HUT64766A - Process for the production of tricyclic-peroxi-ether-derivatives - Google Patents
Process for the production of tricyclic-peroxi-ether-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64766A HUT64766A HU9200900A HU90092A HUT64766A HU T64766 A HUT64766 A HU T64766A HU 9200900 A HU9200900 A HU 9200900A HU 90092 A HU90092 A HU 90092A HU T64766 A HUT64766 A HU T64766A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- compound
- preparation
- iii
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 83
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- -1 hydroperoxy alkene carboxylic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 claims abstract description 29
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229930183339 qinghaosu Natural products 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001867 hydroperoxy group Chemical group [*]OO[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 67
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 24
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 24
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IGEBZMMCKFUABB-UHFFFAOYSA-N Artemisitene Natural products O1C(OO2)(C)CCC3C(C)CCC4C32C1OC(=O)C4=C IGEBZMMCKFUABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IGEBZMMCKFUABB-KPHNHPKPSA-N artemisitene Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)C4=C IGEBZMMCKFUABB-KPHNHPKPSA-N 0.000 claims description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- AVRRAMZPNSQDIW-LPDZHXNLSA-N Feroline Chemical compound CC(C)C1\C=C/C(C)(O)CC\C=C(C)/CC1OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 AVRRAMZPNSQDIW-LPDZHXNLSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- NFHMBUNSGVNWDK-LMXFHCPWSA-N deoxoqinghaosu Chemical compound O1OC[C@H](C)C=C2C[C@@H](C)CC3C12CO[C@](C)(O)C3 NFHMBUNSGVNWDK-LMXFHCPWSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 108010000020 Platelet Factor 3 Proteins 0.000 claims description 2
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAWGVVJVYSANRY-UHFFFAOYSA-N cobalt(3+) Chemical compound [Co+3] JAWGVVJVYSANRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 claims 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 abstract 1
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- PLQMEXSCSAIXGB-SAXRGWBVSA-N (+)-artemisinic acid Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H](C(=C)C(O)=O)[C@H]21 PLQMEXSCSAIXGB-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 7
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M hydroperoxide group Chemical group [O-]O MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 235000001405 Artemisia annua Nutrition 0.000 description 5
- 240000000011 Artemisia annua Species 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 4
- PLQMEXSCSAIXGB-UHFFFAOYSA-N artemisininic acid Natural products C1=C(C)CCC2C(C)CCC(C(=C)C(O)=O)C21 PLQMEXSCSAIXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- LZMOBPWDHUQTKL-RWMBFGLXSA-N artemisinic acid Natural products CC1=C[C@@H]2[C@@H](CCC[C@H]2C(=C)C(=O)O)CC1 LZMOBPWDHUQTKL-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- BOQMASYCUFVXCR-LHJKONGQSA-N deoxoartemisinin Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC[C@@H]4C BOQMASYCUFVXCR-LHJKONGQSA-N 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N dinuclear copper ion Chemical compound [Cu].[Cu] ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMWHLOJMXZVRMC-UHFFFAOYSA-L disodium;4,7-dichloro-2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 JMWHLOJMXZVRMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 229940006123 rose bengal at Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Képviselő: Gödölle, Kékes, Mészáros és Szabó Szabadalmi ügyvivői Munkaközösség 1023 Budapest, Rómer Flóris u. 47.
Feltalálók: HAYNES Richard Kingston, Eastwood, AU
VONWILLER Simoné Charlőtte, North Ryde, AU
A bejelentés napja: 1990. 09. 27. Elsőbbsége: 1989. 09. 27. /PJ 6595/ AU
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/AU9O/OO456
A nemzetközi közzététel száma: WO 91/04970
A találmány tárgya uj eljárás ciklusos peroxi-acetál-lakton,-laktol és -éter vegyületek előállítására.
A találmány szerinti eljárás kiváltképpen fontos abból a szempontból, hogy alkalmazható ciklusos peroxi-acetál-lakton- vagy -laktol funkciós csoportokat tartalmazó, biológiailag hatásos vegyületek előállítására.
Egy ilyen biológiailag hatásos vegyület a qinghaosu /artemist nin/, amely az /A/ képletnek felel meg.
A qinghaosu hatásos maláriaellenes szer, amely sikeresen használható maláriában szenvedő betegek kezelésére. A hagyományos terápiával /klórkin/ szemben rezisztens maláriatörzsek megjelenése világszerte problémákat vet fel, és jelenleg valójában nincs is általánosan elfogadható gyógymód.
A qinghaosu körülbelül 0,1% /száraz tömeg/ mennyiségben található egy egynyári cserjében, a ginghaoban /Artemisia annua/, amely Kina legtöbb tartományában megterem. A világnak sajnos messze a kínálatot felülmúló a ginghaosu-szükséglete, ezért jelentős a nyomás bioaktiv analógok kifejlesztésére vagy a vegyület alternatív forrásainak kidolgozására. A vegyületet laboratóriumban előállították teljesen szintetikus utón, de a szerkezete olyan bonyolult, hogy a teljes laboratóriumi szintézis gazdaságosan nem vihető keresztül.
A találmány egyik jellemző vonása szerint eljárást biztosítunk a/ peroxi-acetál-lakton b/ peroxi-acetál-laktol vagy c/ peroxi-acetál-éter funkciós csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására, oly módon, hogy i/ hidroperoxi-alkén-karbonsav, ii/ hidroperoxi-alkén-aldehid, iii/ hidroperoxi-alkén-oxo, iv/ hidroperoxi-alkén-alkohol funkciós csoportokat vagy v/ az ii/ és iii/ csoportok dialkil-acetáljait tartalmazó vegyületeket egy vagy több oxidáló fémkatalizátor jelenlétében oxidálunk.
A találmány szerinti eljárás elvégezhető mint egyreaktoros reakció /direkt módszer/ vagy műveletek soráéval /indirekt módszer/.
Közelebbről,a direkt módszer abból áll, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet egy vagy több oxidáló fém katalizátor jelenlétében oxidálunk, s igy egy /11/ általános képletű vegyületet kapunk; κ n =1,2 vagy 3, m = Ο, 1 vagy 2, p = 0, 1, 2 vagy 3, .
z, ^°R
R -COOH, -C/0/R, -CROH vagy -C-R , xor1 ezekben a csoportokban:
R hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-alkilcsoport, az
R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril vagy aril-alkilcsoport vagy az R^ csoportok az -0-C-0- csoporttal, amelyhez kapcsolódnak, ciklusos acetált képeznek,
3 2 3
X CR R , C=CR R , 0, S, SO vagy S02 csoport, ezekben a csoportokban:
3
R és R egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, ahol az adott esetben jelenlévő szubsztituens alkil-, aril-, halogén-, OR, CF^, no2, cor, nrr' sr, coor, conrr', so3R; so2nrr' SR, SOR vagy SO2R csoport, amelyekben R és R' azonosak R fenti jelentéseivel; SR, SOR, SO2R, amelyekben R alkil- vagy arilcsoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több alkil-, aril-, halogén-, OR, CF3, N02, COR, NRR', SR, COOR, CONRR', SO3R, S02NRR' , SR, SOR vagy SO2R csoporttal, amelyekben R és R' azonosak R fenti jelentéseivel, és ha n >1, akkor az X csoportok jelentése egymástól függetlenül választható meg, és lehet elágazó vagy egyenes láncú és X egy Y szubsztituenssel gyűrűt is képezhet,
Y szubsztituens, igy hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több alkil-, aril-, halogén-, OR, CF3, no2, COR, NRR', SR, COOR, CONRRr, SO3R,
9 *· · ·< ♦« * · • »· · · · · . * * · · · ···* **· ·· ···» ···« ·
- 4 SO^NRR', SR, SOR vagy SO2R csoporttal, ezekben a csoportokban R és R' azonosak R fenti jelentéseivel, Y lehet ugyanazon a szénatomon, mint a hidroperoxicsoport, bármely szénatom lehet diszubsztituálva Y csoporttal, és a /CH2/m csoPortX,an a hidrogénatomot /atomokat/ Y csoport helyettesítheti,
7
R és R azonosak R fenti jelentéseivel, továbbá hidrogénatom, hidroxicsoport, 0RX csoport vagy a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, oxocsoportot képeznek.
A direkt módszert úgy végezzük, hogy a hidroperoxivegyületet egy vagy több katalizátor jelenlétében oxidáljuk, igy egy uj oxidációs-hasitási-ciklizálási reakciót végzünk, és egy ciklusos peroxi-acetál-laktont, -laktolt vagy -étert állítunk elő.
A IUPAC nomenklatúrának megfelelően a savakból, ketonokból és aldehidekből származó acetálokat mind acetáloknak nevezzük. A ketonokból származó acetálokat azonban szokás ketáloknak is nevezni. így tehát az acetál kifejezés magába foglalja a ketonokból származó acetálokat vagyis a ketálokat is.
A szakember számára világos, hogy a találmány szerinti eljárás egy vagy több királis centrumot eredményezhet, amelyek sztereoizomereket adnak. A találmány tárgyához tartozik tehát a sztereóizomerek előállítása is. A találmány tárgyához tartozik továbbá a találmány szerint előállított bármely izomer vagy izomerkeverék is.
Az [k] reakcióvázlat a direkt módszert szemlélteti, ciklusos hidroperoxi-alkén-karbonsavból, -aldehidből, -alkoholból, -aldehid-acetálból, illetve -keton-acetálból kiindulva.
Az [kJ reakcióvázlaton mindegyik királis vegyületnek csak egy enantiomerjét tüntetjük fél, de minden esetben a másik enantiomer azonos mennyisége is keletkezik.
Az indirekt módszer szerint úgy járunk el, hogy a hidroperoxidot észterezzük, igy egy uj köztitermék hidro-
- 5 peroxidot kapunk, ezt a vegyületet oxigén jelenlétében, egy vagy több katalizátorral kezeljük, igy egy uj oxidációs-hasítási reakció következik be, majd ciklizálás, s igy egy ciklusos peroxi-acetál-laktont kapunk.
A találmány egy másik változata szerint tehát eljárást nyújtunk a /11/ általános képletü peroxi-acetál-laktonok előállítására, oly módon, hogy i/ egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, amelynek képletében R5 jelentése -COOH, észterezünk, igy egy /111/ általános képletü vegyületet kapunk, ii/ ezt a vegyületet egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében oxidáljuk, igy egy /IV/, illetve /V/ általános képletü vegyületet kapunk, majd iii/ a vegyületeket protonsavval vagy Lewis-savval kezelve kapjuk az előállítani kívánt ciklusos peroxi-acetál-lakton vegyületet.
7
Az említett képletekben m, η, p, X, Y, R és R a fenti jelentésüek.
Az indirekt módszert a fej reakcióvázlat szemlélteti, a kiindulási anyag egy ciklusos hidroperoxi-alkén-karbonsav.
Ezen a reakcióvázlaton mindegyik királis vegyületnek csak az egyik enantiomerjét tüntetjük fel, de minden esetben a másik enantiomer azonos mennyisége is keletkezik.
A kiindulási hidroperoxid-vegyületet előnyösen a megfelelő alkénvegyület oxidációjával állítjuk elő a [B] reakcióvázlat szerint.
A [B] reakcióvázlaton mindegyik királis vegyületnek csak az egyik enantiomerjét tüntetjük fel, de minden esetben képződik a másik enantiomer azonos mennyisége is.
Az alkén-karbonsavban a kettős kötésen előnyösen egy alkil- vagy más szubsztituens foglal helyet és adott esetben, egy szubsztituált alkillánc az alkéncsoport és a karboxicsoport között. Az alkillánc előnyösen 2, 4 vagy
több szénatomos, és tartalmazhat egy vagy több heteroatomot, így oxigénatomot. Az alkén-karbonsav lehet ciklusos vagy aciklusos. Az eljárást előnyösen egyreaktoros /one-pot/ művelettel végezzük.
A találmány szerinti eljárás kiváltképpen alkalmas a qinghaosu előállítására.
A találmány szerinti eljárásban a qinghaosu előállítására szolgáló kiindulási anyag, amely alkén-karbonsav funkciós csoportot tartalmaz, előnyösen a /VI/ képletü qinghaosav /artemisinsav vagy arteannuinsav/.
A qinghaosav 1-3% /száraz tömeg/ mennyiségben fordul elő az Artemisia annua-ban, ami sokkal több, mint a quinghaosu természetes előfordulása, és a sav a növényből könnyen extrahálható. Több kísérletet végeztek másutt abból a célból, hogy ezt a vegyületet qinghaosuvá alakítsák, de preparativ szempontból egyik sem használható.
Ezért a találmány egy másik jellemzője eljárás a qinghaosav átalakítására qinghaosuvá, oly módon, hogy i/ a qinghaosavat redukálva dihidroqinghaosavat /VII képlet/ állítunk elő, ii/ a dihidroqinghaosavat oxidáljuk, így a megfelelő hidroperoxidot kapjuk, és ezt izolálás nélkül iii/ oxidáljuk egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében, s így kapjuk a qinghaosut.
A találmány egy másik kiviteli módja szerint a qinghaosavat qinghaosuvá alakítjuk, úgy, hogy i/ a qinghaosavat redukálva dihidroqinghaosavat állítunk elő, ii/ a dihidroqinghaosavat oxidáljuk, majd metilezzük, igy a /VIII/ képletü metilészter-hidroperoxidot kapjuk, iii/ ezt a vegyületet egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében oxidáljuk, igy a /IX/ képletü peroxi-hemiacetál és a /X/ képletü dikarbonil-hidroperoxid közti termékeket kapjuk, és ezeket a vegyületeket izolálás nélkül vagy adott esetben izolálás után iv/ protonsav vagy Lewis-sav katalizátorral kezelve állítjuk elő a qinghaosut.
A következőkben részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást a qinghaosu előállítására. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a találmány szerinti eljárást nem korlátozzuk erre az eljárásra.
A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb kiviteli módja
A találmány szerinti eljárás alkalmazható qinghaosav átalakítására qinghaosuvá /artemisinin/ a direkt módszerrel, amit a fej reakcióvázlat szemléltet.
A qinghaosavat először ismert eljárásokkal redukálva dihidroqinghaosavat állítunk elő. Ezt a savat azután oxidációval az uj hidroperoxidokká alakítjuk. A keveréket izolálás nélkül, oxigénatmoszférában, egy vagy több fémkomplex katalizátorral kezeljük, és alávetjük az uj oxidációs-hasitási-ciklizálási reakciónak, igy kapjuk a qinghaosut.
A qinghaosu előállítását a qinghaosavból végezhetjük az indirekt módszerrel is, amit a [oJ reakcióvázlat szemléltet .
A qinghaosavat először ismert módon redukáljuk, s igy dihidroqinghaosavat állítunk elő. Ezt a savat azután oxidációval a megfelelő karbonsav-hidroperoxidokká alakítjuk, amelyeket metilezünk, s igy kapjuk a megfelelő tercier hidroperoxidot és régioizomerjét. A főtermék tercier hidroperoxidot azután oxigénatmoszférában egy vagy több fémkomplex katalizátorral kezeljük, és alávetjük az uj oxidációs-hasítási reakciónak, s igy állítjuk elő a megfelelő peroxihemiacetált és a hidroperoxidot. Ezeket a vegyületeket azután savas katalízissel ciklizálva kapjuk a qinghaosut.
A fenti eljárást úgy is elvégezhetjük, hogy a qinghaosavat nem redukáljuk az elején dihidroqinghaosavvá, és ebben ** · ·· ·· ·· • *· · · « · • · ·· · ·· ·· ··· *· ···· ···· ·
- 8 az esetben a dehidroqinghaosu /artemisitene/ néven ismert vegyületet kapjuk.
A redukciós lépés nélkül a direkt módszer a qinghaosav átalakítására dehidroqinghaosuvá egyreaktoros /one-pot/ reakcióval elvégezhető, amit az [fJ reakcióvázlat szemléltet.
A qinghaosavat e szerint oxidációval a hidroperoxidokká alakítjuk, és a keveréket izolálás nélkül kezeljük a direkt módszernél leírtak szerint, s igy kapjuk a dehidroqinghaosut.
Ennek a reakciónak a mellékterméke - amelyek az indirekt módszernél nem képződnek - a /XI/ és /XII/ képletű uj oxo-aldehidek.
A dehidroqinghaosu előállítására szolgáló indirekt módszert az [Fj reakcióvázlat szemlélteti.
A qinghaosavat oxidációval először átalakítjuk a megfelelő karbonsav-hidroperoxidokká, ezeket azután metilezünk, igy kapjuk a megfelelő uj tercier metilészter-hidroperoxidot és a regioizomer hidroperoxidok keverékét.
A főterméket, a tercier metilészter-hidroperoxidot ezután oxigénatmoszférában egy vagy több fémkomplex katalizátorral kezeljük, lávetjük az uj oxidációs-hasitási reakciónak, s ily módon a peroxi-hemiacetál és a dikarbonil-hidroperoxid keverékét kapjuk. A peroxi-hemiacetált és a dikarbonil-hidroperoxidot savas katalízissel ciklizálva kapjuk a dehidroqinghaosut.
A dehidroqinghaosut eredményező gyürüzárási reakció alatt felszabaduló metanollal reagál a peroxi-hemiacetál és a hidroperoxid, és igy egy uj metil-peroxiacetál is képződik, amely a /XIII/ képletnek felel meg.
A dehidroqinghaosu ismert eljárásokkal átalakítható qinghaosuvá vagy más hatásos maláriaellenes vegyületekké.
A direkt módszer használatának számos előnye van.
Először is, a direkt módszer egyreaktoros /one-pot/ • · · ·· «· · · * ·· · · * · 9 * ·· · ··· ··♦ ♦· ··♦· ···· · reakció, és ezért a különböző izolálási és/vagy tisztítási műveletek eliminálhatók.
Másodszor, a kezdeti metilezési művelet elhagyható. A szabad sav ekkor úgy hat mint egy belső savkatalizátor az uj oxidációs-hasitási-ciklizációs eljárásban. így nem lényeges külső savkatalizátort alkalmazni a végső gyürüzárás kivitelezéséhez, de jelenléte gyorsítja a ciklizációs műveletet és javítja az összes kitermelést.
A direkt módszer használható egy, a qinghaosuhoz hasonló, de karbonilcsoportot nem tartalmazó vegyület előállítására, amely dezoxoqinghaosu vagy dezoxoartemisinin néven ismert. A direkt módszert dihidroqinghaoalkohol átalakítására dezoxoqinghaosuvá /dezoxoartemisininné/ a /'G7 reakcióvázlat szemlélteti.
A qinghaosavat először dihidroqinghaosavvá redukáljuk, és ezt a vegyületet a dihidroqinghaosav-metilészteren keresztül redukcióval átalakítjuk az ismert alkén-alkohollá, amit dihidroqinghaoalkohol-nak nevezünk. A dihidroqinghaoalkoholt azután oxidációval átalakítjuk a hidroperoxid-keverékké, amit oxigénatmoszférában egy vagy több komplex katalizátorral kezelünk, s igy állítjuk elő a dezoxoqinghaosut. A dezoxoqinghaosu kétszer hatásosabb a qinghaosunál mint malária elleni szer.
A találmány szerinti eljárás oxidációs művelete előnyösen fénnyel szenzibilizált oxidáció, amit oxigénnel /singlet/ végzünk Rose Bengal /C.I. 45.440/ jelenlétében. A reakciót előnyösen oldószerben, igy acetonitrilben végezzük .
A metilezést előnyösen diazometánnal kezelve végezzük. Ezt a vegyületet N-nitrozo-N-metil-karbamidből állítjuk elő. A diazometánt előnyösen dietil-éteres oldat alakjában csepegtetve adagoljuk be.
Az uj oxidációs-hasitási-ciklizációs és oxidációs-hasitási reakciókat tipikusan egy vagy több, oxidációs átmeneti fém-komplex katalizátorral kezelve végezzük. Ilyen katalizátorok a CU/OSO2CF3/2, Cu/II/-propionát, Cu/II-2»·
- 10 -etil-hexanoát, más réz/II/-karbonsav-sók és különféle vas/III/-sók, igy az Fe/fenantrolin/3/PFg/3. Más katalizátorok, amelyek használhatók, a kobalt/II/- és kobalt/III/-sók.
A reakciót előnyösen oldószerben, igy acetonitrilben végezzük, egy vagy több fenti katalizátorral vagy rézés vaskatalizátorok keverékeivel. Más megfelelő oldószerek a metilén-diklorid, hexán, etil-acetát és hasonlók. Ha nem használunk vaskatalizátort, akkor a teljes konverzió kissé lassabban megy végbe. A hasítás melléktermékeinek képződése is jelentősen csökkenthető. Ez a végtermék kitermelésének növekedését eredményezi. Az uj reakciót előnyösen -/30-10/°C hőmérsékleten végezzük, és a reakciót előnyösen szobahőfokon hagyjuk tökéletesen végbemenni.
A savval katalizált gyürüzárást általában p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük.
Ezek a reakciók a dehidroqinghaosu egyetlen ismert szintézisét képezik, és egyszerű módon lehetővé teszik ennek a kereskedelmileg igen értékes vegyületnek az előállítását nagy mennyiségekben. A qinghaosu egyetlen ismert forrása az Artemisia annua egynyári cserje. Mivel a qinghaosav viszonylag nagy mennyiségben van jelen az Artemisia annua cserjében /3%-ig/ a qinghaosuhoz hasonlítva /0,1%-ig/, a fenti eljárások jelentősen növelni fogják a kapható qinghaosu mennyiségét. Az eljárások továbbá lehetővé teszik a qinghaosuhoz hasonló szerkezetű, de fokozott hatású maláriaellenes szerek előállítását.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk.
1. példa
Qinghaosu /Artemisinin/ előállítása qinghaosavból
1. módszer. Direkt konverzió
A reakciósorozatot az [1J reakcióvázlat szemlélteti.
- 11 Az Artemisia annua cserjéből kapott optikailag tiszta qinghaosavat /arteannuic vagy artemisinic acid/ az irodalomból ismert eljárás szerint £Xu X.-X.; Zhu, J.; Huang, D.-Z.;Zhou, W.S.: Tetrahedron 42, 819 /1986/ 7 nátrium-bór-hidriddel metanolban dihidroqinghaosavvá redukálunk. Ezt a vegyületet a hidroperoxiddá alakítjuk a következőképpen: 289 mg /l,22xlO“3 mól/ savat 6 mg Rose Bengal-t tartalmazó 5 ml acetonitrilben szuszpendálunk, oxigéngázzal töltött gömböt alkalmazva, -30°C-on erélyesen keverjük, miközben volframlámpával /500 W/ besugározzuk. Négy óra múlva tiszta oldat képződik, és az oxidáció tökéletesen végbemegy. A tercier hidroperoxid mellett a fotooxidáció kis mennyiségben /körülbelül 18%/ alliles régioizomert is eredményez, ami nem vesz részt a következő reakciókban. A keveréket izolálás nélkül hígítjuk 20 ml metilén-dikloriddal, és az igy kapott oldatot lehűtjük -2O°C-ra. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 44 mg /0,1 ekv./ Cu/OSO2CF3/2 0,5 ml acetonitrillel készített oldatát. A hőmérsékletet 1 órán át -20°C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőfokra emelkedni, és az elegyet még 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket 20 ml vízbe öntjük és 2 x 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesitett extráktumokat 10 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, igy viszkózus olaj marad vissza, ezt kovasavgélen, éter/ könnyű petróleum 1:1 arányú keverékével flash-kromatografáljuk, igy 165 mg /48%/ kristályos qinghaosut /artemisinin/ kapunk.
1HMMR-spektrum /400 MHz, CDCl3/í = 1,002 /3H, d, JMe θ=6 HZ, 6-CH3/, 1,03-1,12 /2H,m/, 1,209 /3H,d, JMe g=7,2Hz, 9-CH3/, 1,33-1,53 /3H,m/, 1,446 /3H, s, 3-CH3/, 1,73-1,81 /2H,m/, 1,86-1,93 /1H, m/, 1,96-2,09 /2H,m/, 2,39-2,48 /lH,m/, 3,398 /lH,dddd, Jg^g* = 7,3, J3a,g& =7'3'J8a,9=7'3'J8a,%T = 5,4 Hz, H8a/, 5,862 /1H, s, H-12/.
Ha a reakciókeverékhez 0,5 órával a fémkatalizátor hozzáadása után 0,1 ekv. p-toluolszulfonsavat adunk, akkor ·«
- 12 a reakció gyorsabban végbemegy, és a qinghaosu nagyobb kitermeléssel képződik.
2. példa
2. Módszer. Indirekt konverzió
A reakciósorozatot a [J] reakcióvázlat szemlélteti. -4
103,1 mg /4,36 x 10 mól/ dihidroqinghaosavat a fentiek szerint fotooxidációnak vetünk alá. A reakciókeverékből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, igy a karbonsav-hidroperoxidnak és régióizomerjének 4,5:1 arányú nyers keveréke marad vissza az XHMMR analízis szerint. A keveréket feloldjuk 17,5 ml dietil-éterben és 350 mg N-nitrozó-N-metil-karbamidból 17,5 ml dietil-éterben 0°C-on készített diazometán-oldatot csepegtetünk hozzá. A diazometán-oldatot addig adagoljuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis jelzi, hogy a szabad karbonsav-hidroperoxid teljesen átalakult metil-észterré. A keveréket a feleslegben lévő diazometán elbontása céljából 5%-os vizes ecetsavval kezeljük. Az igy kapott keveréket vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, igy viszkózus olajat kapunk. A főtermék, a /tercier/ hidroperoxid, ismert vegyület fjung, M. ; El Sohly, H.N.; Groom, E.M.: J. Org. Chem. 51, 819 /1986/J, ezt kovasavgélen, dietil-éter/ könnyű petróleum keverékével /3:7/ flash-kromatográfiával izoláljuk mint a második frakciót /72,2 mg, 70%/. A 72,2 mg /2,55 x 10 mól/ hidroperoxidot 4 ml acetonitrilben Fe/fenantrolin/^/PFg/^ /0,03 ekv./ 0,9 ml acetonitrillel készített oldatával, majd 0,1 ekv. Cu/0S02CF/2 θ/5 ml acetonitrillel készített oldatával kezeljük 0°C-on. 30 perc múlva a reakciókeveréket a nyers termék előállításánál leírtak szerint feldolgozzuk, a terméket 20 ml metilén-dikloridban feloldjuk, 15 mg /7,65 x 10 mól/ p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, és az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A keveréket ezután * · ·ϊ •* · · • •a. «···*,
- 13éter/viz elegyébe öntjük. Az éteres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesitett éteres fázisokat a szokásos módon feldolgozva kapjuk a nyersterméket, amit kovasavgélen, éter/könnyű petróleum 6:4 arányú keverékével flash-kromatografálunk. így 20,1 mg /28%/ qinghaosut kapunk a hidroperoxidból finom tűk alakjában.
3. példa
Dehidroqinghaosu /Artemisitene/ előállítása qinghaosavból
1. Módszer. Direkt konverzió
A reakciót a £kJ reakcióvázlat szemlélteti.
mg /1,37 x 10 mól/ qinghaosavat körülbelül 0,5 mg Rose Bengal-t tartalmazó 1,5 ml acetonitrilben, -30°C-on, oxigénatmoszférában az említett metilészter-hidroperoxidoknak megfelelő szabad karbonsav-hidroperoxidokká alakítunk. A keveréket izolálás nélkül 5,4 ml metilén-dikloriddal higitjuk, és az igy kapott oldatot -20°C-ra lehűtjük. Fe/fenantrolin/^/PF^/3 /0,002 ekv./ és CU/OSO2CF3/2 /0,1 ekv./ 0,6 ml acetonitrillel készített oldatát keverés közben a fenti oldathoz csepegtetjük. A hőmérsékletet 1 órán át -20°C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőfokra emelkedni és az elegyet még 2 órán át keverjük. A melléktermékek - amelyek az alábbi 2. módszernél nem keletkeznek - a reakciókeverék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata szerint a /XI/ és /XII/ képletű oxo-aldehideket. A reakciókeveréket 10 ml vízbe öntjük és 2 x 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat 10 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva viszkózus olaj marad vissza, amit kovasavgélen, éter/könnyű petróleum 1:1 arányú keverékével flash-kromatografálunk. így 14,4 q /38%/ kristályos dehidroqinghaosut /artemisitene/ kapunk.
4. példa
2. Módszer. Indirekt konverzió a/ A qinghaosav oxidációja
A reakciót az £lJ reakcióvázlat szemlélteti.
338,2 mg /1,44 x 10 mól/ qinghaosav 6 mg Rose Bengal-t tartalmazó 35 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját oxigénnel töltött gömb alkalmazásával, -30°C-on, volfram lámpa /500 W/ besugárzása mellett erélyesen keverjük. Négy óra múlva tiszta oldat keletkezik és az oxidáció tökéletesen végbement. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, igy a karbonsav-hidroperoxidok 4,5:1 arányú nyers keveréke marad vissza /3HMMR analízis/. A keveréket 17,5 ml dietil-éterben feloldjuk, és 350 mg N-nitrozo-N-metil-karbamidból 17,5 ml dietil-éterben 0°C-on készített diazometán-oldatot hozzácsepegtetünk. A diazometán-oldatot addig adagoljuk, amig a vékonyréteg-kromatográfiás analízis jelzi, hogy a szabad karbonsav-hidroperoxidok tökéletesen átalakultak a metil-észterekké. A feleslegben lévő diazometán elbontása céljából a keveréket 5%-os vizes ecetsavval kezeljük. Az igy kapott keveréket vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, igy viszkózus olajat kapunk. A főterméket,a /tercier/ hidroperoxidot - amely uj vegyület - kovasavgélen, dietil-éter/könnyű petróleum 3:7 arányú keverékével flash-kromatográfiával izoláljuk mint második frakciót /287,4 mg, 71%/ .
1HMMR-spektrum /400 MHz, CDC13/Í= 0,981 /3H, d, JMe = 6,4 Hz, 6-CH3/, 1,18-1,27 /1H, m, H6/,1,209 /3H, s, 3-CH3/, 1,27-1,38 /2H,m/, 1,514 /1H, dddd, Jgem=12,5, Jgft,8a=12,5, J8ft 7ft=3'5Hz, H8ft/, 1,527 /1H, dddd, J = 13,0, J = 7,3, J=3,0, J = 0,8 Hz, H5a?/, 1,72-1,79 /1H, m/, 1,804 /1H, dddd, Jgem = 12,3' J8X,8a=3'5' J8(*, 7κ = 3'5 ' J8«, 7β= 3,5 Hz' H8a/' 1,834 /1H, dddd, J = 12,6 J = 3,3, J = 3,3Hz/, 1,971 /1H, ddd, j= 13,1, J = 10,8, J = 3,5Hz/, 2,048 /1H, dddd, J = 13,1, J = 7,5, J = 5,8 Hz/, 3,141/1H, széles d,j =12,6Hz, H8a/,
3,741 /3Η, s, OCH3/, 4,978 /1H, ddd, J12 8a= 1,6, J = 1,6, J =1,6, J = 0,8 Hz, H12/, 5,581 /1H, dd, Jgem = 1,1, Jmetilidén,8a = Hz' H bilidén/, 6,362 /1H, d, Jgem = = 1,1 Hz, H metilidén/, 7,575 /1H, széles, s, 2,0
Hz, 00H/.
b/ Hasítás-oxidáció a peroxihemiacetál és a dikarbonil-hidroperoxid előállítására
A reakciót az reakcióvázlat szemlélteti.
106,3 mg /3,78 x 10 mól/ tercier hidroperoxidot ml acetonitrilben Fe/fenantrolin/3/PF^/3 /0,03 ekv./ 0,6 ml acetonitrillel készített oldatával és Cu/OSO2CF3/2 /0,1 ekv./ 0,5 ml acetonitrillel készített oldatával kezelünk 0°C-on, oxigénatmoszférában. A reakciókeveréket 30 percig keverjük, lassan felmelegitve szobahőmérsékletre, majd éter és víz keverékébe öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, és az egyesitett extraktumokat vízzel mossuk elszíntelenedésig, majd sóoldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy viszkózus olajat kapunk, amelynek ^HMMR-spektruma jelzi, hogy az túlnyomórészt oxidált termékekből áll. Az izolálást flash-kromatográfiával végezzük kovasavgélen, éter/könnyű petróleum 6:4 arányú keverékével. A termék 62,5 mg /53%/ nem stabil viszkózus olaj. Ha az oxidált termékek keverékét hosszabb ideig hagyjuk érintkezésben a kovasavgéllel, akkor az polárisabb termékké alakul.
Az oxidáció terméke a peroxi-hemiacetál és a szabad dikarbonil-hidroperoxid egyensúlyban lévő keveréke. Mindkettő uj vegyület.
IR-spektrum //maxr CHCl^/: 3580-3450 /széles s/, 3450-3130 /széles s/, 3001 /m/, 2956 /s/, 2940 /s/, 2872 /m/, 2854 /m/, 1732 /s/ /C=0/, 1714 /vs/ /C=0/!íVw/, 1443 /s/, 1285 /m/, 1167 /s/, 1100 /m/, 961 /m/, 909 /m/ cm \ ^HMMR /400 MHz, CDCl^/ peroxi-hemiacetalí =0,933 /3H, d, JMe 6= 6/4 Hz' 6“CH3/' Ο,9θ-1/2θ /2H, m/, 1,217 /3H, s, s-CH3/, 1,26-1,39 /3H, m/, 1,56-2,24 /4H, m/, 2,32-2,45 /1H, m, H6/, *♦ ·
- 16 2,94-3,01 /1Η, dd, J8a,8&= 9,6, Jga 7,1 Hz, H8a/, 3,804 /3H, s, OCHg/, 5,468 /1H, s, metilidén/, 6,260 /1H, s, metilidén/, 9,617 /1H, d, J^2 8a= 2,5 Hz, H12/; dikarbonil-hidroperoxid S = 0,991 /3H, d, = 6,4 Hz' 6-CH3/' 0/96-1,20 /2H, m/, 1,26-1,39 /3H, m/, 1,56-2,24 /4H* m/, 2,141 /3H, s, 3-CH,/, 2,585 /1H, ddd, J =17,6, J. ,,= 9,3, J. = 6,1 Hz, H4/, 2,713 /1H, ddd, J = 17,6, J. ,.= 9,3, R= 6,1 τ / j gon f o 4 f □
Hz, H4/, 3,197 /1H, dd, Jga =13,3 JQa θ* =3,5 Hz, H8a/, 3,840 /3H, s, OCHg/, 5,597 /1H, s, metilidén/, 6,383 /1H, s, metilidén/, 9,340 /1H, dd, J = 1,5, J = 1,5 Hz, H12/, 10399 /1H, s, OOH/. Előzetes besugárzásnál £ = 9,6-nál /H12, peroxi-hemiacetál/ <T = 5,47-nél /metilidén, peroxi-hemiacetál/ 1%-os és í= 8,30-nál /OCHg/ 1%-os növekedés.
13CMMR-spektrum /100 MHz, CDClg/,í 20,049, 20,369, 20,568, 22,070, 22,515, 23,513,26,986, 27,256, 27,790, 29,644, 29,644, 29,886, 32,078, 33,777, 34,672, 35,144,40,701, 41,657, 43,407, 43,862, 46,348, 52,278 /OCHg, peroxi-hemiacetál/ 52,933 /OCHg, dikarbonil-hidroperoxid/, 58,546, 92,29 /C12a, dikarbonil-hidroperoxid/, 92,31 /C12a, peroxihemiacetál/, 105,90 /C3, dikarbonil-hidroperoxid/, 125,02 /metilidén C, peroxi-hemiacetál/, 129,01 /metilidén C, dikarbonil-hidroperoxid/, 139,55 /C9, dikarbonil-hidroperoxid/, 139,70 /C9, peroxi-hemiacetál/, 166,20 /C1O, peroxi-hemiacetál/, 170,41 /C10, dikarbonil-hidroperoxid/, 201,39 /C12, peroxi-hemiacetál/, 203,14 /C12, dikarbonil-hidroperoxid/, 209,14 /C3, dikarbonil-hidroperoxid/.
c/ Peroxi-hemiacetál és dikarbonil-hidroperoxid tandem ciklizálása dehidroginghaosuvá /artemisitene/
A reakciót az [nJ reakcióvázlat szemlélteti.
Elkészítjük a peroxi-hemiacetál és a dikarbonil-hidroperoxid keverékét tercier hidroperoxidból /110,3 mg,
3,92 x 10 mól/, ahogyan azt a fentiekben leírtuk. A termékkeveréket azonnal feloldjuk 5 ml metilén-dikloridban, és 0,3 ekv. p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. Az igy kapott keveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éter/víz keverékbe öntjük. Az éteres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres • 4* w · A i ♦♦ · * ♦ · · · · ·*· ·· ··♦· ···· fázisokat a fentiek szerint feldolgozva viszkózus olajat kapunk, amit kovasavgélen, éter/könnyű petroletum 6:4 arányú keverékével flash-kromatografálunk. így 47,9 mg /43%/ dehidroqinghaosut /artemisitene/ kapunk finom tűk alakjában a tercier hidroperoxidból /vagy 30%-ot a qinghaosavból/. A termék ismert vegyület, olvadáspontja 164-166°C. 1HMMR-spektrum /400 MHz, CDC13/Í 1,017 /3H, d, JMe θ = 5,9 Hz, ő-CH^/, 1,15-1,27 /1H, m/, 1,42-1,63 /3H, m, beleértve H8/, 1,43-1,48 /1H, m, H6/, 1,459 /3H, s, 3-CH3/, 1,72-1,80 /2H, m, beleértve H8/, 1,94-2,01 /1H, m/, 2,04-2,10 /1H, m/, 2,37-2,45 /1H, m/, 2,550 /1H, dd, Jga θβ= 13,6, J8a,8« = 4'5 Hz' H3a/· 5'672 /1H' dd- Jgem = X'l, idén 8a = l'1 Hz' metilidén/, 5,995 /1H, s, H12/, 6,570 /1H, dd, J = 1,2, J o = 0,5Hz, H metilidén/.
' ' gém ' ' metiliden,8a ' ’ '
A dehidroqinghaosu képződéséhez vezető gyürüzárási reakció során keletkezett metanol és a peroxi-hemiacetál és dikarbonil-hidroperoxid reakciójából kapunk még 17,8 mg /14%/ /XIII/ képletű metil-peroxi-acetált is.
5. példa
Dihidroqinghaoalkohol átalakítása dezoxoqinghaosuvá
A reakciót az /Oj reakcióvázlat szemlélteti.
A dihidroqinghaoalkoholt /arteannuinol/ dihidroqinghaosav-metilészter litium-aluminium-hidriddel éterben végzett redukciójával állítjuk elő a szakirodalomból ismert módon £Ye, B.; Wu, Y.-L. : Tetrahedron, 4_5, 7287 /1989/J.
43,9 mg /1,97 x 10 mól/ dihidroqinghaoalkoholt körülbelül 0,5 mg Rose Bengal-t tartalmazó 2,5 ml acetonitrilben oxigénatmoszférában, -30°C-on 2 órán át besugárzunk, igy egy hidroperoxidkeveréket kapunk, amely főképpen tercier hidroperoxidot tartalmaz. A keveréket metilén-dikloriddal hígítjuk, -15°C-ra lehűtjük és 0,4 ml acetonitrilben Cu/0S02CF3/2“dal kezeljük 1 óra 45 percig, miközben az elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. A reakció-
keverékhez vizet adunk és az előzőekben leirt módon feldolgozzuk, igy viszkózus olajat kapunk. Ezt a terméket kovasavgélen, éter/könnyű petróleum 2:3 arányú keverékével flash-kromatografáljuk, igy fehér szilárd anyag alakjában
mg /36% a dihidroqinghaoalkohólbö7I77TcapühkT~A termék spektroszkópiai adatai azonosak a szakirodalomban közöltekkel fJung, M.; Li, X.; Bustos, D. A.; ElSohly, H.N.; McChesney, J.D.: Tetrahedron Lett. 30, 5973 /1989IJ.
6. példa
Modellvegyület konverziója peroxi-acetál-laktonná
1. Módszer. Direkt konverzió
A reakciót a £pj reakcióvázlat szemlélteti.
Az /a/ vegyületet, amely uj vegyület, a megfelelő metil-észternek és az észter egy kettős kötésű régioizomerjének ismert keverékéből fClaus, P.K.; Vierhapper, F.W.; Willer, R.L.: J. Org. Chem. 42, 4016 /1977/J állítjuk elő, úgy, hogy a keveréket litium-hidroxiddal vizes dimetoxietánban hidrolizáljuk, és a karbonsavak igy kapott keverékét jódlaktonizációs eljárással /Corey, E.J.; Wright, S.W.:J. Org. Chem. 53, 5980 /1988/J szétválasztjuk.
134 mg /7,97 x 10 4 mól/ /a/ képletű vegyületet mg Rose Bengal-t tartalmazó 4 ml acetonitrilben, oxigénatmoszférában besugározzuk, ahogyan azt a qinghaosavra ismertetjük, igy a /b/ képletű racém hidroperoxidot kapjuk és ennek kettős kötésű regioizomerjeit 1:1 arányban. A keveréket 16 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és oxigénatmoszférában 0°C-on, 0,2 ml acetonitrilben Cu/OSO2CF3/2~dal /0,1 ekv./ kezeljük. Ekkor a /b/ vegyület azonnal átalakul egy poláris köztitermékké. A /b/ vegyület többi régioizomerje ilyen körülmények között úgy látszik nem reagál. Ezután a reakciókeverék hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és 4 órán át keverjük. A keveréket vízbe öntjük és éterrel extraháljuk, amint azt a qinghaosu előállítására leírtuk, igy viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajat éter/könnyű
*«· · * · · ·· ···· ···· petróleum 7:3 arányú keverékével flash-kromatografáljuk, igy 51 mg /30%/ racém /c/ képletü vegyületet kapunk mint színtelen ragacsos anyagot.
7. példa
2. Módszer. Indirekt konverzió
A reakciót az £rJ reakcióvázlat szemlélteti.
110 mg /6,54 x 10 mól/ /a/ kepletü savat átalakítunk a /b/ képletü racém hidroperoxid és regioizomerjei keverékévé, amint azt a fentiekben leírtuk. A hidroperoxidok nyers keverékét éterben feloldjuk és 0°C-on feleslegben vett diazometánnal kezeljük. 96 mg /45%/ /d/ képletü racém észter-hidroperoxidot izolálunk flash-kromatográfiával, ahol az oldószer éter és könnyű petróleum 3:7 arányú keveréke, a metilezés után kapott észter-hidroperoxidok keverékéből.
mg /4,48 x 10 mól/ /d/ kepletü hidroperoxidot 5 ml acetonitrilben, oxigénatmoszférában, 1 ml acetonitrilben oldott Fe/fen/3/PF6/3~dal /0,03 ekv./, majd 0,5 ml acetonitrilben oldott Cu/0S02CF3/2-dal /0,1 ekv./ kezelünk 0°0οη. 30 perc múlva a reakciókeveréket feldolgozzuk, igy kapjuk a nyers termékkeveréket, amely egy peroxi-hemiacetálból és hidroperoxidból áll, amint azt a qinghaosavnak dehidroqinghaosuvá /artemisitene/ való indirekt konverziójánál leírtuk. A keverék 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, -4 amely 26 mg /1,34 x 10 mól/ p-toluolszulfonsavat tartalmaz, órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket az előzőekben leírtak szerint feldolgozzuk, igy viszkózus olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával, éter/könnyü petróleum 7:3 arányú keverékével tisztítunk. így 48 mg /50% az /a/ vegyületre/ /c/ képletü racém peroxiacetál-laktont kapunk.
*ν · * · · • · · * ···· • •·· ·
Szabadalmi igénypontok
Claims (19)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a/ peroxi-acetál-lakton, b/ peroxi-acetál-laktol vagy c/ peroxi-acetál-éter funkciós csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy i/ hidroperoxi-alkén-karbonsav, ii/ hidroperoxi-alkén-aldehid, iii/ hidroperoxi-alkén-oxo, iv/ hidroperoxi-alkén-alkohol funkciós csoportot vagy v/ a ii/ és iii/ csoportok dialkil-acetáljait tartalmazó vegyületeket egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében oxidálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyületből egy /11/ általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletekben n = 1,2 vagy 3, m = Ο, 1 vagy 2, ρ = Ο, 1, 2 vagy 3,R5 = -COOH, -C/O/R, -CROH vagyOR dOR ezekben a csoportokban:R hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-alkilcsoport, azR·1 csoportok jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aril-alkilcsoport vagy az R4 csoportok az -0-C-0- csoporttal, amelyhez kapcsolódnak, ciklusos acetált képeznek,2 3 2 3CR R , C = CR R , 0, S, SO vagy S02 csoport, ezekben a csoportokban:• · · ·- 21 2,3-R es R egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, ahol az adott esetben jelenlévő szubsztituens alkil-, aril-, halogén-, OR, CF3, N02 COR, NRR', SR, COOR, CONRR', SO3R; SO2NRR', SR, SOR vagy SO2R csoport, amelyekben R és R' azonosak R fenti jelentéseivel; SR, SOR, SO2R, amelyekben R alkil- vagy arilcsoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több alkil-, aril-, halogén-, OR, CF3, N02, COR, NRR', SR, COOR, CONRR', SO3R, SO2NRR', SR, SOR vagy SO2R csoporttal, amelyekben R és R' azonosak R fenti jelentéseivel, és ha n > 1, akkor az X csoportok jelentése egymástól függetlenül választható meg, és lehet elágazó vagy egyenes láncú és X egy Y szubsztituenssel gyűrűt is képezhet,Y szubsztituens, igy hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több alkil-, aril-, halogén-, OR, CF3, N02, COR, NRR', SR, COOR, CONRR', SO3R, SO2NRR', SR, SOR vagy SO2R csoporttal, ezekben a csoportokban R és R' azonosak R fenti jelentéseivel,Y lehet ugyanazon a szénatomon, mint a hidroperoxicsoport, bármely szénatom lehet diszubsztituálva γ csoporttal, és a /CH2/m csoportban a hidrogénatomot /atomokat/ Y csoport helyettesítheti,R és R azonosak R fenti jelentéseivel, továbbá hidrogénatom, hidroxicsoport, OR^ csoport vagy a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, oxocsoportot képeznek.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy vagy több réz/II/, vas/III/, kobalt/II/ vagy kobalt/III/ oxidációs átmeneti fém-komplex sót használunk.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy vagy több átmeneti fém-komplex katalizátort használunk, amelyek aCu/0S02CF /2, Cu/II/-propionát, Cu/II/-2-etil-hexanoát, más Cu/II/-karbonsav-sók, Fe/fenantrolin/^/PFg/^ vagy más vas/III/-sók lehetnek.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy még protonsav vagy Lewis-sav katalizátort is alkalmazunk.»
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroperoxi funkciós csoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket alkén-karbonsav, alkén-aldehid, alkén-keton, alkén-alkohol funkciós csoportokat vagy az aldehid- és ketoncsoportok dialkil-acetáljait tartalmazó megfelelő vegyületek oxidációjával állítjuk elő.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet az /la/ képletű vegyület- a képletben m, η, ρ, X, Y es R az 1. igénypont szerinti jelentésüek - oxidációjával állítjuk elő.
- 8. Eljárás a /11/ általános képletű peroxi-acetál-6 7-laktonok - a képletben m, η, ρ, X, Y, R és R az 1. igénypont szerinti jelentésüek - előállítására, azzal jellemezve, hogy i/ egy olyan /1/ általános képletű vegyületet, amely- nek kepleteben R jelentese -COOH, eszterezünk, igy egy /111/ általános képletű vegyületet kapunk, ii/ ezt a vegyületet egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében oxidáljuk, igy egy /IV/, illetve /V/ általános képletű vegyületet kapunk, majd iii/ a vegyületeket protonsavval vagy Lewis-savval kezelve kapjuk az előállítani kívánt ciklusos peroxiacetál-lakton vegyületet.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémkatalizátorként egy vagy több átmeneti fém-komplex katalizátort használunk, amelyek a Cu/OSC^CF^^, Cu/II/-propionát, Cu/II/-2-etil-hexanoát, más Cu/II/-karbonsav-sók, Fe/fenantrolin/^/PFg/^ vagy más vas/III/-sók lehetnek .
- 10. Eljárás qinghaosav átalakítására, qinghaosuvá, azzal jellemezve, hogy i/ a qinghaosavat redukálva dihidroqinghaosavat /VII/ képlet állítunk elő, ii/ a dihidroqinghaosavat oxidáljuk, igy a megfelelő hidroperoxidokat kapjuk, és ezeket izolálás nélkül, iii/ oxidáljuk egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében, s igy kapjuk a qinghaosut.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy vagy több átmeneti fém-komplex katalizátort használunk, amelyek a Cu/OSO2CF3/2^ Cu/II/-propionát, Cu/II/-2-etil-hexanoát vagy más Cu/II/-karbonsav-sók, Fe/fenantrolin/ /PF^/^ vagy más vas/111/-sók.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iii/ művelet után még protonsav vagy Lewis-sav katalizátort is alkalmazunk.
- 13. Eljárás qinghaosav átalakítására qinghaosuvá, azzal jellemezve, hogy i/ a qinghaosavat redukálva dihidroqinghaosavat állítunk elő, ii/ a dihidroqinghaosavat oxidáljuk, majd metilezzük, igy a /VIII/ képletű metilészter-hidroperoxidot kapjuk, iii/ ezt a vegyületet egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében oxidáljuk, igy a /IXa/ és /Xa/ képletű köztitermékeket kapjuk, és ezeket a vegyületeket izolálás nélkül vagy adott esetben izolálás után iv/ protonsav vagy Lewis-sav katalizátorral kezeljük, és igy állítjuk elő a qinghaosut.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellehogy fémkatalizátorként egy vagy több átmeneti fém, amelyek a Cu/OSO CF /„, 2 3 zCu/II/-2-etil-hexanoát, más Cu/II/-karbon mezve,-komplex katalizátort használunkCu/11/-prop ionát, sav-sók, Fe/fenantrolin/^/PFg/^ vagy más vas/III/-sók lehetnek .
- 15. Eljárás qinghaosav átalakítására dehidroqinghaosuvá, azzal jellemezve, hogy i/ a qinghaosavat oxidáljuk, s igy a hidroperoxid köztiterméket állítjuk elő, ii/ ezt a vegyületet egy vagy több fémkatalizátor jelenlétében oxidáljuk, s igy az előállítani kívánt /XIV/ képletű dehidroqinghaosut kapjuk.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy vagy több átmeneti fém-komplex katalizátort használunk, amelyek a Cu/OSO2CF3/2, Cu/II/-propionát, Cu/II/-2-etil-hexanoát, más Cu/II/-karbonsav-sók, Fe/fenantrolin/o/PF,/_. vagy más vas/III/-sók lehetnek.
- 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii/ művelet után még protonsav vagy Lewis-sav katalizátort is alkalmazunk.
- 18. Eljárás a qinghaosav átalakítására dehidroqinghaosuvá, azzal jellemezve, hogy i/ a qinghaosavat hidroperoxidokká oxidáljuk, majd metilezzük, igy a /XV/ képletű tercier hidroperoxid vegyületet kapjuk, ii/ ezt a vegyületet egy vagy több oxidációs fémkatalizátor jelenlétében oxidáljuk, igy a /XVI/ és /XVII/ képletű köztitermékeket kapjuk, és ezekből izolálás nélkül vagy izolálás után iii/ protonsav vagy Lewis-sav katalizátorral kezelve állítjuk elő a dehidroqinghaosut.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémkatalizátorként egy vagy több átmeneti fém-komplex katalizátort használunk, amelyek a Cu/OSC^/CF^/2> Cu/II/-propionát, Cu/II/-2-etil-hexanoát, más Cu/II/-karbonsav-sók, Fe/fenantrolin/^/PFg/^ vagy más vas/III/-sók lehetnek .
20. A /XV/ képletű vegyület. 21. A /XVII/ képletű vegyület. 22. A /XVI/ képletű vegyület. 23. A /XIII/ képletű vegyület. 24. A /XVIII/ képletű vegyület. 25. Eljárás dezoxoqinghaosu előállítására, azzal jellemezve, hogy i/ dihidroqinghaoalkoholt oxidálva a köztitermék hidroperoxidokat állítjuk elő, majd ii/ ezeket a vegyületeket egy vagy több fémkatalizátor jelenlétében oxidáljuk, s igy kapjuk az előállítani kívánt /XIX/ képletű dezoxoqinghaosut.26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémkatalizátorként egy vagy több átmeneti fém-komplex katalizátort használunk, amelyek a Cu/OSC^CF^/2, Cu/II/-propionát, Cu/II/-2-etil-hexanoát, más Cu/II/-karbonsav-sók, Fe/fenantrolin/3/PF^/3 vagy más vas/III/-sók lehetnek.27. Eljárás qinghaosu előállítására azzal jellemezve, hogy az előállítást az 1-9. igénypontok bármelyike szerint végezzük.28. Eljárás ginghaosu előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást a 10-14. igénypontok bármelyike szerint végezzük.29. Eljárás dezoxoqinghaosu előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást a 25. vagy 26. igénypont szerint végezzük.30. Eljárás dehidroqinghaosu előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást a 15-19. igénypontok bármelyike szerint végezzük.31. Eljárás peroxi-acetál-lakton funkciós csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást hidroperoxi-alkén-karbonsav funkciós csoportot tartalmazó vegyületekből, lényegileg az 1-4., 6. vagy 7. példák bármelyikében leirt módon végezzük.32. Eljárás peroxi-acetál-éter funkciós csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást hidroperoxi-alkén-alkohol funkciós csoportot tartalmazó vegyületekből, lényegileg az 5. példában leirt módon végezzük.33. Eljárás qinghaosu előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást lényegileg az 1. vagy 2. példa szerint végezzük.34. Eljárás dehidroqinghaosu előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást lényegileg a 3. vagy 4. példa szerint végezzük.35. Eljárás dezoxoqinghaosu előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást lényegileg az 5. példa szerint végezzük.A meghatalmazott
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPJ659589 | 1989-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200900D0 HU9200900D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT64766A true HUT64766A (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=3774237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200900A HUT64766A (en) | 1989-09-27 | 1990-09-27 | Process for the production of tricyclic-peroxi-ether-derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5310946A (hu) |
| EP (1) | EP0494209A4 (hu) |
| JP (1) | JP2506505B2 (hu) |
| BG (1) | BG60967B1 (hu) |
| BR (1) | BR9007687A (hu) |
| CA (1) | CA2067101A1 (hu) |
| FI (1) | FI921376A (hu) |
| HU (1) | HUT64766A (hu) |
| OA (1) | OA09572A (hu) |
| RO (1) | RO111365B1 (hu) |
| WO (1) | WO1991004970A1 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3105361B2 (ja) * | 1992-08-19 | 2000-10-30 | 日本電信電話株式会社 | 移動通信方式における認証方法 |
| US20060270863A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Amyris Biotechnologies | Conversion of amorpha-4,11-diene to artemisinin and artemisinin precursors |
| WO2009088404A1 (en) * | 2007-12-30 | 2009-07-16 | Amyris Biotechnologies, Inc. | Processes for the preparation of artemisinin an its precursors |
| CN102718773B (zh) * | 2012-06-05 | 2013-05-08 | 上海交通大学 | 一种由青蒿酸制备青蒿素的方法 |
| CN103224501B (zh) * | 2012-06-05 | 2015-05-20 | 上海交通大学 | 抗疟疾类药物青蒿素的制备方法 |
| CN103193790B (zh) * | 2012-06-05 | 2015-04-22 | 上海交通大学 | 抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法 |
| CN103172645B (zh) * | 2012-06-05 | 2015-05-20 | 上海交通大学 | 一种青蒿素的高效合成方法 |
| CN103087074A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-05-08 | 湖南科源生物制品有限公司 | 一种青蒿素的半合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3924742A1 (de) * | 1989-07-26 | 1991-01-31 | Alcan Gmbh | Niederdruck-kokillen-giessverfahren zum giessen von metallgussteilen |
| US4992561A (en) * | 1990-05-11 | 1991-02-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Simple conversion of artemisinic acid into artemisinin |
-
1990
- 1990-09-27 BR BR909007687A patent/BR9007687A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-27 HU HU9200900A patent/HUT64766A/hu unknown
- 1990-09-27 EP EP19900914467 patent/EP0494209A4/en not_active Ceased
- 1990-09-27 CA CA002067101A patent/CA2067101A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-27 RO RO92-200392A patent/RO111365B1/ro unknown
- 1990-09-27 JP JP2513477A patent/JP2506505B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 US US07/842,413 patent/US5310946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 WO PCT/AU1990/000456 patent/WO1991004970A1/en not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-03-24 OA OA60175A patent/OA09572A/en unknown
- 1992-03-26 BG BG96136A patent/BG60967B1/bg unknown
- 1992-03-27 FI FI921376A patent/FI921376A/fi not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-01-24 US US08/186,049 patent/US5420299A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO111365B1 (ro) | 1996-09-30 |
| US5420299A (en) | 1995-05-30 |
| US5310946A (en) | 1994-05-10 |
| BG60967B1 (en) | 1996-07-31 |
| EP0494209A4 (en) | 1993-03-10 |
| BG96136A (bg) | 1993-12-24 |
| JP2506505B2 (ja) | 1996-06-12 |
| FI921376A0 (fi) | 1992-03-27 |
| OA09572A (en) | 1993-01-31 |
| CA2067101A1 (en) | 1991-03-28 |
| FI921376A (fi) | 1992-03-27 |
| EP0494209A1 (en) | 1992-07-15 |
| JPH05504549A (ja) | 1993-07-15 |
| HU9200900D0 (en) | 1992-05-28 |
| WO1991004970A1 (en) | 1991-04-18 |
| BR9007687A (pt) | 1992-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0045118A2 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2Z-enes | |
| Cases et al. | Synthetic studies towards furanocembrane diterpenes. A total synthesis of bis-deoxylophotoxin | |
| US3845042A (en) | 11-substituted-prostaglandin derivatives | |
| HUT64766A (en) | Process for the production of tricyclic-peroxi-ether-derivatives | |
| Ren et al. | Selective Oxyfunctionalization of Ketones Using 1-Oxopiperidinium Salt. | |
| Hillers et al. | Ozonolysis of cyclic enol ethers: an efficient strategy to aldol and homoaldol compounds | |
| US4345984A (en) | Novel prostaglandin analogues and process for making same | |
| EP0015653B1 (en) | Aldol compounds, their production and their use in the preparation of methanoprostacyclin | |
| WO1993008195A1 (en) | Cyclic peroxyacetal compounds | |
| RU2098407C1 (ru) | Способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон | |
| Matsushita et al. | γ-Selective Hydroxylation of α, β, γ, δ-Unsaturated Carbonyl Compounds and its Application to Syntheses of (±)-6-Hydroxyshogaol and Related Furanoids | |
| US11572352B2 (en) | Method for producing sclareolide | |
| AU640171B2 (en) | Cyclic peroxyacetal lactone, lactol and ether compounds | |
| Adamson et al. | Conversion of gibberellic acid into the b-ring seco-kaurenoid, longirabdolactone | |
| US4357278A (en) | Process for synthesizing estrone or estrone derivatives | |
| US4985571A (en) | 6-membered lactones useful as intermediates for antilipemic mevalonic acid lactones | |
| JP4428086B2 (ja) | １−アセトキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン誘導体の製法 | |
| JPH0745504B2 (ja) | プロスタグランジン前駆体およびその製法 | |
| JP6979193B2 (ja) | α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法 | |
| JP5269398B2 (ja) | δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体およびその製造方法 | |
| US5470991A (en) | Process for the manufacture of furan derivatives | |
| March et al. | Synthesis of (+)-Methyl (R, E)-6-benzyloxy-4-hydroxy-2-hexenoate and its mesylate derivative | |
| DE2166797C2 (de) | Optisch aktive tricyclische Lactonaldehyde und Verfahren zu deren Herstellung | |
| WO1999018109A1 (en) | Ring e-modified analogues of (-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis | |
| US4496759A (en) | Novel prostaglandin analogues and process for making same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |