaHCO3 수용액(20mL)으로 급랭시켰다. Et2O(3×40mL)로 추출한 다음, 모아진 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 조질 알데하이드를 담황색 고체로서 수득하였다. 1,2-다이클로로에테인(20mL)중 알데하이드의 용액에 1-나프탈렌-1-일-피페라진 모노하이드로클로라이드(0.522g, 2.1밀리몰, 1.4당량), Et3N(0.38mL, 2.85밀리몰, 1.9당량) 및 NaBH(OAc)3(0.445g, 2.1밀리몰, 1.4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 물 및 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. CH2Cl2(3×50mL)로 추출한 다음, 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(430mg, 두 단계에서 62%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00208
실시예 D11 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: LiHMDS(47.6mL, THF중 1M)의 냉각된(-78℃) 용액에 에틸 4,4,4-트라이플루오로뷰티레이트(8.10g, 47.6밀리몰)를 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. THF(15mL)중 N-{3-폼일-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(3.0g, 7.93밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이어, 냉각욕을 제거하고 반응물을 점차적으로 0℃로 가온하였다. NH4Cl 수용액(30mL)으로 반응물을 급랭시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 축합 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
이전 단계에서 수득된 조질 물질을 다이옥세인(30mL) 및 3N HCl(15mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 하룻밤동안 환류시키고 빙욕으로 냉각시키면서 K2CO3로 중화시켰다(pH 8). 혼합물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 목적하는 생성물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온과 부산물인 2-[2-아미노-6-(4-하이드록시-뷰톡시)-피리딘-3-일메틸렌]-4,4,4-트라이플루오로-뷰티르산 에틸 에스터의 혼합물을 생성시켰다. 조질 혼합물을 MeOH(20mL) 및 물(10mL)에 용해시키고, KOH(1.07g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)시킴으로써 정제시켜, 중간체 화합물을 황색 고체(260mg, 세 단계에서 10%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00209
CH2Cl2(20mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(0.419g, 0.99밀리몰, 1.2당량)의 현탁액에 THF(8mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.26g, 0.82밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. Et2O(100mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 희석시켰다. 반응물을 Na2S2O3(0.91g, 5.74밀리몰, 7당량)를 함유하는 NaHCO3(20mL)로 급랭시켰다. Et2O(3×50mL)로 추출한 다음, 모아진 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상 에서 건조시키고 농축시켜, 조질 알데하이드를 담황색 고체로서 수득하였다. 1,2-다이클로로에테인(20mL)중 조질 알데하이드의 용액에 1-나프탈렌-1-일-피페라진 모노하이드로클로라이드(0.286g, 1.15밀리몰, 1.4당량), Et3N(0.21mL, 1.56밀리몰, 1.9당량) 및 NaBH(OAc)3(0.241g, 1.15밀리몰, 1.4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 물 및 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. CH2Cl2(3×50mL)로 추출한 다음, 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(200mg, 두 단계에서 50%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00210
실시예 D12 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,3- 다이메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: -60℃의 CH2Cl2(180mL)중 옥살릴 클로라이드(11.0g, 87.0밀리몰)의 교반되 는 용액에 CH2Cl2(40mL)중 DMSO(12.9mL, 182밀리몰)의 용액을 빠른 속도로 적가하였다. 생성된 용액을 5분동안 교반하고, CH2Cl2(10mL)중 메틸-2,2-다이메틸-3-하이드록시프로피온에이트(10.0g, 75.6밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 혼탁한 혼합물을 15분동안 교반하고, 이 때 온도를 -50℃ 이하로 유지하면서 트라이에틸아민(52mL, 380밀리몰)을 적가하였다. 5분간 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고 물(200mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 CH2Cl2(2×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 1M HCl(100mL), 물(100mL), 포화 NaHCO3 용액(100mL), 물(100mL) 및 염수(100mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 소량의 CH2Cl2만 잔류할 때까지 진공에서 농축시켜, 휘발성 생성물의 손실을 최소화시켰다. 조질 생성물을 진공 증류에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물인 2,2-다이메틸-3-옥소프로피온산 메틸 에스터(8.1g, 83%, 89℃, 약 80mmHg)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.67(s, 1H), 3.76(s, 3H), 1.36(s, 6H).
-78℃의 THF(180mL)중 N-(6-클로로-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(12.0g, 56.6밀리몰)의 교반되는 용액에 n-뷰틸리튬(95.0mL, 153밀리몰, 헥세인중 1.6M)을 적가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 -20℃로 가온하고 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 캐뉼러를 통해 -78℃의 THF(50mL)중 2,2-다이메틸-3-옥소프로피온산 메틸 에스터(14.7g, 130밀리몰)의 교 반되는 용액에 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가함으로써 반응물을 급랭시키고 에틸 아세테이트(50mL)로 희석한 후 실온으로 가온하였다. 유기 층을 제거하고 물(50mL), 포화 NaHCO3(50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(90:10 내지 50:50 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(10.7g, 55%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00211
제 2 중간체 화합물인 7-클로로-4-하이드록시-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 3-[6-클로로-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터(2.0g, 5.8밀리몰)를 3M HCl과 다이옥세인의 혼합물(1:1, 120mL)에 부분적으로 용해시켰다. 혼합물을 90분동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)와 포화 NaHCO3 용액(100mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 제거하고 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 조질 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(80:20 내지 40:60 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(0.85g, 65%)을 담황색 기포상 고 체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00212
제 3 중간체 화합물인 7-클로로-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: TFA(10mL)중 7-클로로-4-하이드록시-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.71g, 3.14밀리몰)의 용액에 트라이에틸실레인(1.5mL, 9.7밀리몰, 3.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음 농축시켜, 고체를 수득하였다. 고체를 헥세인으로 분쇄시키고 여과하여, 제 3 중간체 화합물(520mg, 80%)을 수득하였다. MS: (ESI): m/z: 210.98 (정확한 질량: 210.06).
제 4 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 100mL들이 둥근 바닥 플라스크에 7-클로로-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(520mg, 2.47밀리몰), 5-클로로-펜트-1-엔일-보론산(769mg, 5.2밀리몰), Pd(PPh3)4(0.14g, 0.12밀리몰, 5몰%) 및 Na2CO3(262mg, 2.47밀리몰)를 넣었다. DME(20mL) 및 H2O(5mL)를 첨가하고 반응물을 환류 온도에서 11시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물 을 EtOAc(50mL)와 H2O(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(SiO2, 5 내지 35% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물(560mg, 82%)을 수득하였다. MS: ESI: m/z: 279.12 (정확한 질량: 278.12).
제 5 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(50mL)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.55g, 1.98밀리몰)의 용액에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진(0.63g, 2.37밀리몰), K2CO3(0.87g, 6.34밀리몰) 및 NaI(0.35g, 2.37밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3일동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부어넣고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(바이오티지 25M, CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 소량의 출발 클로로 화합물로 오염된 생성물을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(바이오티지 25M, EtOAc 내지 5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 순수한 제 5 중간체 화합물(640mg, 68%)을 수득하였다. MS: ESI: m/z: 473.34 (정확한 질량: 472.18).
파르 쉐이커에 PtO2(0.12g)를 넣고 EtOAc(25mL)를 N2하에 첨가하였다. 촉매 를 H2 대기(50psi)하에 10분동안 흔들고 EtOAc(125mL)중 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.54g, 1.15밀리몰)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 H2(50psi)하에 1.5시간동안 흔들었다. MeOH로 세척되는 셀라이트를 통해 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 헥세인을 첨가하고 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.54g, 99%)로서 수득하였다. MS: ESI: m/z: 475.32 (정확한 질량: 474.20).
실시예 D13 -7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,3- 다이메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-클로로-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(25mL)중 데스 마틴 퍼아이오디네인(5.61g, 13.23밀리몰)의 현탁액에 CH2Cl2/THF(40mL/10mL)중 7-클로로-4-하이드록시-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.0g, 8.82밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 끝난 후, 포화 Na2S2O3와 포화 NaHCO3의 1:1 혼합물(75mL), 이어 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하고 EtOAc/Et2O(1:2)의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 1 중간체 화합물을 담황색 고체(1.96g, 98%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 225.1 (정확한 질량: 224.04).
제 2 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 THF중 4-벤질옥시-뷰탄-1-올(4.7mL, 26.70밀리몰)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 25.3mL, 25.34밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 20분동안 교반한 다음 무수 THF중 7-클로로-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온(1.5g, 6.67밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급랭시키고 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 액체 크로마토그래피(10-40% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 무색 오일(2.25g, 91%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 369.5 (정확한 질량: 368.17).
제 3 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF중 20% Pd/C(0.25g)를 사용하여 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온(2.26g, 6.13밀리몰)을 1시간동안 수소화시켰다. 표제 화합물과 4-하이드록시-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서 액체 크로마토그래피(50-100% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 제 3 중간체 화합물(0.321g, 19%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 265.1 (정확한 질량: 264.15).
제 4 중간체 화합물인 4-(6,6-다이메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 CH2Cl2(5mL)중 데스 마틴 퍼아이오디네인(0.693g, 1.63밀리몰)의 현탁액에 무수 CH2Cl2(5mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.287g, 1.08밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3와 포화 Na2S2O3의 1:1 혼합물을 첨가하고(30mL), 이어 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 교반한 다음 Et2O/EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(0.268g, 1.02밀리몰, 94%)로서 수득하였다. MS: APCI: M-1: 261.0 (정확한 질량: 262.13).
DCE(6mL)중 4-(6,6-다이메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.250g, 0.953밀리몰)의 용액에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(0.255g, 0.953밀리몰), 이어 Et3N(0.27mL, 1.90밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하고, NaBH(OAc)3(0.282g, 1.33밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 물로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 액체 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)시킴으로써 정제시켜, 포움(0.214g, 0.443밀리몰, 46%)을 수득하였다. 포움을 Et2O에 용해시키고 말레산으로 처리하여 백색 고체를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 477.1 (정확한 질량: 476.17).
실시예 D14 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3,3-다이메틸-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 THF(4mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰탄-1-올(1.93g, 11.07밀리몰)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 10.5mL, 10.5밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음 무수 THF(5mL)중 7-클로로-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온(0.621g, 2.76밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급랭시키고 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 액체 크로마토그래피(10-40% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 오렌지색 오일(0.89g, 2.40밀리몰, 88%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 363.1 (정확한 질량: 362.18).
제 2 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프 티리딘-2,4-다이온을 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(15mL)중 3,3-다이메틸-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온(1.22g, 3.37밀리몰)의 용액에 PPTS를 첨가하였다. 반응물을 3시간동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 냉각 및 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서 액체 크로마토그래피(30-70% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(0.373g, 40%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 279.1 (정확한 질량: 278.13).
제 3 중간체 화합물인 4-(6,6-다이메틸-5,7-다이옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 CH2Cl2(5mL)중 데스 마틴 퍼아이오디네인(2.256g, 5.31밀리몰)의 현탁액에 무수 CH2Cl2(5ML)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온(0.37g, 1.30밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3와 포화 Na2S2O3의 1:1 혼합물을 첨가하고(40mL), 이어 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 다음 Et2O/EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3와 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 3 중간체 화합물을 황색 필름(0.52g, 1.22밀리몰, 65%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 277.1 (정확한 질량: 276.11).
DCE(6mL)중 4-(6,6-다이메틸-5,7-다이옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나 프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.520g, 1.88밀리몰)의 용액에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(0.503g, 1.88밀리몰), 이어 Et3N(0.53mL, 3.76밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하고 NaBH(OAc)3(0.56g, 2.60밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간동안 교반하고 포화 HaHCO3 및 물로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 액체 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)시킴으로써 정제하여, 백색 고체(0.277g, 0.564밀리몰, 30%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 491.1 (정확한 질량: 490.15).
실시예 D15 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4- 하이드록시 -3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
0℃로 냉각된 THF(2mL)중 7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,3-다이메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2,4-다이온(0.132g, 0.268밀리몰)의 용액에 NaBH4(0.013g, 0.335밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.095g, 0.192밀리몰, 57%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 493.1 (정확한 질량: 492.17).
실시예 D16 - 4,4- 다이메틸 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-메틸-뷰트-3-에노산 (6-아미노-피리딘-2-일)-아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 기계적 교반기, N2 라인 및 500mL들이 첨가 깔때기가 장치된 5L들이 4구 플라스크 내의 THF 2100mL에 2,5-다이아미노피리딘(70g, 0.641몰)을 용해시켰다. Et3N(447mL, 5당량)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드(76g, 0.641몰)를 THF 700mL로 희석시키고, 이 용액을 반응 플라스크에 적가하였다. 관찰되는 온화한 발열을 빙욕으로 조절하여, <15℃의 온도를 유지하였다. 다 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 N2하에 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2를 첨가하였다. CH2Cl2 용액을 H2O로 세척하고 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 유기 층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 오일을 수득하였다. 헥세인중 10%-30% EtOAc의 구배 이동상을 이용하여 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 의해 조질 생성물을 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 모두 모으고 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성물의 NMR 분석은, 생성물이 제 1 중간체 화합물(90.0g, 0.47몰, 73%)인, 2개의 이성질체, 즉 알파 베타 불포화 이성질체 및 베타 감마 불포화 이성질체의 1:1 혼합물임을 나타내었다. MS: APCI: M+1: 192.0 (정확한 질량: 191.11)
제 2 중간체 화합물인 7-아미노-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 3-메틸-뷰트-3-에노산 (6-아미노-피리딘-2-일)-아마이드(49.2g, 0.26몰)를, 기계적 교반기, 125mL들이 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장치된 1000mL들이 3구 플라스크 내의 CH2Cl2 500mL에 용해시켰다. 교반하면서, MeSO3H(50mL, 0.78몰)를 플라스크에 적가하였다. 첨가시의 발열을 조절하여 빙수욕에 의해 <20℃의 온도를 유지시켰다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. AlCl3(274g, 2.08몰)를, 기계적 교반기, 1000mL들이 첨가 깔때기, N2 라인 및 열전쌍이 장치된 5L들이 4구 플라스크 내의 CH2Cl2 1500mL에 현탁시켰다. 이 현탁액에 아마이드 용액을 적가하였다. 첨가로 인한 발열을 다시 조절하여 빙수욕으로 <20℃의 온도를 유지시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응에 의해 베타 감마 불포화 이성질체가 모두 소비되었으며, 반응이 종결된 것으로 보였다. 반응 혼합물을 역급랭으로서 얼음에 서서히 첨가하였다. 2N KOH로 급랭 혼합물의 pH를 8 내지 10으로 만들었다. 염이 용액으로부터 침전되었으며 수성 상을 포화시켰다. 현탁액을 분리 깔때기로 옮기고 100:8:1의 CH2Cl2:EtOH:NH4OH로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc로 분쇄시키고 여과하였다. 생성된 고체는 순수한 제 2 중간체 화합물(22.4g, 0.117몰, 46%)이었다. MS: APCI: M+1: 192.2 (정확한 질량: 191.11).
제 3 중간체 화합물인 7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN 드라이아이스 욕을 사용하여 1000mL들이 HDPE 병 내에서 HF-피리딘(100mL)을 -42℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반하면서, 7-아미노-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(24.6g, 0.129몰)을 소량씩 첨가하여 발열을 조절하였다. 다 첨가한 후, NaNO2(8.9g, 0.1291몰)를 소량씩 첨가하였다. 두번의 첨가시 모두 상당한 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음이 가득 찬 4L들이 HDPE 병 내로 급랭시켰다. 2N KOH를 사용하여 수성 슬러리를 중화시켰다. 생성된 수용액을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 건조할 때까지 농축시켰다. 과량의 피리딘을 헵테인과 공비시켰다. 생성물을 진공(2mmHg)하에 3시간동안 건조시켰다. 제 3 중간체 화합물을 백색 분말(23.06g, 0.119몰, 92%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 195.1 (정확한 질량: 194.09).
7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(247mg, 1.272밀리몰), 4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰탄-1-올(365mg, 1.285밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(367mg, 3.82밀리몰)을 N2하에 건조된 3구 플라스크에서 합쳤다. NMP를 첨가하고 용액을 오일욕에서 4시간동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부어넣었다. 수거된 고체를 CH2Cl2 및 에틸 아세테 이트에 슬러리화시키고 액체 크로마토그래피(MPLC, 100% CH2Cl2 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 포움(280mg, 0.610밀리몰, 48%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 459.2 (정확한 질량: 458.27).
실시예 D17 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: N2하에 건조된 2구 플라스크 내에서 7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(5.09g, 26.2밀리몰)과 뷰테인-1,4-다이올(11.81g, 131.0밀리몰)을 합쳤다. NMP(50mL)를 첨가하고 용액을 오일욕에서 하룻밤동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부어넣었다. 형성된 고체를 수거하고 아세토나이트릴 중에서 분쇄시켜, 표제 화합물을 황갈색 분말(1.72g)로서 수득하였다. 모액을 CH2Cl2로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 MPLC(100% CH2Cl2 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제시켰다. 화합물을 다이올 부산물과의 혼합물로서 단리하였다. 아세토나이트릴중에서 재결정화시킨 후 표제 화합물이 투명한 결정(1.09g)으로서 형성되었으며, 두번째 재결정화로부터 추가로 340mg을 수득하였다. 생성물을 합쳐서, 총 3.15g의 제 1 중간체 화합물(11.9밀리몰, 45.5%)을 제공하였다. MS: APCI: M+1: 265.1 (정확한 질량: 264.15).
제 2 중간체 화합물인 4-(5,5-다이메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로- [1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.72g, 6.51밀리몰)을 에틸 아세테이트(50mL, 0.14M 용액)에 용해시키고 IBX(13g, 46.4밀리몰)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃로 설정된 오일욕에 침지시키고 응축기에서 격렬하게 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜, 제 2 중간체 화합물을 황갈색 고체(1.62g, 6.18밀리몰, 95%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 263.1 (정확한 질량: 262.13).
실시예 H7에 개략적으로 기재된 절차에 따라 4-(5,5-다이메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드로 적절한 피페라진 출발 물질을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 실시예 D17 내지 D25의 나프티리딘온을 조합 라이브러리 형식으로 합성하였다. MeOH중 포화 HCl의 용액으로 처리함으로써 최종 생성물을 하이드로클로라이드 염으로 만들었다.
표제 화합물을 단리하였다(182mg, 0.381밀리몰, 63.5%). MS: APCI: M+1: 477.1 (정확한 질량: 476.17).
실시예 D18 - 4,4- 다이메틸 -7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 흡습성 포움(149mg, 0.322밀리몰, 53.6%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 463.2 (정확한 질량: 462.30).
실시예 D19 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 }-4,4- 다이메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 포움(158mg, 0.352밀리몰, 58.7%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 449.2 (정확한 질량: 448.28).
실시예 D20 - 7-{4-[4-(2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 흡습성 포움(159mg, 0.349밀리몰, 58.1%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 457.2 (정확한 질량: 456.23).
실시예 D21 - 7-{4-[4-(3- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 흡습성 포움(144mg, 0.315밀리몰, 52.5%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 457.2 (정확한 질량: 456.23).
실시예 D22 - 7-{4-[4-(6- 사이클로프로필 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 포움(143mg, 0.318밀리몰, 53.0%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 450.2 (정확한 질량: 449.28).
실시예 D23 - 7-{4-[4-(2-에틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4- 다이메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 고체(144mg, 0.330밀리몰, 55%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 437.2 (정확한 질량: 436.28).
실시예 D24 - 7-{4-[4-(2- 아이소뷰톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(237mg, 0.458밀리몰, 60.1%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 481.2 (정확한 질량: 480.31).
실시예 D25 - 7-{4-[4-(2- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(213mg, 0.423밀리몰, 55.5%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 467.3 (정확한 질량: 466.29).
실시예 E1 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-6- 메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-벤질옥시-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(15mL)중 벤질 알콜(4.3mL, 41.4밀리몰, 2.3당량)의 용액에 NaH(1.5g, 54.0밀리몰, 3.0당량)를 소량씩 첨가하였다. H2 기체를 방출시켰으며, 생성된 슬러리를 실온에서 30분간 교반하였다. DMF(40mL)중 7-클로로-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(3.5g, 18.0밀리몰, 1.0당량)의 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 교반하고 냉각시킨 후, 모든 고체가 침전될 때까지 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜, 제 1 중간체 화합물을 담황색 고체(3.75g, 78%)로서 수득하였다. 융점: 220-221℃;
Figure 112006012856406-pct00213
제 2 중간체 화합물인 7-벤질옥시-2-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-메틸-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: THF(250mL)중 7-벤질옥시-3-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.5g, 9.4밀리몰, 1.0당량), 트라이페닐포스핀(7.4g, 28.2밀리몰, 3.0당량) 및 4-벤질옥시 뷰탄올(4.9mL, 28.2밀리몰, 3.0당량)의 교반되는 혼합물에 DEAD(4.5mL, 28.2밀리몰, 3.0당량)를 질소 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 MeOH(10mL)로 급랭시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 담황색 점성 오일(1.27g, 32%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00214
제 3 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-6-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF(20mL) 및 MeOH(100mL)중 7-벤질옥시-2-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-메틸-[1,8]나프티리딘(1.25g, 2.92밀리몰)의 용액에 10% Pd-C(1.0g)를 첨가하고, 혼합물을 40psi에서 48시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을, MeOH 및 CH2Cl2로 세정되는 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 백색의 빛나는 고체(0.55g, 76%)로서 수득하였다. 융점: 118-119℃;
Figure 112006012856406-pct00215
CH2Cl2(40mL)중 데스 마틴 시약(0.90g, 2.12밀리몰, 1.3당량)의 투명한 용액에 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-6-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.40g, 1.6밀리몰, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. TLC는 미량의 출발 물질의 존재를 나타내었고, 따라서 추가의 데스 마틴 시약(0.1g)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 Na2S2O3(2.0g)를 함유하는 NaHCO3의 포화 용액에 부어넣었다. 층을 분리시키고 수성 층을 CH2Cl2(2×20mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 알데하이드를 DCE에 용해시키고, 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드, Et3N 및 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 CH2Cl2로 희석시킨 후, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)에 의해 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.51g, 54%)로서 수득하였다. 융점: 138-139℃;
Figure 112006012856406-pct00216
실시예 E2 - 6- 메틸 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
CH2Cl2(200mL)중 데스-마틴 시약(1.40g, 3.3밀리몰, 1.3당량)의 투명한 용액에 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-6-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.55g, 2.2밀리몰, 1.0당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. TLC는 반응이 종결되었음을 확인해주었다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, Na2S2O3(3.0g)를 함유하는 NaHCO3의 포화 용액에 부어넣었다. 혼합물을 교반하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×30mL)로 추출하고, 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 알데하이드를 DCE에 용해시키고, 1-나프탈렌-1-일-피페라진 모노하이드로클로라이드(0.76g, 3.08밀리몰, 1.4당량), Et3N(0.5mL, 1.7당량) 및 NaBH(OAc)3(0.65g, 3.08밀리몰, 1.4당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 CH2Cl2로 희석시킨 후, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/EtOAc)에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.40g, 41%)로서 수득하였다. 융점: 76-78℃;
Figure 112006012856406-pct00217
실시예 E3 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-6- 플루오로 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-클로로-5-플루오로-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: -40℃로 냉각된 THF(200mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(19.44g, 108밀리몰)의 용액에 THF(108mL, 108밀리몰)중 1M KOtBu를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 5분간 교반한 다음, -70℃로 냉각된 THF(300mL)중 2,6-다이클로로-5-플루오로-니코티노나이트릴(20.0g, 105밀리몰)의 용액에 25분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물은 약간 혼탁하면서 갈색을 띄는 황색으로 변했다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 Et2O로 희석시켰다. 혼합물을 물, 염수, 1N 시트르산, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O/헥세인에 용해시키고 냉동기에서 하룻밤동안 냉각시켰다. 결정질 고체가 생성되었으며, 이를 여과에 의해 수거하고 헥세인으로 세척한 후 건조시켜, 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(17.0g)로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(바이오티지 40L, 0-6% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 추가의 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(총 26.9g, 80.4밀리몰, 77%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 335.1 (정확한 질량: 334.09).
제 2 중간체 화합물인 2-아지도-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(40mL)중 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-클로로-5-플루오로-니코티노나이트릴(20.0g, 60.0밀리몰)의 용액에 아지드화나트륨(4.27g, 65.7밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 Et2O에 부어넣고 물 및 염수로 세척하였다. Et2O 용액을 실리카겔 바이오티지 12M 칼럼을 통해 통과시키고 MgSO4 및 목탄 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 오일(19.67g)을 수득하였다. Et2O/MeOH로부터 재결정화시켜 제 2 중간체 화합물을 고체(17.24g, 50.5밀리몰, 84%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: (정확한 질량: 341.13).
제 3 중간체 화합물인 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(450mL)중 2-아지도-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴(17.2g, 50.4밀리몰)의 용액에 헥사메틸다이실티안(19.0g, 106.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응으로부터 기체가 발생되었고, 15분 후 침전물이 생성되었다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 여과하여 침전된 황을 제거하였다. 혼합물을 농축시킨 다음 Et2O에 재용해시켰다. 혼합물을 다시 여과하여 추가의 침전된 황을 제거하였다. 여액을 농축시키고 MeOH/헥세인으로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥세인/MeOH로 세척하고 건조 시켜, 제 3 중간체 화합물(13.74g, 43.57밀리몰, 86%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 316.4 (정확한 질량: 315.14).
제 4 중간체 화합물인 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-카브알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(40mL)중 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴(7.25g, 23.0밀리몰)의 용액에 DIBALH(THF중 1M, 69mL, 69밀리몰)를 첨가하였다. 5분 후 반응이 종결되었다. 냉각된 2N HCl을 매우 서서히(강한 발열) 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 혼합물은 적색의 젤라틴성 물질을 생성시켰다. Et2O를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 염수 및 포화 NaHCO3로 세척한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여전히 알루미늄 착화된 생성물이 소량 존재할 수 있어서, 유기 용액을 다시 2N HCl, 염수, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 조질의 제 4 중간체 화합물을 오렌지색 오일(5.23g, 16.5밀리몰, 71%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 319.2 (정확한 질량: 318.14).
제 5 중간체 화합물인 3-[2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: THF(50mL)중 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-카브알데하이드(5.23g, 16.4밀리몰, 이전 반응으로부터의 조질 생성물)의 용액에 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인(5.72g, 16.43밀리몰)을 첨가하고, 용액을 67℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 액체 크로마토그래피(바이오티지 65M, 0-10% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 5 화합물을 황색 고체(73%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 389.4 (정확한 질량: 388.18).
제 6 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(100mL)중 Ra-Ni(2g)를 사용하여 3-[2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터(7.18g, 18.5밀리몰)를 H2(4300psi) 대기하에 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. MS는 이중 결합이 환원되었고 물질중 일부가 환화되었음을 나타내었다. 이 물질을 iPrOH에 현탁시키고 p-톨루엔설폰산 수화물(0.41g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 고화시켰다. Et2O/헥세인으로부터 재결정화시켜, 제 6 중간체 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 345.1 (정확한 질량: 344.15).
제 7 중간체 화합물인 6-플루오로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(100mL)중 20% Pd/C(1.0g)를 사용하여 H2 대기하에서 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(4.79g, 13.9밀리몰)을 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 슬러리를 제공하였다. Et2O를 첨가하고 고체를 여과하였다. 여액을 농축시키고 이 과정을 반복하여 제 7 중간체 화합물을 고체(3.2g, 13.0밀리몰, 91%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 255.1 (정확한 질량: 254.11).
제 8 중간체 화합물인 4-(3-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: -70℃로 냉각된 CH2Cl2(25mL)중 옥살릴 클로라이드(1.78g, 14.0밀리몰)의 용액에 CH3Cl2(1.5mL)중 DMSO(2.15g, 27.6밀리몰)의 용액을 4분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 -50℃로 냉각된 DMSO(4.5mL) 및 CH2Cl2(44mL) 중의 6-플루오로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(3.1g, 12.0밀리몰)의 용액을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 10분동안 교반하고 고화시켰다. 반응물을 -30℃로 가온시키고 트라이에틸아민(8.9mL, 63.8밀리몰)을 첨가하여 교반가능한 현탁액을 생성시켰다. 반응물을 30분간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물에 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 물 및 묽은 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 Et2O와 시트르산 수용액(pH 4.5) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 묽은 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 8 중간체 화합물을 황색 오일(1.89g)로서 수득하고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. MS: APCI: M+1: 253.2 (정확한 질량: 252.09).
