RO111365B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de qinghaosu - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de qinghaosu (Artemisinina], biologic activi, cuprinzând compuși peroxiacetal ciclici, cu funcționalități de lactone sau lactol.

Qinghaosu este un medicament potențial antimalaric, care a fost utilizat pentru tratamentul pacienților suferind de malarie. Reemergența speciilor cu rezistență la malarie, la terapia convențională (clorochinina) este o problemă mondială și, într-adevăr, până în prezent, nu există nici o cură acceptabilă. Qinghaosu se produce într-o proporție de aproximativ 0,1 (în greutate, sub formă uscată] în arbuști anuali cum este qinghao sau Artemisia annua, care se dezvoltă în majoritatea provinciilor din China. Insă solicitarea fiind mare, se caută a obține analogi bioactivi sau surse alternative pentru acest compus. Compusul poate fi preparat prin sinteză totală în laborator, dar complexitatea sa structurală face dificilă sinteza totală de laborator.

Din literatura de specialitate, se cunoaște că, produsele fotochimice din albastru de metilen sensibilizează oxigenarea acidului dihidroqinghao, pentru transformarea acestuia în artemisinina (qinghaosu), când se lasă în petrol ușor, la temperatura camerei, în prezența aerului. S-a găsit că transformarea este accelerată prin adăugarea acidului trifluoroacetic. Astfel, hidroperoxidul alilic cu formula de mai jos, a fost redus, el fiind produs intermediar în reacție [Journal of Natural Products, 1989, voi. 52, No. 5, pp. 1183...85).

Se cunoaște, de asemenea, transformarea acidului dihidroqinghao în alcoolul primar corespunzător, cu formula de mai jos, care este tratat în condiții asemănătoare cu cele arătate mai înainte, pentru a efectua transformarea totală a derivatului corespunzător de qinghaosu, adică cu albastru de metilen ca fotosensibilizator și tratarea produsului fotochimic, cu un catalizator acid, în acest caz rășină Dowex, într-un solvent cum este hexanul, la temperatura camerei. [Tetrahedron Letters, 1989, voi.30, No.44, pp.5973...76).

In ambele cazuri, randamentele sunt foarte mici.

Procedeul conform invenției înlăture dezavantajele arătate mai sus, prin aceea că se efectuează: (i) oxigenarea unui compus corespunzător care conține grupe funcționale de acid alchencarboxilic, alchenaldehidă, alchencetonă, alchen alcool sau dialchilacetali ai compușilor de aldehidă și cetonă, într-un solvent ales dintre acetonitril, diclormetan, hexan, acetat de etil sau amestecul acestora, la o temperatură cuprinsă între -30°D până la -10°C; (ii) tratarea produsului rezultat, fără izolare, cu unul sau mai mulți catalizatori de oxigenare, aleși dintre complecși metalici de Cu(lij Fe(lll), Co(ll) și Co(Îll), urmată de (iiij adăugarea unui acid protic sau acid Lewis.

Se obțin astfel cu randamente bune derivați analogi de qinghaosu, care conții i funcționalități de peroxiacetal-lactonă, peroxiacetal-lactol sau peroxiacetal-eter, cuprin zând oxigenarea compusului care conținu acidul hidroperoxialchencarboxilic, hidroperoxialchen aldehida, hidroperoxialchencetona sau compușii cu funcționalitate hidroperoxialchen alcool și dialchilacetalii aldehidelor și cetonelor de mai sus.

In procedeul conform invenției, se folosesc unul sau mai mulți catalizatori aleș< dintre Ou(OSO₂ DF₃)₂, propionat de Cu(ll), 2etilhexanoat de Cu(ll), săruri de carboxilat de Cu(ll), Fe(fenantrolin)₃ (PF₆)₃ și săruri de Fe(lll).

In cadrul procedeului, conform invenției, se folosește un compus cu formula generală I :

RO 111365 Bl

derivat prin oxigenarea compusului cu formula generală II :

în care: n este 1,2 sau 3; m este O, 1 sau 2; p este O, 1, 2 sau 3;

OR1

R⁵ reprezintă -CQOH, -C(O)R, -CROH,-c,-r în care R reprezintă hidrogen, alchil, 1 arii sau alchilaril, R¹ este în mod independent alchil, arii, arilalchil sau R¹ împreună cu grupa -O-C-O- la care este atașat, formează un acetal ciclic; X reprezintă CR²R³, C=CR²R³, □, S, SO sau SO2, în care R^a și R³ sunt aleși, în mod independent, dintre hidrogen, alchil eventual substituit, substituenții eventuali fiind aleși dintre alchil, arii, halogen, OR, CF3, NO₂,’ COR, SR, NRR', COOR, CONRR', S0₃R, S0₂NRR', SR, SOR și S0₂R, în care R și R' au aceleași semnificații ca pentru R de mai sus, SR, SOR și SOR în care R este alchil sau arii, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre alchil, arii, halogen, OR, CF₃, NO₂, COR, NRR', SR, COOR, CONRR', S0₃R, SO₂NRR', SR, SOR și SO₂R, în care R și R' au aceleași semnificații ca pentru R de mai sus și în care dacă n este mai mare decât 1, X este ales în mod independent și poate avea catenă liniară sau ramificată și X împreună cu un substituent al lui Y mai poate forma un ciclu; Y este ales dintre hidrogen, alchil sau arii, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil, arii, halogen, OR, CF₃, N0₂, COR, NRR', SR, COOR, CONRR', SO₃R, SO₂NRR', SR, SOR și S0₂R, în care R și R' au aceleași semnificații ca pentru R de mai sus; Y poate fi legat de același atom de carbon ca grupul hidroperoxi și fiecare atom de carbon poate fi substituit prin Y și include înlocuirea atomului(lor) de hidrogen cu (CH₂)_m, care se supune oxigenării într-un solvent ales dintre acetonitril, diclormetan, hexan, acetat de etil sau amestecuri ale acestora, la o temperatură în intervalul, de la -3O°C până la -1O°C și, fără izolare, produsul rezultat se tratează cu unul sau mai mulți catalizatori de oxigenare, urmat dt un acid protic sau un acid Lewis, obținânduse un compus cu formula generală III:

în care X, Y, m, n, p au semnificațiile de mai sus, R⁶ și R⁷ au semnificațiile așa cum au fost definite mai sus pentru R, iar H, OR, OR¹ formează împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați o grupă cetonă.

Prezenta invenție prezintă, de asemenea, și următoarele avantaje:

- reacția are loc într-un singur recipient și de aceea diferitele faze de izolare și/sau purificare sunt eliminate;

- nu este necesară faza de metilare;

- acidul liber acționează ca un catalizator acid intern, într-un nou procedeu de oxigenare:

- necesitatea unui catalizator acid extern pentru efectuarea închiderii finale a ciclului nu este esențială, dar prezența acestuia crește viteza fazei de ciclizare și îmbunătățește randamentul total.

Procedeul conform invenției include oxigenarea compusului hidroxiperoxi, prezența unuia sau mai multor catalizatori, efectuându-se o reacție nouă de oxigenareclivaj ciclizare, pentru a se obține un compus ciclic peroxi-acetal lactonă, lactol sau eter

Sub denumirea de acetali, se consideră derivații cetalici ai acizilor, cetonelor și aldehidelor.

întrucât de obțin stereoizomeri, datorită prezenței mai multor centre chiralice, procedeul conform invenției include orice izomer sau amestecurile acestora.

Schema de reacție A, de mai jos, ilustrează procedeul conform invenției, plecând de la un acid ciclic hidroperoxialchencarboxilic.. aldehidă, cetonă, alcool, acetalaldehidă și respectiv acetalcetonă.

RO 111365 Bl

Schema de reacție A pentru a se obține compusul cu formula:

oxigenare clivaj-ciclizare

oxigenare clivaj-ciclizare oxigenare clivaj-ciclizare

R OR' ii) oxigenarea în prezența unuia sau a mai multor catalizatori metalici de oxidare, pentru a se obține compușii cu formula:

HO (CH₂U

(X)

O

după care urmează iii) tratamentul cu un acid protic sau acidul Lewis, pentru a se obține produsul dorit, ciclic, peroxiacetal lactonă, în care m, n, p, x, y, R_s și R₇ sunt definiți mai sus.

In această schemă, numai un 15 enantiomer din fiecare compus chiralic este prezentat. Există, așadar, produsă o cantitate egală din alt enantiomer, în fiecare caz.

Esterificarea hidroperoxidului se 20 poate realiza și printr-o metodă indirectă, pentru a obține un nou hidroperoxid intermediar, urmat de tratamentul cu unul sau mai mulți catalizatori, în prezența oxigenului, fiind efectuată o reacție nouă de 25 oxigenare-clivaj și o reacție următoare de ciclizare, pentru a se obține o lactonă cicilică peroxiacetal.

Astfel, se face referire la procedeul de preparare a compusului peroxiacetal 30 lactonă cu formula:

Următoarea schemă de reacție ilustrează procedeul pentru metoda indirectă, plecând de la acidul ciclic, hidroperoxialchencarboxilic.

(V)

enantiomer din fiecare compus chiralic este menționat. Se produce, de asemenea, o cantitate egală din alt enantiomer, în fiecare.

cuprinzând i) esterificarea compusului cu formula:

De preferință, compusul hidroxiperoxid inițial este obținut prin oxigenarea compușilor de alchenă corespunzători, după cum urmează:

RO 111365 Bl

oxigenare oxigenare

legătură și o catenă alchilică substituită în mod opțional între gruparea alchenică și gruparea carboxilică. Catena alchilică conține, de preferință, doi, patru sau mai mulți atomi de carbon și, de asemenea, poate conține unul sau mai mulți heteroatomi, cum este, de exemplu, oxigenul. Acidul alchencarboxilic poate fi ciclic sau aciclic. Procedeul este, de preferință, realizat ca o reacție într-un singur recipient.

Procedeul conform invenției se aplică în special pentru prepararea derivaților de qinghaosu.

Materialul inițial pentru prepararea derivaților de qinghaosu cu funcționalități de acid alchencarboxilic este, de preferință, acidul qinghao (acidul artemisinic sau acidul arteannuic) cu următoarea formulă:

acidul qinghao

OR'

OR'

R

R = H, alchil; R' = alchil 30

In această schemă, numai un enantiomer din fiecare compus chiralic este prezentat. Se produce, de asemenea, o cantitate egală din alt enantiomer, în fiecare caz. 35

De preferință, acidul alchencarboxilic are un alchil sau un alt substituent la dubla

Conform invenției, acidul qinghao se reduce pentru a se obține acidul dihidroqin ghao cu următoarea formulă:

o acidul dihidroqinghao care se oxigenează pentru a se obține hidroperoxizii corespunzători, care fără izolare se oxigenează în prezența unuia sau a mai multor catalizatori metalici de oxidare pentru a se obține qinghaosu.

Procedeul se prezintă, în conții ua., în schema de reacție:

o qinghaosu

RO 111365 Bl și apoi este trecut, printr-o reacție nouă de oxigenare-clivaj-ciclizare, în produsul menționat, qinghaosu.

Prepararea produsului qinghaosu poate fi efectuată și printr-o metodă indirectă, așa cum este ilustrată în schema de reacție de mai jos:

Mai întâi, acidul qinghao este redus prin metode cunoscute la acidul dihidroqinghao menționat. Acest acid este apoi transformat prin oxigenare, în doi hidroperoxizi. Fără izolare, amestecul este tratat cu unul sau mai mulți catalizatori complecși, metalici, în atmosferă de oxigen

reducere peroxihemiacetal

H

Mai întâi, acidul qinghao este redus prin metode cunoscute la acidul dihidroqinghao menționat. Acest acid este apoi transformat prin oxigenare în acidul carboxilic corespunzător, sub formă de hidroperoxid care se metilează apoi, pentru a se obține hidroperoxidul terțiar corespunzător și regioizomerii săi. Majoritatea hidroperoxizilor terțiari se tratează apoi cu unul sau mai mulți catalizatori complecși, metalici, în atmosferă de oxigen și apoi se efectuează reacția nouă de clivaj, cu oxigen, pentru a se obține peroxihemiacetatul corespunzător și hidroperoxidul corespunzător. Acești compuși sunt apoi ciclizați prin cataliză acidă, pentru a se obține produsul qinghaosu.

In mod alternativ, procedeul de mai sus poate fi efectuat fără o primă reducere a acidului dihidroqinghao, în care caz, este produs un compus cunoscut dihidroqinghaosu (artemisiten). Fără o fază de reducere, reacția are loc într-un singur recipient și este ilustrată în următoare:

acidul qinghao

1) oxigenare

2) oxigenare-clivaj-ciclizare schema

H . î

dehidroqinghaosu

Acidul qinghao este transformat prin

5 oxigenare în hidroperoxizi și fără izolare, amestecul este tratat așa cum s-a descris mai sus, pentru a se obține produsul dehidroqinghaosu.

Produsele secundare din această

RO 111365 Bl reacție, care nu sunt formate printr-o altă metodă indirectă, sunt noi ceto-aldehide cu formulele următoare:

ceto-aldehide

Metoda indirectă pentru prepararea produsului dehidroqinghaosu este ilustrată în schema de reacție de mai jos.

Mai întâi, acidul qinghao este transformat prin oxigenare în hidroperoxizii

1) oxigenare

2) metilare dului carboxilic corespunzător, care apoi su metilează pentru a se obține noul hidroperoxid ester metilic terțiar, corespunzător și amestecul de hidroperoxizi regioizomeri. Majoritatea hidroperoxizilor metilici esteri terțiari sunt apoi tratați apoi cu unul sau mai mulți catalizatori complecși metalici, în atmosferă de oxigen și apoi sunt supuși unei noi reacții de oxigenare-clivaj pentru a se obține un amestec de peroxihemiacetal și dicarbonil hidroperoxid. Peroxihemiacetalul și dicarbonil hidroperoxidul sunt apoi ciclizați prin cataliză acidă, pentru a se obține compusul dehidroqinghaosu.

aci-

o och₃ perohemiacetat

hidroperoxidul terțiar hidroperoxizi regîoizomerici

Un nou metil peroxiacetal, a cărui formulă este dată mai jos, se formează ca rezultat al reacției peroxihemiacetalului și hidroperoxidului cu metanol pus în libertate, în timpul reacției de închidere a ciclului, care duce la compusul dehidroqinghaosu.

Produsul dehidroqinghaosu poate fi transformat conform unor metode cunoscute în produsul qinghaosu sau alți compuși activi antimalarici.

Procedeul conform invenției poate fi utilizat pentru prepararea unui compus asemănător cu qinghaosu, dar care nu posedă gruparea carbonil și care este cunoscut sub denumirea de deoxoqinhaosu sau deoxoartemisinia.

Prepararea este ilustrată în următoarea schemă de reacție:

metil peroxiacetat

RO 111365 Bl

Acidul qinghao este, mai întâi, redus io la acidul dihidroqinghao și apoi, acest compus este transformat prin reducere în alcoolul alchenic cunoscut, numit alcool dihidroqinghao prin esterul metilic al acidului dihidroqinghao. Alcoolul dihidro- 15 qinghao este, apoi, transformat prin oxigenare în amestecul hidroperoxid, care este tratat cu unul sau mai mulți catalizatori complecși, în atmosferă de oxigen, pentru a se obține compusul deoxoqinghaosu, ca 20 agent antimalarie.

Faza de oxigenare, conform prezentei invenții, este de preferință fotosintetică, oxigenarea efectuându-se prin tratarea numai cu oxigen, în prezență de Rose 25 Bengal. De preferință, reacția este efectuată într-un solvent, cum ar fi, de exemplu, acetonitrilul.

Metilarea este, de preferință, efectuată prin tratarea cu diazometan. Acesta 30 se poate prepara din N-nitrozo-N-metiluree. Diazometanul este, de preferință, adăugat sub formă de picături, într-o soluție de eter dietilic. Reacțiile, conform invenției, de oxigenare-clivaj-ciclizare și oxigenare-clivaj 35 sunt tipic efectuate prin tratarea cu unul sau mai mulți catalizatori, complecși metalici de tranziție, cum ar fi, de exemplu, Cu(0S0₂CF₃)₂, propionat de cupru (II) și diferite săruri de fier (III), cum ar fi, de 40 exemplu, Fe(fenantrolin)₃(PF₆)₃. Alți catalizatori care pot fi utilizați sunt sărurile de cobalt (II) și cobalt (III). De preferință, această reacție este efectuată într-un solvent, ca, de exemplu, acetonitril și prin tratare cu unul sau mai mulți catalizatori, menționați mai sus sau cu o combinație de cupru cu catalizatori de fier. Alți solvenți convenabili includ diclormetanul, hexanul, acetatul de etil și alții. Dacă catalizatorul de fier este omis, conversia generală poate fi întrucâtva mai lentă. Formarea produselor secundare de clivaj poate fi, așadar, semnificativ scăzută. Aceasta, rezultă în creșterea în randament a produsului finit. Reacția este, de preferință, efectuată de la -3O°C până la -1O°C, și, de preferință, reacția este lăsată să se completeze la temperatura camerei. închiderea ciclului cu catalizator acid este, în general, efectuată în prezența acidului p-toluensulfonic.

Se poate obține dehidroqinghaosu în cantități mari. Singura sursă cunoscută pentru qinghaosu este arbustul anual Artemisia annua. Fiind o cantitate mare de acid qinghao prezent în Artemisia annua (peste 3 %) față de qinghaosu (peste 0,1 %), metoda de mai sus va mări substanțial biodisponibilitatea pentru qinghaosu.

Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare a procedeului conform invenției:

Exemplul 1. Prepararea produsului qinghaosu din acidul qinghao (artemisininal

Metoda directă

acidul dihidroqinghao

O

. qinghaosu hidroperoxid

RO 111365 Bl

Acidul qinghao optic pur (acidul arteannuic sau acidul artemisinic], obținut din planta Artemisia annua, este redus cu borohidrură de sodiu în metanol, printr-un procedeu cunoscut, la acidul dihidroqinghao. 5 Acesta este apoi transformat în hidroperoxid, pe următoarea cale: o suspensie de 289 mg (1,22 x 1O'³ moli] acid în 5 ml acetonitril conținând 6 mg de Rose Bengal, se agită viguros sub un balon de oxigen, la o io temperatură de -3O°C, în timp ce este iradiat de la o lampă de tungsten, la 5OO W.

După 4 h, este rezultată o soluție clară și oxigenarea este completă. In adiție la 15 hidroperoxidul terțiar, prin fotooxigenare, se produce, așadar, o cantitate mai mică (circa 1 8 %] de regioizomer alilic, care nu este supus unor alte reacții. Fără izolare, amestecul este diluat cu 20 ml de dicloretan 2o și soluția astfel rezultată este răcită la temperatura de -20°C. O soluție conținând 44 mg (0,1 echivalenți] de Cu(0S0₂CF₃]₂ în □,5 ml de acetonitril se adaugă, în picături, cu agitare. Temperatura este menținută la 25 -20°C timp de 1 h și apoi este lăsată să crească la temperatura camerei, amestecul fiind agitat apoi timp de 2 h. Amestecul de reacție este turnat apoi în 20 ml apă și extras de două ori cu câte 25 ml eter. Extractele combinate sunt spălate cu 10 ml apă și cu 10 ml soluție salină și apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu. După evaporarea solvenților, se obține un ulei vâscos, care prin cromatografie flash pe silicagel și eluare cu un amestec format din părți egale de eter și fracțiuni ușoare de petrol, produce o cantitate de 165 mg de qinghaosu cristalin (artemisinină], cu un randament de 40 %.

Prin analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară ^{1 2} H RMN (400 MHz, CDCI3]0, se obțin următoarele valori: 1,002 (3H, d, JMe6 = 6 Hz, 6-CH3], 1,03-1,12 (2H,m], 1,209 (3H, d, JMe9 = 7,2 Hz, 9-CH3], 1,33-1,53 (3H,m), 1,446 (3H, s, 3-CH3], 1,73-1,81 (2H,m), 1,861,93 (1H,m), 1,96-2,09 (2H,m), 2,392,48 (1 H,m], 3,398 (1H, dddd, J8a 8a = 7,3 Jga. θβ ⁼ 7,3 J8a g = 7,3 J_{8a 8o} = 5,4; Hz, H8a], 5,862 (1H, s, H-12).

Prin adăugarea a 0,1 echivalenți de acid p-toluensulfonic la amestecul de reacție, la 0,5 h după adiția catalizatorului metalic, rezultă o reacție mult mai rapidă și for marea produsului qinghaosu la un randament mai ridicat.

Exemplul 2.

1) 0₂ ; Rose bengal; hv; CH₃ CN; - 30°C; 4 h

2) CH₂ Hj , eter acidul dehidroqinghao

Metoda Indirectă

Metllesterhldroperoxldul

1) O ; Fe(fen)₃ (PFg )j ; 0,03 echivalenți

Cu(OSO₂ CF₃ )₂ ; 0,1 echivalenți

CH₃ CN; 0“C ..........................................................................>2) acidul p-toluensulfonic

0,3 echivalenți CH ₂ Cl₂ ; 4 h

O cantitate de 103,1 mg (4,36 x 1O 45 ⁴ moli] de acid dihidroqinghao este fotooxigenată, așa cum s-a descris mai sus. Solventul este îndepărtat sub vacuum din amestecul de reacție, când se obține amestecul brut de hidroperoxid de acid 50 carboxilic și regizomerul acestuia, în raport de 4,5 : 1, conform analizei de spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară 1H

RMN. Amestecul este apoi dizolvat în 17 ^K ml de dietileter și apoi este tratat soluție de diazometan, în picături, preparată din 350 mg de N-nitrozo-N-metiluree în 17,5 ml dietileter, la temperatura de 0°C. Adiția de soluție de diazometan este continuă până ce analiza cromatografică în strat subțire confirmă conversia completă a hidroperoxidului acidului carboxilic în esterii

RO 111365 Bl metilici. Amestecul este tratat apoi cu o soluție apoasă de acid acetic de concentrație 5 %, pentru a descompune excesul de diazometan. Amestecul rezultat este spălat cu apă, cu o soluție apoasă de carbonat 5 acid de sodiu și apoi cu o soluție salină. Soluția de eter este uscată peste sulfat de magneziu și apoi este evaporată la sec și se obține un ulei vâscos. Soluția de hidroperoxid terțiar, în majoritate, compus io cunoscut, este izolată prin cromatografie flash, pe o coloană de silicagel, iar eluarea se efectuează cu un amestec de 3 părți eter dietilic și 7 părți fracțiune de petrol ușor, ca o a doua fracțiune (72,2 mg, randament 70 15 %]. Soluția formată 72,2 mg (2,55 xlD⁴ moli) de hidroperoxid în 4 ml acetonitril, se tratează cu 0,03 echivalenți de Fe (fenantrolin)₃(PF₆)₃ în 0,9 ml de acetonitril, la care se mai adaugă 0,1 echivalenți de 20 Cu[OSO₂CF₃)₂ în 0,5 ml acetonitril, la

1) O ₂, Rose Bengal, hv, CH CN, 30°C, 2h

..........................................................................>-

2) O _2> Fe(fen)₂ (PF₆>₃ , 0,002 echivalenți Cu(OSO jCH₃)₂,0,1 echivalenți

CH^ CN, -20°C, temperatura camerei, 3 h acidul qinghao □ cantitate de 32 mg (1,37 x 10' 30 ⁴moli] de acid qinghao în 1,5 ml de acetonitril, conținând circa 0,5 mg Rose Bengal, la temperatura de -30°C, în atmosferă de oxigen, se transformă în hidroperoxizi liberi ai acidului carboxilic, cores- 35 punzători hidroperoxizilor de metil, esteri care se vor descrie mai departe. Fără izolare, amestecul este diluat cu 5,4 ml de dicloretan și soluția astfel rezultată este răcită la temperatura de -20°C. □ soluție 4 o care conține 0,002 echivalenți de Fe (fenantrolin)₃(PF₆)₃ și 0,1 echivalenți de Cu(0S0₂CH₃)₂, în 0,6 ml de acetonitril se adaugă, în picături, cu agitare. Temperatura este menținută la -20°C timp de 1 h și apoi 4 5 este lăsată să crească la temperatura camerei, când amestecul este agitat încă 2 temperatura de 0°C. După 30 min, amestecul de reacție este prelucrat așa cum s-a descris mai sus și se obține un produs brut, care este dizolvat în 20 ml diclormetan. Se adaugă apoi 15 mg (7,65 x 10‘⁵ moli) monohidrat de acid p-toluensulfonic și amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei, timp de 4 h. Acesta este apoi turnat peste un amestec de eter și apă. Stratul eteric este apoi separat și prelucrat în mod cunoscut, obținându-se produsul brut care este supus la cromatografie flash, pe o coloană de silicagel și eluat cu un amestec format din 6 părți eter și 4 părți fracțiune ușoară de petrol și se obține produsul qinghaosu sub formă de ace fine (20,1 mg, 28 % din peroxid).

Exemplul 3. Metoda directă. Prepararea compusului dehidroqinghaosu (Artemisiten) din acidul qinghae.

dedldroqinhaosu

h. Amestecul de reacție este turnat apoi în 10 ml apă și extras de două ori cu câte 25 ml eter. Extractele combinate sunt apoi spălate cu 10 ml apă și cu 10 ml soluție salină și apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu. Evaporarea solvenților duce la obținerea unui ulei vâscos, care este supus la cromatografie flash, pe o coloană de silicagel, iar după eluare cu un amestec format din părți egale de eter și fracțiune ușoară de petrol, se obțin 14,4 mg de dehidroqinghaosu (artemisinină) cristalin, cu un randament de 38 %.

In timpul reacției, compușii secundari care nu sunt formați în metoda de mai jos, așa cum au fost detectați prin cromatografie în strat subțire, în amestecul de reacție, sunt ceto-aldehidele.

RO 111365 Bl

ceto-aldehide

Exemplul 4.

Metoda indirectă

a] Oxigenrarea acidului qinghao

acidul qinghao

1) O₂; Rose Bengal; hv

CH₃ CN; - 30^eC; 4 h

2)CH₂N₂,eter

hldroperoxizll regioizomerici suspensie de acid qinghao (acidul 20 artemisinic sau artennuic) în cantitate de 338,2 mg (1,44 x 1O'³ moli] în 35 ml de acetonitril, conținând 6 mg de Rose Bengal, se agită viguros, sub un balon de oxigen, la o temperatură de -3O°C, în timp ce ames- 25 tecul este menținut sub iradiere cu o lampă de tungsten, la 5OO W. După 4 h, rezultă o soluție clară și oxigenarea este completă. Solventul este apoi îndepărtat sub vacuum și se obține un amestec brut de 30 hidroperoxizi ai acidului carboxilic, în raport de 1:4,5, conform analizei 1H RMN efectuate. Amestecul este apoi dizolvat în 17,5 ml de eter dietilic și apoi este tratat cu o soluție de diazometan, preparată din 350 35 mg de N-nitrozo-N-metiluree, în 17,5 ml eter dietilic, la o temperatură de O°C. Adiția soluției de diazometan este continuată până ce analiza cromatografică în strat subțire indică o conversie completă a acidului 4 o carboxilic liber în hidroperoxizi esteri metilici. Amestecul este tratat cu o soluție apoasă de acid acetic de concentrație 5 %, pentru a descompune excesul de diazometan. Amestecul astfel rezultat este spălat cu apă, 4 5 cu o soluție de carbonat acid de sodiu și apoi cu o soluție salină. Soluția de eter este uscată peste sulfat de magneziu și apoi este evaporată la sec, obținându-se un ulei vâscos. Compusul nou, în majoritate 50 hidroperoxid terțiar, este izolat prin cromatografie flash, pe o coloană de silicagel, iar prin eluare cu un amestec format din 3 părți eter dietilic și 7 părți fracțiune ușoară de petrol, a fracțiunii secunde, se obțin 287,4 mg de produs cu un randament de 71 %.

¹ H RMN (400 MHz, CDCI₃)0 0,981 (3H, d, Me, 6 J= 6,4 Hz, 6-CH₃), 1,18-1,27 (1H,m, H6), 1,209 (3H, s, 3-CH₃), 1,271,38 (2H, m), 1,514 (1H, dddd J gem = 1,25 J 8 beta, 8a = 1,25, J 8 beta, 7beta = 3,5 Hz, H 8 beta], ), 1,527 (1H, dddd, J=13,O, J=7,3 J=3,0, J=O,8 Hz, H5a), 1,72-1,79 (1H, m), 1,804 (1H, dddd, J gem=12,3, J 8 alfa, 8a=3,5, J 8 alfa, 7a//a=3,5, J 8 alfa, 7beta=3,5 [Hz, H 8a), 1,834 (1H, dddd, J=12,6, J=3,3, J=3,3 Hz), 1,971 (1H, ddd, J=13,1, J=10,8, J=3,5 Hz), 2,048 (1H, dddd, J=13,1, J=7,5 J=5,8 Hz), 3,141 (1H, br d,J 8a, 8 beta=12,6 Hz, H 8a), 3,741 (3H, s, 0CH₃), 4,978 (1H, ddd, J 12,8a=1,6, J=1,6, J=0,8 Hz, H12), 5,581 (1H, dd, J gem=1,1, J metiliden, 8a=1,1 Hz, H metiliden), 6,362 (1H, d, J gem=1,1 Hz, H metiliden), 7,575 (1H, br s, W h/2 2,0 Hz, OOH).

- b) Clivaj-oxigenarea pentru a se obține peroxihemiacetal și hidroperoxid dicarbonil.

RO 111365 Bl

O cantitate de 106,3 mg (3,78 x 10' io ⁴ moli] de hidroperoxid terțiar în 5 ml de acetonitril se tratează cu 0,03 echivalenți de Fe(fenantrolin)₃(PF₆)₃₁ în 0,6 ml acetonitril și apoi cu 0,1 echivalenți de Cu(OSO₂CH₃)₂ în 0,5 ml acetonitril, la o 15 temperatură de 0°C, în atmosferă de oxigen.

Amestecul de reacție este agitat timp de 30 min, cu încălzire ușoară până la temperatura camerei și apoi este turnat 20 într-un amestec de eter și apă. Faza apoasă este extrasă cu eter și apă. Faza apoasă este extrasă cu eter și extractele combinate sunt spălate cu apă până la soluție incoloră și apoi se spală cu o soluție salină. Faza 25 organică este uscată apoi peste sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat sub presiune redusă, când de obține un ulei vâscos, iar analiza RMN arată că acest ulei este constituit predominant din produse de 30 oxigenare. Acest produs este izolat prin cromatografie flash pe o coloană de silicagel și prin eluare cu un amestec format din 6 părți eter și 4 părți fracțiune ușoară de petrol și se obține un ulei vâscos nestabil, în 35 cantitate de 62,5 mg, cu un randament de 53 %. Expunerea prelungită a amestecului de produse de oxigenare pe gelul de silice are ca rezultat descompunerea în majoritate în produse polare. Produsele de oxigenare 4o sunt un amestec echilibrat de peroxihemiacetali și dicarbonil hidroperoxizi liberi. Ambii sunt compuși noi.

Prin analiză spectroscopică în infraroșu IR v max (CHCIJ se obțin următoarele 4 5 rezultate: 2580-3450 (br s), 3450-3130 (br s), 3001 (m), 2956 (s), 2940 (s), 2872 (m), 2854 (m), 1732 (s) (0=0), 1714 (vs) (C=0), 1627 (W), 1443 (s), 1285 (m),

1167 (s),1100(m), 961 (m),909 (m) cm¹.

Prin analiză ¹ H RMN (400 MHz, CDCIg) peroxihemiacetal delta, se obțin următoarele rezultate: 0,933 [3H, d, J Me, 6 = 6,4 Hz, 6-CH₃), 0,96-1,20 (2H ,m), 1,217 (3H, s, 3-CH₃), 1,26-1,39 (3H, m), 1,56-2,24 (4H, m), 2,32-2,45 (1H, m, H6), 2,94-3,01 (1 H, dd J 8a, 8 beta = 9,6 J 8a, 8 alfa = 7,1 Hz, H 8a). 3,804 (3H, s, 0CH₃), 5,468 (1H, s, metiliden), 6,260 (1H, s, metiliden], 9,617 (1H, d, J 12,5=2,5 Hz, H12); dicarbonil hidroperoxid delta 0,991 (3H, d, J Me,6=6,4 Hz, 6-CH₃), 0,96-1,20 (2H, m), 1,26-1,39 (3H, m), 1,56-2,24 (4H, m), 2,141 (3H, s, 3-CH₃), 2,585 (1H, ddd, J gem=17,6 J 4,5=9,3, J 4,5=6,1 Hz, H4), 2,713 (1H, ddd, J gem=17,6 J 4,5=9,3, J 4,5=6,1 Hz, H4), 3,197 (1H, dd, J 8a, 8 beta=13,3 J 8a, 8 a/fe=3,5 Hz, H8a), 3,840 (3H, s, 0CH₃), 5,597 (1H, s, metiliden), 6,383 (1H, s, metiliden), 9,340 (1H, dd, J=1,5, J=1,5Hz, H12), 10399 (1H, s, OOH).

Preiradierea la o valoare delta 9,6 (H 12, peroxihemiacetal) are ca rezultat creșterea la valoarea delta 5,47 (metiliden, peroxihemiacetal) la 1 % și la delta 3,80 (0CH₃) de 1 %.

Prin analiza spectroscopică RMN 13 C (100 Hz, CDCI₃) se obțin valorile delta: 20,049; 20,369; 20,568; 22,070;

22,515; 23,514; 26,986; 27,256;

27,790; 29,644; 29,886; 32,078;

33,777; 34,672; 35,144; 40,701;

41,657; 43,407; 43,862; 46,348;

52,278 (0CH₃, peroxihemiacetal), 52,933 (0CH₃, dicarbonil hidroperoxid), 58,546,

92,29 (CI 2a, dicarbonil hidroperoxid),

125,02 (metiliden C, peroxihemiacetal)

129,01 (metiliden C, dicarbonil hidroRO 111365 Bl peroxid), 139,55 (C9, dicarbonil hidroperoxid), 139,70 (C9, peroxihemiacetal), 166,20 (C10, peroxihemiacetal),

170,41 (C10, dicarbonil hidroperoxid), 209,14 (C3, dicarbonil hidroperoxid). 5

- c) Ciclizarea simultană a peroxihemiacetalului și dicarbonil hidroperoxidului în dehidroqinghaosu (artemisiten).

peroxihemiacetal

dicarvirfil hidroperoxid

Aacid p-toluensulfonic

0,3 echivalenți

CH ₂CI₂ ; 4 h

dehidroqinghaosu

Amestecul de peroxihemiacetal și 15 dicarbonil hidroperoxid este preparat așa cum s-a descris mai sus, dintr-o cantitate de 110,3 mg [3,92 x 10⁴ moli) de hidroperoxid terțiar. Amestecul de produse este imediat dizolvat în 5 ml 20 diclormetan și tratat cu acid ptoluensulfonic monohidrat (0,3 echivalenți). Amestecul rezultat este agitat timp de 4 h la temperatura camerei și apoi este turnat într-un 25 amestec de eter și apă. Stratul eteric este separat și startul apos este extras cu eter. Straturile eterice combinate sunt apoi prelucrate așa cum s-a descris mai sus, pentru a se obține un lichid vâscos, 30 din care, după ce este cromatografiat prin cromatografie flash pe silicagel și eluare cu un amestec de 6 părți eter și 4 părți fracțiune ușoară de petrol, se obțin 47,9 mg (43 % hidroperoxid terțiar sau 35 30 % acid qinghao) de dehidroqinghaosu [artemisiten) sub formă de ace fine, cu punctul de topire 164 ... 166°C, ca un compus cunoscut;

Prin analiză spectroscopică ¹ H 40

RMN (400 MHz, CDCI₃) se obțin valorile următoare delta: 1,0-1,7 (3H, d, J _{Me 6} = 5,9 Hz, 6-CH₃), 1,15-1,27 (1H, m), 1,42-1,63 (3H, m, incluzând H8), 1,431,48 (1 H, m, H6), 1,459 [3H, s, 3-CH₃), 1,72-1,80 (2H, m, incluzând H8), 1,942,01 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, dd, J gem=1,1 J metiliden, 8a=1,1 Hz, metiliden), 5,995 (1H, s, H12), 6,570 (1H, dd, J gem=1,2, J metiliden, 8a=0,5 Hz, H metiliden).

S-a format așadar produsul peroxiacetal metil (17,8 mg, randament 14 %) din reacția peroxihemiacetalului și dicarbonil hidroperoxidului cu metanol, care se formează în timpul reacției de închidere a ciclului, care duce la obținerea produsului dehidroqinghaosu.

metilperoxlacetat

Exemplul 5. Conversia alcoolului deoxoqinghaosu:

RO 111365 Bl

1) Rose Bengal

2) CH₂ CN. -30“C.

acidul dlhldroqlnghao estermetilic alcool dlhldroqlnghao

O ₂ ;Cu(OSO₂ CF₃ ) ₂ ; 0.2 ochiv.

----------------►

CHj CN, CH 2^CL2 · -²⁰*^c -20’C; la temp.camerel, 2h

deoxoqlnhaosu

Alcoolul dihidroqinghao (artean- IO nuitol) este obținut prin reducerea esterului metilic al acidului dihidroqinghao cu hidrură de litiu aluminiu, pe o cale cunoscută. Amestecul format din 43,9 mg [1,97 x 10^ moli) în 2,5 ml de 15 acetonitril, conținând circa 0,5 mg de Rose Bengal este apoi iradiat, în atmosferă de oxigen, la temperatura de -30°C, timp de 2 h, pentru a se obține un amestec de hidroperoxizi, care conține 20 predominant hidroperoxidul terțiar. Amestecul este apoi diluat cu diclormetan, răcit la temperatura de -1 5°C și apoi este tratat cu 0,2 echivalenți de Cu(0S0₂CF₃)₂ în 0,4 ml de acetonitril, 25 timp de 1 h și 45 min, cu încălzire gradată până la temperatura camerei. Amestecul de reacție este răcit cu apă și apoi este prelucrat așa cum s-a descris mai sus, pentru a se obține un ulei vâscos. Acesta este apoi supus la cromatografie flash, pe silicagel, iar eluarea este efectuată cu un amestec format din 2 părți eter și 3 părți fracțiune ușoară de petrol, pentru a se obține 19 mg din produsul deoxoqinghaosu, sub formă de substanță solidă, de culoare albă, cu un randament de 36 % față de alcoolul dihidroqinghao.

Exemplul 6. Conversia compusului model în lactona peroxiacetal:

b

O₂ ;Cu(OSOj CFj ; echivalenți

.................>

CH CN-CH CI , 0”C- la temperatura camerei

Compusul a, compus nou, este 35 obținut dintr-un amestec cunoscut al’ esterului metilic corespunzător și al unui ester regioizomer cu dublă legătură, prin hidroliză amestecului cu hidroxid de litiu, în soluție apoasă de dimetoximetan și 40 separarea amestecului rezultat de acizi carboxilici prin iodo-lactonizare, folosind procedee cunoscute. Acidul a, în cantitate de 134 mg (7,97 x 1CT⁴ moli) în 4 ml de acetonitril, conținând Rose

H _0>/ c o

Bengal, 3 mg, în atmosferă de oxigen, este iradiat la fel ca la acidul qinghao, pentru a se obține hidroperoxidul racemic b și regioizomerii cu dublă legătură, în raport de 1:1. Amestecul este apoi diluat cu 16 ml de diclormetan și apoi este tratat cu 0,1 echivalenți de Cu(0S0₂CF₃)₂ în 0,2 ml de acetonitril, în atmosferă de oxigen, la temperatura de O°C. Rezultă imediat conversia compusului b în intermediarul polar. Alți regioizomeri ai

RO 111365 Bl compusului b nu apar ca reacționând în aceste condiții. Amestecul de reacție este turnat apoi în apă și extras cu eter, ca la prepararea compusului qinghaosu, pentru a se obține un ulei vâscos. Acesta 5 este supus la cromatografie flash, eluarea făcându-se cu un amestec de 7 părți eter și 3 părți fracțiune ușoară de petrol, obținându-se 51 mg din compusul racemic c, ca o gumă incoloră, cu un 10 randament de 30 %.

□ate caracteristice pentru pro

Irv _max(CHCI₃] 2936 m, 2869 w, 1770 20 vs, 1451 w, 1239 m, 1211 m, 1193 m, 1164 m, 1099 w, 962 w, 914 w cm’¹, ¹H RMN δ 1,5-1,7 (m,H5),1,7 (3H,s,CH₃), 1,7-2,0 (m,H4 și H6), 2,1 25 (2H,t,J₄.3.=8,2 Hz, H4'],2,6 (2H,t,J₃₄.=8,2 Hz, H3'J, 5,4 (1H,s,H6').

¹³C RMN δ 19,6, C5; 23,6, CH₃; 29,0, CH₂; 29,7.2 xCH₂; 34,4, C3'; 84,7, C7;

123,1 CB’; 141,3, C3; 176,5, C2’.30

Spectrul de masă (c.l.) m/z : 219 (14), 213 (3), 185 (8), 181 (16), 167 (100), 153 (25), 149 (16), 121 (17), 83 (11), 71 (48), 61 (41).

Exemplul 7. 35

Conversia dimetilacetatului în artemeter. Dimetilacetatul aldehidei alcoolului dihidroqinghao în condiții Swern și, apoi, agitarea aldehidei rezultate în metanol, în prezență de rășină acidă Dowex 5OW. 0 cantitate de 49 mg (0,18 mmol) de dimetilacetal a fost iradiată în prezență de Rose Bengal, întrun amestec de 1,5 ml acetonitril și 0,5 ml diclormetan, sub atmosferă de oxigen, la sub -30°C. După 2 h, când conversia în hidroperoxizi a fost completă, amestecul de reacție s-a diluat cu 7 ml diclormetan și apoi s-a adăugat 0,18 ml (0,018 mmol; 0,1M în acetonitril] de trifluorometansulfonat de cupru (II), la 20°C. Agitarea a continuat la această temperatură timp de 1 h, după care amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzescă la temperatura camerei și s-a lăsat să se limpezească prin introducere în eter/apă. Prin prelucrare uzuală, s-a obținut un ulei vâscos care s-a purificat prin cromatografie flash, pe silicagel, eluare cu amestec de eter-fracțiune ușoară de petrol 15:85 și s-a obținut βartemeter, ca o primă fracțiune și ca un solid cristalin, în cantitate de 6,2 mg (11 %) și un amestec conținând oc-artemeter și produsul său de rearanjare, peroxacetalul, într-un raport de 1:1, în cantitate de 7 mg (12 %).Datele spectroscopice obținute pentru amândoi epimerii artemeterului au fost similare cu cele cunoscute în literatură (Li, Y.; P.L.; Chen, Y.X.; Li, L.Q.; Y.Z.; Wang, D.S.; Zheng, Y.P., Kexue Tongbao 1979, 24, 667).

Exemplul 8. Transformarea dietilacetalului în arteeter:

hidroqinghao s-a obținut prin

dietllacetal oxidarea

-arteeter

H

O II

OEt peroxiacetal

OHC O I O •arteeter

Dietilacetalul aldehidei

OEt dimetilacetal, pentru a se obține βarteeter în cantitate de 2 mg (8 %) sub formă de solid cristalin și un amestec conținând a-arteeter și produsul său de dihidroqinghao, în cantitate de 23,6 mg (0,083 mmol), preparat la fel ca dimetilacetalul, a fost tratat așa cum s-a descris pentru

RO 111365 Bl fost similare cu cele cunoscute în literatură (Li, Y.; P.L.; Chen, Y.X.; Li,

L.Q.; Y.Z.; Wang, D.S.; Zheng, Y.P.,

Kexue Tongbao 1979, 24, 667).

Exemplul 9.Metoda indirectă:

rearanjare, peroxiacetalul, într-un raport de 18:82, în cantitate de 5,6 mg (22 %).

Datele spectroscopice obținute pentru amândoi epimerii artemeterului au

a

1) Oj ; Fe(fen) -j (PFg)j ; 0,03 echivalenți

Cu(OSO jCF₃ )₂ ; 0,1 echivalenți; CHj CN

---------------->

29) p-TsOH.CH Cl ; 4 h; temp.camerei b

Acidul a în cantitate de 110 mg 20 (6,54 x 1O⁴ moli) este transformat în hidroperoxidul b racemic și în amestecul de regioizomeri, așa cum s-a descris mai sus. Amestecul brut de hidroperoxizi este dizolvat în eter și este tratat cu un exces 25 de diazometan, la temperatura de O°C.

Esterul hidroperoxid racemic b în cantitate de 96 mg (45 % randament) este izolat prin cromatografie flash, iar eluarea se efectuează cu un amestec 30 format din 3 părți eter și 7 părți fracțiune ușoară de petrol, obținându-se după metilare, un amestec de ester hidroperoxizi. Hidroperoxidul b în cantitate de 96 mg (4,48 x W⁴ moli) în 5 ml 35 acetonitril, sub oxigen, este tratat cu 0,03 echivalenți de Fe(fen)₃(PF₆)₃ în 1 ml de acetonitril, după care urmează tratarea cu 0,1 echivalenți de Cu(0S0₂CF₃)2 în 0,5 ml acetonitril, la temperatura de 40 O°C. După 30 min, amestecul de reacție este prelucrat pentru a se obține ' produsul brut, ca un amestec de produs brut, format din peroxihemiacetal și hidroperoxid, analog cu cel descris la 45 conversia indirectă a acidului qinghao în dehidroqinghaosu (artemisiten). Astfel, o soluție conținând un amestec de 20 ml diclormetan, conținând 26 mg (1,34 x IO*⁴ moli) de acid p-toluensulfonic este 50 agitat timp de 4 h, la temperatura camerei. Prelucrarea așa cum s-a descris mai sus, duce la obținerea unuui ulei vâscos, care după purificare prin cromatografie flash și eluare cu un amestec format din 7 părți eter și 3 părți fracțiune ușoară de petrol, duce la obținerea peroxiacetal lactonei racemice c, în cantitate de 48 mg, cu un randament de 50 %, față de compusul a.

Claims (11)

1. Procedeu pentru prepararea unor derivați de qinghaosu, caracterizat prin aceea că se efectuează: (i) oxigenarea unui compus corespunzător care conține grupe funcționale de acid alchencarboxilic, alchenaldehidă, alchenalcool, alchencetonă sau dialchilacetali ai compușilor de aldehidă și cetonă, într-un solvent ales dintre acetonitril, diclormetan, hexan, acetat de etil sau amestecul acestora, la o temperatură cuprinsă între -3O°C până la -1O°C; (ii) tratarea produsului rezultat, fără izolare, cu unul sau mai mulți catalizatori de oxigenare, aleși dintre complecși metalici de Cu(ll), Fe(lil), Co(ll) și Co(lll), urmată de (iii) adăugarea unui acid protic sau acid Lewis.

2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se folo

RO 111365 Bl sesc unul sau mai mulți catalizatori, aleși dintre Cu(OSO₂ CF₃)₂, propionat de Cu(ll), 2-etilhexanoat de Cu(ll), săruri de carboxilat de Cu(ll), Fe(fenantrolin)₃(PF_B)₃ și săruri de Fe(lll).

3. Procedeu conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că se folosește un compus cu formula generală:

derivat prin oxigenarea compusului în care: n este 1, 2 sau 3: m este O, 1 10 sau 2; p este □, 1, 2 sau 3;

R⁵ reprezintă -COOH, -C(O)R, -CROH,

OR¹

-0/ -R , în care R reprezintă H, \ 15

OR¹ alchil, arilsau alchilaril, R¹ este în mod independent alchil, arii, arilalchil sau fiecare R¹ împreună cu grupa -O-C-O- la care este atașat, formează un acetal 20 ciclic; X reprezintă CR²R³, C=CR²R³, O, S, SO sau S02, în care R² și R³ sunt aleși, în mod independent, dintre hidrogen, alchil eventual substituit, arii eventual substituit, substituenții eventual fiind 25 aleși dintre alchil, arii, halogen, OR, CF3, NO₂, COR, SR, NRR', COOR, CONRR', S0₃R, SO₂NRR', SR, SOR și SO₂R, în care R și R' au aceleași semnificații ca pentru

R de mai sus, SR, SOR și SO₂R în care 30 R este alchil sau arii, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil, arii, halogen, OR, CF₃, NO₂, COR, NRR', SR, COOR, CONRR', S0₃R, SO₂NRR', SR, SOR și SO₂R, în care R și 35 R' au aceleași semnificații ca pentru R de mai sus și în care dacă π este mai mare decât 1, X este ales, în mod independent și poate avea catenă liniară sau ramificată și X împreună cu un 40 substituent al lui Y mai poate forma un inel; Y este un substituent ales dintre H, alchil sau arii, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil, arii, halogen, OR, CF₃, N0₂, COR, 45 NRR', SR, COOR, CONRR', S0₃R, SO₂NRR', SR, SOR și SO₂R, în care R și R' au aceleași semnificații ca pentru R de mai sus; Y poate fi legat de același atom de C ca grupul hidroperoxi și fiecare 50 atom de carbon poate fi substituit cu Y și include înlocuirea atomului (atomilor) de H cu (CH₂)_m ,care se supune oxigenării într-un solvent ales dintre acetonitril, diclormetan, hexan, acetat de etil sau amestecuri ale acestora, la o temperatură în intervalul, de la -3O°C până la -1O°C și, fără izolare, produsul rezultat se tratează cu unul sau mai mulți catalizatori de oxigenare, urmat de un acid protic sau un acid Lewis, obținânduse un compus cu formula generală:

în care X, Y, m, n, p au semnificațiile de mai sus, R⁶ și R⁷ au semnificațiile așa cum au fost definite pentru R de mai sus,

H, OR, OR¹ sau formează împreună cu atomul de carbon, la care sunt atașați, o grupă cetonă.

4. Procedeu conform revendicării

I, caracterizat prin aceea că se folosește acidul qinghao, care se reduce pentru a forma acidul dihidroqinghao cu formula:

o care se supune oxigenării într-un solvent ales dintre acetonitril, diclormetan, hexan, acetat de etil sau amestec al acestora, la o temperatură în intervalul de la -3O°C până la -1O°C, pentru a se produce hidroperoxidul corespunzător, care, fără izolare, șe tratează cu unul sau mai mulți catalizatori de oxigenare, aleși dintre complecși metalici de Cu(ll), Fe(lll), Co(ll) sau Co(lll), pentru a se obține

RO 111365 Bl qinghaosu.

5. Procedeu conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că se folosesc unul sau mai mulți catalizatori ai metalelor de tranziție, aleși dintre 5 Cu(0S0₂ CF₃)₂, propionat de Cu(ll), 2etilhexanoat de Cu(ll), săruri de carboxilat de Cu(ll), Fe(fenantrolin)₃(PF_B)₃ și săruri de Fe(lll).

6. Procedeu conform reven- 10 dicărilor 4 și 5, caracterizat prin aceea că, după tratarea cu catalizatori, se adaugă un catalizator de acid protic sau acid Lewis.

7. Procedeu conform revendicării 15

1, caracterizat prin aceea că se folosește acidul qinghao care se supune oxigenării într-un solvent ales dintre acetonitril, diclormetan, hexan, acetat de etil sau amestec al acestora, la o 20 temperatură cuprinsă în intervalul, de la -3O°C până la -1O°C, obținându-se hidroperoxid intermediar care, fără izolare, se tratează cu unul sau mai mulți catalizatori de oxigenare sub formă de 25 complecși metalici de Cu(ll), Fe(lll), Co(ll) sau Co(lll), pentru a se obține dehidroqinghao cu formula:

8, Procedeu conform revendicării 35 7, caracterizat prin aceea că se folosesc unul sau mai mulți catalizatori complecși de metale de tranziție, aleși dintre Cu(OSO₂ CF₃)₂, propionat de Cu(ll),

2-etilhexanoat de Cu(ll), alte săruri de carboxilat de Cu(ll], Fe(fenantrolin]₂(PF₆]₃ și alte săruri de Fe(lll).

9. Procedeu conform revendicărilor 7 și 8, caracterizat prin aceea că, după tratarea cu catalizatori, se adaugă un catalizator de acid protic sau acid Lewis.

10. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se folosește alcoolul dihidroqinghao, care se supune oxigenării într-un solvent ales dintre acetonitril, diclormetan, hexan, acetat de etil sau amestec al acestora, la o temperatură cuprinsă între -3O°C și -1O°C, pentru a se forma hidroperoxizii intermediari care, fără izolare, se tratează cu unul sau mai mulți catalizatori de oxigenare, complecși metalici de Cu(ll), Fe(lll), Co(ll) sau Co(lll), pentru a se obține deoxoqinghao cu

11. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că se folosesc unul sau mai mulți catalizatori complecși de metale de tranziție, aleși dintre Cu(OSO₂ CF₃)₂, propionat de Cu(ll),

2-etilhexanoat de Cu(ll), alte săruri de carboxilat de Cu(ll), Fe[fenantrolin)₂(PF₆]₃ și alte săruri de Fe(lll).