RO109077B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de piranobenzoxadiazoli - Google Patents
Procedeu pentru prepararea unor derivati de piranobenzoxadiazoli Download PDFInfo
- Publication number
- RO109077B1 RO109077B1 RO147293A RO14729389A RO109077B1 RO 109077 B1 RO109077 B1 RO 109077B1 RO 147293 A RO147293 A RO 147293A RO 14729389 A RO14729389 A RO 14729389A RO 109077 B1 RO109077 B1 RO 109077B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- halide
- compound
- moles
- compounds
- oxadiazole
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 acetyl halide Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical class OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de piranobenzoxadiazol cu formula generală I:
H C(OjR
în care R reprezintă o grupă metil, clormetil, brommetil, trifluormetil, etil, izopropil sau tbutil.
Se cunosc procedee pentru prepararea unui compus cu formula:
având o activitate, pentru scăderea tensiunii arteriale, în raport cu șoareci spontan hipertensivi (brevet european 0076075). în reviste de specialitate, se descrie că acest compus activează canalul K+ și mișcă potențialul rămas de membrană la hiperpolarizare (brevet J.Pharmac. 1986, 88, pp. 103 ... 111), că slăbește traheala cobailor și sugerează că prezintă utilitate ca medicament pentru terapia la astmă (brevet J.Pharmac. 1986, 89, pp. 395 ... 405) și sugerează o compoziție pentru activarea canalului K+, este eficace pentru tratamentul aritmiei și al anginei pectorale.(Angiology, 1987, 27, pag.425 ... 431).
De asemenea, se arată că acest compus slăbește uterul la șobolani. Pentru acest fapt, el poate fi eficace pentru prevenirea slăbirii premature (brevet J.Pharmac. 1987, 91, pp. 803 ... 813) și este eficace pentru tratamentul medical al continanței și suferinței. în brevetele europene 28449 și 28064 se arată că derivații de benzopiran, din care face parte și acest compus, pot afecta în mod nedorit acțiunea cordului.
Scopul invenției este extinderea gamei derivaților de piranobenzoxadiazol.
Problema, pe care o rezolvă invenția, constă în stabilirea condițiilor optime de reacție, pentru obținerea compușilor cu formula I, de mai sus.
Procedeul conform invenției constă în tratarea unui compus, cuprinzând reacționarea unui compus cu formula generală II:
cu 1-1,5 moli, dintr-un compus selecționat dintr-o grupă formată din halogenură de acetil, anhidridă acetică, halogenură de cloracetil, halogenură de bromacetil, anhidridă trifluoracetică, halogenură de propionil, halogenură de izobutiril, și halogenură de pivaloil, 1-2 moli dintr-un captator de acid la O°C, până la temperatura de reflux a soluției de reacție într-un solvent inert.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Prepararea 7,8-dihidro6.6- dimetil-7-hidroxi-8-acetilamino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolului.
La un amestec de 200 mg (0,850 mmoli) 7,8-dihidro-6,6-dimetil-7-hidroxi-8amino-6H-pirano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazol, 128 μΐ (0,917 mmoli) trietilamină și 17 ml clorură de metilen se adaugă 128 ml (0,917 mmoli) clorură de acetil, cu agitare la O°C, urmată de agitare, timp de 30 min. După ce a luat sfârșit reacția, cristalele precipitate se filtrează, după care se spală succesiv cu clorură de metilen și apă și se usucă la 80°C, sub presiune redusă, obținându-se 223 mg, cu randament de 88% din compusul urmărit.
De asemenea, după ce filtratul se spală de trei ori cu apă și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, solventul se distilă. Reziduul se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 7 mg din din compusul urmărit, ca cristale aciculare galben pal, cu punct de topire 241 ... 242°C.
Exemplul 2. Prepararea 7,8-dihidro6.6- dimetil-7-dihidroxi-8-cloroctilamino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,l,3-oxadiazolului. La un amestec de 200 mg (0,85 mmoli) 7,8-dihidro6.6- dimetil-7-hidroxi-8-amino-6H-pirano/2,3f/benzo-2,l,3-oxadiazol, 130 μΐ (o,935 moli) trietilalină și 20 ml clorură de metilen, se adaugă 74 μΐ (0,935 moli) clorură de clor109077 acetil, cu agitare mai departe, timp de 30 min. După ce a luat sfârșit reacția, cristalele precipitate se separă prin filtrare, obținându-se 201 mg, cu randament de 76% din compusul urmărit, ca cristale incolore, cu punct de topire 232 ... 234°C.
Exemplul 3. Prepararea 7,8-dihidro6.6- dimetil-7-hidroxi-8-pivaloilamino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolului.
La un amestec de 200 mg (0,85 moli)
7.8- dihidro-6,6-dimetil)-7-hidroxi-8-amino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,l,3-oxadiazol, 130 μϊ (0,935 moli) clorură de pivaloil (clorură de trimetilacetil), cu agitare la temperatura camerei, urmată de agitare mai departe, timp de 3,5 h. După ce a luat sfârșit reacția, soluția de amestec se spală de trei ori cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După ce s-a distilat solventul, reziduul se recristalizează din etanol, obținându-se compusul pur urmărit, cu randament de 191 mg = 70%, ca cristale pal, cu punct de topire 213 ... 214°C.
Exemplul 4. Prepararea 7,8-dihidro6.6- dimetil- 7-hidroxi-8-izobutirilamino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolului.
La un amestec de 200 mg (0,85 moli)
7.8- dihidro-6,6-dimetil-7-hidroxi-8-amino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,l,3-oxadiazol, 130 μϊ (0,935 moli) trietilamină și 20 ml diclormetan, se adaugă 98 μΐ (0,935 moli) clorură de izobutiril, cu agitare la temperatura camerei, urmată de agitare, timp de 4 h. După ce a luat sfârșit reacția, amestecul se spală de 3 ori cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După ce s-a distilat solventul, reziduul se recristalizează din etanol, obținându-se 109 mg, cu randament de 42% din compusul pur urmărit, ca cristale galben pal, cu punct de topire 194,0 ... 196,5°C.
Exemplul 5. Prepararea 7,8-dihidro6.6- dimetil-7-hidroxi-8-trifluoracetilamino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolului.
La un amestec de 300 mg (1,28 mmoli) 7,8-dihidro-6,6-dimetil-7-hidroxi-8amino-6H-pirano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazol și 3 ml piridină, se adaugă 180 μϊ (1,28 mmoli) acid trifluoracetinanhidru, cu agitare timp de 3 h, la temperatura camerei. După ce a luat sfârșit reacția, amestecul se spală de 3 ori cu apă și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. După ce s-a distilat solventul, reziduul se supune cromatografiei în coloană de silicagel, folosind un solvent de valoare de acetat de etil-metanol 10:1 vol/vol, obținânduse 124 mg, cu randament de 29% din compusul urmărit.
O parte din compusul obținut se recristalizează din etanol, obținându-se compusul pur, urmărit, ca cristale galben-pal, cu punct de topire 237 ... 259°C.
Exemplul 6.7,8-dihidro-6,6-dimetil-7hidroxi-8-propionilamina-6H-pirano/2,3f/benzo-2,1,3-oxadiazolului.
La un amestec de 200 mg (0,85 moli)
7.8- hidro-6,6-dimetil-7-hidroxi-8-amino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,l,3- oxadiazol, 130 ml (0,935 moli) trietilamină și 20 ml clorură de metilen, se adaugă 81 μΐ (0,935 moli) clorură de propionii, cu agitare la temperatura camerei, urmată de agitare, timp de 6 h. După ce a luat sfârșit reacția, soluția de amestec se spală de 3 ori cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După ce solventul s-a distilat, reziduul se recristalizează din etanol, obținându-se 77 mg, cu randament de 31 % din compusul pur, urmărit, ca cristale galbene-pal, cu punct de topire 203,0 ... 205,0°C.
Exemplul 7. Prepararea 7,8-dihidro6,6-dimetil-7-hidroxi-8-bromacetilatnino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolului.
La un amestec de 180 mg (0,765 moli)
7.8- dihidro-6,6-dimetil-7-hidroxi-8-amino-6Hpirano/2,3-f/benzo-2,l,3-oxadiazol, 117 μϊ (0,842 moli) trietilamină și 20 ml clorură de metilen, se adaugă 73 μϊ (0,842 moli) clorură de bromacetil, cu agitare la temperatura camerei, urmată de agitare, timp de 1 h. După ce a luat sfârșit reacția, cristalele precipitate se filtrează, obținându-se 199 mg din compusul urmărit, cu randament de 73%, ca cristale incolore, cu punct de topire 214 ... 217 °C.
Compușii activi, conform cu invenția de față, prezintă activitate vasodilatatoare puternică și activitate pentru reducerea tensiunii arteriale. în consecință, compușii de față sunt considerați a fi utili ca medicament în terapia hipertensiunii, a anginei pectorale, a aritmiei, a tulburărilor cerebrovasculare și astmă la mamifere (inclusiv la om). De aceea, invenția de față prevede compoziții farmaceutice, conținând cantitate eficace din compușii de față, pentru terapia maladiilor menționate mai sus.
Ca mod de administrare, a compușilor de față, se poate menționa o administrare parenterală de injecție (subcutanată, intravenoasă, intramusculară sau intraperitoneală), un unguent, supozitoare sau un aerosol sau o 5 administrare orală, sub formă de tablete, capsule, granule, pilule, siropuri, lichide, emulsii sau suspensii. Compoziția farmacologică sau veterinară de mai sus conține compușii de față, în cantitate de 0,1 la io circa 99,5% în greutate, de preferință circa 0,5 la 95% în greutate, pe baza greutății totale a compoziției, în compușii de față sau în compoziția conținând compușii de față. De asemenea, compoziția conform cu invenția de 15 față poate conține o pluralitate din compușii de față. Doza clinică din compușii de față variază în funcție de vârstă, de greutate corporală, de senzitivitatea simptomului etc., al pacientului.
Dar doza zilnică eficace este de obicei de 0,1 20 la 100 mg, de preferință de 0,5 la 10 mg, pentru un adult. Dar la nevoie, se poate folosi o cantitate în afară de intervalul de mai sus.
Compușii de față se pot formula în diferite formulări potrivite, depinzând de 25 modul de administrare, în concordanță cu metodele obișnuite, folosite în mod curent pentru prepararea formulărilor farmaceutice. Anume, tablete, capsule, granule sau pilule, pentru administrare orală, se pot prepara prin 30 folosirea unui excipient cu zahăr, lactoză, glucoză, amidon sau manitol; un liant cu hidroxipropilceluloză, siropuri, gumă arabică, gelatină, sorbitol, gumă de tragant, metilceluloză sau polivinilpirolidonă; un 35 dezintegrant, ca amidon, carboximetilceluloză, sau sarea sa de calciu, pulbere de celuloză cristalină sau polietilenglicol, un lubrifiant, ea talc, stearat de magneziu sau de calciu, silice coloidală, laurat de sodiu sau glicerină. 40
Injecțiile, soluțiile, emulsiile, suspen6 siile, siropurile sau aerosolii se pot prepara prin folosirea unui solvent, pentru substanța activă cu apă, alcool etilic, alcool izopropilic, propilenglicol, 1,3-butilenglicol sau polietilenglicol; un agent tensioactiv, ca ester de acid gras sorbitol, un ester de acid gras de polioxietilensorbitol, un ester de acid gras, de polioxietilenă. Un polioxietilester de ulei de ricin hidrogenat sau lecitină; un agent de suspendare, ca o sare de sodiu de carboximetil, un derivat de celuloză, ca metilceluloză sau un cauciuc natural, ca gumă de tragant sau gumă arabică sau un prezervativ, ca acid paraoxibenzoil, clorură de benzoalconiu sau o sare de acid sorbic. La fel, unguente se pot prepara prin folosirea, de pildă, de vaselină albă, parafină lichidă, un alcool superior, unguent macrogol, unguent hidrofil sau bază hidrogel. Supozitoarele se pot prepara prin folosirea, de pildă, de unt de nucă de cocos, polietilenglicol, lanolină, trigliceridă de acid gras; ulei de nucă de cocos sau polisorbat.
Efect antihipertensiv. Compușii testați se dizolvă sau se suspendă în solvent (PEGX: H2O = 3:1 vol/vol) și se administrează șobolanilor masculi, spontan hipertensivi, (SHR, 11 săptămâni), pe cale orală.
Tensiunea arterială sistolică (SHP) se măsoară prin metoda Natsume,( Seisakusho Co.f Ltd., KN-210-3) înainte și o oră după administrare per oral a compușilor. SHR se preîncălzește la 50°C, timp de 3 la 5 min, într-un vas cald și se plasează într-o cutie restrânsă, pe o placă de încălzire (37°C), timp de 5 la 15 min. în tabel, se dă scăderea procentuală a tensiunii arteriale la o oră după administrarea compușilor testați. Fiecare valoare reprezintă media la 3 animale.
(x) = polietilenglicol cu greutate moleculară 380 ... 420).
| Compus testat | Doză mg/kg | Raport de scăderea tensiunii arteriale % |
| Compusul din exemplul 1 | 1,0 | 54 |
| Compusul din exemplul 1 | 0,3 | 37 |
| Compuși comparativi | 1,0 | 28 |
| Compuși comparativi | 0,3 | 16 |
Test pentru toxicitate acută. Se folosesc șoareci masculi ICR (6 săptămâni). Compușii testați (exemplele 8 și 11), suspendați în soluție 0,5% de metil celuloză, se administrează pe cale orală. Aceste animale se 5 examinează 7 zile după administrare. Nu a murit nici un șoarece căruia i s-a administrat fiecare drog în doză de 600 mg/kg (n=3). Ambii compuși reprezintă toxicitate mică.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea 10 că realizează un procedeu, pentru prepararea unor compuși, având proprietăți pentru scăderea tensiunii arteriale.
Claims (1)
- Procedeu pentru prepararea unor derivați de piranobenzoxadiazol cu formula generală I:în care R reprezintă o grupă metil, clormetil, brommetil, trifluormetil, etil, izopropil sau t~ butii, caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală II:cu 1-1,5 moli dintr-un compus selecționat dintr-o grupă formată din halogenură de acetil, anhidridă acetică, halogenură de cloracetil, halogenură de bromacetil, anhidridă trifluoracetică, halogenură de propionil, halogenură de izobutiril și halogenură de pivaloil, 1-2 moli dintr-un agent captator de acid la O°C până la temperatura de reflux a soluției de reacție într-un solvent inert.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2340988 | 1988-02-03 | ||
| JP12758488 | 1988-05-25 | ||
| PCT/JP1989/000106 WO1989007103A1 (en) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Pyranobenzoxadiazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO109077B1 true RO109077B1 (ro) | 1994-11-30 |
Family
ID=26360761
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO147293A RO109077B1 (ro) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Procedeu pentru prepararea unor derivati de piranobenzoxadiazoli |
| RO141853A RO105697B1 (ro) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Procedeu pentru prepararea unor derivati de piranobenzoxadiazoli |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO141853A RO105697B1 (ro) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Procedeu pentru prepararea unor derivati de piranobenzoxadiazoli |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2762509B2 (ro) |
| CN (1) | CN1028235C (ro) |
| RO (2) | RO109077B1 (ro) |
-
1989
- 1989-01-27 JP JP1826389A patent/JP2762509B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 RO RO147293A patent/RO109077B1/ro unknown
- 1989-02-02 RO RO141853A patent/RO105697B1/ro unknown
- 1989-02-03 CN CN 89100629 patent/CN1028235C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02104589A (ja) | 1990-04-17 |
| RO105697B1 (ro) | 1992-11-30 |
| JP2762509B2 (ja) | 1998-06-04 |
| CN1028235C (zh) | 1995-04-19 |
| CN1037150A (zh) | 1989-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930011300B1 (ko) | 옥시인돌유도체 | |
| US4551282A (en) | Triphenylene derivatives | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| IE861313L (en) | Ascorbic acid derivatives | |
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| EP0350012A2 (en) | Antiviral composition | |
| EP0312432B1 (fr) | Dérivés du diméthyl-2,2 chromène, procédé d'obtention et compositions/pharmaceutiques en contenant | |
| US5719180A (en) | Chroman derivatives having vitamin E-like activities | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US5196567A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| RO109077B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati de piranobenzoxadiazoli | |
| EP0266956A2 (en) | Azulene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2710644A1 (fr) | Dérivés d'indane cétoniques et de leurs analogues hétérocycliques et leur utilisation thérapeutique. | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4717729A (en) | Triphenylene derivatives | |
| JPH0524889B2 (ro) | ||
| US4766148A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH062748B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| CA1306464C (en) | 2-(3, 5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| JPS607602B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬又は獣医薬組成物 | |
| US4910216A (en) | 2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| EP0068239A2 (en) | Sulfamoylbenzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0347733A1 (en) | Optically active hydantoin derivatives |