1,2-다이클로로에테인(10mL)중 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(0.80g, 3.0밀리몰)의 현탁액에 트라이에틸아민(0.61mL, 6.0밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 4-(3-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.76g, 3.0밀리몰)를 1,2-다이클로로에테인(5mL)중의 현탁액으로서 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 NaBH(OAc)3(0.89g, 4.2밀리몰)를 고체로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/다이클로로에테인에 부어넣고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 시트르산 수용액(pH 4.5) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 슬러리를 수득하였다. Et2O를 첨가하고 고체를 여과에 의해 수거하였다. 액체 크로마토그래피(바이오티지 40S, CH2Cl2 내지 10% MeOH/CHCl3의 구배)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(738mg, 1.58밀리몰, 53%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 467.3 (정확한 질량: 466.13).
실시예 E4 - 6- 플루오로 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 절차에 따라 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 4-(3-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 환원에 의해 아민화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS: APCI: M+1: 449.1 (정확한 질량: 448.23).
실시예 E5 - 6- 플루오로 -7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 절차에 따라 1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 4-(3-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 환원에 의해 아민화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS: APCI: M+1: 439.2 (정확한 질량: 438.24).
실시예 E6 - 6- 클로로 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-클로로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(17mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.0g, 8.46밀리몰)의 용액에 NCS(1.24g, 9.31밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 일어나지 않아, 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH3Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 회백색 고체(0.71g, 2.62밀리몰, 낮은 수율은 크로마토그래피 결함에 기인하였음)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 271.0 (정확한 질량: 270.08).
제 2 중간체 화합물인 4-(3-클로로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나 프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(6mL)중 데스-마틴 시약(1.67g, 3.93밀리몰)의 현탁액을 30분동안 교반하고, CH2Cl2(5mL)/THF(15mL)중 6-클로로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(0.71g, 2.62밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물은 불균질해졌고 황색으로 변했다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3와 포화 Na2S2O3의 1:1 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 황색 고체(0.74g, 약 80% 순도, 다음 반응에 조질 상태로 사용됨)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 269.0 (정확한 질량: 268.06).
DCE(7mL)중 4-(3-클로로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(400mg, 약 1.49밀리몰, 이전 반응으로부터의 조질 생성물)의 용액에 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(370mg, 1.49밀리몰), 이어 Et3N(0.42mL, 2.98밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 15분간 교반하고 NaBH(OAc)3(410mg, 1.94밀리몰)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축 시켰다. 액체 크로마토그래피(0-3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 회백색 포움(324mg, 0.697밀리몰, 47%)으로서 제공하였다. Et2O를 첨가하였고, 교반한지 5분 후에 포움이 백색 고체로 변했다. 고체를 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 465.2 (정확한 질량: 464.20).
실시예 E7 - 6- 브로모 -7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-브로모-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(18mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.0g, 8.46밀리몰)의 용액에 NBS(1.70g, 9.30밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 2시간 내에, 반응물이 보라색으로 변했다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 회백색 고체(2.13g, 6.76밀리몰, 80%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 315.0, 317.0 (정확한 질량: 314.03).
제 2 중간체 화합물인 4-(3-브로모-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(15mL)중 데스-마틴 시약(3.28g, 7.74밀리몰)의 현탁액을 30분동안 교반하고, CH2Cl2(5mL)/THF(20mL)중 6-브로모-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.524g, 4.84밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물이 균질해졌고, 황색으로 변했다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반한 다음 냉동기에서 하룻밤동안 저장하였다. 포화 NaHCO3와 포화 Na2S2O3의 1:1 혼합물을 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 황색 고체/오일(1.51g, 다음 반응에 조질 상태로 사용됨)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 313.0, 315.0 (정확한 질량: 312.01).
DCE(6mL)중 4-(3-브로모-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.43g, 약 1.37밀리몰, 이전 반응으로부터의 조질 생성물)의 용액에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(367mg, 1.37밀리몰), 이어 Et3N(0.38mL, 2.75밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 15분동안 교반하고 NaBH(OAc)3(407mg, 1.92밀리몰)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 포움(497mg, 0.941밀리몰, 69%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 527.0, 529.0, 531.0 (정확한 질량: 526.05).
실시예 E8 - 6- 브로모 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
DCE(17mL)중 4-(3-브로모-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(1.11g, 약 3.54밀리몰, 조질)의 용액에 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(0.882g, 3.54밀리몰), 이어 Et3N(1.0mL, 7.1밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 15분간 교반하고 NaBH(OAc)3(1.05g, 4.96밀리몰)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 회백색 포움(1.37g, 2.69밀리몰, 76%)으로서 수득하였다. 표제 화합물(138mg, 0.27밀리몰)을 Et2O/CH2Cl2에 용해시킨 후 Et2O(0.3mL)중 1N HCl을 첨가함으로써 HCl 염을 형성시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 후 건조시켜, 백색 고체(125mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 509.1, 511.1 (정확한 질량: 508.15).
실시예 E9 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-5- 메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 N-(7-하이드록시-5-메틸-[1,8]나프티리딘-2-일)-아세트아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 아세트산 무수물(375mL)중 7-아미노-4-메틸-[1,8]나프티리딘-2-올(25.6g, 146밀리몰)의 현탁액을 환류 온도에서 4.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하고 아세트산 무수물 및 Et2O로 세척하였다. 생성된 고체를 건조시켜 제 1 중간체 생성물(28.8g, 132.6밀리몰, 91%, >95% 순도)을 수득하였다. C11H11N3O2에 대한 계산치: C 60.82, H 5.10, N 19.34; 실측치 C 60.88, H 5.03, N 19.39.
제 2 중간체 화합물인 N-(7-클로로-5-메틸-[1,8]나프티리딘-2-일)-아세트아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: N-(7-하이드록시-5-메틸-[1,8]나프티리딘-2-일)-아세트아마이드(28.5g, 131.2밀리몰)를 POCl3(280mL)에 현탁시키고 90분동안 환류할 때까지 가열하여, 어두운 용액을 제공하였다. 기계적 교반기가 장치되고 얼음을 함유하는(총 부피 1L) 3L들이 플라스크에 반응물을 서서히 첨가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 냉각시키고 15% 내지 50% NaOH 수용액을 사용하여 pH 6.5로 중화시킴으로써 침전물을 생성시켰다. 혼합물을 하룻밤동안 여과하고 H2O로 세척한 다음 건조시켜 밝은 갈색 고체(36g, 생성물 및 탈아세틸화된 화합물 함유)를 제공하였다. 고체를 환류하는 톨루엔에 현탁시키고 혼합물을 뜨거울 때 여과하였다. 불용성 고체는 대부분 더욱 극성인 부산물이었다. 여액을 냉각시켜 침전물을 제공하고, 이를 여과에 의해 수거한 다음, 톨루엔으로 세척하여 목적하는 생성 물이 풍부한 물질을 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고 불용성 물질을 여과에 의해 수거하여, 순수한 제 2 중간체 화합물을 수득하였다. 추가적으로 몇 번 더 생성물을 수거하였다(총 18.5g, 78.5밀리몰, 60%). MS: APCI: M+1: 236.1, 238.1 (정확한 질량: 235.05).
제 3 중간체 화합물인 7-클로로-5-메틸-[1,8]나프티리딘-2-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: N-(7-클로로-5-메틸-[1,8]나프티리딘-2-일)-아세트아마이드(11.5g, 48.8밀리몰)을 10% H2SO4(180mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 110℃에서 2시간동안 가열하고 뜨거운 상태에서 여과하여 소량의 불용성 고체를 제거하였다. H2O(180mL)를 여액에 첨가하면 침전물이 생성되었다. 혼합물을 다시 가열하여 용액을 제공하였다. 가열을 중단하고 혼합물의 pH가 10이 될 때까지 진한 NH4OH를 신속하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 수거한 다음 H2O로 세척하고 건조시켜, 제 3 중간체 화합물을 담황색 고체(9.24g, 47.7밀리몰, 98%)로서 수득하였다. 융점 264-266℃. MS: APCI: M+1: 194.0, 196.0 (정확한 질량: 193.04).
제 4 중간체 화합물인 7-클로로-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 진한 H2SO4(55mL)중 7-클로로-5-메틸-[1,8]나프티리딘-2-일아민(13.7g, 70.7밀리몰)의 혼합물에 H2O(25mL)중 NaNO2(6.3g, 92.0밀리몰)의 용액을 적가하였다. 추가적인 H2O를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교 반하였다. 혼합물을 얼음에 부어넣었다. 생성된 침전물을 여과하고 H2O, EtOH 및 Et2O로 세척하고 건조시켜, 제 4 중간체 화합물을 분말(13.45g, 69.1밀리몰, 98%)로서 수득하였다.
제 5 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(80mL)중 60% NaH(5.7g, 144밀리몰, THF로 세척하여 오일을 제거함)의 현탁액에 4-벤질옥시-1-뷰탄올(25.0g, 137밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가온한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 DMF(40mL)중 7-클로로-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(12.7g, 65.3밀리몰)의 현탁액에 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 30분동안 90℃에서 가열하고 120℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기에 부어넣고 Et2O, 이어 최소량의 H2O를 첨가하였다. 에터 상은 과량의 4-벤질옥시-1-뷰탄올을 함유하였다. 1N 시트르산을 첨가함으로써 DMF/수성 층의 pH를 11.5로 조정하면, 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하였다. 고체를 H2O(100mL)에 재현탁시키고 EtOH(200mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 H2O(700mL)로 희석시키고 담황색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 H2O로 세척한 다음 건조시켜, 제 5 중간체 화합물을 고체(7.38g, 21.8밀리몰, 33%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 339.2 (정확한 질량: 338.16).
제 6 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(100mL)중 20% Pd/C(1.0g)를 사용하여 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(7.31g, 21.6밀리몰)을 수소화시켰다. 생성물을 용액으로부터 침전시킨 후 이중 결합을 환원시켰다. DMF(75mL)를 첨가하고 혼합물을 가열하여 고체를 용해시켰다. 추가의 20% Pd/C(1.0g)를 첨가하고 계속 수소화시켰으나, 이중 결합은 이들 조건하에서 추가로 수소화되지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 농축시켜 슬러리를 제공하였다. Et2O를 첨가하고 고체를 여과에 의해 수거한 후 건조시켜, 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(4.37g, 17.6밀리몰, 81%)을 수득하였다.
아세트산(mL)중 20% Pd/C를 사용하여 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-5-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(3.0g, 12.08밀리몰)을 x시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시켜, 제 6 중간체 화합물과 상응하는 아세틸화 화합물의 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 MeOH(30mL) 및 H2O(10mL)에 현탁시키고, 50% NaOH 수용액을 첨가함으로써 pH를 14로 조정하였다. 혼합물을 45℃로 냉각시켰다. 빙초산을 첨가하여 pH를 7.5로 만들고 MeOH를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고 H2O로 세척한 다음 건조시켜 제 6 중간체 화합물을 고체(2.78g, 11.1밀리몰, 92%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 251.1 (정확한 질량: 250.13).
제 7 중간체 화합물인 4-(4-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프 티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: -70℃로 냉각된 CH2Cl2(20mL)중 옥살릴 클로라이드(1.57g, 12.4밀리몰)의 용액에 CH2Cl2(4mL)중 DMSO(1.90g, 24.38밀리몰)의 용액을 4분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 DMSO(8mL) 및 CH2Cl2(40mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.70g, 11.0밀리몰)의 용액을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 10분간 교반하고 고체를 침전시켰다. 혼합물을 5분동안 -50℃로 가온시키고 -70℃로 재냉각시켰다. Et3N(7.9mL, 56.4밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 H2O에 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 H2O, 1N 시트르산(2×) 및 포화 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 슬러리를 수득하였다. Et2O를 첨가하고 고체를 여과에 의해 수거하여, 제 7 중간체 화합물(2.38g, 9.59밀리몰, 89%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 249.2 (정확한 질량: 248.12).
다이클로로에테인(10mL)중 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(0.93g, 3.48밀리몰)의 현탁액에 Et3N(0.96mL, 6.92밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고, 다이클로로에테인(5mL)중 4-(4-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.86g, 3.46밀리몰)의 현탁액을 첨가하였다. 실온에서 20분 후, NaBH(OAc)3(1.03g, 4.85밀리몰)를 첨가하 고 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 부어넣고 H2O, 1N 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. Et2O를 첨가하고 유기물을 불용성 검으로부터 따라냈다. 여액은 결정질 고체를 생성시켰으며, 이를 여과에 의해 수거하여 건조시켰다. 액체 크로마토그래피(구배 용리, 100% CHCl3 내지 2% MeOH/CHCl3, 바이오티지 40m 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.12g, 2.44밀리몰, 70%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.1 (정확한 질량: 462.16).
실시예 E10 - 5- 메틸 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 절차에 따라 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 4-(4-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 환원에 의해 아민화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS: APCI: M+1: 445.2 (정확한 질량: 444.25).
실시예 E11 - 5- 메틸 -7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 절차에 따라 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 4-(4-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 환원에 의해 아민화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS: APCI: M+1: 450.0 (정확한 질량: 448.28).
실시예 E12 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-5- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 절차에 따라 1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 4-(4-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 환원에 의해 아민화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS: APCI: M+1: 435.6 (정확한 질량: 434.27).
실시예 E13 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-5- 트라이플루오로메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-클로로-4-트라이플루오로메틸-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: THF(200mL)중 2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)니코나이트릴(20g, 83밀리몰)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 별도로, THF(150mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(15.41g, 85.5밀리몰)의 용액을 -40℃로 냉각시키고 THF(85.5mL)중 1M 3급-뷰톡시화칼륨을 적가한 다음, 온도를 15분간에 걸쳐 10℃로 만들었다. 이렇게 제조된 용액을 -70℃의 2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)니코나이트릴의 용액에 2시간에 걸쳐 첨가한 후, 16시간동안 25℃로 가온하였다. THF를 진공에서 제거하고 잔류물을 에터와 물 사이에 분배시켰다. 에터 상을 1N 시트르산, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이 오일은 다음 단계에 사용하기 충분할 정도로 순수하였다.
제 2 중간체 화합물인 2-아지도-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메 틸-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(60mL)에 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-클로로-4-트라이플루오로메틸-니코티노나이트릴(32g, 83.1밀리몰) 및 아지드화나트륨(5.9g, 91밀리몰)을 첨가한 후 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에터 사이에 분배시켰다. 에터 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켜, 제 2 중간체 화합물을 다음 단계에 사용하기 충분한 순도를 갖는 오일(30.7g)로서 수득하였다.
제 3 중간체 화합물인 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 메탄올(150mL)중 2-아지도-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코티노나이트릴(30.7g, 78.5밀리몰)의 용액에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라티안(28.02g, 157밀리몰)을 첨가하였다. 반응은 발열성이었으며, 3시간에 걸쳐 기체가 발생되었다. 소량의 침전물을 여과해내고 여액을 냉장시켜 고체 침전물을 생성시켰다. 고체를 여과하고 헥세인으로 세척한 다음 중량이 19.7g이 되도록 건조시켰다. 다이클로로메테인으로 용리되는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하여, 제 3 중간체 화합물을 고체(6.08g)로서 수득하였다. 융점 94-96℃.
제 4 중간체 화합물인 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(40mL)중 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코티노나이트릴(8.76g, 24밀리몰)의 용액에 THF(96mL)중 1M DIBAL을 첨가하였다. 1시간동안 25℃로 가온시킨 후, 차가운 2N HCl(200mL)의 용액을 첨가함으로써 혼합물을 급랭시켰 다. 교반하고 25℃로 가온한 다음, 탄산칼륨을 첨가함으로써 혼합물을 pH 7로 중화시키고 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 에터 세척액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 제 4 중간체 화합물을 오일(7.5g)로서 수득하였다.
제 5 중간체 화합물인 3-[2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(100mL)중 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드(4.66g, 10.6밀리몰)의 용액에 (트라이페닐포스파닐리덴) 아세트산 에틸 에스터(7.09g, 20.4밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 67℃로 가열하고 증발시켜 오일을 수득하였다. 헥세인/에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 오일(4.66g)로서 수득하였다.
제 6 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF(70mL)중 3-[2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터(7.5g, 20밀리몰)의 용액에 라니 니켈(1.5g)을 첨가하였다. 반응물을 16시간동안 수소 기체로 50psi까지 가압하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일을 생성시킨 다음 아이소프로판올(20mL)에 재용해시키고, p-톨루엔 설폰산(0.24g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 45분간 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산나트륨과 다이에틸 에터의 혼합물에 부어넣고 에터 상을 분리하였다. 에터 층을 염 수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켜, 제 6 중간체 화합물을 오일(3.29g)로서 수득하였다.
제 7 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF/메탄올의 1:1 혼합물(50mL)에 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(3.29g, 8.3밀리몰), 이어 목탄상 20% Pd(2.0g)를 첨가하였다. 반응물을 48시간동안 수소 기체로 50psi까지 가압하였다. 혼합물을 여과 및 증발시켜 제 7 중간체 화합물을 고체(3.29g)로서 수득하였다.
제 8 중간체 화합물인 4-(7-옥소-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: -70℃의 다이클로로메테인(20ml)중 옥살릴 클로라이드(1.1g, 8.77밀리몰) 및 DMSO(1.35g, 17.2밀리몰)의 용액에 DMSO중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(2.32g, 7.62밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물에 트라이에틸아민(4.0g, 40밀리몰)을 첨가하고 반응물을 45분간에 걸쳐 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 1N 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 증발시켜 제 8 중간체 화합물을 고체(2.28g)로서 수득하였다.
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트 라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음, 전형적으로 후처리 및 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 489.4 (정확한 질량: 488.24).
실시예 E14 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-5- 트라이플루오로메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음, 전형적으로 후처리 및 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 499.1 (정확한 질량: 489.22).
실시예 E15 - 7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음, 전형적으로 후처리 및 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 503.1 (정확한 질량: 502.26).
실시예 F1 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 N-{3-하이드록시메틸-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(20mL)중 N-{3-폼일-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(2.20g, 5.80밀리몰)의 빙냉 혼합물을 NaBH4(0.394g, 10.40밀리몰)로 소량씩 처리하였다. 혼합물로부터 기포가 발생되었다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간동안 교반하였다. 무색 용액을 물로 급랭시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜, 제 1 중간체 화합물을 황색 오일(2.21g, 정량적임)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00218
제 2 중간체 화합물인 N-{3-아지도메틸-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔중 N-{3-하이드록시메틸-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(1.00g, 2.60밀리몰) 및 다이페닐포스포릴 아지드(1.44g, 4.20밀리몰)의 빙냉 혼합물을 DBU(7.27g, 4.78밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 갈색 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(3:1, 헥세인/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 밝은 황색 오일(0.800g, 75%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00219
제 3 중간체 화합물인 N-[3-아지도메틸-6-(4-하이드록시-뷰톡시)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(50mL)중 N-{3-아지도메틸-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(0.730g, 1.80밀리몰), 피리디늄 p-톨루엔설폰산(0.100g, 0.40밀리몰)의 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 용액을 진공하에 농축시킨 다음 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 농축시킴으로써 제 3 중간체 화합물을 황색 오일(0.570g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00220
제 4 중간체 화합물인 N-[3-아지도메틸-6-(4-옥소-뷰톡시)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(20mL)중 데스- 마틴 퍼아이오디네인(0.982g, 2.20밀리몰)의 용액을 실온의 CH2Cl2(5mL)중 N-[3-아지도메틸-6-(4-하이드록시-뷰톡시)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(0.470g, 1.46밀리몰)로 처리하였다. 황색 혼합물을 1.5시간동안 교반한 다음 Et2O로 희석시키고 Na2S2O3(2.50g, 15.80밀리몰)를 함유하는 포화 NaHCO3에 부어넣었다. 혼합물을 10분동안 교반하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하고 모아진 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜, 조질 알데하이드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제 5 중간체 화합물인 N-(3-아지도메틸-6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: DCE(50mL)중 N-[3-아지도메틸-6-(4-옥소-뷰톡시)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드의 용액에 1-(2,3-다이클로로페닐)피페라진(0.553g, 2.10밀리몰), Et3N(0.295g, 2.90밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(0.433g, 2.00밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물 및 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 모아진 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 황색 오일(0.455g, 58%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00221
제 6 중간체 화합물인 [6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(40mL)중 N-(3-아지도메틸-6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(0.808g, 1.51밀리몰) 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(0.326g, 1.54밀리몰)의 혼합물을 라니-니켈(물중 2mL 현탁액)로 처리하였다. 혼합물을 H2 45psi하에 3시간동안 흔들었다. 셀라이트를 통해 현탁액을 여과하고 셀라이트 패드를 EtOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)에 의해 잔류물을 정제시켜, 제 6 중간체 화합물을 백색 고체(0.619g, 67%)로서 수득하였다. 융점 143-144℃;
Figure 112006012856406-pct00222
제 7 중간체 화합물인 3-아미노메틸-6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-피리딘-2-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: 2N KOH 수용액(5mL) 및 EtOH(20mL)중 [6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-2-(2,2- 다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.557g, 0.91밀리몰)의 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 반응은 종결되지 않았으며(1H NMR에 의해 판단함), 따라서 추가량의 2N KOH(5mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 NasSO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00223
다이옥세인(15mL)중 조질 (2-아미노-6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-피리딘-3-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 3N HCl(15mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 포화 Na2CO3로 중화시켰다. 중화된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일(0.367g, 두 단계에 걸쳐 94%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00224
THF(10mL)중 3-아미노메틸-6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-피리딘-2-일아민(0.260g, 0.61밀리몰)의 혼합물을 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(0.160g, 0.79밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 0℃로 냉각시키고 LDA(0.9mL, 3.8밀리몰, 헵테인/THF/에틸벤젠중 2.0M)로 처리하였다. 갈색 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 물로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체(0.071g, 25%)로서 수득하였다. 융점 166-167℃;
Figure 112006012856406-pct00225
실시예 F2 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 N-{3-아지도메틸-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: DCE(250mL)중 N-[3-아지도메틸-6-(4-옥소-뷰톡시)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드의 용액에 1-나프탈렌-1-일-피페라진 모노하이드로클로라이드(2.81g, 11.30밀리몰), Et3N(2.00g, 19.80밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(2.38g, 11.20밀리 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물 및 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 모아진 추출물을 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(1:19, Et3N/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 갈색 오일(2.36g, 59%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00226
제 2 중간체 화합물인 {2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-3-일메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(80mL)중 N-{3-아지도메틸-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(2.36g, 4.60밀리몰) 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(1.035g, 4.74밀리몰)의 혼합물을 목탄상 팔라듐(10% 습윤, 1.254g)으로 처리하였다. 혼합물을 H2 45psi하에 3.5시간동안 흔들었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(2.64g, 97%)로서 수득하였다. 융점 80-82℃.
Figure 112006012856406-pct00227
제 3 중간체 화합물인 {2-아미노-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-3-일메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 2N KOH 수용액(40mL) 및 EtOH(40mL)중 {2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-3-일메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.64g, 4.48밀리몰)의 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(2.5% Et3N/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(1.30g, 58%)로서 수득하였다. 융점 67-68℃.
Figure 112006012856406-pct00228
제 4 중간체 화합물인 3-아미노메틸-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-2-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: 다이옥세인(10mL)중 {2-아미노-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-3-일메틸}-카밤산 3급- 뷰틸 에스터(1.17g, 2.31밀리몰)의 용액에 3N HCl(10mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 포화 Na2CO3로 중화시켰다. 중화된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜, 제 4 중간체 화합물을 갈색 오일(0.92g, 98%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00229
THF(25mL)중 3-아미노메틸-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-2-일아민(0.92g, 2.27밀리몰)의 혼합물을 페닐 클로로폼에이트(0.40mL, 3.18밀리몰), 이어 Et3N(0.46g, 4.54밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 LDA(5.6mL, 11.20밀리몰, 헥세인/THF/에틸벤젠중 2.0M)로 처리하였다. 갈색 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(2.5% Et3N/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(0.204g, 21%)로서 수득하였다. 융점 136-138℃;
Figure 112006012856406-pct00230
실시예 F3 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-아미노-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-3-카브알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: N-{3-폼일-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(9.8g, 25.9밀리몰), 2N KOH(35mL) 및 EtOH(40mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 H2O(40mL) 및 염수(40mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 제 1 중간체 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00231
제 2 중간체 화합물인 7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(50mL)중 최종 단계에서 수득된 2-아미노-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-3-카브 알데하이드의 용액에 트라이클로로아세틸 아이소사이아네이트(5.85g, 31.08밀리몰)를 적가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물에, MeOH(50mL) 및 1N NaOH(40mL)를 연속적으로 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에터로부터 결정화시켜 제 2 중간체 화합물(6.6g, 두 단계에서 79%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00232
제 3 중간체인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-1H-피리도[2,3-b]피리미딘-2-온(4.9g, 15밀리몰), MeOH(30mL), THF(15mL) 및 3N HCl(7.5mL)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(30mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3로 조심스럽게 중화시켰다. 혼합물을 THF(5×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜, 제 3 중간체 화합물(3.3g, 90%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00233
제 4 중간체 화합물인 4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리도[2,3-b]피리미딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(40mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(0.512g, 2.18밀리몰) 및 IBX(1.9g, 6.6밀리몰)의 혼합물을 87℃에서 7시간동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc(80mL)로 희석시킨 다음 여과하였다. 패드를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 모아진 여액을 농축시켜 제 4 중간체 화합물을 반응으로부터의 부산물로 오염된 고체로서 수득하였다. 이 고체를 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00234
1-메틸-2-피롤리딘온(20mL)중 4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드, 1-인단-4-일-피페라진(0.581g, 2.44밀리몰), Et3N(1.70mL, 12.2밀리몰)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.65g, 3.05밀리몰)를 20분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. H2O(50mL)로 급랭시킨 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 검(350mg)을 수득하였다. THF(6mL) 및 MeOH(2mL) 중 이 검의 용액에 NaBH4(63mg)를 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제시킴으로써 반고체를 수득하고, 이를 THF 및 Et2O의 혼합 용매중 1N HCl 1당량으로 처리함으로써 그의 HCl 염으로 전환시켜, 표제 화합물(176mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00235
실시예 F4 - 7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 F3으로부터의 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00236
실시예 F5 - 7-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 F3으로부터의 절 차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00237
실시예 F6 - 8-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -피리도-[2,3-d]피리미딘-7-일옥시)-뷰틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보나이트릴의 합성
8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-카보나이트릴을 사용하여 실시예 F3으로부터의 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00238
실시예 F7 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3- 메틸 -3,4-다이하이드로-1H-피리도{2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 N-[6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-폼일-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 0℃의 DMF(5mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(300mg, 1.66밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(50mg, 2.08밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 회색 슬러리를 0℃에서 15분동안 교반하고 N-(6-클로로-3-폼일-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(200mg, 0.83밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물이 밝은 오렌지색으로 되었고, 기포가 발생하였다. 오렌지색 혼합물을 1시간동안에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물(10mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 물(2×10mL) 및 염수(20mL)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 칼럼 크로마토그래피(3:1, 헥세인/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 투명한 오일(266mg, 83%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00239
제 2 중간체 화합물인 N-[6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-메틸아미노메틸-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 실온의 EtOH(20mL)중 N-[6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-폼일-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(1.40g, 3.65밀리몰)의 교반되는 용액에 메틸아민 모노하이드로클로라이드(295mg, 4.37밀리몰) 및 Et3N(443mg, 0.61mL, 4.37밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(138mg, 3.65밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 3시간동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20mL)을 첨가하며 혼합물을 EtOAc(30mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 순수하지 않은 오일을 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 투명한 오일(1.22g, 84%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00240
제 3 중간체 화합물인 [6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: N-[6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-3-메틸아미노메틸-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(1.22g, 3.06밀리몰)를 MeOH(20mL)에 용해시키고, 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(701mg, 3.21밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 제 3 중간체 화합물을 투명한 오일(1.48g, 97%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00241
제 4 중간체 화합물인 [2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-6-(4-하이드록시-뷰톡시)-피리딘-3-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: [6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(1.48g, 2.96밀리몰)를 MeOH(20mL)에 용해시키고 목탄상 10% 팔라듐(400mg)으로 처리하였다. 혼합물을 H2 대기(45psi)하에 3시간동안 흔들고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 셀라이트를 EtOAc(2×20mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 제 4 중간체 화합물을 투명한 오일(1.21g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00242
제 5 중간체 화합물인 [6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(20mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(926mg, 2.18밀리몰)의 교반되는 용액에 CH2Cl2(3mL)중 [2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-6-(4-하이드록시-뷰톡시)-피리딘-3-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(746mg, 1.82밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반한 후, Na2S2O3(2.01g, 12.7밀리몰)를 함유하는 포화 NaHCO3(20mL)의 용액에 부어넣었다. 2상 혼합물을 15분동안 격렬하게 교반하고 유기 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜, 조질 알데하이드(920mg, 99%)를 수득하였다. 알데하이드(920mg, 1.82밀리몰)를 1,2-다이클로로에테인(20mL)에 용해시키고, 1-(2,3-다이클로로페닐) 피페라진 모노하이드로클로라이드(536mg, 2.00밀리몰), Et3N(553mg, 0.76mL, 5.46밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(540mg, 2.55밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 물(10mL)을 첨가하였다. 유기 층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척 하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 포움(686mg, 61%)으로서 수득하였다. 융점 57-59℃;
Figure 112006012856406-pct00243
제 6 중간체 화합물인 6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3-메틸아미노메틸-피리딘-2-일아민을 다음과 같이 생성시켰다:
[6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-피리딘-3-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(686mg, 1.11밀리몰)를 다이옥세인(4mL)에 용해시키고, 3N HCl(4mL)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 15시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 포화 Na2CO3로 중화시켰다. 혼합물을 물(20mL) 및 EtOAc(20mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켜, 제 6 중간체 화합물을 갈색 분말(458mg, 95%)로서 수득하였다. 융점 119-121℃;
Figure 112006012856406-pct00244
0℃의 THF(10mL)중 6-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시 시}-3-메틸아미노메틸-피리딘-2-일아민(203mg, 0.47밀리몰)의 교반되는 용액에 4-나이트로벤질 클로로폼에이트(105mg, 0.49밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분간 교반하고 LDA(1.16mL, 2.32밀리몰, 헵테인/THF/에틸벤젠의 2.0M 용액)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반한 다음 얼음상에 부었다. EtOAc(30mL)를 급랭된 혼합물에 첨가하고 유기 층을 분리시켰다. 유기 층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 예비 TLC(6% MeOH/EtOAc)에 의해 조질 오일을 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 오렌지색 포움(66mg, 31%)으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00245
실시예 F8 - 3- 메틸 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 {2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-3-일메틸}-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(40mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(3.10g, 7.32밀리몰)의 교반되는 용액에 CH2Cl2(5mL)중 [2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-6-(4-하이드록시-뷰톡시)-피리딘-3-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.00g, 4.88밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반한 다음 Na2S2O3(5.40g, 34.2밀리몰)를 함유하는 포화 NaHCO3(40mL)의 용액에 부어넣었다. 이상 혼합물을 20분동안 격렬하게 교반하고 유기 층을 분리시킨 다음 포화 NaHCO3(30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜, 조질 알데하이드(1.95g, 99%)를 수득하였다. 알데하이드(1.95g, 4.88밀리몰)를 1,2-다이클로로에테인(40mL)에 용해시키고, 1-나프탈렌-1-일-피페라진 모노하이드로클로라이드(1.34g, 5.39밀리몰), Et3N(1.49g, 2.05mL, 5.46밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(1.45g, 6.86밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 물(20mL)을 첨가하였다. 유기 층을 물(30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 포움(1.39g, 47%)으로서 수득하였다. 융점 69-71℃;
Figure 112006012856406-pct00246
제 2 중간체 화합물인 3-메틸아미노메틸-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-2-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: {2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-3-일메틸}-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(1.39g, 3.31밀리몰)를 다이옥세인(6mL)에 용해시키고, 3N HCl(6mL)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 8시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 포화 Na2CO3로 중화시켰다. 혼합물을 물(30mL) 및 EtOAc(30mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물(2×30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 제 2 중간체 화합물을 갈색 오일(709mg, 73%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00247
3-메틸아미노메틸-6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-피리딘-2-일아민(709mg, 1.69밀리몰)을 THF(10mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 페닐 클로로폼에이트(291mg, 0.23mL, 1.86밀리몰)를 적가한 후, Et3N(342mg, 0.47mL, 3.38밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 45분동안 실온으로 가온시켰다. 물(20mL) 및 EtOAc(20mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 황색 포움(850mg, 93%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00248
포움(850mg, 1.57밀리몰)을 THF(20mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰 다. LDA(3.94mL, 7.89밀리몰, 헵테인/THF/에틸벤젠중 2.0M 용액)를 적가하면, 혼합물이 어두운 오렌지색으로 되었다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 물(10mL) 및 EtOAc(20mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 칼럼 크로마토그래피(6% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 분말(308mg, 41%)로서 수득하였다. 융점 180-182℃;
Figure 112006012856406-pct00249
실시예 F9 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-4,4- 다이메틸 -1,4-다이하이드로-피리도[2,3-d]옥사진-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 N-[3-아세틸-6-(5-클로로-펜트-1-엔일)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 퍼징되고 N2로 탈기된 DME(110mL)중 N-(3-아세틸-6-클로로-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(7.0g, 27.5밀리몰)의 용액에 Pd(Ph3P)4(953mg, 0.83밀리몰, 3몰%, 스트림)를 첨가하였다. 5-클로로-1-펜텐일 보론산(6.12g, 41.2밀리몰, 1.5당량), 이어 2M Na2CO3(6.12g, H2O 28mL중 57.8밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응물을 농축시킨 다음 THF(100mL)로 희석시키고 3분간 초음파 처리하였다. 백색의 점착성 침전물이 생성되었다. 혼합물을 여과하고 THF로 세척하였다. 여액을 농축시키고 SiO2 상에 흡수시켰다. 액체 크로마토그래피(20-25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. Et2O/헥세인으로부터의 재결정화에 의해, 제 1 중간체 화합물을 담황색 결정질 고체(6.49g, 20.1밀리몰, 73%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 323.2 (정확한 질량: 322.14).
제 2 중간체 화합물인 N-(3-아세틸-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(100mL)중 N-[3-아세틸-6-(5-클로로-펜트-1-엔일)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(6.34g, 19.7밀리몰) 및 2,3-다이클로로페닐피페라진 하이드로클로라이드(6.35g, 23.75밀리몰, 1.2당량)의 혼합물에 K2CO3(8.2g, 59.4밀리몰, 3당량), 이어 KI(332mg, 2밀리몰, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2일간 환류시켰다. H2O를 첨가하여 염을 용해시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켜, 암갈색 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(5% EtOAc/CH2Cl2 내지 4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 밝은 갈색 포움(5.0g)을 수득하였다. CH3CN으로부터 재결정화시켜 제 2 중간체 화합물을 밝은 황갈색 고체(2.45g, 4.73밀리몰, 24%)로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 액체 크로마토그래피(3-4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 추가의 생성물을 황색 포움(1.27g, 2.45밀리몰, 12%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 517.1 (정확한 질량: 516.21).
제 3 중간체 화합물인 N-(3-아세틸-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 1:1 EtOH/THF(50mL)중 Ra-Ni(0.3g)를 사용하여 N-(3-아세틸-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일)-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(2.40g, 4.62밀리몰)를 2시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 황색 오일(2.09g, 4.02밀리몰, 87%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 519.2 (정확한 질량: 518.22).
제 4 중간체 화합물인 1-(2-아미노-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-피리딘-3-일)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 3N HCl(50mL)중 N-(3-아세틸-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(2.08g, 4.00밀리몰)의 용액을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키면 침전물이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 수거하고 H2O로 세척한 후 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체(HCl 염, 1.15g, 2.44밀리몰, 61%)로서 수득하였다. 여액을 6N NaOH로 염기성으로 만들고 CH2Cl2(4×)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 추가적인 제 4 중간체 화합물(582mg, 1.34밀리몰, 33%)을 수득하였으며, 이는 NMR에 의해 깨끗한 것으로 보였으며 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS: APCI: M+1: 435.2 (정확한 질량: 434.16).
제 5 중간체 화합물인 2-(2-아미노-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-피리딘-3-일)-프로판-2-올을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(8mL)중 1-(2-아미노-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-피리딘-3-일)-에탄온(575mg, 1.32밀리몰)의 용액에 MeMgBr(Et2O중 3M, 2.2mL, 6.60밀리몰, 5당량)을 서서히 첨가하였다. 반응은 발열성이었고 반응물이 오렌지색으로 변한 다음 침전물이 생성되었다. 반응물을 0℃에서 15분동안, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 및 H2O를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 백색 결정질 고체(490mg, 1.09밀리몰, 82%)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.2 (정확한 질량: 450.20).
THF(4mL) 및 톨루엔(1mL)중 2-(2-아미노-6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-피리딘-3-일)-프로판-2-올(442mg, 0.98밀리몰)의 용액에 Et3N(0.30mL, 2.15밀리몰, 2.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포스겐(톨루엔중 20%), 0.65mL, 1.3밀리몰)을 첨가하였다. 침전물이 생성되었다. 반응물을 0℃에서 15분동안, 실온에서 2시간동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 과량의 포스겐을 급랭시켰다. 포화 NaHCO3 및 H2O를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출 하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(3.5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 포움(411mg, 0.861밀리몰, 88%)으로서 수득하였다. 포움을 Et2O/CH2Cl2에 용해시키고 Et2O(0.86mL)중 1M HCl을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 후 건조시켜, 푹신한 백색 고체(400mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 477.1 (정확한 질량: 476.17).
실시예 G1 -6-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-(5-클로로-펜트-1-엔일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: DME(45mL)중 6-브로모-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(2.0g, 8.73밀리몰, WO 02/056882 호)의 용액에 5-클로로-펜트-1-엔일-보론산(1.94g, 13.09밀리몰), 이어 Pd(PPh3)4(0.252g, 0.218밀리몰) 및 2M Na2CO3(8.7mL H2O중 1.855g)를 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(1.935g, 88%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 253.1 (정확한 질량: 252.07).
제 2 중간체 화합물인 6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트- 1-엔일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(10mL)중 6-(5-클로로-펜트-1-엔일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(0.710g, 2.80밀리몰)의 용액에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진(0.974g, 4.21밀리몰), 이어 탄산칼륨(0.77g, 5.6밀리몰) 및 요오드화칼륨(0.092g, 0.56밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(0-7% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(0.903g, 72%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.1 (정확한 질량: 446.13).
THF중 Ra-Ni(0.25g)를 사용하여 6-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(0.774g, 1.73밀리몰)을 16시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성물을 부쉈다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.645g, 83%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.1 (정확한 질량: 448.14).
실시예 G2 - 6-{5-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-펜틸}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온의 합성
중간체 화합물인 6-{5-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰 다: CH3CN(7mL)중 6-(5-클로로-펜트-1-엔일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(0.408g, 1.61밀리몰)의 용액에 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진(0.523g, 2.41밀리몰), 이어 탄산칼륨(0.445g) 및 요오드화칼륨(0.053g, 0.322밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-5% MeOH/EtOAc)시킴으로써 정제시켜 제 1 중간체 화합물을 황색 고체(0.172g, 72%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.2 (정확한 질량: 432.25).
THF중 Ra-Ni를 사용하여 6-{5-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(0.098g, 0.226밀리몰)을 16시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-5% MeOH/EtOAc)시킴으로써 정제시켜, 표제 화합물을 필름(0.059g, 61%)으로서 수득하였다. 이를 Et2O에 용해시키고 Et2O(1당량)중 1M HCl을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과 및 건조시켜, 백색 고체를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 435.5 (정확한 질량: 434.27).
실시예 G3 - 6-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-아미노-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: 6-나이트로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(34.23g, 0.1755 몰), 20% Pd-C(3.0g, 50% H2O) 및 DMF(1L)의 혼합물을 20psi H2 압력에서 수소화시켰다. 2시간 후, 141psi의 H2가 흡수된 다음 H2의 흡수를 중단시켰다. 반응 혼합물을 DMF(500mL)로 세척되는 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 차가운 H2O(2L)로 희석시켜 고체를 제공하였다. 고체를 수거하고 H2O로 세척한 후 EtOH(150mL)에 슬러리화시킨 다음, 수거하고 헵테인으로 세척하며 건조시켜, 제 1 중간체 화합물(23.60g, 81%)을 회색-황갈색 고체로서 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 6-플루오로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: 1갤런 날젠(Nalgene) 용기(N2 유입 및 고체 첨가를 위해 상부에 구멍이 있음)를 얼음/염 욕에서 냉각시키고 플루오르화수소-피리딘(500g)을 첨가하였다. 자기 교반 및 N2 스트림 하에서, 6-아미노-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(88.48g, 0.5362몰, 1.0당량)을 서서히 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 적갈색 혼합물을 0.25시간동안 교반하여, 완전히 용해시켰다. 아질산나트륨(44.40g, 0.6435밀리몰, 1.2당량)을 0.5시간에 걸쳐 조심스럽게 소량씩 첨가하였다. 각 첨가시 발열이 있었고 HF 및 N2가 발생되었다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 얼음/염 욕에서 1시간동안 교반하였다. 빙냉 H2O(2L)를 서서히 조심스럽게 첨가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 생성된 고체를 수거하고 H2O로 세척한 후, H2O(3×1L)에 재현탁시키고 수거한 다음 H2O로 세척하고 필터 상에서 1시간동안 건조시켰 다. 고체를 헵테인으로 세척하고 N2 스트림하에 2시간동안 건조시켰다. ∼40℃에서 24시간동안 진공 오븐에서 최종적으로 건조시켜, 제 2 중간체 화합물(69.03g, 76%)을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. 융점 179.9-181.2℃.
제 3 중간체 화합물인 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF(60mL)중 4-벤질옥시-뷰탄-1-올(34.31g, 33.37mL, 190.3밀리몰) 및 3급-뷰톡시화칼륨(1M 용액; 181mL)의 용액을 제조하고 실온에서 20분간 교반하였다. THF(100mL)중 6-플루오로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(8g, 48밀리몰)의 현탁액을 제조하고 알콜/염기 용액을 캐뉼러를 통해 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 25시간동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 물로 급랭시켰다. 용액을 pH 8로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켜, 고체를 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(0-70% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(6.6g, 42%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 329.2 (정확한 질량: 328.14).
제 4 중간체 화합물인 6-(4-하이드록시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH/THF(100mL)중 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(6.4g, 19밀리몰)의 용액에 20% Pd/C(1.5g)를 첨가하고, 혼합물을 12시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과, 농축시키고 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(4.3g, 18밀리몰, 93%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 239.1 (정확한 질량: 238.10).
제 5 중간체 화합물인 4-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(30mL)중 6-(4-하이드록시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(4.3g, 18.02밀리몰)의 현탁액에 IBX(15g, 54밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각 및 교반한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 생성물이 제거될 때까지 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 SiO2 크로마토그래피(0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킴으로써 제 5 중간체 화합물을 적색 오일(3.90g, 16.5밀리몰, 92%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 237.1 (정확한 질량: 236.08).
다이클로로에테인(6mL)중 4-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.325g, 1.37밀리몰)의 용액에 다이클로로에테인(3mL)중 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진(0.318g, 1.37밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, NaBH(OAc)3(0.377g, 1.78밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 물로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)시킴으로써 정제시켜, 포움을 생성시켰 다. Et2O를 첨가하고 생성물을 부쉈다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(0.386g, 0.854밀리몰, 63%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.1 (정확한 질량: 450.12).
실시예 G4 - 6-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온의 합성
1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 G3으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.24g; 69%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 423.3 (정확한 질량: 422.23).
실시예 G5 - 6-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온의 합성
1-나프탈렌-1-일-피페라진을 사용하여 실시예 G3으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.24g; 56%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.1 (정확한 질량: 432.22).
실시예 G6 - 6-{4-[4-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온의 합성
1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 G3으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.21g; 62%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 414.2 (정확한 질량: 413.21).
실시예 G7 - 6-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }- 4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온의 합성
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 G3으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.31g; 64%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.3 (정확한 질량: 450.21).
실시예 G8 - 6-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온의 합성
1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 G3으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.23g; 65%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.3 (정확한 질량: 436.25).
실시예 H1 - 2-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-메테인설핀일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(100mL), CHCl3(50mL) 및 MeOH(10mL, 출발 물질은 여전히 용해되지 않았음)중 2-메틸설판일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(5.0g, 25.9밀리몰)의 현탁액에 옥사지리딘(8.11g, 31.05밀리몰, 1.2당량)을 고체로서 첨가하였다. 반응물은 3시간 후에 균질해졌고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 CH2Cl2/MeOH를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 다량의 고체가 용해되지 않았고, 따라서 혼합물을 여과하여 회백색 고체를 수득하였는데, 이것이 제 1 중간체 화합물(2.31g, 11.04밀리몰, 43%)이었다. MS: APCI: M+1: 210.1 (정확한 질량: 209.03).
제 2 중간체 화합물인 2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(20mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-1-뷰탄올(4.45g, 25.3밀리몰, 2.5당량)의 용액에 THF(25mL, 25밀리몰)중 1M KOtBu를 첨가하였다. 용액을 20분동안 0℃에서 교반한 다음 실온의 DMF(30mL)중 2-메테인설핀일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.12g, 10.13밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물은 균질해졌으며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 및 H2O를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인 내지 100% EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(1.95g, 6.11밀리몰, 60%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 320.2 (정확한 질량: 319.15).
제 3 중간체 화합물인 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(30mL) 및 CH2Cl2(2mL, 출발 물질의 용해를 돕기 위하여 첨가됨)중 2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.95g, 6.11밀리몰)의 현탁액에 PPTS(151mg, 0.6밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 60℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 액체 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(1.22g, 5.19밀리몰, 85%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 236.1 (정확한 질량: 235.10).
제 4 중간체 화합물인 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: DMSO(3mL)중 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(251mg, 1.07밀리몰)의 용액에 DMSO(7mL, 0.3M)중 IBX(597mg, 2.13밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분간 교반하고 0℃로 냉각시킨 후 5% NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(4×)로 추출하였다. 유기 층을 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(171mg, 0.733밀리몰, 69%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 234.1 (정확한 질량: 233.08).
다이클로로에테인(5mL)중 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(235mg, 1.01밀리몰)의 현탁액에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(270mg, 1.01밀리몰), 이어 Et3N(0.28mL, 2.0밀리몰, 2당량)을 첨가하였다. 실온에서 10분 후, NaBH(OAc)3(297mg, 1.4밀리몰)를 분말로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(고체의 용해를 돕기 위하여 약간의 MeOH를 가짐)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(375mg, 0.836밀리몰, 83%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 448.1 (정확한 질량: 447.12).
실시예 H1에 개략적으로 기재된 절차를 이용하여, 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드로 적절한 피페라진 출발 물질을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 조합 라이브러리 형식으로, 실시예 H2 및 H3의 피리미딘을 합성하였다.
실시예 H2 - 2-{4-[4-(2- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(223mg, 0.510밀리몰, 59.4%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 438.1 (정확한 질량: 437.24).
실시예 H3 - 2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(270mg, 0.643밀리몰, 75.1%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 420.3 (정확한 질량: 419.23).
실시예 H4 - 2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
실시예 H12에서와 동일한 절차에 따라 2-메테인설폰일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(300mg, 1.332밀리몰, 미국 특허 제 6,498,163 호) 및 4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰탄-1-올(416mg, 1.465밀리몰)로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체(300mg, 0.683밀리몰, 51.3%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 430.2 (정확한 질량: 429.22).
실시예 H5 - 2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-8H- 피리도[2,3- d]피리미딘 -7-온의 합성
실시예 H12에서와 동일한 절차에 따라 6-플루오로-2-메테인설폰일-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(300mg, 1.166밀리몰, 미국 특허 제 6,498,163 호) 및 4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰텐-1-올(331mg, 1.166밀리몰)로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체(323mg, 0.684밀리몰, 58.7%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 462.1 (정확한 질량: 461.22).
실시예 H6 - 2-{4-[4-(6- 아이소프로필 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-메테인설폰일-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(1.9L)와 메탄올(300mL)의 혼합물중 4-메틸-2-메틸설판일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(24g, 0.1158몰, 미국 특허 제 6,498,163 호)의 용액을, 실온에서 m-클로로퍼벤조산(103g, 60%, 0.345몰)을 소량씩 사용하여 처리한다. 혼합물을 24시간동안 교반하고 ~5℃로 냉각시킨 다음 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭시킨다. 고체를 여과하고 물, 이어 에터로 완전히 세척한 후 진공에서 건조시켜, 제 1 화합물을 고체(10g, 0.042몰, 36%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 240.0 (정확한 질량: 239.04).
제 2 중간체 화합물인 4-메틸-2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 THF(125mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰탄-1-올(27.3g, 0.1567몰)의 빙욕 냉각된 용 액에 THF중 KOtBu(1M, 155mL, 0.155몰)의 용액을 15분 내에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물에 실온의 DMF(225mL)중 2-메테인설폰일-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(15g, 0.0627몰)의 현탁액을 15분 내에 첨가한다. 오렌지색-적색 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 냉각시킨 다음 포화 NH4Cl 용액(150mL) 및 물(2L)로 급랭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×0.75L)로 추출하고 유기 층을 염수(300mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트(750mL)중 5% 메탄올로 용리시키는 작은 실리카겔 상을 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥세인으로 분쇄시키고 여과 및 건조시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(16.5g, 0.0495몰, 78%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 334.0 (정확한 질량: 333.17).
제 3 중간체 화합물인 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 에탄올(250mL) 및 CH2Cl2(20mL)중 4-메틸-2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(16.5g, 0.049몰) 및 PPTS(1.24g, 0.0049몰)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후, 환류 온도(∼90℃)에서 3시간동안 가열한다. 혼탁한 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 헥세인-에틸 아세테이트(150mL, 1:1)로 분쇄시키고 건조시켜 제 3 중간체 화합물을 황색 분말(12.5g, 0.049몰, 100%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 250.0 (정확한 질량: 249.11).
제 4 중간체 화합물인 4-(4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피 리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: DMSO(220ml)중 IBX(26g, 0.092몰)의 교반되는 용액을, 실온에서 30분동안 교반하면서, 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(11g, 0.0467몰)을 소량씩 사용하여 처리하고, 반응물을 실온에서 추가로 2시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 포화 NaHCO3(150mL)로 처리하고 클로로폼(4×0.5L)으로 추출한다. 모아진 유기 층을 염수/얼음(2×)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시킨다. 잔류물을 에터와 함께 교반하고 여과한 후 에터로 세척하고 건조시켜, 조질 생성물(이는 혼합물인 것으로 보임) 6g을 생성시킨다. 에터 여과 잔류물도 소량의 생성물을 나타내지만 대부분 출발 물질이다. 여과로부터의 잔류물 및 조질 생성물(11g)을, DMSO(150mL)중 새로운 IBX(15.5g, 0.055몰)를 사용하여 상기에서와 같이(그러나, 30℃에서 3시간동안 교반함) 다시 산화시킨다. 상기에서와 같이 후처리하여 제 4 중간체 화합물을 회백색 분말(8.3g, 0.057몰, 66.8%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 248.0 (정확한 질량: 247.10).
4-(4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(74.2mg, 0.3밀리몰) 및 1-(6-아이소프로필-피리딘-2-일)-피페라진(62.8mg, 0.306밀리몰)을 메틸렌 글로라이드 중에서 합치고 체 위의 바이알에서 10분간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(89mg, 0.42밀리몰)를 첨가하고 반응물을 하룻밤동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가함으로써 반응물을 급랭시킨 다음 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고 유기 층을 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(MPLC, 100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2중 10% MeOH 용액 100%의 구배)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 저융점 고체(55mg, 0.126밀리몰, 42%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.3 (정확한 질량: 436.26).
실시예 H6에 개략적으로 기재된 절차에 따라, 4-(4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드로 적절한 피페라진 출발 물질을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 실시예 H7 내지 H11의 피리미딘을 조합 라이브러리 형식으로 합성하였다.
실시예 H7 - 2-{4-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4- 메틸 -8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 저융점 고체(87mg, 0.206밀리몰, 68.6%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 423.3 (정확한 질량: 422.24).
실시예 H8 - 2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
표제 화합물을 백색 분말(66mg, 0.152밀리몰, 50.74%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 434.2 (정확한 질량: 433.25).
실시예 H9 - 4- 메틸 -2-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 백색 분말(75mg, 0.167밀리몰, 55.86%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 448.3 (정확한 질량: 447.26).
실시예 H10 - 2-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 고체(61mg, 0.132밀리몰, 44.06%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 462.2 (정확한 질량: 461.22).
실시예 H11 - 2-{4-[4-(7- 메톡시 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 고체(43mg, 0.09밀리몰, 30.3%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 474.3 (정확한 질량: 473.24).
실시예 H12 - 4- 메틸 -2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
2-메테인설폰일-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(300mg, 1.245밀리몰, 미국 특허 제 6,498,163 호), 4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰탄-1-올(392mg, 1.379밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(362mg, 3.76밀리몰)을 바이알에서 혼합하였다. 다이옥세인(10mL)을 첨가하고 용액을 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 NasSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(MPLC, 100% CH2Cl2 내지 100% 100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH 용액의 구배)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 고체(220mg, 0.485밀리몰, 38%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 444.2 (정확한 질량: 443.23).
실시예 H13 - 2-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-메테인설폰일-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(2.8L)와 메탄올(410mL)의 혼합물중 4,8-다이메틸-2-메틸티오-8-하이드로피리디노[2,3-d]피리미딘-7-온(48.0g, 0.216몰)의 용액을, 실온에서 m-클로로퍼벤조산(100g, 57-86%)을 소량씩 사용하여 처리한다. 혼합물을 24시간동안 교반하고 여과한 다음, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼에 용해시키고 포화 NaHCO3(2×300mL)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 조질 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(38g, 0.150몰, 69%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 254.0 (정확한 질량: 253.05).
제 2 중간체 화합물인 4,8-다이메틸-2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 무수 THF(450mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰탄-1-올(82.3g, 0.472몰)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 473mL, 0.472몰)의 용액을 1시간 내에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, DMF(475mL)중 2-메테인설폰일-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(38g, 0.15몰)의 용액을 실온에서 15분 내에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 냉각시킨 다음 포화 NH4Cl(300mL), 이어 물로 급랭시킨 후, EtOAc(3×1L)로 추출한다. 유기층을 염수(3×500mL)로 세척 하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥세인, 70%-100%)에 의해 잔류물을 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 오일(24.6g, 0.071몰, 47.2%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 348.0 (정확한 질량: 347.18).
제 3 중간체 화합물인 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 에탄올(200mL)중 4,8-다이메틸-2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(24g, 0.069몰) 및 PPTS(1.9g, 0.0075몰)의 혼합물을 하룻밤동안 ∼65℃로 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(500mL)에 용해시키고 물(3×100mL), NaHCO3 용액(2×100mL)으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에터 중에서 교반하고 여과한 후 에터로 세척하고 건조시켜, 제 3 중간체 화합물을 회백색 고체(9.5g, 0.361몰, 52.5%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 264.0 (정확한 질량: 263.13).
제 4 중간체 화합물인 4-(4,8-다이메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: DMSO(180mL)중 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(9.26g, 0.0351몰)의 교반되는 용액을 IBX(19.7g, 0.070몰)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 NaHCO3(400mL)로 처리한 다음, CH2Cl2(4×200mL)로 추출한다. 모아진 유기 층을 15% NaHCO3 염수/얼음(2×100mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에터와 함께 교반하고 여과한 후, 에터로 세척하고 건조시켜, 제 4 중간체 화합물을 크림색을 띄는 백색 고체(6.9g, 0.026몰, 75.2%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 262.0 (정확한 질량: 261.11).
4-(4,8-다이메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(78.4mg, 0.30밀리몰) 및 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진 트라이플루오로아세트산(105mg, 0.306밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 중에서 합치고, 트라이에틸아민(63mg, 0.63밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 체 위의 바이알에서 10분간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(89mg, 0.420밀리몰)를 첨가하고 반응물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 물로 서서히 급랭시키고 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(MPLC, 100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2증 10% MeOH 용액 100%의 구배)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 포움(89mg, 0.187밀리몰, 62.4%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 476.2 (정확한 질량: 475.24).
실시예 H14 - 2-{4-[4-(7- 메톡시 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,8-다이메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
1-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 담황색 포움(91mg, 0.186밀리몰, 62.2%)을 제공하였다. MS: APCI: M+1: 488.2 (정확한 질량: 487.26).
실시예 I1 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 (4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-메탄올을 다음과 같이 생성시켰다: THF(100mL)중 LiAlH4(2.20g, 58밀리몰)의 현탁액에 4-아미노-6-클로로-니코틴산 에틸 에스터(8.0g, 36.2밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 90분 후, H2O(2.2mL)를 서서히 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 3M NaOH(2.2mL), 이어 H2O(6.6mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 제 1 중간체 화합물을 황색 고체(6.39g, 69%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 159.1 (정확한 질량: 158.03).
제 2 중간체 화합물인 3-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2중 (4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-메탄올(6.39g, 40.29밀리몰)의 현탁액에 망간산바륨(17.55g, 68.49밀리몰), 이어 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인(19.71g, 52.37밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 5시간동안 환류시킨 다음 실온에서 14시간동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세척한 다음 여액을 농축시켰다. Et2O를 첨가하고 혼합물을 14시간동안 교반하였다. 침전물(Ph3PO)을 여과해내고 여액을 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(30-50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백 색 고체(5.85g, 64%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 227.2 (정확한 질량: 226.05).
제 3 중간체 화합물인 3-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: THF(100mL)중 5% Pd/BaSO4를 사용하여 3-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(2.51g, 11.0밀리몰)를 28시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 액체 크로마토그래피(20-40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 무색 오일(1.191g, 48%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 229.0 (정확한 질량: 228.05).
제 4 중간체 화합물인 7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 에탄올중 3-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스터(1.034g, 4.53밀리몰)의 용액에 DBU를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 20시간동안 교반하였다. 반응물을 냉각 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(0.794g, 96%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 183.0 (정확한 질량: 182.02).
제 5 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DME(20mL)중 7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(0.908g, 4.97밀리몰)의 용액에 5-클로로-펜트-1-엔일-보론산(1.475g, 9.94밀리몰), 이어 Pd(PPh3)4(0.144g, 0.124밀리몰) 및 2M Na2CO3(H2O 5.0mL중 1.053g)를 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 환류시켰다. 반응 물을 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 백색 고체(0.763g, 61%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 253.1 (정확한 질량: 252.10).
제 6 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(10mL)중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(0.72g, 2.87밀리몰)의 용액에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진(0.994g, 4.30밀리몰), 이어 K2CO3(0.793g, 5.74밀리몰) 및 KI(0.095g, 0.574밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(10-40% MeOH/EtOAc)시킴으로써 정제시켜, 제 6 중간체 화합물을 백색 고체(0.903g, 72%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.1 (정확한 질량: 444.15).
THF중 Ra-Ni(0.25g)를 사용하여 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(0.417g, 0.937밀리몰)을 2시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. EtOAc를 첨가하고 생성물을 부쉈다. 침전물을 여과 및 건조시켜 표제 화합물 을 백색 고체(0.391g, 93%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.2 (정확한 질량: 446.16).
실시예 I2 - 7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-(4,6-다이아미노-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 1,4-다이옥세인(2.0L)중 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인(436g, 1.25몰) 및 4,6-다이아미노피리딘-3-카브알데하이드(131.8g, 0.96몰)의 혼합물을 2.0시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 0-10% MeOH/EtOAc로 용리되는 실리카겔(800g)을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물(∼580g)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제 2 중간체 화합물인 7-아미노-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 상기 절차로부터 수득된 잔류물을 진한 HCl(1.5L) 중에서 1.5시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 물(2.5L)로 희석시켰다. 35 내지 40℃에서, 혼합물을 EtOAc(3×)로 세척하였다. 냉수욕으로 냉각시키면서 수성 층을 50% NaOH로 pH >10까지 염기성으로 만들었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 물, 메탄올로 세정한 후, 오븐 건조시켜, 제 2 중간체 화합물(106g, 두 단계동안 68%)을 회백색 결정으로서 수득하였다.
제 3 중간체 화합물인 7-플루오로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 플라스틱 병 내의 HF-피리딘(660g) 및 7-아미노-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(58g, 0.36몰)의 교반되는 혼합물에, 내부 온도를 대략 실온으로 유지시키기 위하여 냉수욕(∼10℃)으로 냉각시키면서 NaNO2(39.7g, 0.57몰)를 30 내지 40분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 20분간 교반한 다음, 이를 물(2.6L)에 부어넣고 3.0시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 물(2×), EtOAc-헵테인(1:1, 2×)으로 세정한 다음, 오븐 건조시켜, 제 3 중간체 화합물(48.6g, 82%)을 연한색 고체로서 수득하였다.
제 4 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF(60mL)중 4-벤질옥시-뷰탄-1-올(35.98g, 199.6밀리몰) 및 3급-뷰톡시화칼륨(21g, 188밀리몰)의 용액을 제조하고 실온에서 20분간 교반하였다. THF(100mL)중 7-플루오로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(8.1g, 49밀리몰)의 현탁액을 제조하고, 캐뉼러를 통해 알콜 용액을 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. MS는 거의 생성물을 나타내었다. 따라서, 포화 NH4Cl 및 물로 반응을 급랭시켰다. 용액을 pH 8로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켜 보드라운 고체를 수득하였다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 여과하여 베이지색 고체를 수득하였다. NMR은 이것이 생성물임을 나타내었으며, 이를 아세토나이트릴로부터 재결정화시켜, 깨끗한 생성물(9.70g)을 제공하였다. 여액을 농축시키고 여과하여 추가의 침전물(0.788g)을 제공하였다. 여액을 농축시키고 크로마토그래피(0-70% ETOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 추가의 생성물을 베이지색 고체(2.716g)로서 수득하였다. (총 생성물: 13.21g, 82%). MS: APCI: M+1: 325.2 (정확한 질량: 324.15).
제 5 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH/THF(100mL)중 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(7.92g, 24.4밀리몰)의 용액에 20% Pd/C(1.5g)를 첨가하고, 혼합물을 59시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시키고, 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 백색 고체(4.11g, 17.4밀리몰, 71%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 237.1 (정확한 질량: 236.12).
제 6 중간체 화합물인 4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(20mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(2.0g, 8.5밀리몰)의 현탁액에 IBX(7g, 25밀리몰)를 첨가하였다. 이를 5시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 여과하였다. 생성물이 제거될 때까지 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 황색 고체(1.88g, 다음 반응에 조질 상태로 사용됨)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.1 (정확한 질량: 234.10).
1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.33g; 56%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 435.2 (정확한 질량: 434.27).
실시예 I3 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드 로 -1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-나프탈렌-1-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.480g, 87%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.2 (정확한 질량: 430.24).
실시예 I4 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.48g, 81%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.1 (정확한 질량: 448.14).
실시예 I5 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.36g, 66%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 421.2 (정확한 질량: 420.25).
실시예 I6 - 7-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.31g, 68%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.3 (정확한 질량: 448.23).
실시예 I7 - 8- 브로모 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-브로모-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(10mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(1.1g, 4.7밀리몰)의 용액에 NBS(0.91g, 5.1밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응물이 더 짙은 황색으로 변했다. H2O를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 회백색 고체(1.16g, 3.69밀리몰, 79%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 315.0 (정확한 질량: 314.03).
제 2 중간체 화합물인 4-(8-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(20mL)중 8-브로모-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(1.1g, 3.5밀리몰)의 현탁액에 IBX(3g, 10밀리몰)를 첨가하였다. 이를 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 여과하였다. 생성물이 제거될 때까지 여과 케이크를 CH2CH2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 고체(1.01g)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 313.1 (정확한 질량: 312.01).
1-나프탈렌-1-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.62g; 76%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 509.4 (정확한 질량: 508.15).
실시예 I8 - 8- 브로모 -7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.43g, 51%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 527.0 (정확한 질량: 526.05).
실시예 I9 - 8- 클로로 -7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-클로로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(23mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(2.0g, 8.46밀리몰)의 용액에 NCS(1.2g, 9.3밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였으나, 반응이 일어나지 않았다. 반응물을 80℃에서 하룻밤동안 가열하면, 무색 용액이 암갈색 용액으로 변했다. 반응물을 냉각시킨 다음 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 황색 고체(1.10g, 48%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 271.0 (정확한 질량: 270.08).
제 2 중간체 화합물인 4-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: DCE(25mL)중 8-클로로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(1.05g, 3.88밀리몰)의 용액에 IBX(3.0g, 12밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4.5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각 및 여과시켰다. 생성물이 모두 씻겨나올 때까지 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 펌프상에서 고화시켰다. SiO2 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 혼합물 반점을 제공하였다. 제 2 중간체 화합물을 낮은 수율(0.128g, 12%)로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 269.0 (정확한 질량: 268.06).
1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 483.1 (정확한 질량: 482.10).
실시예 I10 - 8-클로로-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-나프탈렌-1-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.041g, 38%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 465.2 (정확한 질량: 464.20).
실시예 I11 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-8-카복실산 메틸 에스터의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-브로모-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 CH2Cl2중 8-브로모-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(1.24g, 3.93밀리몰)의 용액에 다이하이드로피란(0.49g, 5.9밀리몰), 이어 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(0.099g, 0.39밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 냉동기에서 고화시켜 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(1.57g)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 399.1 (정확한 질량: 398.08).
제 2 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-8-카복실산 메틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 300mL들이 고압 반응 용기에 8-브로모-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(0.70g, 1.75밀리몰), DPPF(0.149g, 0.175밀리몰, 0.1당량), Et3N(0.29mL, 2.10밀리몰, 1.2당량) 및 MeOH(100mL)를 넣었다. 용기를 퍼징시키고 CO로 400psi까지 충전시켰다. 반응물을 가열하고 100℃에서 60시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켜 분홍색 고체를 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(0-20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 고체(0.381g, 74%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 295.1 (정확한 질량: 294.12).
제 3 중간체 화합물인 2-옥소-7-(4-옥소-뷰톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-8-카복실산 메틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(6mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-8-카복실산 메틸 에스터(0.340g, 1.15밀리몰)의 현탁액에 IBX(1.0g, 3밀리몰)를 첨가하였다. 이를 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각 및 교반한 다음 여과하였다. 생성물이 제거될 때까지 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 제 3 중간체 화합물을 황색 고체(0.327g, 97%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 293.0 (정확한 질량: 292.11).
1-나프탈렌-1-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.219g, 40%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 489.1 (정확한 질량: 488.24).
실시예 I12 - 8- 메틸 -7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-8-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: DME(5mL)중 8-브로모-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(0.1g, 0.3밀리몰)의 용액에 메틸보론산(28mg, 0.48밀리몰), 이어 Pd(PPh3)4(9mg, 2.5몰%) 및 2M Na2CO3를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2일동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc(3×)로 추출한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(0-20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(0.036g, 23%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 251.1 (정확한 질량: 250.13).
제 2 중간체 화합물인 4-(8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(6mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-8-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(60mg, 18.02밀리몰)의 현탁액에 IBX(15g, 54밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각 및 교반한 다음 여과하였다. 생성물이 제거될 때까지 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 적색오일을 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 고체(50mg, 84%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 249.1 (정확한 질량: 248.12).
1-나프탈렌-1-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 445.3 (정확한 질량: 444.24).
실시예 I13 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 뷰테인-1,4-다이올(8.24g, 8.12mL, 91.3밀리몰)을 고체 KOtBu(6g, 55밀리몰)에 첨가하였다. 매우 점성인 혼합물을 15분간 교반한 다음 7-플루오로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(3g, 18밀리몰)을 첨가하였다. NMP(60mL)를 첨가하고 반응물을 70℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 빙수에 부어넣었다. 침전물이 생성되지 않았으며, 따라서 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(2.36g, 55%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.0 (정확한 질량: 234.10).
제 2 중간체 화합물인 4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-[1,6]나프티리딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(30mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(2.33g, 9.95밀리몰)의 현탁액에 IBX(8g, 30밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각 및 교반한 다음 여과하였다. 생성물이 제거될 때까지 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 고체(2.45g)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 233.1 (정확한 질량: 232.08).
1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.1 (정확한 질량: 446.13).
실시예 I14 - 7-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1- 일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.37g, 66%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.3 (정확한 질량: 432.25).
실시예 I15 - 7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,6] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.206g, 57%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 419.2 (정확한 질량: 418.24).
실시예 I16 - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,6] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-나프탈렌-1-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.18g, 56%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 429.2 (정확한 질량: 428.22).
실시예 I17 - 7-{4-[4-(7- 플루오로 -나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.31g, 65%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.3 (정확한 질량: 446.21).
실시예 I18 - 7-{4-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 뷰틸아미노 }- 1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
자일렌(6mL)중 4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰틸아민(1.00g, 3.31밀리몰) 및 7-플루오로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(517mg, 3.15밀리몰)의 혼합물에 Et3N(0.7mL, 4.8밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2일동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. CH2Cl2중 화합물의 용해도는 불량하여, MeOH를 약간 첨가하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(6-8% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 담황색 고체(252mg, 0.565밀리몰, 18%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 446.1 (정확한 질량: 445.14).
실시예 I19 - 7-{5-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 펜틸 }-4,4- 다이메틸 -1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-아미노-6-클로로-니코틴산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: THF중 4,6-다이클로로-니코틴산 에틸 에스터(15.0g, 68.2밀리몰)의 용액에 액체 NH3를 첨가하였다. 봄베를 밀봉하고 65℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 고체를 수득하였다. EtOAc/헥세인으로부터 재결정화시켜 생성물이 아닌 회백색 고체(1g)를 수득하였다. 여액을 농축시키고 SiO2 상에 흡수시킨 다음, 액체 크로마토그래피(20-25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 백색 결정질 고체(10.20g, 50.8밀리몰, 75%)로서 수득하였다. NMR 및 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다. MS: APCI: M+1: 201.0 (정확한 질량: 200.04).
제 2 중간체 화합물인 2-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-프로판-2-올을 다음과 같이 생성시켰다: Et2O(20mL) 및 THF(10mL)중 4-아미노-6-클로로-니코틴산 에틸 에스터(2.50g, 12.5밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각된 Et2O(10mL)중 MeMgBr(Et2O중 3M, 20mL, 60밀리몰)의 용액에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 점성 녹색 침전물이 플라스크 바닥에 생성되었다. 물 및 1N HCl을 서서히 첨가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 침전물이 용해되고 녹색이 없어졌다. 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(2.13g, 11.41밀리몰, 91%)로서 수득하였다. NMR 및 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다. MS: APCI: M+1: 187.0 (정확한 질량: 186.06).
제 3 중간체 화합물인 7-클로로-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(2mL) 및 THF(4mL)중 2-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-프로판-2-올(500mg, 2.68밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(0.82mL, 5.90밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 톨루엔(1.5mL, 3.21밀리몰)중 포스겐의 20% 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 4시간동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 과량의 포스겐을 급랭시켰다. 묽 은 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(30-35% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(0.43g, 2.02밀리몰, 75%)로서 제공하였다. NMR 및 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다. MS: APCI: M+1: 213.0 (정확한 질량: 212.04).
제 4 중간체 화합물인 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이메톡시에테인(10mL)중 7-클로로-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온(444mg, 2.09밀리몰)의 용액에 Pd(Ph3P)4(72mg, 0.063밀리몰, 3몰%)를 첨가하였다. 5-클로로-1-펜텐일 보론산(700mg, 4.72밀리몰)을 DME(2mL)중의 슬러리로서 피펫을 통해 첨가한 후, 2M Na2CO3(2.2mL H2O중 465mg, 4.39밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 THF를 첨가하였다. 혼합물을 2분간 초음파 처리하고 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다 여액을 농축시키고 액체 크로마토그래피(50-60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(440mg, 1.57밀리몰, 75%)로서 수득하였다. NMR 및 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다. MS: APCI: M+1: 281.0 (정확한 질량: 280.10).
제 5 중간체 화합물인 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN중 7-(5-클로로-펜트-1-엔일)-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온(435mg, 1.55밀리몰)의 혼합물에 CH3CN(5mL)중 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진(620mg, 2.68밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. K2CO3(428mg, 3.1밀리몰) 및 KI(52mg, 0.31밀리몰)를 첨가하고 반응물을 40시간동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 CH3CN으로 세척하였다. 여액을 농축시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 및 0.5% NH4OH)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물을 분홍색을 띄는 백색 포움(558mg, 1.17밀리몰, 76%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 475.1 (정확한 질량: 474.16).
EtOH/THF중 Ra-Ni를 사용하여 7-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-2-온(452mg, 0.95밀리몰)을 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 및 0.5% NH4OH)에 의해 정제시켜 백색 포움(385mg, 85% 순도)을 수득하였다. 포움을 최소량의 EtOAc에 용해시키고 정치시키면 백색 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(200mg, 0.42밀리몰, 44%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 477.1 (정확한 질량: 476.17).
실시예 세트 3
실시예 A1' - 7-{4-[4-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 - 벤조옥사졸 -7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(50mL)중 벤질 알콜(5.0mL, 48.0밀리몰)의 용액에 KOtBU(THF중 1M, 46mL, 46.0밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분간 교반한 다음 캐뉼러를 통해 0℃로 냉각된 DMF(50mL) 및 THF(50mL)중 2,7-다이클로로-[1,8]나프티리딘(10.0g, 50.2밀리몰, J. Org. Chem. 1981, 46, 833)의 현탁액에 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 0℃에서 15분간, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 셀라이트를 통해 여과하여 오렌지색 점토-유사 침전물을 수득하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 농축시켜, 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 SiO2 상에 흡수시키고 액체 크로마토그래피(2% EtOAc/48% 헥세인/50% CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(6.37g, 23.5밀리몰, 51%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 271.0 (정확한 질량: 270.06).
제 2 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(20mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(4.9mL, 28.2밀리몰, 1.2당량)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 27mL, 27밀리몰, 1.15당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분간 교반한 다음 캐뉼러를 통해 0℃로 냉각된 THF(70mL)중 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(6.35g, 23.5밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물이 균질해졌다. 0℃에서 30분 후, 포화 NH4Cl 및 H2O를 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 조질 생성물을 SiO2 상에 흡수시키고 액체 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 오일(4.64g, 11.19밀리몰, 48%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 415.2 (정확한 질량: 414.19).
제 3 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(100mL)중 2-벤질옥시-7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-[1,8]나프티리딘(4.64g, 11.19밀리몰)의 용액에 20% Pd/C(1.5g)를 첨가하고, 혼합물을 22시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시키고, 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(2.44g, 10.33밀리몰, 92%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 237.1 (정확한 질량: 236.12).
7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(실시예 B1의 중간체)을 수소화시킴에 의해서도, 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프 티리딘-2-온을 제조하였다.
아래와 같이, 데스-마틴 산화 반응 또는 스원 산화 반응을 이용하여 제 3 중간체 화합물을 산화시킴으로써, 제 4 중간체 화합물인 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 생성시켰다:
데스-마틴 산화: CH2Cl2(13mL)중 데스-마틴 퍼아이오디네인(2.80g, 6.60밀리몰, 1.5당량)의 혼탁한 용액에 CH2Cl2(25mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.04g, 4.40밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간동안 교반하고 냉동기에서 하룻밤동안 저장하였다. 포화 Na2S2O3와 포화 NaHCO3의 1:1 혼합물(50mL)을 첨가한 후 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 다음 Et2O/EtOAc(2:1)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 제 4 중간체 화합물을 담황색 오일(1.06g, 다음 반응에 조질 상태로 사용됨)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.1 (정확한 질량: 234.10).
스원 산화: CH2Cl2중 옥살릴 클로라이드(9.97mL, 112밀리몰)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, DMSO(15.6mL, 220밀리몰)를 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 -60℃에서 10분간 교반한 다음 DMSO(70mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(23g, 97.5밀리몰)의 용액을 -50 내지 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 20분간 교반한 다음 트라이에틸아민(72mL, 0.513 몰)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 30분간 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부어넣고 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고 유기 상을 합친 다음 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, 조질 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(헥세인:에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제시킨 후 재결정화시켜, 제 4 중간체 화합물(12.7g, 54.3밀리몰, 56%)을 수득하였다.
DCE(6mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(300mg, 1.28밀리몰)의 용액에 7-피페라진-1-일-3H-벤조옥사졸-2-온(309mg, 1.41밀리몰, EP 0189612 호 및/또는 EP 0138280 호에 따라 제조됨; Drugs of the Future, 2001, 26, 128)을 첨가하였다. 피페라진이 용해되지 않아서 DMF(1mL)를 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반하고 NaBH(OAc)3(380mg, 1.79밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(소량의 MeOH와 함께)로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 SiO2에 흡수시킨 다음, 액체 크로마토그래피(아날로직스(AnaLogix), RS-40, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고체를 제공하였다. Et2O를 첨가하고 고체를 여과에 의해 수거한 후 건조시켜, 생성물을 백색 고체(360mg, 0.823밀리몰, 64%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 438.2 (정확한 질량: 437.21).
합성 절차의 최종 단계의 7-피페라진-1-일-3H-벤조옥사졸-2-온을 다른 화합물로 대체한 이 동일한 방법의 변형을 이용하여, 아래 실시예에 기재된 바와 같이 다른 화합물을 생성시켰다.
실시예 A2' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 비스-(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(4.92g, 0.16몰) 및 톨루엔(2500ml)의 용액을 15분동안 질소로 탈기시켰다. (주: 각 첨가동안 계속 탈기시켰다. 첨가 사이의 시간은 15분이었다.) 이어, 트라이-o-톨릴포스핀(4.92g, 0.16몰), 3급-뷰톡시화나트륨(53.8g, 0.56몰), 이어 Boc-피페라진(86.8g, 0.47몰), 이어 톨루엔(100ml)중 7-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란(79.6g, 0.40몰, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 교반하였다. TLC에 의해, 모든 출발 물질이 소비되었음을 확인하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 헵테인(50%)중 에틸 아세테이트로 분쇄시켰다. 불용성 물질을 여과해내고 이 여액을 감압하에 농축시켰다. 조질 잔류물을, 헵테인(50%)중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물 46.4g(38% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진 다이하 이드로클로라이드를 다음과 같이 생성시켰다: 에틸 아세테이트(420ml)중 4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(42.3g, 0.139몰)의 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트중 HCl(3M, 1.05몰, 350ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 주위 온도에서 6시간동안, 50℃에서 2시간동안, 주위 온도에서 16시간동안, 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 냉각시키고 생성된 고체를 수거한 후 에틸 아세테이트로 세척하고 70℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 제 2 중간체 화합물 32.76g(다이-HCl 염으로서의 수율 79%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 융점: 200℃에서 분해.
1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진 다이하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 423.2 (정확한 질량: 422.23).
실시예 A3' - 7-{4-[4-(2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 3급-뷰탄올(100mL)중 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-카복실산(메이브리지(Maybridge), 6.15g, 32.0밀리몰)의 혼합물에 Et3N(8.9mL, 64.0밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 균질화시켰다. DPPA(8.3mL, 38.4밀리몰)를 첨가하고 반응물을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물(2×) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(아날로직스 RS-120, 2-25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, (2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 투명한 오일(6.33g, 24.0밀리몰, 75%)로서 수득하였다.
CH2Cl2(30mL)중 (2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(6.33g, 24.0밀리몰)의 용액에 TFA(25mL)를 첨가하였다. 반응물을 약5분간 폭기시키고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 조질 물질을 EtOAc와 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 1 중간체 화합물을 밝은 갈색 액체(3.83g, 23.5밀리몰, 97%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 164.1 (정확한 질량: 163.10).
제 2 중간체 화합물인 1-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 클로로벤젠(60mL)중 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아민(3.83g, 23.5밀리몰), 비스-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(4.61g, 25.8밀리몰), NaI(1.76g, 11.7밀리몰) 및 헥실 알콜(3mL)의 혼합물을 140℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 50% Et2O/헥세인과 함께 2회 교반하였다. 용매를 따라내면 밝은 갈색 고체가 플라스크에 잔류하였다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 상에 흡수시켰다. SiO2 크로마토그래피(8% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 밝 은 갈색 오일로서 수득하고, 이를 펌프상에서 부분적으로 고화시켰다(5.05g, 21.7밀리몰, 93%). 끈적거리는 고체를 에터로 분쇄시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고 에터로 세척한 후 건조시켰다. MS: APCI: M+1: 233.2 (정확한 질량: 232.16).
1-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.2 (정확한 질량: 450.26).
실시예 A4' - 7-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-크로만-8-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 하기 규모의 두 배치에서 반응을 수행하였다: 톨루엔(500mL)중 Pd2(dba)3(0.48g, 0.53밀리몰)의 현탁액을 퍼징/N2로 탈기시켰다(용액 내로 직접). 여기에 rac-BINAP(0.99g, 1.6밀리몰), 3급-뷰톡시화나트륨(28.4g, 0.30몰), Boc-피페라진(46g, 0.247몰) 및 마지막으로 8-브로모-크로만(45g, 0.21몰, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219에 따라 제조됨]을 넣은 후, 퍼지 라인을 제거하고 N2 대기하에서 계속 반응시켰다. 반응물을 ∼16시간에 걸쳐 80 내지 85℃로 가열하였다(TLC에 의해 모니터링함, 9:1 헵테인:EtOAc, UV, I2). 냉각시킨 후, 두 배치를 셀라이트를 통해 여과하고 합친 다음 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 크로마토그래피(3:1 헵테인:EtOAc) 및 분쇄시켜, 제 1 중간체 화합물 98.6g(74%)을 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 1-크로만-8-일-피페라진 다이하이드로클로라이드를 다음과 같이 생성시켰다: 4-크로만-8-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(75.0g, 0.236몰) 및 에틸 아세테이트(590ml)를 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트중 HCl(3M; 1.77몰; 590ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 주위 온도에서 20시간동안, 50℃에서 6시간동안 교반하였다(LCMS에 의해 모니터링함). 생성된 현탁액을 냉각시키고 고체를 수거한 다음 에틸 아세테이트로 세척하고 70℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 제 2 중간체 화합물 67.41g(다이-HCl 염으로서의 수율 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-크로만-8-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.2 (정확한 질량: 436.25).
실시예 A5' - 7-{4-[4-(2,2- 다이메틸 -2H- 크로멘 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-브로모-2-(1,1-다이메틸-프로프-2-인일옥시)-벤젠을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 CH3CN(30mL)중 2-메틸-3-뷰틴-2-올(4.47g, 53.2밀리몰)의 용액에 DBU(10.4mL, 1.5당량)를 첨가한 후 트라이아세트산 무수물(7.5mL, 53.2밀리몰)을 20분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 40분간 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 0℃로 냉각된 CH3CN(30mL)중 2-브로모페 놀(8.00g, 46.2밀리몰)의 용액을 DBU(9.0mL, 1.3당량)로 처리한 후, CuCL2(17mg)로 처리하였다. 이 녹색 용액에, 0℃에서 20분간에 걸쳐 캐뉼러를 통해 상기 2-메틸-3-뷰틴-2-올 트라이플루오로아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음 냉동기에서 하룻밤동안 저장하였다. 반응물을 농축시킨 후 헥세인과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 헥세인으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 1N HCl, 1N NaOH(2×) 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 1 중간체 화합물을 투명한 오일(8.25g, 34.5밀리몰, 75%)로서 수득하였다. 조질 물질의 NMR은 깨끗해 보였다.
제 2 중간체 화합물인 8-브로모-2,2-다이메틸-2H-크로멘을 다음과 같이 생성시켰다: 180℃의 N,N-다이에틸아닐린 20mL에 1-브로모-2-(1,1-다이메틸-프로프-2-인일)-벤젠(8.0g, 33.5밀리몰)을 질소하에 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 190℃에서 하룻밤동안(22시간) 가열하였다. TLC에 의해 확인한 결과, 반응이 수행되기 곤란하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 헥세인과 1N HCl의 혼합물에 부어넣었다. 유기 층을 1N HCl(2×) 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 액체(7.40g, 30.9밀리몰, 92%)로서 수득하였다. 조질 화합물의 NMR은 양호하게 보인다.
제 3 중간체 화합물인 4-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 톨루엔(60mL)중 8-브로모-2,2-다이메틸-2H-크로멘(7.22g, 30.2밀리몰)의 용액 내로 질소를 취입함으로써 10 분동안 탈기시켰다. 이 용액을, 질소하에 Pd2(dba)3(360mg, 0.393밀리몰, Pd중 2.5몰%), 다이-3급-뷰틸포스피노 바이페닐(451mg, 1.51밀리몰, 5몰%), NaOtBu(4.06g, 42.3밀리몰) 및 Boc-피페라진(6.75g, 36.2밀리몰)을 함유하는 플라스크에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안(17시간) 가열하였다. MS는 큰 생성물 피크를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Et2O를 첨가하였다. Et2O로 세척되는 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하였다. 여액을 0.5M 시트르산(3×, 과량의 Boc-피페라진을 제거하기 위하여)으로 세척하고 염수로 1회 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 암적색 오일(약 10g)을 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 진공하에 부분적으로 고화시켰다(4.94g, 14.3밀리몰, 48%). MS: APCI: M+1: 345.2 (정확한 질량: 344.21).
제 4 중간체 화합물인 1-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(15mL)중 4-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.43g, 7.05밀리몰)의 용액에 TFA(12mL)를 첨가하였다. 반응물은 갈색으로 변하였고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로부터 농축시켰다(2×). 잔류물을 5% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH에 넣으면 혼합물이 발연하였다. 용액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(8% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였고, 이를 고화시켜 황갈색 고체(1.19g, 4.87밀리몰, 69%)를 수득하였다.
1-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.2 (정확한 질량: 462.26).
실시예 A6' - 7-{4-[4-(2,2- 다이메틸 - 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(50mL)중 10% Pd/C(1.0g)를 사용하여 HPL중에서 4-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.50g, 7.26밀리몰)를 1.5시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 SiO2 상에 흡수시키고 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 투명한 오일로서 수득하며, 이를 고화시켜 백색 고체(1.92g, 5.54밀리몰, 76%)를 제공하였다. MS: APCI: M+1: 347.1 (정확한 질량: 346.23).
제 2 중간체 화합물인 1-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 CH2Cl2(10mL)중 4-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.90g, 5.48밀리몰)의 용액에 TFA(10mL)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 로 농축시켜(2×) 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 펌프상에서 고화시켜, 제 2 중간체 화합물을 트리스-TFA 염(3.12g, 5.30밀리몰, 97%)으로서 백색 고체로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 247.2 (정확한 질량: 246.17).
1-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 465.2 (정확한 질량: 464.28).
실시예 A7' - 7-{4-[4-( 스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 1-에틴일-사이클로펜탄올로부터 출발하여 실시예 A5'의 절차를 수행함으로써 중간체 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 271.0 (정확한 질량: 270.17).
1-스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 489.3 (정확한 질량: 488.28).
실시예 A8' - 7-{4-[4-(3,4- 다이하이드로스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(3,4-다이하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 A6'의 절차를 수행함으로써 중간체 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 273.1 (정확한 질량: 272.19).
1-(3,4-다이하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 491.3 (정확한 질량: 490.29).
실시예 A9' - 7-{4-[4-(2- 메틸 -2H- 크로멘 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(2-메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 뷰트-3-인-2-올로부터 출발하여 실시예 A5'의 절차를 수행함으로써 중간체 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 231.1 (정확한 질량: 230.14).
1-(2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.3 (정확한 질량: 448.25).
실시예 A10' - 7-{4-[4-(2- 메틸 - 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(2-메틸-크로만-8-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 A6'의 절차를 수행함으로써 중간체 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 233.1 (정확한 질량: 232.16).
1-(2-메틸-크로만-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.3 (정확한 질량: 450.26).
실시예 A11' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 기계적 교반기, 온도계 및 질소 유입구가 장치된 1L들이 3구 플라스크에, 클로로벤젠(220mL) 및 1-헥산올(10mL)중 2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일아민(12.5g, 0.092몰, J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1333)의 용액을 넣었다. 혼합물을 다이아이소프로필에틸아민(8.2g, 0.063밀리몰)으로 처리하고 10분동안 교반한 다음 NaI(4.4g, 0.029몰), 이어 비스-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(16.9g, 0.094몰)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃의 외부 온도에서 16시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 증발시킨 후, 어두운 점성 액체를 암모니아 몇 방울을 함유하는 클로로폼-메탄올(9:1)에 용해시키고 실리카겔 상에 흡수시킨 다음, 용리시키기 위하여 클로로폼중 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피시킴으로써 정제시켰다. 주요 분획을 증발시킨 후 생성물을 점성 페이스트로서 수득하였으며, 이를 CH2Cl2로 분쇄시켜 중간체 화합물을 백색 분말(8.0g, 38%)로서 제공하였다.
1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: (정확한 질량: 422.23).
실시예 A12' - 7-{4-[4-(1,3- 다이하이드로 - 아이소벤조퓨란 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1,2-비스-브로모메틸-3-나이트로-벤젠을 다음과 같이 생성시켰다: 불활성 대기하에 CCl4 70mL중 1,2-다이메틸-3-나이트로-벤젠(17.00g, 112.4밀리몰, 1당량)을 함유하는 건조 플라스크에 NBS(43.06g, 241.9밀리몰, 2.1당량) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.274g, 1.131밀리몰, 0.01당량)를 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 2시간동안 환류시킨 다음, 추가의 벤조일 퍼옥사이드 1.074g을 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 CCl4로 세척하여 백색 고체를 제거하였다. 황색 여액을 농축시켜, 제 1 중간체 화합물을 조질 오일(30.954g, 89%)로서 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 4-나이트로-1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란을 다음과 같이 생성시켰다: 1,2-비스-브로모메틸-3-나이트로-벤젠(1.129g, 3.655밀리몰, 1당량)을 함유하는 플라스크에 알루미나(15g, 147밀리몰, 40당량) 및 톨루엔(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 알루미나를 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜 황색 고체를 제공하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-10% EtOAc:헥세인)시킴으로서 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(0.546g, 90%)을 수득하였다. MS: APCI: M-1: 164.9 (정확한 질량: 165.04).
제 3 중간체 화합물인 1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란-4-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: THF 100mL중 4-나이트로-1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란(5.976g, 36.19밀리몰)의 용액을 Ra/Ni를 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 여과 한 후 농축시켜, 제 3 중간체 화합물(4.996g, 100%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 136.2 (정확한 질량: 135.07).
제 4 중간체 화합물인 1-(1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란-4-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 클로로벤젠(6mL)중 1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란-4-일아민(0.488g, 3.610밀리몰, 1당량)의 용액을 함유하는 반응 플라스크에 비스-(2-클로로-에틸)-아민 하이드로클로라이드(0.907g, 4.260밀리몰, 1.18당량) 및 다이아이소프로필에틸 아민(0.297g, 2.30밀리몰, 0.64당량)을 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0-40% MeOH/NH4OH:CH2Cl2)시킴으로써 정제시켜, 제 4 중간체 화합물(0.400g, 54%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 205.1 (정확한 질량: 204.13).
다이클로로에테인(5mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.278g, 1.186밀리몰, 1.1당량) 및 1-(1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란-4-일)-피페라진(0.217g, 1.064밀리몰, 1당량)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(0.469g, 4.425밀리몰, 3.73당량)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 하룻밤동안(18시간) 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO2로 급랭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킨 후, 1N HCl을 사용하여 HCl 염을 생성시킴으로써 표제 화합물(0.143g, 26%)을 제공하였다. CHN 실측치: C, 64.37; H, 6.54; N, 12.13. 이는 C24H30N4O3×1.00HCl에 대해 산출된 것이다.
실시예 A13' -7-[4-(4- 크로만 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-나이트로-2-비닐-페놀을 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(70mL)중 2-브로모-3-나이트로-페놀(3.00g, 13.8밀리몰) 및 트라이뷰틸비닐틴(4.4mL, 15.1밀리몰)의 탈기된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.59g, 1.38밀리몰, 10몰%)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc로 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(아날로직스 RS-120, 10-30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 황색을 띄는 오렌지색 고체(1.00g, 6.06밀리몰, 44%)로서 수득하였다. MS: APCI: M-1: 163.9 (정확한 질량: 165.04).
제 2 중간체 화합물인 1-알릴옥시-3-나이트로-2-비닐-벤젠을 다음과 같이 생성시켰다: 아세톤(20mL)중 3-나이트로-2-비닐-페놀(1.0g, 6.1밀리몰)의 용액에 알릴 브로마이드(1.05mL, 12.1밀리몰, 2당량), 이어 K2CO3(1.67g, 12.1밀리몰, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤으로 세척하여 여과시킨 후 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(아날로직스 RS-40, 2-5% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 오렌지색 오일(1.00g, 4.87밀리몰, 80%)로서 수득하였다.
제 3 중간체 화합물인 5-나이트로-2H-크로멘을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(25mL)중 1-알릴옥시-3-나이트로-2-비닐-벤젠(1.0g, 4.9밀리몰)의 용액에 제 2 세대 그룹스(Grubbs) 촉매(207mg, 5몰%)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(아날로직스 RS-40, 2-5% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 황색 고체(852mg, 4.81밀리몰, 98%)로서 수득하였다. MS: APCI: M-1: 175.9 (정확한 질량: 177.04).
제 4 중간체 화합물인 크로만-4-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(50mL)중 10% Pd/C를 사용하여 5-나이트로-2H-크로멘(800mg, 4.52밀리몰)을 4.6시간동안 수소화시켰다. 황색 용액이 투명하게 변했다. 반응 혼합물을 농축시켜 제 4 중간체 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 NMR 및 TLC에 의해 순수한 것으로 밝혀졌다(679mg, 정량적임). MS: APCI: M+1: 150.3 (정확한 질량: 149.08).
제 5 중간체 화합물인 1-크로만-5-일-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 클로로벤젠(12mL) 및 헥산올(0.6mL)중 크로만-5-일아민(679mg, 4.55밀리몰)의 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(894mg, 5.01밀리몰), NaI(341mg, 2.28밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.44mL, 2.50밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 20시간동안 환류시켰다. 황갈색 침전물이 생성되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 헥세인을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 헥세인으로 세척하였다. 이들 고체를 MeOH/CH2Cl2에 용해시키고 SiO2에 흡수시켰다. SiO2 크로마 토그래피(8-10% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 밝은 황갈색 고체(548mg, 2.51밀리몰, 55%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 219.1 (정확한 질량: 218.14).
1-크로만-5-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.3 (정확한 질량: 436.25).
실시예 A14' - 7-[4-(4- 아이소크로만 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 1-브로모-2-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-에틸]-벤젠을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 CH2Cl2 50mL중 2-(2-브로모-페닐)-에탄올(7.8g, 38.8밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(8.02g, 62밀리몰)의 용액에 MEM 클로라이드(6.26g, 50.4밀리몰)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 교반하고 1N HCl 및 CH2Cl2로 처리하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(9.0g, 80%)을 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00250
제 2 중간체 화합물인 5-브로모-아이소크로만을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2 100mL중 1-브로모-2-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-에틸]-벤젠(4.5g, 15.56밀리몰)의 용액에 CH2Cl2중 TiCl4의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하고 H2O 및 CH2Cl2로 처리하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(2.7g, 82%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00251
제 3 중간체 화합물인 1-아이소크로만-5-일-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 탈기 C6H5CH3중 5-브로모-아이소크로만(1g, 4.69밀리몰), 1-boc-피페라진(1.05g, 5.6밀리몰), 2-다이사이클로헥실포스피노 바이페닐(0.066g, 0.19밀리몰) 및 Pd(OAc)2(0.42g, 0.19밀리몰)의 혼합물에 실온의 NaOtBu(0.63g, 6.6밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 내지 90℃에서 1시간동안 교반하고 냉각시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(25-50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 4-아이소크로만-5-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.89g, 60%)를 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00252
무수 CH2Cl2중 4-아이소크로만-5-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.5g, 1.57밀리몰)의 용액에 0℃의 TFA 3mL를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제 3 중간체 화합물(0.52g, 정량적임)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00253
1-아이소크로만-5-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.40g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00254
실시예 A15' - 7-[4-(4- 아이소크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 -3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-브로모-아이소크로만 및 6-브로모-아이소크로만을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2 50m중 1-브로모-3-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-에틸]-벤젠(2.8g, 9.7밀리몰)의 용액에 CH2Cl2중 TiCl4(14.5밀리몰)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하고 H2O 및 CH2Cl2로 처리하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물인 8-브로모-아이소크로만과 6-브로모-아이소크로만(∼1:4, HPLC에 의해)의 혼합물 1.8g을 90% 수율로 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 탈기 톨루엔 15mL중 8-브로모-아이소크로만 및 6-브로모-아이소크로만(1.8g, 8.4밀리몰), 1-boc-피페라진(1.9g, 10.15밀리몰), 2-다이사이클로헥실포스피노 바이페닐(0.12g, 0.34밀리몰) 및 Pd(OAc)2(0.076g, 0.34밀리몰)의 혼합물에 실온의 NaOtBu(1.13g, 11.8밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 내지 90℃에서 1시간동안 교반하고 냉각시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)시켜, 제 2 중간체 화합물인 4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.2g 및 위치 이성질체인 4-아이소크로만-6-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.8g을 37% 수율로 수득하였다. 제 2 중간체 화합물:
Figure 112006012856406-pct00255
제 3 중간체 화합물인 1-아이소크로만-8-일-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 CH2Cl2 30mL중 4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.9g, 2.6밀리몰)의 용액에 0℃의 TFA 5mL를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 제 3 중간체 화합물 0.92g을 98% 수율로 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00256
1-아이소크로만-8-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.6g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00257
실시예 A16' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진(WO 97/03067 호)을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 439.3 (정확한 질량: 438.23).
실시예 A17' - 7-{4-[4-(3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진 하이드로클로라이드(J. Med. CHem. 1988, 31, 1934-1940)를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 중간체 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 453.6 (정확한 질량: 452.55).
실시예 A18' - 7-{4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(200mL)중 2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일아민(8.9g, 40밀리몰) 및 비스-(2-클로로-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(14.5g, 60밀리몰)의 혼합물에 0℃의 NaH(3.2g, 60% 오일 분산액, 80밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1.0시간동안 교반하였다. TLC에 의해 반응이 관찰되지 않았다. LCMS가 출발 물질이 없어졌음을 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 추가로 4.0시간동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 수용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출한 다음, 염수로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Et3N:EtOAc:헵테인/1:10:100)에 의해 정제시켜, 4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(5.2g, 33%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
1,4-다이옥세인(150mL)중 4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(12.5g, 0.0319몰)의 용액을 1,4-다이옥세인(100mL)중 4N HCl로 처리하고, LCMS가 반응의 종결을 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 16시간동안, 이어 35℃에서 2.0시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 1,4-다이옥세인, 에터로 세정한 다음 오븐-건조시켜, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(8.9g, 85%)으로서 회백색 분말로서 수득하였다.
1-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 511.1 (정확한 질량: 510.19).
실시예 A19' - 7-{4-[4-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(500mL)중 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일아민(27g, 0.156몰) 및 비스-(2-클로로-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(75.5g, 0.31몰)의 혼합물에 0℃의 NaH(15.6g, 60% 오일 분산액, 0.39몰)를 첨가하고, LCMS가 출발 물질이 없어졌음을 나타낼 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 수용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출한 다음, 염수로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Et3N:EtOAc:헵테인/1:10:100)에 의해 정제시켜, 4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(12.0g, 22%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
1,4-다이옥세인(100mL)중 4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(9.9g, 0.029몰)의 용액을 1,4-다이옥세인(75mL)중 4N HCl로 처리하고, LCMS가 반응의 종결을 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 20시간동안, 이어 35 내지 40℃에서 2.0시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 에터로 세정한 다음 오븐-건조시켜, 중간체 화합물을 하이드로클로라이드 염(7.8g, 97%)으로서 백색 분말로서 수득하였다.
1-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 461.2 (정확한 질량: 460.19).
실시예 A20' - 7-{4-[4-(4-옥소- 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-브로모-2,3-다이하이드로스피로[크로멘-4,2'-[1,3]다이옥솔레인]을 다음과 같이 생성시켰다: 벤젠(50mL)중 8-브로모-크로만-4-온(0.87g, 3.8밀리몰), 에틸렌 글라이콜(0.23g, 3.8밀리몰) 및 TsOH의 혼합물을 딘-스타크 장치를 이용하여 16시간동안 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50mL)로 희석시킨 후 NaHCO3 수용액으로 세척하고 건조 및 농축시켜, 제 1 중간체 화합물(1.05g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).
제 2 중간체 화합물인 4-(2,3-다이하이드로스피로[크로멘-4,2'-[1,3]다이옥솔란-8-일])-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 톨루엔(40mL)중 8-브로모-2,3-다이하이드로스피로[크로멘-4,2'-[1,3]다이옥솔레인](1.05g, 3.89밀리몰), 1-Boc-피페라진(0.86g, 4.67밀리몰), Pd(OAc)2(88mg) 및 2-다이사이클로헥실포스피노 바이페닐(0.14g)의 용액을 통해 10분동안 질소 기체를 폭기시켰다. NaOtBu(0.52g, 5.45밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(40mL)로 희석시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(0.55g, 38%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00258
제 3 중간체 화합물인 8-피페라진-1-일-크로만-4-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(10mL)중 4-(2,3-다이하이드로스피로[크로멘-4,2'-[1,3]다이옥솔란-8-일])-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.55g, 1.46밀리몰)의 용액에 진한 HCl(4mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 소량의 MeOH 및 에터로 세척하고 건조시켜, 제 3 중간체 화합물(0.31g, 69%)을 수득하였다.
8-피페라진-1-일-크로만-4-온을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.32g, 83%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00259
실시예 A21' - 7-{4-[4-(3,3- 다이메틸 -4-옥소- 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-(2-브로모-페녹시)-2,2-다이메틸-프로피온산을 다음과 같이 생성시켰다: 아세토나이트릴(200mL)중 3-메테인설폰일옥시-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터(20.00g, 95.23밀리몰) 및 2-브로모페놀(16.48g, 95.23밀리몰)의 혼합물에 Cs2CO3(46.50g, 142.80밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 용매를 증발시키고 조질 물질을 다이클로로메테인(100mL)과 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인(50mL)으로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 3-(2-브로모-페녹시)-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터(19.00g, 70%)를 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00260
THF:H2O(4:1, 50mL)중 메틸 에스터(19.00g, 66.20밀리몰)의 용액에 LiOH-H2O(8.34g, 198.60밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 층을 물(10ml)로 희석시켰다. 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정하였다. 화합물을 다이클로로메테인(2×100mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 제 1 중간체 화합물(18.00g, 정량적임)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00261
제 2 중간체 화합물인 8-브로모-3,3-다이메틸-크로만-4-온을 다음과 같이 생성시켰다: 클로로벤젠(150mL)중 3-(2-브로모-페녹시)-2,2-다이메틸-프로피온산(6.00g, 21.98밀리몰)의 용액에 Yb(OTf)3(1.36g, 2.20밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 190℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 용매를 증발시키고 조질 물질을 다이에틸 에터(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 다이에틸 에터(50mL)로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 제 2 중간체 화합물(4.00g, 71%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00262
제 3 중간체 화합물인 4-(3,3-다이메틸-4-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 탈기된 톨루엔(30mL)중 8-브로모-3,3-다이메틸-크로만-4-온(1.60g, 6.27밀리몰) 및 Boc-피페라진(1.40g, 7.53밀리몰)의 혼합물에 아세트산팔라듐(0.14g, 0.63밀리몰), 2-(다이-3급-뷰틸포스피노)바이페닐(0.37g, 1.25밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(0.84g, 8.78밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 제거하고 헥세인중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피함으로써 화합물을 정제시켜, 제 3 중간체 화합물(1.30g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00263
제 4 중간체 화합물인 3,3-다이메틸-8-피페라진-1-일-크로만-4-온을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(10mL)중 4-(3,3-다이메틸-4-옥소-크로만-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.30g, 3.61밀리몰)의 용액을 트라이플루오로아세트산(10mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하 였다. 갈색 용액을 진공하에 농축시키고 물(20mL)로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 화합물을 다이클로로메테인(2×40mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 제 4 중간체 화합물(0.77g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00264
3,3-다이메틸-8-피페라진-1-일-크로만-4-온을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.41g, 51%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00265
실시예 A22' - 7-{4-[4-(3,3- 다이메틸 - 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-브로모-3,3-다이메틸-크로만을 다음과 같이 생성시켰다: BF3-Et2O(6mL)중 8-브로모-3,3-다이메틸-크로만-4-온(1.90g, 7.45밀리몰)의 용액에 Et3SiH(5.19g, 44.71밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 관에서 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조질 물질을 CH2Cl2(20mL)와 물(20mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(20mL)로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 제 1 중간체 화합물(1.10g, 61%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00266
제 2 중간체 화합물인 4-(3,3-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 탈기된 톨루엔(20mL)중 8-브로모-3,3-다이메틸-크로만(0.90g, 3.73밀리몰) 및 Boc-피페라진(0.83g, 4.48밀리몰)의 혼합물에 아세트산팔라듐(0.08g, 0.37밀리몰), 2-(다이-3급-뷰틸포스피노)바이페닐(0.22g, 0.75밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(0.50g, 5.23밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 헥세인중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 화합물을 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(0.65g, 50%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00267
제 3 중간체 화합물인 1-(3,3-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(5mL)중 4-(3,3-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.65g, 1.88밀리몰)의 용액을 트라이플루오로아세트산(5mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 갈색 용액을 진공하에 농축시키고 물(20mL)로 희석시킨 후, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 화합물을 다이클로로메테인(2×40mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 제 3 중간체 화합물(0.55g, 정량적임)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00268
1-(3,3-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.25g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00269
실시예 A23' - 7-[4-(4- 벤조퓨란 -7-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-벤조퓨란-7-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 421.2 (정확한 질량: 420.22).
실시예 A24' - 7-{4-[4-(1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
7-피페라진-1-일-1H-인돌을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민 화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 420.2 (정확한 질량: 419.23).
실시예 A25' - 7-{4-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
4-피페라진-1-일-1H-인돌을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 포움으로서 수득하였다. 포움을 Et2O에 용해시키고 고체를 부쉈다(305mg, 0.727밀리몰, 43%). MS: APCI: M+1: 420.2 (정확한 질량: 419.23).
실시예 A26' - 7-{4-[4-(1- 메틸 -1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-메틸-4-피페라진-1-일-1H-인돌을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하였다. MS: APCI: M+1: (정확한 질량: 433.25).
실시예 A27' - 7-{4-[4-(2- 메틸 -1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-인돌을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황갈색 포움(618mg, 1.43밀리몰, 83%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 434.2 (정확한 질량: 433.25).
실시예 A28' - 7-[4-(4- 벤조[b]티오펜 -4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다 이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. Et2O를 첨가하고 고체를 부숨으로써, 황색 고체(241mg, 0.552밀리몰, 89%)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.2 (정확한 질량: 436.19).
실시예 A29' - 7-[4-(4- 벤조[1,2,5]옥사다이아졸 -4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
4-피페라진-1-일-벤조[1,2,5]옥사다이아졸 하이드로클로라이드[보겔(Vogel, Martin); 카스트(Karst, Uwe) (2001), DE 19936731 호]를 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.395g; 74%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 423.2 (정확한 질량: 422.21).
실시예 A30' - 7-[4-(4- 벤조[1,2,5]티아다이아졸 -4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
4-피페라진-1-일-벤조[1,2,5]티아다이아졸[로위(Lowe, John A., III); 나겔(Nagel, Arthur A.) (1989), 미국 특허 제 4831031 호]을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.336g; 60%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 439.2 (정확한 질량: 438.18).
실시예 A31' - 7-{4-[4-(2- 트라이플루오로메틸 -3H- 벤조이미다졸 -4-일)-피페 라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-나이트로-2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸을 다음과 같이 생성시켰다: 3-나이트로-벤젠-1,2-다이아민(3.454g, 22.557밀리몰, 1당량)을 함유하는 냉각된 플라스크에 트라이플루오로아세트산 무수물(19.33g, 92.04밀리몰, 4당량)을 적가하였다. 현탁액을 2시간동안 교반한 다음 밝은 갈색 고체를 여과해내었다. 고체에 톨루엔(55mL) 및 p-톨루엔설폰산(10.13g, 53.25밀리몰, 2.361당량)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 1N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 농축시켜 제 1 중간체 화합물을 갈색 고체(4.622g, 88%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 232.0 (정확한 질량: 231.03).
제 2 중간체 화합물인 2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: 100mL(1:1 THF:메탄올)중 4-나이트로-2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(3.73g, 16.1밀리몰)의 용액을 Ra/Ni를 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 여과한 다음 농축시켜 제 2 중간체 화합물(3.527g, 100%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 202.0 (정확한 질량: 201.05).
제 3 중간체 화합물인 4-피페라진-1-일-2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸을 다음과 같이 생성시켰다: 2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일아민(0.325g, 1.618밀리몰, 1당량)과 알루미나(3.27g, 32.1밀리몰, 19.8당량)의 혼합물을 함유하는 반응 플라스크에 비스-(2-클로로-에틸)-아민 하이드로클로라이드(0.600g, 3.363밀리몰, 2.1당량)를 첨가하였다. 반응물을 6시간동안 140℃로 가열 하였다. 반응물을 냉각시키고 메탄올중 1N NaOH(1mL) 10mL로 처리하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(0-40% MeOH/NH4OH:CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물(0.181g, 41%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 271.0 (정확한 질량: 270.11).
다이클로로에테인(5mL)중 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.297g, 1.266밀리몰, 1.32당량) 및 4-피페라진-1-일-2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(0.258g, 0.953밀리몰, 1당량)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(0.723g, 3.413밀리몰, 3.58당량)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 하룻밤동안(18시간) 교반하였다. HPLC에 의한 분석은 반응이 거의 종결되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킨 후, 에터중 1H HCl을 사용하여 HCl 염을 생성시킴으로써, 표제 화합물(0.166g, 35%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 489.2 (정확한 질량: 488.21).
실시예 A32' -7-{4-[4-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 1-메틸-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: THF-DMF(1:1, 40mL)중 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 -5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.30g, 4.10밀리몰)의 교반되는 용액에 실온의 NaH(오일중 60% 분산액, 0.58g, 24.16밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음 아이오도메테인(1.75g, 12.30밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 물을 첨가하고 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 헥세인-에틸 아세테이트(3:1)를 용리제로서 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 잔류물을 정제시켜, 4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.90g, 66%)를 액체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00270
0℃로 냉각된 다이클로로메테인(15mL)중 4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.90g, 2.72밀리몰)의 교반되는 용액에 트라이플루오로아세트산(3.10g, 27.20밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여, 중간체 화합물(0.90g, 97%)을 포움으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00271
1-메틸-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00272
실시예 A33' - 7-{4-[4-(1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-에틸-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00273
실시예 A34' - 7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민 화 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 포움(460mg, 1.06밀리몰, 62%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 432.2 (정확한 질량: 431.23).
실시예 A35' - 7-[4-(4-퀴놀린-5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
5-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(517mg, 1.20밀리몰, 70%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 432.2 (정확한 질량: 431.23).
실시예 A36' - 7-[4-(4- 아이소퀴놀린 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
8-피페라진-1-일-아이소퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 432.5 (정확한 질량: 431.23).
실시예 A37' - 7-[4-(4- 아이소퀴놀린 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
5-피페라진-1-일-아이소퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였으며, 이를 Et2O로부터 재결정화시켜 황색 고체를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 432.2 (정확한 질량: 431.23).
실시예 A38' - 7-{4-[4-(3- 플루오로 -퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-플루오로-퀴놀린-5-일아민 및 3-플루오로-퀴놀린-8-일아민을 다음과 같이 생성시켰다: 3-플루오로-퀴놀린(2.808g, 19.10밀리몰)을 0℃로 냉각시키고 황산(15mL)을 첨가하였다. 혼합물에 발연 질산(1.21mL, 1.81g, 29.0밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 200mL에 부어넣고 염기성이 될 때까지 NaOH로 급랭시킨 다음 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수(30mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜, 3-플루오로-5-나이트로-퀴놀린과 3-플루오로-8-나이트로-퀴놀린의 혼합물(3.50g, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다.
나이트로퀴놀린의 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)에 용해시키고 목탄(800mg)상 5% 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치에 넣고 40psi 수소 대기하에 1.5시간동안 흔들었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(구배 용리 3:1 내지 1:1, 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제시킴으로써, 3-플루오로-퀴놀린-5-일아민(1.79g, 61%)을 갈색 고체
[
Figure 112006012856406-pct00274
]로서,
또한 3-플루오로-퀴놀린-8-일아민(726mg, 25%)
[
Figure 112006012856406-pct00275
]을 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 3-플루오로-5-피페라진-1-일-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 3-플루오로-퀴놀린-5-일아민(400mg, 2.47밀리몰), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(485mg, 2.72밀리몰), 요오드화나트륨(185mg, 1.24밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.22mL, 160mg, 1.24밀리몰)을 모두 클로로벤젠(6mL)과 1-헥산올(1mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에 놓고, 칼럼 크로마토그래피(1:10:89, 수산화암모늄/메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(301mg, 53%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00276
3-플루오로-5-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(273mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00277
실시예 A39' - 7-{4-[4-(3- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 3-플루오로-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 3-플루오로-퀴놀린-8-일아민(1.15g, 7.10밀리몰, 이전 실시예 참조), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(1.39g, 7.81밀리몰), 요오드화나트륨(532mg, 3.55밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.62mL, 459mg, 3.55밀리몰)을 모두 클로로벤젠(15mL)과 1-헥산올(2.5mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 48시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에 놓고 칼럼 크로마토그래피(1:10:89, NH4OH/메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(1.37g , 83%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00278
3-플루오로-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(426mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00279
실시예 A40' - 7-{4-[4-(2- 메틸 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
2-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하였다. 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 포움(530mg, 1.19밀리몰, 60%)으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 446.2 (정확한 질량: 445.25).
실시예 A41' - 7-{4-[4-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 8-클로로-2-메톡시-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(20mL)중 2,8-다이클로로-퀴놀린(1.98g, 10.00밀리몰)의 현탁액에 NaOMe(0.81g, 15.00밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고 물(2×50mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시킨 후, 조질 생성물을 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 무색 오일(1.93g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00280
제 2 중간체 화합물인 4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 질소 대기하에 오븐-건조된 플라스크에 Pd(OAc)2(0.04g, 0.20밀리몰) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(0.072g, 0.20밀리몰)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 충전시킨 다음, 하기 물질을 이 순서대로 첨가하였다: 탈기된 톨루엔(10mL), 8-클로로-2-메톡시-퀴놀린(1.00g, 5.14밀리몰), 1-Boc-피페라진(1.15g, 6.18밀리몰) 및 NaOtBu(0.69g, 7.21밀리몰). 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 오일(1.00g, 56%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00281
제 3 중간체 화합물인 2-메톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(20mL)중 4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.00g, 2.90밀리몰)의 용액에 0℃의 트라이플루오로아세트산(4mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간동안 교반한 다음, 실온으로 가 온시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가함으로써 혼합물을 염기성화시키고 다이클로로메테인(3×20mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜, 제 3 중간체 화합물(0.70g, 99%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00282
2-메톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00283
실시예 A42' -7-{4-[4-(2- 에톡시 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
중간체 화합물인 2-에톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 실시예 A41'에서 상기 2-메톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린에 대해 상세히 기재한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006012856406-pct00284
2-에톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.27g, 80%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00285
실시예 A43' - 7-{4-[4-(2- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 5-브로모-2-클로로-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 클로로폼(70mL)중 5-브로모퀴놀린(8.13g, 39.27밀리몰)의 용액에 퍼옥시아세트산을 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 부어넣고 4N NaOH 수용액을 첨가하여 최종 pH 10까지 염기성화시켰다. N-옥사이드를 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜, 조질 N-옥사이드를 백색 고체(6.61g)로서 제공하였다. -10℃의 N-옥사이드(5.20g, 23.31밀리몰)에 POCl3(40mL, 매우 발열성임)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 100℃에서 3시간동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고 빙수에 부어넣은 후, pH를 8로 조정하였다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(1.70g, 30%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00286
제 2 중간체 화합물인 5-브로모-2-메톡시-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 메탄올(20mL)중 5-브로모-2-클로로-퀴놀린(0.99g, 4.10밀리몰)의 현탁액에 NaOMe(0.27g, 4.73밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시켰다. 유기 상을 물(2×50mL)로 세척하고 건조시킨(Na2SO4) 후 증발시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 결정(0.79g, 82%)으로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00287
제 3 중간체 화합물인 2-메톡시-5-피페라진-1-일-퀴놀린을 다음과 같이 생성시켰다: 질소하에 오븐-건조된 플라스크에 Pd(OAc)2(0.03g, 0.13밀리몰) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(0.045g, 0.13밀리몰)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 재충전시켰다. 하기 물질을 하기 순서대로 첨가하였다: 탈기된 톨루엔(10mL), 5-브로모-2-메톡시-퀴놀린(0.76g, 3.23밀리몰), 1-Boc-피페라진(0.72g, 3.87밀리몰) 및 NaOtBu(0.43g, 4.52밀리몰). 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 4-(2-메톡시-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 황색 고체(0.73g, 66%)로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00288
다이클로로메테인(4.0mL)중 4-(2-메톡시-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.73g, 2.14밀리몰)의 용액에 0℃의 트라이플루오로아세트산(16mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 이 시간동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 다이에틸 에터로 처리하였다. 침전물을 여과하고 에터로 세척하여, 표제 화합물(0.75g, 95%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00289
2-메톡시-5-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.38g, 99%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00290
실시예 A44' - 7-[4-(4- 퀸옥살린 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이 드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 트라이플루오로-메테인설폰산 퀸옥살린-5-일 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 CH2Cl2(110mL)중 퀸옥살린-5-올(3.97g, 27.2밀리몰, J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442에 따라 제조됨)의 용액에 Et3N(7.6mL, 54.3밀리몰), 이어 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(6.0mL, 35.4밀리몰)을 첨가하였다. 반응물은 잠시 발연하였고, 이를 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃의 포화 NaHCO3로 급랭시키고 실온으로 가온하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 유기 갈색 고체를 수득하였다. 조질 물질을 SiO2 상에 흡수시키고 LC(20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 밝은 오렌지색 고체(6.51g, 23.4밀리몰, 86%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 279.0 (정확한 질량: 278.00).
제 2 중간체 화합물인 4-퀸옥살린-5-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 무수 DME(30mL)중 트라이플루오로메테인설폰산 퀸옥살린-5-일 에스터(4.23g, 15.2밀리몰)의 용액 내로 질소를 취입시킴으로써 10분동안 상기 용액을 탈기시켰다. 질소하에 Boc-피페라진(3.54g, 19.00밀리몰), K3PO4(4.52g, 21.3밀리몰), Pd2(dba)3(348mg, 0.380밀리몰, 2.5몰%) 및 2-(다이-t-뷰틸포스피노)바이페닐(227mg, 0.760밀리몰, 5몰%)을 함유하는 플라스크에 캐뉼러를 통해 상기 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안(20시간) 가열하였다. MS는 큰 생성물 피크를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 Et2O로 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 0.5M 시트르산(2×, 과량의 Boc-피페라진을 제거하기 위해)으로 세척하고 염수로 1 회 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 암적색 오일을 제공하였다. LC(40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여, 생성물을 펌프상에 형성된 적색 오일(2.68g, 8.52밀리몰, 56%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 315.2 (정확한 질량: 314.17).
제 3 중간체 화합물인 5-피페라진-1-일-퀸옥살린을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 CH2Cl2(15mL)중 4-퀸옥살린-5-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.65g, 8.43밀리몰)의 용액에 TFA(15mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 90분간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 10% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH를 첨가함으로써 잔류하는 TFA를 중화시켰다. SiO2를 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. LC(10% MeOH/CH2Cl2 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 오렌지색 고체(1.65g, 7.70밀리몰, 91%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 215.2 (정확한 질량: 214.12).
5-피페라진-1-일-퀸옥살린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 433.3 (정확한 질량: 432.23).
실시예 A45' - 7-{4-[4-(2- 다이메틸아미노 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰 톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-다이메틸-아민을 다음과 같이 생성시켰다: 물/다이옥세인 용액(69mL, 10:1)중 2,8-다이클로로-퀴놀린(5.00g, 25.2밀리몰)의 현탁액에 Na2CO3(2N, 38mL, 78밀리몰)의 수용액 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(4.12g, 50.5밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 극초단파에서 160℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2(2×)로 추출하고 건조시킨(Na2SO4) 후 증발시켰으며, 조질 생성물을 크로마토그래피(2-20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물을 흐린 황색 고체(4.22g, 81%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 207.0 (정확한 질량: 206.06).
제 2 중간체 화합물인 4-(2-다이메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 질소 하에 오븐-건조된 플라스크에 Pd2(dba)3(0.111g, 0.121밀리몰) 및 (2'-다이사이클로헥실포스판일-바이페닐-2-일)-다이메틸-아민(0.190g, 0.484밀리몰)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 충전시킨 후, 하기 물질을 이 순서대로 첨가하였다: 탈기된 톨루엔(14mL), (8-클로로-퀴놀린-2-일)-다이메틸-아민(1.00g, 5.14밀리몰), 1-Boc-피페라진(1.80g, 9.68밀리몰) 및 Cs2CO3(2.21g, 6.77밀리몰). 혼합물을 105℃에서 19시간동안 교반하였다. 추가의 촉매 5몰%를 첨가하고 추가로 18시간동안 계속 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 희석시키고 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(3-40% EtOAc/헥세인)시킴으로써 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 포움(1.26g, 73%) 으로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 357.2 (정확한 질량: 356.22).
제 3 중간체 화합물인 다이메틸-(8-피페라진일-1-일-퀴놀린-2-일)-아민을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(35mL)중 4-(2-다이메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.244g, 3.63밀리몰)의 용액에 0℃의 트라이플루오로아세트산(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 조질 오일을 CH2Cl2에 넣고 2N KOH로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜, 제 3 중간체 화합물(0.895g, >99%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 257.1 (정확한 질량: 256.17).
다이메틸-(8-피페라진-1-일-퀴놀린-2-일)-아민을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.314g; 79%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 475.2 (정확한 질량: 474.27).
실시예 A46' - 7-{4-[4-(2- 메틸아미노 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-메틸-아민을 다음과 같이 생성시켰다: 물/다이옥세인 용액(69mL, 10:1)중 2,8-다이클로로-퀴놀린(5.00g, 25.2밀리몰)의 현탁액에 Na2CO3(2N, 25.2mL, 50.5밀리몰)의 수용액 및 메틸아민 수용액(40% w/w, 5.4g, 63밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 극초단파에서 160℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2(2×)로 추출하고 건조시킨(Na2SO4) 다음 증발시키고, 조질 생성물을 크로마토그래피(2-20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여, 제 1 중간체 화합물을 밝은 황색 고체(3.69g, 76%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 193.0 (정확한 질량: 192.05).
제 2 중간체 화합물인 4-(2-메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 질소하에 오븐-건조된 플라스크에 Pd2(dba)3(0.238g, 0.260밀리몰) 및 (2'-다이사이클로헥실포스판일-바이페닐-2-일)-다이메틸-아민(0.409g, 1.04밀리몰)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 충전시킨 다음, 하기 물질을 이 순서대로 첨가하였다: 탈기된 톨루엔(30mL), (8-클로로-퀴놀린-2-일)-메틸-아민(2.00g, 10.4밀리몰), 1-Boc-피페라진(3.87g, 20.8밀리몰) 및 Cs2CO3(4.74g, 14.5밀리몰). 혼합물을 105℃에서 19시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 희석시키고 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(3-50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 밝은 오렌지색 오일(0.751g, 21%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 343.3 (정확한 질량: 342.21).
제 3 중간체 화합물인 다이메틸-(8-피페라진-1-일-퀴놀린-2-일)-아민을 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(29mL)중 4-(2-메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.751g, 2.19밀리몰)의 용액에 0℃의 트라이플루오로아세트산(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 조질 오일을 CH2Cl2에 넣은 다음, 2N KOH로 세척하고 건조시키며(Na2SO4) 증발시켜, 제 3 중간체 화합물(0.510g, 96%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 243.1 (정확한 질량: 242.15).
메틸-(8-피페라진-1-일-퀴놀린-2-일)-아민을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.081g; 28%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 461.3 (정확한 질량: 460.26).
실시예 A47' - 7-{4-[4-(2-옥소-1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 8-피페라진-1-일-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110)를 환원에 의한 아민화 에 의해 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 448.2 (정확한 질량: 447.23).
실시예 A48' - 7-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110)를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표 제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 450.2 (정확한 질량: 449.24).
실시예 A49' - 7-{4-[4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로메테인(75mL)에 8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(10.8밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(1.95mL, 11.2밀리몰) 및 다이-t-뷰틸카본에이트(9.20g, 9.33밀리몰)를 첨가한 후 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 제 1 중간체 화합물(2.78g)을 수득하였다. 융점 117-178℃.
제 2 중간체 화합물인 1-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드를 다음과 같이 생성시켰다: -50℃로 냉각된 THF(45mL)중 4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.5g, 7.54밀리몰)의 용액에 THF(8.3mL, 8.30밀리몰)중 t-뷰톡시화칼륨 1M 용액을 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(0.47mL, 7.54밀리몰)를 첨가한 후 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣었다. 용액을 1N 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 백색 포움을 생성시켰으며, 이를 다이클로로메테인과 에틸 아세테이트의 구배로 용리 시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 증발시켜, 4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.1g)를 수득하였다.
다이클로로메테인(45mL)과 다이에틸 에터(5mL)의 혼합물에 4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.1g, 6.08밀리몰)를 첨가한 후, 출발 물질이 소비될 때까지 수시간에 걸쳐 무수 HCl 기체로 간헐적으로 퍼징시켰다. 혼합물을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 다이에틸 에터로 분쇄시키고 진공에서 건조시켜, 제 2 중간체 화합물을 담황색 고체(1.75g)로서 수득하였다.
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 1-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 464.6 (정확한 질량: 463.26).
실시예 B1' - 7-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-벤질옥시-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(20mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-1-뷰탄올(3.27g, 18.8밀리몰, 1.2당량)의 용액에 KOtBu(THF중 1M, 18mL, 18밀리몰, 1.15당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분간 교반한 후 0℃로 냉각된 THF(50mL)중 2-벤질옥시-7-클로로-[1,8]나프티리딘(4.24g, 15.66밀리몰)의 현탁액에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응물은 오렌지색으로 변했고 균질해졌다. 0℃에서 30분 후, 포화 NH4Cl 및 H2O를 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 조질 생성물을 SiO2 상에 흡수시키고 액체 크로마토그래피(20-30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 제 1 중간체 화합물을 담황색 오일(3.71g, 9.08밀리몰, 58%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 409.2 (정확한 질량: 408.20).
제 2 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH중 5% Pd/C를 사용하여 2-벤질옥시-7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-[1,8]나프티리딘(620mg, 1.52밀리몰)을 40분간 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(5mL)에 용해시키고 PPTS(25mg, 0.10밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 액체 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(282mg, 1.20밀리몰, 79%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.1 (정확한 질량: 234.10).
하기 절차를 이용하여서도 중간체를 제조하였다: NMP(1L)중 60% NaH(83.6g, 2.09몰)의 현탁액에 무수 1,4-뷰테인다이올(300mL, 3.39몰, 톨루엔으로부터 농축시킴)을 적가하여 발포를 조절하였다. 반응 온도를 50℃로 높이고 혼합물을 60℃에서 15분동안 교반하였다. 7-클로로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(146g, 0.813몰)을 교반하면서 첨가하고 반응물을 68℃에서 20시간동안 가열하였다. CH3CN(5L)을 첨가하고 혼합물을 여과한 다음 여과 케이크를 CH3CN(500mL) 및 THF(500mL)로 세척하였다. 여과 케이크를 THF(3L)로 재슬러리화시키고, MeOH(290mL, 0.870몰)중 3N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열한 다음 THF(1L)로 세척되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 부피를 500mL로 만들고, THF(1.5L), 다코(10g) 및 마그네솔(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분간 교반한 다음 THF(500mL)로 세척하면서 여과하였다. 여액을 농축시켜 500mL로 만들고 CH3CN을 첨가하고 혼합물을 농축시켜 1L로 만들었다. 생성된 고체를 여과하고 CH3CN(200mL) 및 Et2O(300mL)로 세척한 다음 50℃에서 건조시켜, 제 2 중간체 화합물(101g, 53%)을 수득하였다. 정치시 여액으로부터 추가의 결정이 생성되었으며, 이를 여과에 의해 수거하고 이전에서와 같이 세척 및 건조시켜, 추가적인 제 2 중간체 화합물(17g, 총 수율 62%)을 수득하였다.
제 3 중간체 화합물인 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 스원 산화 이용: -78℃로 냉각된 CH2Cl2(2.5mL)중 옥살릴 클로라이드(0.12mL, 1.32밀리몰, 1.1당량)의 용액에 DMSO(0.18mL, 2.6밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 5분간 교반한 다음, 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(282mg, 1.20밀리몰)을 CH2Cl2(4.5mL) 및 DMSO(1.2mL)중의 용액으로서 캐뉼러를 통해 5분간 첨가하였다. DMSO는 알콜을 용해시키기 위해 필요하였다. 반응물을 15분간 교반하고 Et3N(0.83mL, 6.0밀리몰, 5당량)을 첨가하였다. 반응물이 혼탁하게 변하였다. 반응물을 -78℃에서 10분동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 실온에서 30분 후, H2O를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 제 3 중간체 화합물을 밝은 갈색 오일(340mg)로서 수득하고, 이를 다음 반응에 사용하였다. MS: APCI: M+1: 233.1 (정확한 질량: 232.08).
IBX 산화 이용: DMSO(3mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(223mg, 0.952밀리몰)의 용액에 DMSO(4.8mL, 0.3M)중 IBX(400mg, 1.43밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음 5% NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(4×)로 추출하였다. 유기 층을 5% NaHCO3로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 제 3 중간체 화합물을 담황색 고체(175mg, 0.754밀리몰, 79%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 233.1 (정확한 질량: 232.08).
4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(300mg, 1.29밀리몰) 및 1-크로만-8-일-피페라진 비스하이드로클로라이드(395mg, 1.36밀리몰)의 혼합물을 DCE(8mL)/DMF(1mL)에 현탁시키고, Et3N(0.54mL, 3.88밀리몰)을 첨가하였다. 약 10분 후, NaBH(OAc)3(356mg, 1.68밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 및 0.5% NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 포움(364mg, 0.838밀리몰, 65%)으로서 수득하였다. 포움을 THF/Et2O에 용해시키고, Et2O(0.84mL)중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척하고 건조시켜 백색 고체(368mg)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 435.2 (정확한 질량: 434.23).
실시예 B2' - 7-{4-[4-(2,2- 다이메틸 -2H- 크로멘 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,2-다이메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 461.2 (정확한 질량: 460.25).
실시예 B3' - 7-{4-[4-(2,2- 다이메틸 - 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,2-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.2 (정확한 질량: 462.26).
실시예 B4' - 7-{4-[4-(2- 메틸 -2H- 크로멘 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-메틸-2H-크로멘-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 447.3 (정확한 질량: 446.23).
실시예 B5' - 7-{4-[4-(2- 메틸 - 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2-메틸-2H-크로만-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.3 (정확한 질량: 448.25).
실시예 B6' - 7-{4-[4-( 스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 487.2 (정확한 질량: 486.26).
실시예 B7' - 7-{4-[4-(3,4- 다이하이드로스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로펜탄 ]-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3,4-다이하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합 물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 489.3 (정확한 질량: 488.28).
실시예 B8' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 421.2 (정확한 질량: 420.22).
실시예 B9' - 7-{4-[4-(2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.2 (정확한 질량: 448.25).
실시예 B10' - 7-[4-(4- 크로만 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-크로만-5-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 435.3 (정확한 질량: 434.23).
실시예 B11' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 421.2 (정확한 질량: 420.22).
실시예 B12' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.2 (정확한 질량: 436.21).
실시예 B13' - 7-{4-[4-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 459.2 (정확한 질량: 458.18).
실시예 B14' - 7-{4-[4-(1,3- 다이하이드로 - 아이소벤조퓨란 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이클로로에테인(5mL)중 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드(0.257g, 1.107밀리몰, 1.1당량) 및 1-(1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란-4-일)-피페라진(0.204g, 0.998밀리몰, 1당량)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(0.433g, 2.043밀리몰, 1.84당량)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 하룻밤동안(18시간) 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킨 후 에터중 1N HCl을 사용하여 HCl 염을 생성시킴으로써, 표제 화합물(0.064g, 12%)을 수득하였다. CHN 실측치: C, 64.37; H, 6.54; N, 12.13. 이는 C24H28N4O3×0.74HCl에 대해 산출된 것이다.
실시예 B15' - 7-{4-[4-(4-옥소- 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
8-피페라진-1-일-크로만-4-온을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.22g, 48%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00291
실시예 B16' - 7-{4-[4-(3,3- 다이메틸 -4-옥소- 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
3,3-다이메틸-8-피페라진-1-일-크로만-4-온을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.30g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00292
실시예 B17' - 7-{4-[4-(3,3- 다이메틸 - 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-(3,3-다이메틸-크로만-8-일)-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.30g, 54%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00293
실시예 B18' - 7-[4-(4- 아이소크로만 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-아이소크로만-5-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00294
실시예 B19' - 7-[4-(4- 아이소크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-아이소크로만-8-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00295
실시예 B20' - 7-{4-[4-(3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진 하이드로클로라이드(J. Med. Chem. 1988, 31, 1934-1940)를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 다음 전형적으로 후처리 및 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.2 (정확한 질량: 450.23).
실시예 B21' - 7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 430.3 (정확한 질량: 429.22).
실시예 B22' - 7-[4-(4-퀴놀린-5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
5-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민 화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 430.2 (정확한 질량: 429.22).
실시예 B23' - 7-[4-(4- 퀸옥살린 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
5-피페라진-1-일-퀸옥살린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.2 (정확한 질량: 430.21).
실시예 B24' - 7-{4-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
4-피페라진-1-일-1H-인돌을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 418.2 (정확한 질량: 417.22).
실시예 B25' - 7-[4-(4- 벤조[b]티오펜 -4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 435.2 (정확한 질량: 434.18).
실시예 B26' - 7-[4-(4- 벤조퓨란 -7-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-벤조퓨란-7-일-피페라진을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아 민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 419.2 (정확한 질량: 418.20).
실시예 B27' - 7-{4-[4-(l-아세틸-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터는 다음과 같이 생성시켰다: -5℃로 냉각된 메탄올(60mL)중 화합물 4-퀴놀린-5-일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3.0g, 9.58밀리몰)의 교반되는 용액에 염화니켈 6수화물(2.28g, 9.58밀리몰) 및 소듐 보로하이드라이드(1.45g, 38.3밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 포화 염화암모늄 용액으로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하고 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×100mL)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 용리제로서 헥세인-에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 SiO2 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 제 1 중간체 화합물(1.82g, 53%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00296
제 2 중간체 화합물인 4-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 0℃의 다이클로로 메테인(30mL)중 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.38g, 4.35밀리몰)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.79g, 7.83밀리몰) 및 아세트산 무수물(0.67g, 6.53밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 추가의 다이클로로메테인(50mL)으로 희석시켰다. 물을 첨가하고 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 재추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헥세인-에틸 아세테이트(1:2)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제시켜, 제 2 중간체 화합물(1.50g, 97%)을 포움으로서 제공하였다.
Figure 112006012856406-pct00297
제 3 중간체 화합물인 1-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에탄온을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 다이클로로메테인(15mL)중 4-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.90g, 2.51밀리몰)의 교반되는 용액에 트라이플루오로아세트산(2.86g, 25.08밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 다이에틸 에터 첨가시 생성된 고체를 여과하여, 제 3 중간체 화합물(0.82g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00298
1-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에탄온을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00299
실시예 B28' - 7-{4-[4-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-메틸-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00300
실시예 B29' - 7-{4-[4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
1-에틸-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00301
실시예 B30' - 7-{4-[4-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
2-메톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.73g, 92%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00302
실시예 B31' - 7-{4-[4-(2- 에톡시 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
2-에톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00303
실시예 B32' - 7-{4-[4-(2-다이메틸아미노-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰 톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이메틸-(8-피페라진-1-일-퀴놀린-2-일)-아민을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.144g; 51%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 473.2 (정확한 질량: 472.26).
실시예 B33' - 7-{4-[4-(2- 메틸아미노 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
메틸-(8-피페라진-1-일-퀴놀린-2-일)-아민을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.282g; 70%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1 459.3 (정확한 질량: 458.24).
실시예 B34' - 7-{4-[4-(3- 플루오로 -퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
3-플루오로-5-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(433mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00304
실시예 B35' - 7-{4-[4-(3- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
3-플루오로-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(420mg, 66%)을 수득하였다. MS ES+ 448.16 (M+1)+ (정확한 질량: 447.21).
실시예 B36' - 7-{4-[4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 8-피페라진-1-일-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110)를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제시킴으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 446.2 (정확한 질량: 445.21).
실시예 B37' - 7-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110)를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제시킴으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 448.3 (정확한 질량: 447.23).
실시예 B38' - 7-{4-[4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
상기 다른 실시예와 유사한 방식으로, 1-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드를 환원에 의한 아민화에 의해 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드에 커플링시킨 후, 전형적으로 후처리 및 정제시킴으로써, 표제 화합물을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 462.2 (정확한 질량: 461.24).
실시예 B39' - 7-[4-(4- 벤조[1,2,5]옥사다이아졸 -4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
4-피페라진-1-일-벤조[1,2,5]옥사다이아졸 트라이클로라이드(보겔; 카스트 (2001), DE 19936731 호)를 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.161g; 45%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 421.2 (정확한 질량: 420.19).
실시예 B40' - 7-[4-(4- 벤조[1,2,5]티아다이아졸 -4-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
4-피페라진-1-일-벤조[1,2,5]티아다이아졸(로위; 나겔. (1989), 미국 특허 제 4831031 호)을 사용하여 실시예 B1'으로부터의 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.336g; 60%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 439.2 (정확한 질량: 438.17).
실시예 B41' - 7-{4-[4-(2- 트라이플루오로메틸 -3H- 벤조이미다졸 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
다이클로로에테인(5mL)중 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 옥시)-뷰티르알데하이드(0.211g, 0.908밀리몰, 1.29당량) 및 4-피페라진-1-일-2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(0.190g, 0.703밀리몰, 1당량)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(0.558g, 2.631밀리몰, 3.74당량)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 하룻밤동안(18시간) 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO3로 급랭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킨 후, 에터중 1N HCl을 사용하여 HCl 염을 생성시킴으로써, 표제 화합물(0.230g; 62%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 487.1 (정확한 질량: 486.20).
실시예 C1' - 4,4- 다이메틸 -7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-메틸-뷰트-3-에노산 (6-아미노-피리딘-2-일)-아마이드를 다음과 같이 생성시켰다: 기계적 교반기, N2 라인 및 500mL들이 첨가 깔때기가 장치된 5L들이 4구 플라스크에서 2,5-다이아미노피리딘(70g, 0.641몰)을 THF 2100mL에 용해시켰다. Et3N(447mL, 5당량)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드(76g, 0.641몰)를 THF 700mL로 희석시키고 이 용액을 반응 플라스크에 적가하였다. 관찰되는 온화한 발열을 빙수욕으로 조절하여 <15℃의 온도를 유지시켰다. 다 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 N2하에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2를 첨가하였다. CH2Cl2 용 액을 H2O로 세척하고 수성 상을 CH2Cl2로 역추출하였다. 유기 층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일을 수득하였다. 헥세인중 10% 내지 30% EtOAc의 구배 이동상을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 모든 분획을 모으고 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성물의 NMR 분석은 생성물이 두 이성질체, 즉 알파 베타 불포화 이성질체와 제 1 중간체 화합물(90.0g, 0.47몰, 73%)인 베타 감마 불포화 이성질체의 1:1 혼합물임을 나타내었다. MS: APCI: M+1: 192.0 (정확한 질량: 191.11).
제 2 중간체 화합물인 7-아미노-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 3-메틸-뷰트-3-에노산 (6-아미노-피리딘-2-일)-아마이드(49.2g, 0.26몰)를, 기계적 교반기, 125mL들이 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장치된 1000mL들이 3구 플라스크 내의 CH2Cl2 500mL에 용해시켰다. 교반하면서, MeSO3H(50mL, 0.78몰)를 플라스크에 적가하였다. 첨가시의 발열을 조절하여 빙수욕에 의해 <20℃의 온도를 유지시켰다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. AlCl3(274g, 2.08몰)를, 기계적 교반기, 1000mL들이 첨가 깔때기, N2 라인 및 열전쌍이 장치된 5L들이 4구 플라스크 내의 CH2Cl2 1500mL에 현탁시켰다. 이 현탁액에 아마이드 용액을 적가하였다. 첨가로 인한 발열을 다시 조절하여 빙수욕으로 <20℃의 온도를 유지시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응에 의해 베타 감마 불포화 이성질체가 모두 소비되었으며, 반응이 종결된 것으 로 보였다. 반응 혼합물을 역급랭으로서 얼음에 서서히 첨가하였다. 급랭된 혼합물의 pH를 2N KOH로 8 내지 10으로 만들었다. 염이 용액으로부터 침전되었으며 수성 상을 포화시켰다. 현탁액을 분별 깔때기로 옮기고 100:8:1의 CH2Cl2:EtOH:NH4OH로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc로 분쇄시키고 여과하였다. 생성된 고체는 순수한 제 2 중간체 화합물(22.4g, 0.117몰, 46%)이었다. MS: APCI: M+1: 192.2 (정확한 질량: 191.11).
제 3 중간체 화합물인 7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN 드라이아이스 욕을 사용하여 1000mL들이 HDPE 병 내에서 HF-피리딘(100mL)을 -42℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반하면서, 7-아미노-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(24.6g, 0.129몰)을 소량씩 첨가하여 발열을 조절하였다. 다 첨가한 후, NaNO2(8.9g, 0.1291몰)를 소량씩 첨가하였다. 두번의 첨가시 모두 상당한 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음이 가득 찬 4L들이 HDPE 병 내로 급랭시켰다. 2N KOH를 사용하여 수성 슬러리를 중화시켰다. 생성된 수용액을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 건조할 때까지 농축시켰다. 과량의 피리딘을 헵테인과 공비시켰다. 생성물을 진공(2mmHg)하에 3시간동안 건조시켰다. 제 3 중간체 화합물을 백색 분말(23.06g, 0.119몰, 92%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 195.1 (정확한 질량: 194.09).
제 4 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(5.09g, 26.2밀리몰) 및 뷰테인-1,4-다이올(11.81g, 131.0밀리몰)을 N2하에서 건조된 2구 플라스크에 함유시켰다. NMP(50mL)를 첨가하고 용액을 오일욕에서 하룻밤동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부어넣었다. 생성된 고체를 수거하고 아세토나이트릴중에서 분쇄시켜 제 4 중간체 화합물을 황갈색 분말(1.72g)로서 수득하였다. 모액을 CH2Cl2로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 MPLC(100% CH2Cl2 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제시켰다. 화합물을 다이올 부산물과의 혼합물로서 단리하였다. 아세토나이트릴로부터 재결정화시킨 후 제 4 중간체 화합물이 투명한 결정(1.09g)으로서 형성되었으며, 두번째 재결정화로부터 추가로 340mg을 수득하였다. 생성물을 합쳐서, 총 3.15g의 제 4 중간체 화합물(11.9밀리몰, 45.5%)을 제공하였다. MS: APCI: M+1: 265.1 (정확한 질량: 2624.15).
제 5 중간체 화합물인 4-(5,5-다이메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(1.72g, 6.51밀리몰)을 에틸 아세테이트(50mL, 0.14M 용액)에 용해시키고 IBX(13g, 46.4밀 리몰)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃로 설정된 오일욕에 침지시키고 응축기에서 격렬하게 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜, 제 5 중간체 화합물을 황갈색 고체(1.62g, 6.18밀리몰, 95%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 263.1 (정확한 질량: 262.13).
하기 일반적인 절차를 이용하여, 적절한 피페라진 출발 물질을 4-(5,5-다이메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드로 환원에 의해 아민화시킴으로써, 실시예 C1' 내지 C6'의 나프티리딘온을 조합 라이브러리 형식으로 합성하였다.
알데하이드(0.3밀리몰)와 피페라진(60.306밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 중에서 합치고, 체 위의 바이알에서 10분간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.42밀리몰)를 첨가하고 반응물을 하룻밤동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가함으로써 반응물을 급랭시킨 다음, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(MPLC, 100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2중 10% MeOH 용액 100%의 구배)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MeOH중 포화 HCl의 용액으로 처리함으로써 최종 생성물을 하이드로클로라이드 염으로 만들었다.
표제 화합물을 포움(207mg, 0.451밀리몰, 75.1%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 460.2 (정확한 질량: 459.26).
실시예 C2' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진 -1-일]-뷰톡시}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(91mg, 0.195밀리몰, 39.2%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 467.2 (정확한 질량: 466.26).
실시예 C3' - 4,4- 다이메틸 -7-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(101mg, 0.196밀리몰, 25.7%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 478.3 (정확한 질량: 477.27).
실시예 C4' - 4,4- 다이메틸 -7-{4-[4-(2-옥소-1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(140mg, 0.273밀리몰, 35.8%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 476.2 (정확한 질량: 475.26).
실시예 C5' - 7-[4-(4- 벤조퓨란 -7-일-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4,4- 다이메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(105mg, 0.216밀리몰, 28.4%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 449.3 (정확한 질량: 448.25).
실시예 C6' - 7-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4,4- 다이메틸 -3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(221mg, 0.476밀리몰, 56.7%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 465.2 (정확한 질량: 464.28).
실시예 D1' - 6- 플루오로 -7-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-클로로-5-플루오로-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: -40℃로 냉각된 THF(200mL)중 4-벤질옥시-1-뷰탄올(19.44g, 108밀리몰)의 용액에 THF(108mL, 108밀리몰)중 1M KOtBu를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 5분간 교반한 다음, -70℃로 냉각된 THF(300mL)중 2,6-다이클로로-5-플루오로-니코티노나이트릴(20.0g, 105밀리몰)의 용액에 25분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물은 약간 혼탁하면서 갈색을 띄는 황색으로 변했다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 Et2O로 희석시켰다. 혼합물을 물, 염수, 1N 시트르산, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O/헥세인에 용해시키고 냉동기에서 하룻밤동안 냉각시켰다. 결정질 고체가 생성되었으며, 이를 여과에 의해 수거하고 헥세인으로 세척한 후 건조시켜, 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(17.0g)로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(바이오티지 40L, 0-6% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 추가의 제 1 중간체 화합물을 백색 고체(총 26.9g, 80.4밀리몰, 77%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 335.1 (정확한 질량: 334.09).
제 2 중간체 화합물인 2-아지도-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: DMF(40mL)중 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-2-클로로-5-플루오로-니코티노나이트릴(20.0g, 60.0밀리몰)의 용액에 아지드화나트륨 (4.27g, 65.7밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 Et2O에 부어넣고 물 및 염수로 세척하였다. Et2O 용액을 실리카겔 바이오티지 12M 칼럼을 통해 통과시키고 MgSO4 및 목탄 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 오일(19.67g)을 수득하였다. Et2O/MeOH로부터 재결정화시켜 제 2 중간체 화합물을 고체(17.24g, 50.5밀리몰, 84%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: (정확한 질량: 341.13).
제 3 중간체 화합물인 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(450mL)중 2-아지도-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴(17.2g, 50.4밀리몰)의 용액에 헥사메틸다이실티안(19.0g, 106.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응으로부터 기체가 발생되었고, 15분 후 침전물이 생성되었다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 여과하여 침전된 황을 제거하였다. 혼합물을 농축시킨 다음 Et2O에 재용해시켰다. 혼합물을 다시 여과하여 추가의 침전된 황을 제거하였다. 여액을 농축시키고 MeOH/헥세인으로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥세인/MeOH로 세척하고 건조시켜, 제 3 중간체 화합물(13.74g, 43.57밀리몰, 86%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 316.4 (정확한 질량: 315.14).
제 4 중간체 화합물인 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-카브알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(40mL)중 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-니코티노나이트릴(7.25g, 23.0밀리몰)의 용액에 DIBALH(THF중 1M, 69mL, 69밀리몰)를 첨가하였다. 5분 후 반응이 종결되었다. 냉각된 2N HCl을 매우 서서히(강한 발열) 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 혼합물은 적색의 젤라틴성 물질을 생성시켰다. Et2O를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 염수 및 포화 NaHCO3로 세척한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여전히 알루미늄 착화된 생성물이 소량 존재할 수 있어서, 유기 용액을 다시 2N HCl, 염수, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 조질의 제 4 중간체 화합물을 오렌지색 오일(5.23g, 16.4밀리몰, 71%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 319.2 (정확한 질량: 318.14).
제 5 중간체 화합물인 3-[2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: THF(50mL)중 2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-카브알데하이드(5.23g, 16.4밀리몰, 이전 반응으로부터의 조질 생성물)의 용액에 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인(5.72g, 16.43밀리몰)을 첨가하고, 용액을 67℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 액체 크로마토그래피(바이오티지 65M, 0-10% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 황색 고체(73%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 389.4 (정확한 질량: 388.18).
제 6 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH(100mL)중 Ra-Ni(2g)를 사용하여 3-[2-아미노-6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-5-플루오로-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터(7.18g, 18.5밀리몰)를 H2(4300psi) 대기하에 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켰다. MS는 이중 결합이 환원되었고 물질중 일부가 환화되었음을 나타내었다. 이 물질을 iPrOH에 현탁시키고 p-톨루엔설폰산 수화물(0.41g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 고화시켰다. Et2O/헥세인으로부터 재결정화시켜, 제 6 중간체 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 345.1 (정확한 질량: 344.15).
제 7 중간체 화합물인 6-플루오로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(100mL)중 20% Pd/C(1.0g)를 사용하여 H2 대기하에서 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(4.79g, 13.9밀리몰)을 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시켜 슬러리를 제공하였다. Et2O를 첨가하고 고체를 여과하였다. 여액을 농축시키고 이 과정을 반복하여 제 7 중간체 화합물을 고체(3.2g, 13.0밀리몰, 91%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 255.1 (정확한 질량: 254.11).
제 8 중간체 화합물인 4-(3-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: -70℃로 냉각 된 CH2Cl2(25mL)중 옥살릴 클로라이드(1.78g, 14.0밀리몰)의 용액에 CH2Cl2(1.5mL)중 DMSO(2.15g, 27.6밀리몰)의 용액을 4분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 -50℃로 냉각된 DMSO(4.5mL) 및 CH2Cl2(44mL) 중의 6-플루오로-7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온(3.1g, 12.0밀리몰)의 용액을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 10분동안 교반하고 이를 고화시켰다. 반응물을 -30℃로 가온시키고 트라이에틸아민(8.9mL, 63.8밀리몰)을 첨가하여 교반가능한 현탁액을 생성시켰다. 반응물을 30분간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물에 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 물 및 묽은 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 Et2O와 시트르산 수용액(pH 4.5) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 묽은 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 제 8 중간체 화합물을 황색 오일(1.89g)로서 수득하고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. MS: APCI: M+1: 253.2 (정확한 질량: 252.09).
실시예 A1'과 유사한 절차를 이용하여 8-피페라진-1-일-퀴놀린으로 4-(3-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 환원에 의해 아민화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS: APCI: M+1: 450.2 (정확한 질량: 449.22).
실시예 D2' - 6- 플루오로 -7-[4-(4- 아이소퀴놀린 -5-일-피페라진-1-일)- 뷰톡 시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 합성
실시예 A1'과 유사한 절차를 이용하여 5-피페라진-1-일-아이소퀴놀린으로 4-(3-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 환원에 의해 아민화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS: APCI: M+1: 450.2 (정확한 질량: 449.22).
실시예 E1' - 7-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H- 피리도[2,3- d]피리미딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-아미노-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-3-카브알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: N-{3-폼일-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(9.8g, 25.9밀리몰), 2N KOH(35mL) 및 EtOH(40mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 H2O(40mL) 및 염수(40mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 제 1 중간체 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00305
제 2 중간체 화합물인 7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(50mL)중 이전 단계에 서 수득된 2-아미노-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-피리딘-3-카브알데하이드의 용액에 트라이클로로아세틸 아이소사이아네이트(5.85g, 31.08밀리몰)를 적가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물에, MeOH(50mL) 및 1N NaOH(40mL)를 연속적으로 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에터로부터 결정화시켜 제 2 중간체 화합물(6.6g, 두 단계에서 79%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00306
제 3 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 7-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-1H-피리도[2,3-b]피리미딘-2-온(4.9g, 15밀리몰), MeOH(30mL), THF(15mL) 및 3N HCl(7.5mL)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(30mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3로 조심스럽게 중화시켰다. 혼합물을 THF(5×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜, 제 3 중간체 화합물(3.3g, 90%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00307
제 4 중간체 화합물인 4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: CH3CN(40mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(0.512g, 2.18밀리몰) 및 IBX(1.9g, 6.6밀리몰)의 혼합물을 87℃에서 7시간동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc(80mL)로 희석시킨 다음 여과하였다. 패드를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 모아진 여액을 농축시켜 제 4 중간체 화합물을 반응으로부터의 부산물로 오염된 고체로서 수득하였다. 이 고체를 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012856406-pct00308
1-메틸-2-피롤리딘온(20mL)중 이전 단계에서 수득한 4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드, 1-크로만-8-일-피페라진하이드로클로라이드(0.634g, 2.18밀리몰), Et3N(0.73mL, 5.23밀리몰)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.514g, 2.62밀리몰)를 20분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. H2O(50mL)로 급랭시킨 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 검(520mg)을 수득하였 다. THF(2mL)중 이 검(200mg)의 용액에 Et2O중 1N HCl(0.43mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하고 진공하여 건조시켜, 표제 화합물(190mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00309
실시예 E2' - 7-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드 로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
THF(6mL) 및 MeOH(2mL)중 7-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(320mg)의 용액에 NaBH4(54mg)을 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제시킴으로써 반고체를 수득하고, 이를 THF 및 Et2O의 혼합 용매중 1N HCl 1당량으로 처리함으로써 그의 HCl 염으로 전환시켜, 표제 화합물(147mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00310
실시예 E3' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]- 뷰 톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
1-메틸-2-피롤리딘온(20mL)중 4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드, 1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진 하이드로클로라이드(0.76g, 2.58밀리몰), Et3N(2.15mL, 15.5밀리몰)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.76g, 3.61밀리몰)를 20분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. H2O(50mL)로 급랭시킨 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 검(290mg)을 수득하였다. THF(6mL) 및 MeOH(2mL)중 이 검의 용액에 NaBH4(63mg)을 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제시킴으로써 반고체를 수득하고, 이를 THF 및 Et2O의 혼합 용매중 1M HCl 1당량으로 처리함으로써 그의 HCl 염으로 전환시켜, 표제 화합물(147mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00311
실시예 E4' - 7-{4-[4-(3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온의 합성
1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진을 사용하여 실시예 E3'으로부터의 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012856406-pct00312
실시예 F1' -6-{4-[4-(2- 메틸 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-4H- 피리 도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 6-아미노-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: 6-나이트로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(34.23g, 0.1755몰), 20% Pd-C(3.0g, 50% H2O) 및 DMF(1L)의 혼합물을 20psi H2 압력에서 수소화시켰다. 2시간 후, 141psi의 H2가 흡수된 다음 H2의 흡수를 중단시켰다. 반응 혼합물을 DMF(500mL)로 세척되는 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 차가운 H2O(2L)로 희석시켜 고체를 제공하였다. 고체를 수거하고 H2O로 세척한 후 EtOH(150mL)에 슬러리화시킨 다음, 수거하고 헵테인으로 세척하며 건조시켜, 제 1 중간체 화합물(23.60g, 81%)을 회색-황갈색 고체로서 수득하였다.
제 2 중간체 화합물인 6-플루오로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: 1갤런 날젠 용기(N2 유입 및 고체 첨가를 위해 상부에 구멍이 있음)를 얼음/염 욕에서 냉각시키고 플루오르화수소-피리딘(500g)을 첨가하였다. 자기 교반 및 N2 스트림 하에서, 6-아미노-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(88.48g, 0.5362몰, 1.0당량)을 서서히 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 적갈색 혼합물을 0.25시간동안 교반하여, 완전히 용해시켰다. 아질산나트륨(44.40g, 0.6435몰, 1.2당량)을 0.5시간에 걸쳐 조심스럽게 소량씩 첨가하였다. 각 첨가시 발열이 있었고 HF 및 N2가 발생되었다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 얼음/염 욕에서 1시간동안 교반하였다. 빙냉 H2O(2L)를 서서히 조심스럽게 첨가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 생성된 고체를 수거하고 H2O로 세척한 후, H2O(3×1L)에 재현탁시키고 수거한 다음 H2O로 세척하고 필터 상에서 1시간동안 건조시켰다. 고체를 헵테인으로 세척하고 N2 스트림하에 2시간동안 건조시켰다. ∼40℃에서 24시간동안 진공 오븐에서 최종적으로 건조시켜, 제 2 중간체 화합물(69.03g, 76%)을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. 융점 179.9-181.2℃.
제 3 중간체 화합물인 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF(60mL)중 4-벤질옥시-뷰탄-1-올(34.31g, 33.37mL, 190.3밀리몰) 및 3급-뷰톡시화칼륨(1M 용액; 181mL)의 용액을 제조하고 실온에서 20분간 교반하였다. THF(100mL)중 6-플루오로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(8g, 48밀리몰)의 현탁액을 제조하고 알콜/염기 용액을 캐뉼러를 통해 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 25시간동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 물로 급랭시켰다. 용액을 pH 8로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켜, 고체를 수득하였다. SiO2 크로마토그래피(0-70% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(6.6g, 42%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 329.2 (정확한 질량: 328.14).
제 4 중간체 화합물인 6-(4-하이드록시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH/THF(100mL)중 6-(4-벤질옥시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(6.4g, 19밀리몰)의 용액에 20% Pd/C(1.5g)를 첨가하고, 혼합물을 12시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과, 농축시키고 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(4.3g, 18밀리몰, 93%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 239.1 (정확한 질량: 238.10).
제 5 중간체 화합물인 4-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(30mL)중 6-(4-하이드록시-뷰톡시)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(4.3g, 18.02밀리몰)의 현탁액에 IBX(15g, 54밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각 및 교반한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 생성물이 제거될 때까지 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 SiO2 크로마토그래피(0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시킴으로써 제 5 중 간체 화합물을 적색 오일(3.90g, 16.5밀리몰, 92%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 237.1 (정확한 질량: 236.08).
2-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.19g, 51%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 448.3 (정확한 질량: 447.23).
실시예 F2' - 6-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4H- 피리도[3,2- b][1,4]옥사진-3-온의 합성
8-피페라진-1-일-퀴놀린을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.18g, 64%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 434.3 (정확한 질량: 433.21).
실시예 F3' - 6-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온의 합성
8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.20g, 66%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 452.3 (정확한 질량: 451.22).
실시예 F4' - 6-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온의 합성
1-크로만-8-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.29g, 79%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 439.3 (정확한 질량: 438.23).
실시예 F5' - 6-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써 표제 화합물(0.22g, 67%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 441.1 (정확한 질량: 440.21).
실시예 G1' - 2-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-메테인설핀일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(100mL), CHCl3(50mL) 및 MeOH(10mL, 출발 물질은 여전히 용해되지 않았음)중 2-메틸설판일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(5.0g, 25.9밀리몰)의 현탁액에 옥사지리딘(8.11g, 31.05밀리몰, 1.2당량)을 고체로서 첨가하였다. 반응물은 3시간 후에 균질해졌고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 CH2Cl2/MeOH를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 다량의 고체가 용해되지 않았고, 따라서 혼합물을 여과하여 회백색 고체를 수득하였는데, 이것이 제 1 중간체 화합물(2.31g, 11.04밀리몰, 43%)이었다. MS: APCI: M+1: 210.1 (정확한 질량: 209.03).
제 2 중간체 화합물인 2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 0℃로 냉각된 THF(20mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-1-뷰탄올(4.45g, 25.3밀리몰, 2.5당량)의 용액 에 THF(25mL, 25밀리몰)중 1M KOtBu를 첨가하였다. 용액을 20분동안 0℃에서 교반한 다음 실온의 DMF(30mL)중 2-메테인설핀일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.12g, 10.13밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물은 균질해졌으며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 및 H2O를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인 내지 100% EtOAc)에 의해 정제시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(1.95g, 6.11밀리몰, 60%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 320.2 (정확한 질량: 319.15).
제 3 중간체 화합물인 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: EtOH(30mL) 및 CH2Cl2(2mL, 출발 물질의 용해를 돕기 위하여 첨가됨)중 2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.95g, 6.11밀리몰)의 현탁액에 PPTS(151mg, 0.6밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 60℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 액체 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 제 3 중간체 화합물을 백색 고체(1.22g, 5.19밀리몰, 85%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 236.1 (정확한 질량: 235.10).
제 4 중간체 화합물인 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: DMSO(3mL)중 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(251mg, 1.07밀리몰)의 용액에 DMSO(7mL, 0.3M)중 IBX(597mg, 2.13밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분간 교반하고 0℃로 냉각시킨 후 5% NaHCO3로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(4×)로 추출하였다. 유기 층을 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 제 4 중간체 화합물을 백색 고체(171mg, 0.733밀리몰, 69%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 234.1 (정확한 질량: 233.08).
실시예 G1'에 개략적으로 기재된 절차를 이용하여, 4-(7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드로 적절한 피페라진 출발 물질을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 조합 라이브러리 형식으로, 실시예 G1' 내지 G9'을 합성하였다.
표제 화합물을 백색 고체(292mg, 0.637밀리몰, 74.3%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 438.1 (정확한 질량: 437.21).
실시예 G2' - 2-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-8H- 피리도[2,3- d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(258mg, 0.564밀리몰, 65.8%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 436.1 (정확한 질량: 435.23).
실시예 G3' - 2-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
표제 화합물을 황색 고체(225mg, 0.522밀리몰, 61%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 431.1 (정확한 질량: 430.21).
실시예 G4' - 2-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(118mg, 0.280밀리몰, 32.7%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 422.1 (정확한 질량: 421.21).
실시예 G5' - 2-{4-[4-(3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(117mg, 0.259밀리몰, 30.2%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 452.3 (정확한 질량: 451.22).
실시예 G6' - 2-{4-[4-(2,2- 다이메틸 - 크로만 -8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(202mg, 0.435밀리몰, 50.8%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 464.3 (정확한 질량: 463.26).
실시예 G7' - 2-{4-[4-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 백색 포움(249mg, 0.541밀리몰, 63.2%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 460.2 (정확한 질량: 459.17).
실시예 G8' - 2-{4-[4-(2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 회백색 포움(188mg, 0.418밀리몰, 48.8%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 450.1 (정확한 질량: 449.24).
실시예 G9' - 2-{4-[4-(2- 메틸 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
표제 화합물을 황갈색 결정(93mg, 0.209밀리몰, 24.4%)으로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 445.1 (정확한 질량: 444.23).
실시예 G10' - 2-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 2-메테인설폰일-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: CH2Cl2(1.9L)와 메탄올(300mL)의 혼합물중 4-메틸-2-메틸설판일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(24g, 0.1158몰, 미국 특허 제 6,498,163 호)의 용액을, 실온에서 m-클로로벤조산(103g, 60%, 0.345몰)을 소량씩 사용하여 처리한다. 혼합물을 24시간동안 교반하고 ∼5℃까지 냉각시킨 다음 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭시킨다. 고체를 여과하고 물, 이어 에터로 완전히 세척한 후 진공에서 건조시켜, 제 1 화합물을 고체(10g, 0.042몰, 36%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 240.0 (정확한 질량: 239.04).
제 2 중간체 화합물인 4-메틸-2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 무수 THF(125mL)중 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰탄-1-올(27.3g, 0.1567몰)의 빙욕 냉각된 용액에 THF중 KOtBu(1M, 155mL, 0.155몰)의 용액을 15분 내에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물에 실온의 DMF(225mL)중 2-메테인설폰일-4- 메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(15g, 0.0627몰)의 현탁액을 15분 내에 첨가한다. 오렌지색-적색 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 냉각시킨 다음 포화 NH4Cl(150mL) 및 물(2L)로 급랭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×0.75L)로 추출하고 유기 층을 염수(300mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트(750mL)중 5% 메탄올로 용리시키는 작은 실리카겔 상을 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥세인으로 분쇄시키고 여과 및 건조시켜, 제 2 중간체 화합물을 백색 고체(16.5g, 0.0495몰, 78%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 334.0 (정확한 질량: 333.17).
제 3 중간체 화합물인 2-(4-하이드록시-뷰톡시)-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 다음과 같이 생성시켰다: 에탄올(250mL) 및 CH2Cl2(20mL)중 4-메틸-2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-뷰톡시]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(16.5g, 0.049몰) 및 PPTS(1.24g, 0.0049몰)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후, 환류 온도(∼90℃)에서 3시간동안 가열한다. 혼탁한 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 헥세인-에틸 아세테이트(150mL, 1:1)로 분쇄시키고 건조시켜 제 3 중간체 화합물을 황색 분말(12.5g, 0.049몰, 100%)로서 수득한다. MS: APCI: M+1: 250.0 (정확한 질량: 249.11).
제 4 중간체 화합물인 4-(4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: DMSO(220ml)중 IBX(26g, 0.092몰)의 교반되는 용액을, 실온에서 30분동안 교반하면서, 2-(4-하이 드록시-뷰톡시)-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(11g, 0.0467몰)을 소량씩 사용하여 처리하고, 반응물을 실온에서 추가로 2시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 포화 NaHCO3(150mL)로 처리하고 클로로폼(4×0.5L)으로 추출한다. 모아진 유기 층을 염수/얼음(2×)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시킨다. 잔류물을 에터와 함께 교반하고 여과한 후 에터로 세척하고 건조시켜, 조질 생성물(이는 혼합물인 것으로 보임) 6g을 생성시킨다. 에터 여과 잔류물도 소량의 생성물을 나타내지만 대부분 출발 물질이다. 여과로부터의 잔류물 및 조질 생성물(11g)을, DMSO(150mL)중 새로운 IBX(15.5g, 0.055몰)를 사용하여 상기에서와 같이(그러나, 30℃에서 3시간동안 교반함) 다시 산화시킨다. 상기에서와 같이 후처리하여 제 4 중간체 화합물을 회백색 분말(8.3g, 0.057몰, 66.8%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 248.0 (정확한 질량: 247.10).
실시예 C1'에 개략적으로 기재된 절차에 따라, 4-(4-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-뷰티르알데하이드로 적절한 피페라진 출발 물질을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 실시예 G10' 내지 G15'의 피리미딘을 조합 라이브러리 형식으로 합성하였다.
표제 화합물을 고체(81mg, 0.179밀리몰, 59.8%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 452.3 (정확한 질량: 451.22).
실시예 G11' - 2-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 고체(56mg, 0.128밀리몰, 42.86%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 436.3 (정확한 질량: 435.23).
실시예 G12' - 2-[4-(4- 벤조퓨란 -7-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
표제 화합물을 백색 고체(56mg, 0.129밀리몰, 43.06%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 434.1 (정확한 질량: 433.21).
실시예 G13' - 2-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-4- 메틸 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
표제 화합물을 백색 분말(53mg, 0.117밀리몰, 39.3%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 450.2 (정확한 질량: 449.24).
실시예 G14' - 4- 메틸 -2-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
표제 화합물을 고체(58mg, 0.125밀리몰, 41.8%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 463.2 (정확한 질량: 462.24).
실시예 G15' - 4- 메틸 -2-[4-(4-퀴놀린-8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온의 합성
표제 화합물을 갈색 고체(44mg, 0.099밀리몰, 32.9%)로서 단리하였다. MS: APCI: M+1: 445.3 (정확한 질량: 444.23).
실시예 H1' - 7-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-3,4- 다이하이드 로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 3-(4,6-다이아미노-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터를 다음과 같이 생성시켰다: 1,4-다이옥세인(2.0L)중 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인(436g, 1.25몰) 및 4,6-다이아미노피리딘-3-카브알데하이드(131.8g, 0.96몰)의 혼합물을 2.0시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 0-10% MeOH/EtOAc로 용리되는 실리카겔(800g)을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물(∼580g)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제 2 중간체 화합물인 7-아미노-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 상기 절차로부터 수득된 잔류물을 진한 HCl(1.5L) 중에서 1.5시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 물(2.5L)로 희석시켰다. 35 내지 40℃에서, 혼합물을 EtOAc(3×)로 세척하였다. 냉수욕으로 냉각시키면서 수성 층을 50% NaOH로 pH >10까지 염기성으로 만들었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 물, 메탄올로 세정한 후, 오븐 건조시켜, 제 2 중간체 화합물(106g, 두 단계동안 68%)을 회백색 결정으로서 수득하였다.
제 3 중간체 화합물인 7-플루오로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 플라스틱 병 내의 HF-피리딘(660g) 및 7-아미노-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(58g, 0.36몰)의 교반되는 혼합물에, 내부 온도를 대략 실온으로 유지시키기 위하여 냉수욕(∼10℃)으로 냉각시키면서 NaNO2(39.7g, 0.57몰)를 30 내지 40분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 20분간 교반한 다음, 이를 물(2.6L)에 부어넣고 3.0시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 물(2×), EtOAc-헵테인(1:1, 2×)으로 세정한 다음, 오븐 건조시켜, 제 3 중간체 화합물(48.6g, 82%)을 연한색 고체로서 수득하였다.
제 4 중간체 화합물인 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: THF(60mL)중 4-벤질옥시-뷰탄-1-올(35.98g, 199.6밀리몰) 및 3급-뷰톡시화칼륨(21g, 188밀리몰)의 용액을 제조하고 실온에서 20분간 교반하였다. THF(100mL)중 7-플루오로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(8.1g, 49밀리몰)의 현탁액을 제조하고, 캐뉼러를 통해 알콜 용액을 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. MS는 거의 생성물을 나타내었다. 따라서, 포화 NH4Cl 및 물로 반응을 급랭시켰다. 용액을 pH 8로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켜 보드라운 고체를 수득하였다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 여과하여 베이지색 고체를 수득하였다. NMR은 이것이 생성물임을 나타내었으며, 이를 아세토나이트릴로부터 재결정화시켜, 깨끗한 생성물(9.70g)을 제공하였다. 여액을 농축시키고 여과하여 추가의 침전물(0.788g)을 제공하였다. 여액을 농축시키고 크로마토그래피(0-70% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 추가의 생성물을 베이지색 고체(2.716g)로서 수득하였다. (총 생성물: 13.21g, 82%). MS: APCI: M+1: 325.2 (정확한 질량: 324.15).
제 5 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: MeOH/THF(100mL)중 7-(4-벤질옥시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(7.92g, 24.4밀리몰)의 용액에 20% Pd/C(1.5g)를 첨 가하고, 혼합물을 59시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축시키고, 액체 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 제 5 중간체 화합물을 백색 고체(4.11g, 17.4밀리몰, 71%)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 237.1 (정확한 질량: 236.12).
제 6 중간체 화합물인 4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(20mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(2.0g, 8.5밀리몰)의 현탁액에 IBX(7g, 25밀리몰)를 첨가하였다. 이를 5시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 여과하였다. 생성물이 제거될 때까지 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 황색 고체(1.88g, 다음 반응에 조질 상태로 사용됨)를 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.1 (정확한 질량: 234.10).
1-크로만-8-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하였다(0.24g; 69%). MS: APCI: M+1: 437.2 (정확한 질량: 436.25).
실시예 H2' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]- 뷰 톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.32g; 50%)을 수득하였 다. MS: APCI: M+1: 423.2 (정확한 질량: 422.23).
실시예 H3' - 7-{4-[4-(2,2,3,3-테트라하이드로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]- 뷰톡시 }-3,4- 다이하이드로 -1H-[1,6] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.21g; 27%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 511.1 (정확한 질량: 510.19).
실시예 H4' - 7-{4-[4-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.40g; 56%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 461.2 (정확한 질량: 460.19).
실시예 H5' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.22g; 50%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 439.3 (정확한 질량: 438.23).
실시예 H6' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -7-일)-피페라진-1-일]- 뷰 톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
제 1 중간체 화합물인 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온을 다음과 같이 생성시켰다: 뷰테인-1,4-다이올(8.24g, 8.12mL, 91.3밀리몰)을 고체 KOtBu(6g, 55밀리몰)에 첨가하였다. 매우 점성인 혼합물을 15분간 교반한 다음 7-플루오로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(3g, 18밀리몰)을 첨가하였다. NMP(60mL)를 첨가하고 반응물을 70℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 빙수에 부어넣었다. 침전물이 생성되지 않았으며, 따라서 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 제 1 중간체 화합물(2.36g, 55%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 235.0 (정확한 질량: 234.10).
제 2 중간체 화합물인 4-(2-옥소-1,2-다이하이드로-[1,6]나프티리딘-7-일옥시)-뷰티르알데하이드를 다음과 같이 생성시켰다: 다이클로로에테인(30mL)중 7-(4-하이드록시-뷰톡시)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온(2.33g, 9.95밀리몰)의 현탁액에 IBX(8g, 30밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각 및 교반한 다음 여과하였다. 생성물이 제거될 때까지 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 제 2 중간체 화합물을 황색 고체(2.45g)로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 233.1 (정확한 질량: 232.08).
1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.225g, 59%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 421.2 (정확한 질량: 420.22).
실시예 H7' - 7-{4-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -5-일)-피페라진 -1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.22g, 60%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 437.2 (정확한 질량: 436.21).
실시예 H8' - 7-[4-(4- 크로만 -8-일-피페라진-1-일)- 뷰톡시 ]-1H-[1,6] 나프티리딘 -2-온의 합성
1-크로만-8-일-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.23g, 62%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 435.2 (정확한 질량: 434.23).
실시예 H9' - 7-{4-[4-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,6]나프티리딘-2-온의 합성
1-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-피페라진을 사용하여 실시예 A1'과 유사한 환원에 의한 아민화 절차를 수행함으로써, 표제 화합물(0.26g, 66%)을 수득하였다. MS: APCI: M+1: 459.2 (정확한 질량: 458.18).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112007032534750-pct00313
    상기 식에서,
    G는 (i)
    Figure 112007032534750-pct00314
    또는 (ii)
    Figure 112007032534750-pct00315
    이고;
    A는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 또는 -(CH2)mNH-이며, 이 때 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 및 -(CH2)mNH-의 탄소 또는 질소 원자중 1 또는 2개는 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로, 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 부착된 탄소와 함께 스피로사이클로프로필 또는 스피로사이클로뷰틸 고리를 형성하는 2개의 치환기로 임의적으로 또한 독립적으로 치환될 수 있고;
    m은 2 내지 5의 정수이고;
    D는 N, C 또는 CH이나, 단 D가 N일 때 D에 공유 결합되는 각 탄소 원자는 단일 결합을 통해 부착되며;
    Z 및 Q는 독립적으로 N, C 또는 CH이나, 단 Z 및 Q중 적어도 하나는 N이고;
    Figure 112007032534750-pct00316
    는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- 또는 -CH2-O-이고, 임의의 이용가능한 결합 부위에서 1 내지 4개의 치환기 R2, R2', R3 및 R3'에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    V 및 W는 독립적으로 N, C 또는 CH이고;
    고리 AA는 기 (ii)의 벤조 고리와 공유하지 않는 고리 AA의 탄소 원자중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 임의적으로 또한 독립적으로 대체될 수 있는, 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 탄소환상 고리이며;
    R1은 수소, -C(=O)CH3 또는 (C1-C3) 알킬이고;
    R2, R2', R3 및 R3'은 수소, 할로, 사이아노, 옥소, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있으며 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R6 및 R7은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며;
    R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 할로, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시, 페닐 및 페녹시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기, 및 페닐 및 페녹시 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R13 및 R14는 수소, 할로, 사이아노, 옥소, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 임의적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    D가 N이고, Q가 N이고, Z가 CH이며,
    Figure 112006012856406-pct00317
    가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, R1, R4 및 R5가 수소인 화합물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    W 및 V가 C 또는 CH이거나, W 또는 V중 하나만이 N인 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Q 및 Z가 둘 다 N인 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    G가 나프틸이고, R13 및 R14가 독립적으로 수소 또는 플루오로인 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    G가 화학식 (ii)의 기이고, 화학식 (ii)의 벤조기와 공유하지 않는 고리 AA의 1, 2 또는 3개의 탄소가 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 대체된 화합물 또는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R13 또는 R14중 하나 이상이 플루오로 또는 메톡시인 화합물 또는 염.
  8. 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물 또는 염:
    7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(6,7-다이플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    4-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-lH-[1,8]나프티리딘-2-온;
    4,4-다이메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    5-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-5-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    6-플루오로-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-[4-(4-벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로- 1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-[4-(4-벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
    3-메틸-7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-뷰톡시]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
    7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;
    7-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-3,4-다이하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
    2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온; 및
    6-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-뷰톡시}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온.
  9. 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분부전 장애, 우울성 신경증 및 신경증적 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신 운동 지연을 포함하는 멜랑콜리 우울증; 식욕 증진, 과다수면, 정신 운동 초조 또는 흥분, 계절 정동 장애 및 소아 우울증을 포함하는 비정형 우울증(또는 반응 우울증); 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 기분 장애로부터 선택되는 양극 장애 또는 조울증; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD); 정신 지체, 자폐 장애 및 행실 장애에 수반되는 행동 장애; 광장 공포증이 있거나 또는 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 특정 동물 공포증을 비롯한 특정 공포증, 사회적 불안, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애, 및 범 불안 장애로부터 선택되는 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증, 및 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 일시적인 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각이 있는 정신병적 장애, 불안의 정신병적 삽화, 정신병에 수반되는 불안, 심각한 주요 우울 장애를 비롯한 정신병적 기분 장애로부터 선택되는 다른 정신병적 장애; 급성 조증을 비롯한 정신병적 장애에 수반되는 기분 장애 및 양극 장애에 수반되는 우울증; 정신분열증에 수반되는 기분 장애; 섬망, 치매, 및 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 집행 기능의 상실, 혈관성 치매, 및 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽(Pick's)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병에 기인하거나 또는 다중 병인에 기인한 다른 치매로부터 선택되는 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애; 운동 불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛(Tourette's) 증후군, 스코트(Scott) 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군으로부터 선택되는 운동 장애; 신경이완제-유도되는 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 체위성 진전으로부터 선택되는 약제-유도되는 운동 장애를 비롯한 추체외로 운동 장애; 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴 또는 페노바비톨 의존 또는 중독으로부터 선택되는 약물 의존 및 중독, 및 도박 중독 같은 행동 중독; 및 녹내장 및 허혈성 망막병증으로부터 선택되는 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 이러한 장애 또는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  10. 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분부전 장애, 우울성 신경증 및 신경증적 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신 운동 지연을 포함하는 멜랑콜리 우울증; 식욕 증진, 과다수면, 정신 운동 초조 또는 흥분, 계절 정동 장애 및 소아 우울증을 포함하는 비정형 우울증(또는 반응 우울증); 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 기분 장애로부터 선택되는 양극 장애 또는 조울증; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD); 정신 지체, 자폐 장애 및 행실 장애에 수반되는 행동 장애; 광장 공포증이 있거나 또는 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 특정 동물 공포증을 비롯한 특정 공포증, 사회적 불안, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애, 및 범 불안 장애로부터 선택되는 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증, 및 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 일시적인 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각이 있는 정신병적 장애, 불안의 정신병적 삽화, 정신병에 수반되는 불안, 심각한 주요 우울 장애를 비롯한 정신병적 기분 장애로부터 선택되는 다른 정신병적 장애; 급성 조증을 비롯한 정신병적 장애에 수반되는 기분 장애 및 양극 장애에 수반되는 우울증; 정신분열증에 수반되는 기분 장애; 섬망, 치매, 및 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 집행 기능의 상실, 혈관성 치매, 및 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병에 기인하거나 또는 다중 병인에 기인한 다른 치매로부터 선택되는 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애; 운동 불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군으로부터 선택되는 운동 장애; 신경이완제-유도되는 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 체위성 진전으로부터 선택되는 약제-유도되는 운동 장애를 비롯한 추체외로 운동 장애; 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴 또는 페노바비톨 의존 또는 중독으로부터 선택되는 약물 의존 및 중독, 및 도박 중독 같은 행동 중독; 및 녹내장 및 허혈성 망막병증으로부터 선택되는 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병의 치료가 필요한 인간을 제외한 포유동물에게, 이러한 장애 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 장애 또는 질병을 치료하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    치료되는 장애 또는 질병이 주요 우울증, 단일 삽화 우울증, 재발 우울증, 어린이 학대로 인한 우울증, 산후 우울증, 기분부전증, 순환 기분 장애, 양극 장애, 정신분열증, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 물질-유도되는 정신 장애, 일시적인 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 질병에 기인한 정신병적 장애 및 정신분열형 장애로부터 선택되는 방법.
  12. (a) 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 항우울제 또는 항-불안제인 다른 약학 활성제; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분부전 장애, 우울성 신경증 및 신경증적 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신 운동 지연을 포함하는 멜랑콜리 우울증; 식욕 증진, 과다수면, 정신 운동 초조 또는 흥분, 계절 정동 장애 및 소아 우울증을 포함하는 비정형 우울증(또는 반응 우울증); 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 기분 장애로부터 선택되는 양극 장애 또는 조울증; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD); 정신 지체, 자폐 장애 및 행실 장애에 수반되는 행동 장애; 광장 공포증이 있거나 또는 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장 공포증, 특정 동물 공포증을 비롯한 특정 공포증, 사회적 불안, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애, 및 범 불안 장애로부터 선택되는 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증, 및 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 일시적인 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각이 있는 정신병적 장애, 불안의 정신병적 삽화, 정신병에 수반되는 불안, 심각한 주요 우울 장애를 비롯한 정신병적 기분 장애로부터 선택되는 다른 정신병적 장애; 급성 조증을 비롯한 정신병적 장애에 수반되는 기분 장애 및 양극 장애에 수반되는 우울증; 정신분열증에 수반되는 기분 장애; 섬망, 치매, 및 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 집행 기능의 상실, 혈관성 치매, 및 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병에 기인하거나 또는 다중 병인에 기인한 다른 치매로부터 선택되는 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애; 운동 불능, 가족 발작 운동이상증을 비롯한 운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 운동불능-경직 증후군으로부터 선택되는 운동 장애; 신경이완제-유도되는 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도되는 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도되는 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도되는 지연 운동이상증 및 약제-유도되는 체위성 진전으로부터 선택되는 약제-유도되는 운동 장애를 비롯한 추체외로 운동 장애; 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴 또는 페노바비톨 의존 또는 중독으로부터 선택되는 약물 의존 및 중독, 및 도박 중독 같은 행동 중독; 및 녹내장 및 허혈성 망막병증으로부터 선택되는 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 염기의 존재하에서 하기 화학식 4a의 화합물을 화학식
    Figure 112006012856406-pct00321
    (여기에서, G는 제 1 항에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, A가 -(CH2)mO-이고 m이 2 내지 5의 정수인 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 4a
    Figure 112006012856406-pct00322
    상기 식에서, Q, Z,
    Figure 112006012856406-pct00323
    , R1, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
KR1020067003621A 2003-08-22 2004-08-13 정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물 Expired - Fee Related KR100765668B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49737003P 2003-08-22 2003-08-22
US60/497,370 2003-08-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077009877A Division KR100801794B1 (ko) 2003-08-22 2004-08-13 정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060071404A KR20060071404A (ko) 2006-06-26
KR100765668B1 true KR100765668B1 (ko) 2007-10-10

Family

ID=34216117

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067003621A Expired - Fee Related KR100765668B1 (ko) 2003-08-22 2004-08-13 정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물
KR1020077009877A Expired - Fee Related KR100801794B1 (ko) 2003-08-22 2004-08-13 정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077009877A Expired - Fee Related KR100801794B1 (ko) 2003-08-22 2004-08-13 정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물

Country Status (35)

Country Link
US (3) US7160888B2 (ko)
EP (1) EP1660497A1 (ko)
JP (1) JP4034811B2 (ko)
KR (2) KR100765668B1 (ko)
CN (1) CN100422181C (ko)
AP (1) AP2006003525A0 (ko)
AR (1) AR045386A1 (ko)
AU (1) AU2004266191B2 (ko)
BR (1) BRPI0413860A (ko)
CA (1) CA2538915C (ko)
CR (2) CR8254A (ko)
CU (1) CU23464B7 (ko)
EA (1) EA009645B1 (ko)
EC (1) ECSP066391A (ko)
GE (1) GEP20084447B (ko)
GT (1) GT200500007A (ko)
HN (1) HN2004000319A (ko)
IL (1) IL173439A0 (ko)
IS (1) IS8267A (ko)
MA (1) MA28003A1 (ko)
ME (1) MEP45308A (ko)
MX (1) MXPA06002070A (ko)
MY (1) MY140693A (ko)
NL (1) NL1026892C2 (ko)
NO (1) NO20060324L (ko)
NZ (1) NZ545078A (ko)
OA (1) OA13238A (ko)
PA (1) PA8609701A1 (ko)
PE (1) PE20051039A1 (ko)
RS (1) RS20060129A (ko)
TN (1) TNSN06063A1 (ko)
TW (1) TWI298327B (ko)
UA (1) UA82541C2 (ko)
WO (1) WO2005019215A1 (ko)
ZA (1) ZA200601526B (ko)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
DE60231507D1 (de) 2001-07-20 2010-07-01 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
WO2005121087A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-22 A. Carlsson Research Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
CN101056854B (zh) 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7511035B2 (en) 2005-01-25 2009-03-31 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
WO2006090272A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia
EA200701856A1 (ru) * 2005-04-01 2008-02-28 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Тетрагидропиридоазепин-8-оны и родственные соединения для лечения шизофрении
UA88518C2 (ru) * 2005-04-08 2009-10-26 Пфайзер Продактс Инк. Бицикло[3,1,0]гетероариламиды как ингибиторы транспорта глицина типа i
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
RU2402549C3 (ru) * 2005-04-14 2022-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
EP1931670B1 (en) 2005-10-07 2012-09-12 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
CN101300256A (zh) * 2005-10-31 2008-11-05 辉瑞产品公司 7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶-2-酮的结晶盐
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
WO2007116265A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Pfizer Products Inc. Process for making a tetrahydro-pyridoazepin-8-one compound
WO2007136790A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
ATE514695T1 (de) * 2006-09-15 2011-07-15 Pfizer Prod Inc Pyrido(2,3-d)pyrimidinonverbindungen und ihre verwendung als pi3-inhibitoren
US20100093738A1 (en) * 2006-10-06 2010-04-15 Basf Se Fungicidal Compounds and Fungicidal Compositions
AR063302A1 (es) * 2006-10-13 2009-01-21 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de 4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il con accion antagonista del receptor 5-ht2a de serotonina y receptor de adrenalina alfa1 y agonista parcial del receptor d2, una composicion farmaceutica que lo comprende y un proceso para producirla.
JP4540700B2 (ja) * 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
WO2008084324A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Pfizer Products Inc. Naphthyridinone compound
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
AU2008254585B2 (en) * 2007-05-21 2013-09-26 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
TW200904446A (en) * 2007-05-30 2009-02-01 Wyeth Corp Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7928111B2 (en) * 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
BRPI0820985A2 (pt) 2007-12-18 2015-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto derivado de 5-aminociclometil-oxazondin-2-ona, medicamento e composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmos
US8653069B2 (en) 2008-07-28 2014-02-18 Jiangsu Hengyi Pharmaceutical Co., Ltd. Aralkyl substituted piperidine or piperazine derivatives and their use for treating schizophrenia
MY153622A (en) 2008-07-31 2015-02-27 Senomyx Inc Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
MA32956B1 (fr) 2008-12-12 2012-01-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derives de 5-amino-2-(1-hydroxyethyl)-tetrahydropyrane
NZ594322A (en) * 2009-01-23 2013-01-25 Takeda Pharmaceutical Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
WO2010099502A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
WO2010151689A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
AU2010266040B2 (en) * 2009-06-25 2015-01-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
CA2797708C (en) 2010-05-04 2016-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Process for synthesizing oxidized lactam compounds
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
US9156822B2 (en) 2010-07-02 2015-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors
EP2651899B1 (en) 2010-12-17 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
LT2685979T (lt) 2011-03-18 2016-12-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
UY34503A (es) 2011-12-08 2013-07-31 Ivax Int Gmbh ?sal de bromhidrato de pridopidina?
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
NZ630643A (en) 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
NZ630703A (en) 2012-03-19 2017-02-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US20130267552A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
US9951088B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. D2 receptor modulators and methods of use thereof in the treatment of diseases and disorders
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN106132415A (zh) 2014-03-20 2016-11-16 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
CN104785295B (zh) * 2015-03-18 2018-03-06 杭州创培信息科技有限公司 一种高选择性多巴胺铂炭催化剂的制备方法
HK1255074A1 (zh) 2015-07-01 2019-08-02 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. 生長抑素調節劑及其用途
EA201800367A1 (ru) 2015-12-10 2019-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения болезни хантингтона
CN106242934A (zh) * 2016-07-26 2016-12-21 云南民族大学 一种酮的β‑位C‑H键乙酰氧化合成方法
BR112019025740A2 (pt) 2017-06-05 2020-06-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para tratar a doença de huntington
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
US11382918B2 (en) 2017-06-28 2022-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's Disease
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
CA3093189A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
WO2020005873A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AU2019294482B2 (en) 2018-06-27 2022-09-01 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020033420A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Firmenich Incorporated 5-substituted 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides and formulations and uses thereof
JP7637049B2 (ja) * 2018-08-13 2025-02-27 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規の複素環化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
CN114634479B (zh) * 2020-12-16 2025-02-07 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用
WO2022212538A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Blueprint Medicines Corporation Diazepanone-fused pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
KR20240161147A (ko) 2022-03-14 2024-11-12 슬랩 파마슈티컬스 엘엘씨 다중 사이클릭 화합물
JP2025511343A (ja) * 2022-03-30 2025-04-15 バイゴンビータ ライフ サイエンシズ カンパニー，リミティド Ｎ－置換キノリノン化合物、その製造方法及びその使用
CN114805081B (zh) * 2022-05-20 2024-09-24 都创(上海)医药开发有限公司 一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996034867A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Warner-Lambert Company PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
US5945422A (en) 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5649361A (en) 1979-09-28 1981-05-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JPH07165720A (ja) * 1988-10-31 1995-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
HU207310B (en) 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
ES2076253T3 (es) 1989-05-19 1995-11-01 Hoechst Roussel Pharma N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
FI920023A7 (fi) * 1989-07-07 1992-01-03 Pfizer Heteroaryylipiperatsiiniyhdisteet antipsykootteina
US5350747A (en) * 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
IL101722A (en) * 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US6765008B1 (en) 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
EP0674631B1 (en) 1992-12-17 1999-12-08 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as crf antagonists
BR9307659A (pt) 1992-12-17 1999-06-29 Pfizer Pirazóis e pirazolopirimidinas tendo atividade antagonista crf
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
FR2699918B1 (fr) * 1992-12-30 1995-03-17 Pf Medicament Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments.
JPH07247271A (ja) * 1994-01-21 1995-09-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2731222A1 (fr) 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
JP2900130B2 (ja) * 1995-03-16 1999-06-02 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
JP2987484B2 (ja) * 1995-03-16 1999-12-06 大塚製薬 株式会社 カルボスチリル誘導体の製造方法
US6114334A (en) 1995-07-13 2000-09-05 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
AU4153496A (en) 1995-10-20 1997-05-07 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬
US5912256A (en) 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US6498163B1 (en) 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
FR2761071B1 (fr) 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2769912B1 (fr) 1997-10-16 2000-03-10 Pf Medicament Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine
DE19747063A1 (de) * 1997-10-24 1999-04-29 Basf Ag 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6267784B1 (en) 1998-05-01 2001-07-31 Benz Research And Development Corporation Intraocular lens and haptics made of a copolymer
US6844344B2 (en) 1999-12-20 2005-01-18 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives
DE10041574A1 (de) 2000-08-24 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Chromenonderivate
WO2002048105A2 (en) 2000-11-16 2002-06-20 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
ATE312094T1 (de) 2001-06-29 2005-12-15 Lundbeck & Co As H Neue heteroarylderivate, deren herstellung und verwendung
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200507841A (en) 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996034867A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Warner-Lambert Company PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
US5945422A (en) 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
TW200524938A (en) 2005-08-01
CN100422181C (zh) 2008-10-01
AR045386A1 (es) 2005-10-26
MA28003A1 (fr) 2006-07-03
EP1660497A1 (en) 2006-05-31
RS20060129A (en) 2008-06-05
MY140693A (en) 2010-01-15
CA2538915C (en) 2010-06-15
KR20060071404A (ko) 2006-06-26
PA8609701A1 (es) 2005-05-24
GEP20084447B (en) 2008-08-10
HN2004000319A (es) 2010-06-09
EA009645B1 (ru) 2008-02-28
AP2006003525A0 (en) 2006-02-28
US20060287309A1 (en) 2006-12-21
MEP45308A (en) 2011-02-10
CR8254A (es) 2006-10-17
JP4034811B2 (ja) 2008-01-16
PE20051039A1 (es) 2005-12-12
BRPI0413860A (pt) 2006-10-24
CN1839134A (zh) 2006-09-27
NZ545078A (en) 2009-09-25
CR9834A (es) 2008-04-21
WO2005019215A1 (en) 2005-03-03
ECSP066391A (es) 2006-08-30
CA2538915A1 (en) 2005-03-03
MXPA06002070A (es) 2006-05-19
KR20070053364A (ko) 2007-05-23
NL1026892A1 (nl) 2005-02-28
AU2004266191A1 (en) 2005-03-03
CU23464B7 (es) 2009-12-17
UA82541C2 (uk) 2008-04-25
TWI298327B (en) 2008-07-01
JP2007503386A (ja) 2007-02-22
US7160888B2 (en) 2007-01-09
IS8267A (is) 2006-01-26
GT200500007A (es) 2005-10-24
IL173439A0 (en) 2006-06-11
AU2004266191B2 (en) 2009-11-26
EA200600294A1 (ru) 2006-08-25
TNSN06063A1 (en) 2007-10-03
US20050043309A1 (en) 2005-02-24
KR100801794B1 (ko) 2008-02-05
NO20060324L (no) 2006-05-18
NL1026892C2 (nl) 2005-11-21
HK1091815A1 (zh) 2007-01-26
US20060287310A1 (en) 2006-12-21
OA13238A (en) 2006-12-13
ZA200601526B (en) 2007-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100765668B1 (ko) 정신분열증을 치료하기 위한 [1,8]나프티리딘-2-온 및 관련화합물
TWI329644B (en) Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
JP2024050811A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法
TW550265B (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6-or 6,7-bicyclic derivatives
JP5972964B2 (ja) 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
TW200409771A (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP2003516989A (ja) Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのピラゾロ−ピリジン誘導体
HU205354B (en) Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006090272A1 (en) Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
WO2008116816A1 (en) Combination of cb2 ligand and paracetamol
DK2616460T3 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASES CAUSED BY decreased neurotransmission of serotonin, norepinephrine or dopamine
CN112300154B (zh) 一类含氮杂环化合物、其制备方法和用途
WO2006037875A1 (fr) Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
IE911553A1 (en) Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and¹related diseases
WO2003048147A2 (en) PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES
US6201129B1 (en) Tricyclic derivatives and their use as anti-cancer agents
HK1091815B (en) [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
EP1430055A1 (en) 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2h-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions
CN102869664A (zh) 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂
JP2017537108A (ja) ４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20060222

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20070131

Patent event code: PE09021S01D

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20070430

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20070817

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20071002

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20071002

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee