PT99968A

PT99968A - Processo para preparacao de esteres de sulfoxido de 3-exometilenocefam

Info

Publication number: PT99968A
Application number: PT99968A
Authority: PT
Inventors: Frank Brown Jr; Francis Orerenyo Ginah; Leonard Larry Winneroski Jr
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-01-04
Filing date: 1992-01-02
Publication date: 1993-01-29
Also published as: RU2010795C1; CA2058687A1; HUT60273A; KR920014817A; MX9200018A; NO920049L; NZ241159A; MY131165A; YU200691A; CN1063106A; AU639626B2; JPH04308593A; ZA9221B; HU9200010D0; EP0494118A1; US5126446A; NO920049D0; IE920022A1; AU1001092A; IL100571A

Description

O* ~

Fundamentos do Invento

Este invento relaciona-se com um processo para a produção de intermediários para antibióticos β-lactâmicos. Em particular, relaciona-se com um processo aperfeiçoado para a produção de sulfóxidos de ésteres de amino-3-exometilenocefam substituído em 7. A preparação de ésteres de sulfóxido de 3-exometilene-cefam é realizada pelo processo em dois passos conhecido que compreende a conversão de um éster de sulfóxido de penicilina numa clorossulfinilazetidinona seguida pela ciclização desta última num éster de sulfóxido de 3-exometilenocefam. 0 éster de sulfóxido de penicilina é convertido na clorossulfinilazetidinona intermediária com um agente de halogenação N-cloro tal como é descrito por Kukolja na Patente dos E.U.A. No. 4 165 315. Os intermediários 4-clorossulfinilazetidinona são descritos e reivindicados por Kukolja na Patente dos E.U.A. No. 4 081 440. Chou, na Patente dos E.U.A. No. 4 075 203, descreve a preparação de éster de sulfóxido de 3-exometilenecefam por meio de conversão do éster de sulfóxido de penicilina no passo 1 em 4-clorossulfi-nilazetidinona com um agente de halogenação N-cloro na presença de um óxido de alquileno e de óxido de cálcio. Mais tarde, Chou, na Patente dos E.U.A. No. 4 289 695, descreve um processo aperfeiçoado para a preparação de ésteres de sulfóxido de 3-exometi-lenocefam utilizando um polímero polivinilpiridina com ligação cruzada com um agente eliminador de ácidos no passo 1.

Kukolja, na Patente dos E.U.A. No. 4 052 387, descreve a ciclização de 4-clorossulfinilazetidinonas com um catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Levis, um catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido protónico de Bronsted ou com um agente formador de catiões metatético. Subsequentemente, Chou, na - .νΓ ;·

Patente dos E.u.a. No. 4 190 724, descreve ?>e, - reivindica um processo aperfeiçoado que compreende a realização da ciclização catalisada com catalisador de Friedel-Crafts de Kukolja de uma 4-clorossulfinilazetidinona na presença de compostos oxo tais como éteres, cetonas ou óxidos de fosfina. Copp et al.. na Patente dos E.U.A. No. 4.950.753, aqui incorporada como referência, descrevem um outro aperfeiçoamento do processo de Kukolja que compreende a realização de uma catalização de Friedel-Crafts na presença simultânea de um composto oxo de Chou e de um composto não saturado por exemplo, um alqueno tal como 1- ou 2-hexeno, um alcadieno não conjugado tal como 1,4-hexadieno, um cicloalque-no tal como ciclo-hexeno, um aleno, ou um cicloalcadieno não conjugado tal como 1,4-ciclo-hexadieno. 0 presente invento proporciona um outro aperfeiçoamento do processo de Kukolja que inclui a realização da ciclização de Friedel-Crafts na presença de um composto nitro, por exemplo, nitrometano, nitrobenzeno, nitroetano, e nitrobenzeno.

Descricão dos Desenhos A Fig. 1 é um gráfico que ilustra as taxas de reacção na ciclização de 4-clorossulfinilazetidinonas em várias condições. A Fig. 2 é um gráfico que ilustra a magnitude de comparações de velocidades entre as velocidades de reacção para a Fig. 1.

Descricão do Invento

De acordo com o processo deste invento, uma clorossul-finilazetidinona é feita reagir num solvente inerte com um catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Lewis do tipo que 4 ι

forma um complexo com a clorossulfinilazetidinona, na ^presença de um composto nitro. Numa apresentação preferida,' b. -câtalisador de Friedel-Crafts é cloreto estânico, o composto nitro é nitrometa-no, e a reacção tem lugar na presença de um composto oxo, por exemplo, um éter, cetona ou óxido de fosfina, e de um alqueno, cicloalqueno, aleno ou ciclodieno. O produto éster de sulfóxido de 3-exometilenecefam é obtido com rendimentos melhorados, geralmente variando entre cerca de 2% e cerca de 4% de produto isolado, e com velocidades de reacção melhoradas.

0 processo deste invento proporciona um éster sulfóxido de 3-exometilenecefam representado pela fórmula 1: 0

em que A é um grupo protector de amino ou um grupo da fórmula 0

II R-C-em que R é o resíduo de um ácido carboxílico RCOOH e R^ é um grupo protector de carboxi, por meio de ciclização de uma clorossulf inilazetidinona representada pela fórmula (2) 5 ϊ

Ο

com um catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Lewis e um composto nitro em condições substancialmente anidras para um período de tempo e a uma temperatura suficientes para darem origem ao composto da fórmula (l) . A expressão "resíduo de um ácido carboxílico" inclui as cadeias laterais na posição 7 conhecidas nas técnicas da cefalos-porina e da carbocefalosporina, e as cadeias laterais na posição 6 conhecidas na técnica da penicilina. Normalmente, estas cadeias laterais são resíduos de ácidos C^-C2Q car^oxilicos^ e são exemplificadas quando R é hidrogénio; C1”C6 alquilo, C^-Cg alquilo substituído com ciano, carboxi, halogénio, amino, C -C alcoxi, C -C alquiltio, trifluorometilo, ou trifluorometiltio; naftilo, um grupo fenilo ou fenilo substituído da fórmula

em que a e a' são independentemente hidrogénio, halogénio, hidroxi, C1-C4 alcoxi, 0χ—C4 alcanoiloxi, c1-c4 alquilo, c1-c4 alquiltio, amino, C^-C^ alcanoilamino, c-j__c4 alquilsulfonilamino, carboxi, carbamoilo, hidroximetilo, aminometilo, carboximetilo, C^-C^ haloalquilo ou C -C4 per-haloalquilo; um grupo da fórmula 6

em que a e a-7 têm os mesmos significados que foram atrás definidos, ZéOouS, e m é 0 ou 1; um grupo arilmetilo da fórmula

em que R^ ® naftilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzoamino-tiazilo, benzofurilo, piridilo, 4-piridiltio, pirimidilo, pirida-zinilo, indolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazoli-lo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, e grupos arilo tais como substituídos por amino, hidroxi, halogénio, C1~C4 alquilo, c-j.-C4 alcoxi, fenilo, fenilo substituído, ou C^-C4 alquilsulfonilamino; um grupo metilo substituído da fórmula R-CH- 4 i

Q em que é ciclo-hex-1,4-dienilo, um fenilo ou fenilo substituído da fórmula

em que a e a' são tal como foram atrás definidos, ou R4 é R3 tal como foi atrás definido, e Q é hidroxi, C -C4 alcanoiloxi, carboxi, sulfo, amino, sulfoamino, ou um grupo amino substituído da fórmula 7

Ϊ

O RX Ο it j ιι -NH-C-N—C-RY

em que Rx é hidrogénio ou C1~C3 alquilo, Ry é C^-C^ alquilo, furilo, tienilo, fenilo, halofenilo, nitrofenilo, estirilo, haloestirilo, nitroestirilo ou um grupo da fórmula

R x -N-R2 em que RX tem os mesmos significados que foram atrás definidos e R2 é hidrogénio, C -C alquilsulfonilo, C1~C3 alquilo, ou o C^-C^ alcanoilo; ou Q é um grupo amino substituído da fórmula

0II -NH-C-N u Λ N-Rz em que Rz tem o mesmo signififiçado que foi atrás definido, e. q é 2 ou 3; ou Q é um grupo amino substituído da fórmula

ou Q é um grupo benzamido da fórmula 1 —ΝΗ

// ο \ / em que X é 1 a 3; ou Q é um grupo piridona ou piridonilcarbonilamino substituído com hidroxi da fórmula

em que Rx é tal como foi atrás definido; ou Q é um grupo piridilcarbonilamino da fórmula

sendo esse grupo substituído facultativamente por C^-C^ alquilo, amino, carboxi, hidroxi ou halogénio; ou Q é um grupo imidazolilo ou pirazolilo da fórmula 9 t

e esse imidazolilo ou pirazolilo é substituído facultativamente por c-j_“C4 alquilo, carboxi, amino, ou halogénio; ou Q é ura grupo benzpiridazin-4-ona ou um seu tautómero representado pela fórmula

I

X em que R e tal como foi atrás definido, e t é 1 a 3; ou Q é um grupo benzpiranona da fórmula

I 10

ou R é um grupo da fórmula

R -C- J II

Vc" J II N

OU OR,

Vc- ^ IIc/ \ R12 R6 em que R5 é R3 ou R^ tal como foi atrás definido, R12 é hidrogénio ou halogénio, e Rg é hidrogénio, C1~C4 alquilo, C1~C4 alquilo substituído por halogénio, um grupo alquilo ou cicloalquilo substituído com carboxi representado pela fórmula b -|-(CH2>r.-COR7 b'

em que b e b' são independentemente hidrogénio ou C^-C^ alquilo, n é 0, 1, 2, ou 3; e b e b' quando tomados em conjunto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico com 3 á > 6 membros, e R é hidroxi, C^-C4 amino, C]_”C4 alquilamino, ou di(C1-C4 alquil)amino; ou Rg é C^-C^ substituído por fenilo ou fenilo substituído por um ou dois dos grupos iguais ou diferentes seleccionados de entre C^-C^ alquilo, hidroxi, halogénio, carboxi ou carboxi protegido; ou Rg é C^-C4 substituído por amino ou amino protegido; ou Rg é 0^—04 alquenilo; ou Rg é um grupo lactama cíclico da fórmula

em que v é 2-4 e Rg é hidrogénio ou C1~C3 alquilo; ou Rg é um grupo arilmetilo da fórmula

em que Rg tem os mesmos significados tal como foram aqui atrás definidos.

A expressão "grupo protector de carboxi" tal como é usada na Memória Descritiva refere-se a um dos derivados éster de um grupo ácido carboxílico habitualmente utilizados para bloquear ou proteger o grupo ácido carboxílico enquanto são realizadas reacções noutros grupos funcionais do composto. Exemplos desses grupos protectores de ácido carboxílico incluem 4-nitrobenzilo, 4-metilbenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6--trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, pentametilbenzilo, 3,4-metilenodioxibenzilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxibenzidrilo, 2,2',4,4'~tetrametoxibenzidrilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenaci-lo, 2,2,2-tricloroetilo, B-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-tolue-nossulfoniletilo, 4-nitrobenzilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo, e porções semelhantes. A espécie de grupo protector de carboxi utilizada não é de importância crítica na medida em que o ácido carboxílico derivatizado seja estável nas condições da(s) reacção (reacções) subsequente(s) noutras posições do sistema do anellie possa ser removido no ponto apropriado sem ruptura da·'' -restante porção da molécula. Um grupo protector de ácido carboxílico preferido é o grupo alilo. Grupos protectores de carboxi semelhantes usados nas técnicas da cefalosporina, penicilina e peptideos podem também ser utilizados para proteger substituintes do grupo carboxi da azetidinona. Outros exemplos destes grupos são encontrados em E. Haslam, "Protective Groups in Organic chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 5. A expressão afim "carboxi protegido" indica que um grupo carboxi é substituído com um dos grupos protectores de carboxi atrás referidos. A expressão "grupo protector de amino" refere-se a substituintes do grupo amino habitualmente utilizados para bloquear ou proteger a funcionalidade amino enquanto se fazem reagir outros grupos funcionais no composto. Exemplos desses grupos protectores de amino incluem o grupo formilo, o grupo tritilo, o grupo ftalimido. Grupos protectores de amino semelhantes usados nas técnicas da cefalosporina, penicilina e peptideos são também abrangidos pelas expressões atrás referidas. Outros exemplos de grupos referidos pelas expressões atrás mencionadas são descritos por J. W. Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed. , Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2, e T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7. A expressão afim "amino protegido" indica que um amino é substituído com um grupo protector de amino atrás discutido.

Na definição atrás referida dos compostos representados pela fórmula (1), C^-C^. alquilo refere-se aos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tais como metilo, etilo, n-propilo, 13

J isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo)'/' 3-metilpen-tilo, e grupos alquilo afins; C^-Cg alquilo súbstituído por ciano refere-se a cianometilo, cianoetilo, 4-cianobutilo, etc.; c1“c6 alquilo substituído por carboxi refere-se a grupos tais como carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, etc.; C -Cg alquilo substituído por halogénio refere-se a clorometilo, bromometilo, 2-cloroetilo, 1-bromometi-lo, 4-clorobutilo, 4-bromopentilo, 6-cloro-hexilo, 4-fluorobuti-lo, 3—fluoropropilo, fluorometilo, etc.; C^-Cg alquilo substituído por amino refere-se a grupos tais como 2-aminoetilo, aminome-tilo, 3-aminopropilo e 4-aminobutilo; C^-Cg alquilo substituído por C1~C4 alcoxi refere-se a metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-eto-xietilo, etoximetilo, 3-propoxipropilo, 3-etoxibutilo, 4-t-buti-loxibutilo, 3-metoxipentilo, 6-metoxi-hexilo, e grupos afins; C -C6 alquilo substituído por C1-C4-alquiltio refere-se a grupos tais como por exemplo metiltiometilo, 2-metiltioetilo, 2-etiltio-propilo, 4-metiltiobutilo, 5-etiltio-hexilo, 3-t-butiltiopropilo, e grupos afins; C^Cg alquilo substituído por trifluorometilo é exemplificado por 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, etc.; e c1”c6 alquilo substituído por trifluorometiltio refere-se a, por exemplo, trifluorometiltiome-tilo, 2-trifluorometiltioetilo, 2-trifluorometiltiopropilo, 4-trifluorometiltiobutilo, 5-trifluorometiltio-hexilo, e grupos afins substituídos com C^-Cg alquilo.

Quando na fórmula (1) A é um grupo da fórmula 0

II R-C-e R é um grupo fenilo substituído em que o(s) substituinte(s) é (são) representado(s) por a e a', exemplos desses grupos são halofenilo tal como 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 14

Ν,

J 2.4- diclorofenilo, e 3,5-diclorofenilo; hidroxdfienil-ò tal como 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxif enilo', 2,4-di-hidro-xifenilo, e 3,4-di-hidroxifenilo; alcoxifenilo, tal como 2,6-di-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-t-butiloxifenilo, 4-metoxi-3-etoxifenilo, e 4-n-propoxifenilo; alcanoiloxifenilo tal como 2-acetoxifenilo, 4-propionoxifenilo, 4-formiloxifenilo, 4-acetoxifenilo, 3-butiriloxifenilo, e 3-ace-toxifenilo; alquilfenilo tal como 4-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2.4- dimetilfenilo, 3-t-butilfenilo, 4-etilfenilo, 4-etil-3-metil-fenilo, e 3,5-dimetilfenilo; alquiltiofenilo tal como 4-metiltio-fenilo, 3-n-butiltiofenilo, 2-etiltiofenilo, 3,4-dimetiltiofeni-lo, e 3-propiltiofenilo; aminofenilo tal como 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3,5-diaminofenilo, e 3-aminofenilo; alcanoilamino tal como 2-acetilamino, 4-acetilamino, 3-propionilamino, e 4-butirilamino; alquilsulfonilamino tal como 3-metilsulfonilami-no, 4-metilsulfonilamino, 3,5-(dimetilsulfonilamino)fenilo, 4-n-butilsulfonilaminofenilo, e 3-etilsulfonilaminofenilo; carboxifenilo tal como 2-, 3-, ou 4-carboxifenilo, 3,4-dicarboxi-fenilo, e 2,4-dicarboxifenilo; carbamoilfenilo tal como 2-carba-moilfenilo, 2,4-dicarbamoilfenilo, e 4-carbamoilfenilo; hidroxi-metilfenilo tal como 4-h.idroximetilfenilo e 2-hidroximetilfenilo; aminoetilfenilo tal como 2-aminometilfenilo e 3-aminoetilfenilo; e carboxifenilo tal como 2-carboximetilfenilo, 4-carboximetilfe-nilo, e 3,4-dicarboximetilfenilo; e os grupos fenilo substituídos tendo diferentes substituintes tais como 4-cloro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 3,5-dicloro-4-hidroxifenilo, 4-hidroxi--3-clorofenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 4-etil-3-hidroxifenilo, 4-metoxi-3-hidroxifenilo, 4-t-butiloxi-2-hidroxifenilo, 4-acetil-amino-3-metoxifenilo, 3-amino-4-etilfenilo, 2-aminometil~4-cloro-fenilo, 2-hidroximetil-3-metoxifenilo, 2-hidroximetil-4-fluorofe-nilo, 2-acetoxi-4-aminofenilo, 4-acetoxi-3-metoxifenilo, 3-iso-propiltio-4-clorofenilo, 2-metiltio-4-hidroximetilfenilo, 4-car-boxi-3-hidroxifenilo, 4-etoxi-3-hidroxifenilo, 15

4-metilsulfonilamino-2-carboxifenilo, 4-axnino-3,-Gló\pófenilo, 2-carboximetil-4-hidroxifenilo.

Quando R á um grupo fenilo substituído e a' ou a é C1-C4 haloalquilo ou c1_c4 perhaloalquilo, exemplos desses substituintes incluem clorometilo, iodometilo, triclorometilo, tricloroetilo, 2-bromo-2-metilpropilo, cloropropilo, e fluorome-tilo.

Exemplos em que R é um grupo representado pela fórmula

a

(Z)m-CH 2* • t * ' ·

com m = 0 são: fenilacetilo, 4-hidroxifenilacetilo, 4-clorofe-nilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-metoxifenilacetilo, 3-etoxifenilacetilo, 2-aminometilfenilacetilo, 3-carboxifenil-acetilo, 4-acetoxifenilacetilo, 3-aminofenilacetilo, 3 4-acetil-aminofenilacetilo; e com m = 1 e Z = 0, fenoxiacetilo, 4-cloro-fenoxiacetilo, 4-fluorofenoxiacetilo, 3-aminofenoxiacetilo, 3-hidroxifenoxiacetilo, 2-metoxifenoxiacetilo, 2-metiltiofenoxiacetilo, 4-acetilaminofenoxiacetilo, 3,4-dimetilfenoxiacetilo, e 3-hidroximetilfenoxiacetilo; e com m = 1 e Z = S, feniltioaceti-lo, 4-clorofeniltioacetilo, 3,4-diclorofeniltioacetilo, 2-fluoro-feniltioacetilo, 3-hidroxifeniltioacetilo, e 4-eto'xifeniltioace-tilo.

Exemplos quando R é R^CI^- em que R3 é um grupo arilo são: naftilo, 2-tienilacetilo, 3-tienilacetilo, 2-furilacetilo, 2-benzotienilacetilo, 2-benzofurilacetilo, indol-2-ilacetilo, lH-tetrazol-l-ilacetilo, oxazol-2-ilacetilo, oxazol-4-ilacetilo,

tiazol-4-ilacetilo, 2-aminotiazol-4-ilacetilo._, . 1,3) 4-oxadiazol--2-ilacetilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilacetilo, 1,3,4-tiadiazol-2-il-acetilo, 5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-ilacetilo e benzoaminotiazoilo, e grupos arilo afins substituídos facultativamente por grupos amino, C1“C4 alquilsulfonilamino, hidroxi, halo, C^-C^ alquilo ou C1-C4~alcoxi.

Exemplos em que R é um grupo metilo substituído representado pela fórmula R4-CH(Q)- e Q é amino, carboxi, hidroxi, ou sulfo, são 2-carboxi-2-fenilacetilo, 2-carboxi-2-(4-hidroxife-nil)acetilo, 2-amino-2-fenilacetilo, 2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetilo, 2-amino-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)acetilo, 2-amino-2--(ciclo-hex-1,4-dien-l-il)acetilo, 2-hidroxi-2-fenilacetilo, 2-formiloxi-2-fenilacetilo, 2-sulfo-2-fenilacetilo, 2-sulfo-2--(4-metilfenil)acetilo, e 2-acetoxi-2-(3-hidroxifenil)acetilo, 2-amino-2-(2-tienil)acetilo, 2-amino-2-(3-benzotienil)acetilo, 2-amino-2-(lH-tetrazol-l-il)acetilo, 2-hidroxi-2-(1,3,4-tiadia-zol-2-il)acetilo, 2-amino-2-(2-aminotiazol-4-il)acetilo, 2-carbo-xi-2-(2-tienil)acetilo, 2-carboxi-2-(benzotien-2-il)acetilo, e 2-hidroxi-2-(benzofur-2-il)acetilo; e quando Q é um grupo amino substituído representado pela fórmula 0 RX 0 π | ii -NH-C-N—C-R^ sendo exemplos de grupos acilo 2-(N-metil-N-benzoilcarbamoilami-no)-2-fenilacetilo, 2-(N-metil-N-cinamoilcarbamoilamino)-2-(2--furil)acetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoilureido)-2-(4-clorofenil)-acetilo, 2-[N-metil-N-(2-clorocinamoil)carbamoilamino]-2-(2-tienil) -acetilo, e 2-(N-etil-N-acetilcarbamoilamino)-2-(4-hidroxife-nil)acetilo; e quando Q é um grupo amino substituído representado pela fórmula 17

-Ν Ο

exemplos são 2-[ (3-metilimidazolidin-2-ona-l-il) carbonilamino]-2--fenilacetilo, 2-[(3-acetilimidazolidin-2-one-l-il)carbonilami-no]-2-fenilacetilo, 2-[ (3-metilsulfonilimidazolidin-2-one-l-il) --2-(2-tienil)acetilo, e 2-[(3-acetil-hexahidropirimidin-2-one-l--il) carbonilamino]-2-fenilacetilo; e quando Q é um grupo benzami-do substituído com hidroxi representado pela fórmula

(OH)x

—NH 0 \ / exemplos desses grupos acilo são 2-(2,4-di-hidroxibenzamido) -2--fenilacetilo, 2- (4-hidroxibenzamido) -2- (4-hidroxifenil) acetilo, 2- (3,4-di-hidroxibenzamido) -2- (2-aminotiazol-4-il) acetilo, 2- (3,5-di-hidroxibenzamido) -2-(3-tienil) acetilo, e 2- (2-hidroxi-benzamido) -2- (2-benzofuril) acetilo.

Quando Q é um grupo piridinocarbonilamino substituído com hidroxi, exemplos incluem por exemplo, 2-hidroxipiridin-4--on-6-ilcarbonilamino e 3-hidroxipiridin-4-on-6-ilcarbonilamino. Quando Q é um grupo piridilcarbonilamino exemplos são por exemplo , piridin-3-ilcarbonilamino, 4-aminopiridin-3-ilcarbonilamino, 5-cloropiridin-2-ilcarbonilamino, 3-carboxipiridin-4-ilcarbonil-amino, e 4-aminopiridino-2-ilcarbonilamino. Quando Q é um grupo imidazole ou pirazole tal como foi atrás definido incluem por 18

exemplo, 2-aminoimidazol-4-ilcarbonilamino, 5-carboxà-2-metilimi-dazol-4-ilcarbonilamino, 5-carboxipirazol-3-ilcarbonilamino, 3-aminopirazol-4-ilcarbonilamino e 4-hidroxipirazol-5-ilcarbonil-amino. Quando Q é um grupo benzpiridazin-4-on-3-ilcarbonilamino, exemplos de Q são representados pelas fórmulas

e

0 II C—NH-

Exemplos quando R é um grupo ceto ou um grupo substituído com oximino representados pelas fórmulas

R 5

-C- II 0 e

N \ °R6 são os grupos ceto 2-oxo-2-fenilacetilo, 2-oxo-2-(2-tienil)ace-tilo, 2-oxo-2-(2-aminotiazol-4-il)acetilo; e grupos substituídos com oximino 2-fenil-2-metoxi-iminoacetilo, 19

2-(2-tienil) -2-etoxi-iminoacetilo, 2- (2-furil) -2-metoxi-iminoace-tilo, 2-(2-benzotienil)-2-carboximetoxi-iminoacetilo, 2-(2-tie-nil)-2-(2-carboxietoxi)iminoacetilo, 2-(2-amino-l,2,4-tiadiazol--4-il)-2-metoxi-iminoacetilo, 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi--iminoacetilo, 2-(2-clorotiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetilo,

2-(2-aminotiazol—4-il)-2-(2-carboxiprop-2-il) oxi-iminoacetilo, 2-(2-aminotiazol-4-il) -2-(2-carbamoilprop-2-il) oxi-iminoacetilo, 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-metoxi-iminoacetilo, 2-(2-ami-notiazol-4-il)-2-(pirrolidin-2-one-il)-oxi-iminoacetilo, 2-(2--aminotiazol-4-il)-2-(l-metilpirrolidin-2-on-3-il)oxi-iminoacetilo, 2-fenil-2-(pirrolidin-2-on-3-il) oxi-iminoacetilo, 2-(2--aminooxazol-4-il)-2-(l-etilpirrolidin-2-on-3-il)oxi-iminoacetilo, 2—(2—aminotiazol-4—il)-2-(l-etilpiperidin-2-on-3-il)-2--oxi-iminoacetilo, e 2-(2-furil)-2-(pirrolidin-2-on-3-il)oxi-iminoacetilo.

Exemplos guando R é um grupo da fórmula

R 5

-C- II c / \

R„„ R

Vw·»-' podem ser encontrados em Hamashima, na Patente dos E.U.A. No. 4 634 617, aqui incorporada como referência. Substituintes exemplif icativos são para R ^ / hidrogénio, para R<-, fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, aminoisoxazolilo protegido facultativamente, aminotiazolilo protegido facultativamente, tiadiazolilo, e aminotiazolilo, e para Rg, C^-C^ alquenilo, especialmente metileno.

Quando R6 é C -C alquilo substituído por fenilo ou fenilo substituído, esses grupos são exemplificados por benzilo, 4-hidroxibenzilo, 4-clorobenzilo, 3-carboxibenzilo, 20

3-cloro-4-hidroxibenzilo, 2-feniletilo, 1-feniletiloy 3-fenilpro-pilo, 4-hidroxi-2-fenilpropilo, 3-fenilbutilo e grupos fenilal-quilo afins.

Quando Rg representa C1“C4 alquilo substituído por amino ou amino protegido, exemplos incluem 2-aminoetilo, 3-ami-nopropilo, 4-aminobutilo, 2-aminopropilo e os grupos em que o grupo amino é protegido por um grupo protector de amino.

Quando R,_ é C -C. alquenilo, exemplos incluem alilo, ό 2 4 buteno-2, buteno-3, buteno-1, e grupos afins.

Os catalisadores do tipo ácido de Lewis são caracteri-zados pela presença de um orbital vazio que pode aceitar um par de electrões disponível, ou não partilhados, por exemplo num átomo de oxigénio, enxofre ou haleto, ou num orbital π, de um composto do tipo base de Lewis para formar uma ligação covalente. Exemplificativos de catalisadores de metal do tipo ácido de Lewis apropriados são cloreto de alumínio, cloreto estânico, brometo estânico, cloreto de zinco, brometo de zinco, pentacloreto de antimónio, tetracloreto de titânio, cloreto férrico, tricloreto de gálio, tetracloreto de zircónio, cloreto mercúrico, tricloreto de crómio e agentes haleto de metal afins apresentando actividade catalítica do tipo Friedel-Crafts. De entre esses os catalisadores preferidos são cloreto estânico, tetracloreto de zircónio e tetracloreto de titânio. 0 cloreto estânico é especialmente preferido. A quantidade de catalisador utilizada varia de preferência entre cerca de 1,0 e 3 moles por mole de cloreto de sulfinilo (2).

Os compostos nitro incluem C-Cy nitroalcanos e arilos 1 o substituídos com nitro, e são representados por nitrometano, nitroetano, 1-nitropropano, 2-nitropropano, p-nitrotolueno, 21 ν

x alfa-nitrotolueno, e nitrobenzeno. Nitrometano, 1^-nitropropano, nitroetano, e nitrobenzeno são preferidos. 0 nitrometano é especialmente preferido. 0 composto nitro utilizado apresenta-se de preferência na quantidade variando entre cerca de 1 e cerca de 4 moles por mole do cloreto de sulfinilo (2).

4-Clorossulfinilazetidinonas da fórmula (2) usadas no processo são compostos conhecidos e são descritos por Kukolja, na Patente dos E.U.A. No. 4 081 440, aqui incorporada como referência. Exemplos de materiais de partida que são usados no processo são 3-meti1-2-(4-clorossulfinil-2-oxo-3-fenilacetilamino-l-aze-tidinil)-3-butenoato de t-butilo, 3-metil-2-(4-clorossulfinil-2--oxo-3-fenoxiacetilamino-l-azetidinil)-3-butenoato de t-butilo, 3-meti1-2-(4-clorossulfini1-2-oxo-3-fenoxiacetilamino-1-azetidin-il)-3-butenoato de difenilmetilo, 3-metil-2-(4-clorossulfinil-2--oxo-3-fenilacetilamino-l-azetidinil)-3-butenoato de p-metoxiben-zilo, 3-metil-2-(4-clorossulfinil-2-oxo-3-fenoxiacetilamino-l--azetidinil)-3-butenoato de p-nitrobenzilo, 3-metil-2-(4-cloros-sulfinil-2-oxo-3-benzoilamino-l-azetidinil)-3-butenoato de difenilmetilo, 3-metil-2-[4-clorossulfinil-2-oxo-3-(a-t-butiloxi-carbonilaminofenilacetilamino)-1-azetidinil]-3-butenoato de p-nitrobenzilo, 3-metil-2-(4-clorossulfinil-2-oxo-3-fenoxiace-tilamino-l-aztidinil)-3-butenoato de benzilo, e 3-metil-2-(4--clorossulfini1-2-oxo-3-acetilamino-1-azetidinil)-3-butenoato de benzhidrilo. Azetidinonas preferidas são representadas pela fórmula (2) onde A é um grupo da fórmula 0

H R-C- grupo éster substituído, e R é benzilo, fenoximetilo ou tienilmetilo. Um preferido R1 da fórmula 2 é benzilo ou benzilo especialmente p-nitrobenzilo. -X. O processo é realizado a uma temperatura variando entre cerca de -15°C e cerca de 60°C e de preferência entre cerca de -10° e cerca de 0°C, e num solvente orgânico inerte. Os solventes que podem ser usados são descritos por Kukolja, na Patente dos E.U.A. No. 4 052 387, que é aqui incorporada como referência e em que é descrito o processo de ciclização básico. Solventes preferidos são apróticos e incluem os hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, etc., e os hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, cloreto de metileno, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, 1,1,2-tricloroetano, etc. Solventes especialmente preferidos são benzeno e tolueno.

Tal como é atrás indicado, o processo é realizado em condições substancialmente anidras. Quantidades vestigiais de água são toleráveis; contudo, é desejável manter a mistura da reacção no processo tão seca quanto possível.

Numa apresentação preferida do invento, um composto oxo encontra-se também presente durante a ciclização. Os compostos oxo usados no processo são descritos por Chou, na Patente dos E.U.A. No. 4 190 724, que é aqui incorporada como referência, e são seleccionados de entre o grupo ‘R2-0-R2> Z O, R2-C-R2i Z’ C=0 (R'2>3P">0' em que cada R2 ® independentemente C^-C^ alquilo; cada R'2 é independentemente C1~C4 alquilo, C5-Cg cicloalquilo, fenilo ou fenilo substituído por C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi, ou halogénio; Z é fCH2)-m, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, ou -CH2-0-CH2CH2CH2-; m é 4 ou 5; e Z' é

η -Ο Ι \ R°2 ο em que cada um dos R é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, e n é 3 a 6. Compostos oxo preferidos são éter dietílico, éter di-n-propí-lico, acetona e metil-etil-cetona. Especialmente preferido é o éter dietílico. 0 composto oxo utilizado no processo apresenta-se de preferência numa quantidade correspondendo a entre cerca de 0,75 e cerca de 2 moles por mole do cloreto de sulfinilo (2).

Numa outra apresentação preferida do invento, um composto não saturado está presente durante a cilização. 0 composto não saturado que pode ser usado no processo pode ser seleccionado de entre C2-cio olefinas, C5-cio cicloolefinas, C^-C^q diolefinas não-conjugadas, c3“c10 alenosf e C6_cio diolefinas não conjugadas. Exemplos desses alquenos, alcadienos, cicloalquenos, alertos e ciclodienos incluem, por exemplo, os alquenos etileno, propileno, 1-buteno, 2-buteno, 1-penteno, 2-penteno, 1-hexeno, 3-hexeno, 1-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-noneno, 3-noneno, 1-deceno, 5-deceno, e alquenos terminais e não terminais afins; alcadienos não conjugados tais como 1,4-pen-tadieno, 1,4-hexadieno, 3-metil-l,4-hexadieno, 1,5-hexadieno, 1,5-heptadieno, 1,5-heptadieno, e dienos afins; ciclodienos não conjugados tais como 1,4-ciclo-hexadieno, 1,4-ciclo-heptadieno, etc.; alenos tais como aleno, metilaleno (1,2-butadieno), dime-tilaleno (2,3-pentadieno), etc.; cicloalquenos tais como ciclo-penteno, l-metilciclopent-2-eno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, ciclo-octeno, etc. 0 alqueno, alcadieno ou aleno podem ter cadeia linear ou ramificada ou podem ser substituídos com um grupo inerte, de preferência num átomo de carbono saturado do alqueno. Por exemplo, o composto não saturado pode ser substituído com alquilo, tal como metilo, etilo ou isopropilo; halogénio (de preferência numa posição não-alílica); um grupo carboxi esteri-fiçado; um grupo aromático tal como fenilo ou tolilo; nitro; ciano; e alcoxi tal como metoxi ou etoxi; e substituintes apró-ticos afins que são inertes nas condições do processo.

Alquenos não terminais podem ser usados sob as formas quer cis quer trans. Compostos não saturados preferidos do invento são os alquenos, por exemplo, 1-penteno, 2-penteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 1-hepteno, 1-octeno e 1-deceno; e os ciclo-alquenos, ciclopenteno e ciclo-hexeno. Especialmente preferido é 1-hexeno. 0 composto não saturado utilizado no processo está de preferência presente numa quantidade correspondendo a entre cerca de um mole e cerca de dois moles por mole de cloreto de sulfinilo (2) . Uma quantidade especialmente preferida varia entre cerca de um mole e cerca de 1,5 mole de composto não saturado por mole de cloreto de sulfinilo (2). Os melhores resultados são alcançados com 1 mole de composto não saturado, especialmente 1-hexeno, por mole do composto da fórmula (2).

Numa apresentação especialmente preferida do invento, o composto da fórmula (1) é formado por reacção da 4-clorossulfi-nilazetidin-2-ona da fórmula (2) com entre cerca de 1,5 e cerca de 3 moles de cloreto estânico por mole de azetidinona, entre cerca de 0,75 e cerca de 2 moles de éter etílico por mole de azetidinona, entre cerca de 1 e 2 moles de 1-hexeno por mole da azetidinona, e cerca de 1 a 4 moles de nitrometano por mole de azetidinona, num solvente inerte em condições especialmente anidras a uma temperatura variando entre cerca de -10°C e cerca 25

de 0°C. Os melhores rendimentos foram obtidos utilizando equivalentes 2,5 molares de nitrometano e 1,0 equivalente molar de 1-hexeno com éter etílico e cloreto estânico. O processo deste invento é realizado geralmente como se segue. A 4-clorossulfinilazetidinona (2) é dissolvida num solvente orgânico inerte anidro. A solução é arrefecida até uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 15°C. O composto nitro é adicionado à solução, arrefecido até cerca de -10°C, e agitado. O catalisador, e, se desejado, o composto oxo e composto não saturado, num solvente, são arrefecidos até cerca de -10°C e adicionados à solução de cloreto de sulfinilo. A solução é agitada sob azoto e deixada atingir mais ou menos a temperatura ambiente. O complexo é separado a partir da mistura da reacção, por exemplo, por filtração ou centrifugação, é lavado com um solvente inerte e decomposto com um álcool inferior tal como álcool metílico. O éster sulfóxido de 3-exometilenocefam forma-se sob a forma de um precipitado sólido, é filtrado, lavado e seco para utilização subsequente.

Tal como é aqui atrás mencionado, a utilização dos compostos nitro atrás definidos no processo de ciclização conhecido dá origem a velocidades e rendimentos da reacção melhorados de éster de sulfóxido de 3-exometilenocefam. Os rendimentos de éster de sulfóxido geralmente obtidos são de 2% a 4% superiores aos das preparações de controlo. Esses rendimentos aumentados e velocidades de reacção melhoradas são de valor económico substancial na produção de grandes quantidades do éster de sulfóxido de 3-exometilenocefam. O éster de sulfóxido de 3-exometilenocefam (1) é usado como um intermediário na preparação de antibióticos cefalosporina, por exemplo, cefaclor, ácido 75-fenilglicilamino--3-cloro-3-cefem-4-carboxílico, por métodos conhecidos. 0 intermediário (1) pode também ser usado para preparar cefalexina, ácido 7B-fenilglicilamino-3-metil-3-cefem-4-carboxílico. Consequentemente, os rendimentos aumentados realizados no processo deste invento dão origem a uma produção aumentada destes compostos antibióticos importantes. 0 modo pelo qual os compostos nitro funcionam para proporcionar rendimentos aumentados de (l) com velocidades de reacção melhoradas ainda não foi determinado. Existe a possibilidade dos compostos nitro funcionarem de modo a permitirem maiores graus de liberdade para o complexo de metal-cloreto de sulfinilo insolúvel para participar nas reacções de encerramento do anel em oposição à formação de sub-produtos. Contudo, presentemente é incerto se o composto nitro funciona de modo a seleccionar a reacção desejada em detrimento das reacções de competição tal como descrito ou de algum modo diferente. A Secção Experimental que se segue proporciona outra descrição do invento mas não é elaborada para ser limitativa do seu âmbito.

SECCAO EXPERIMENTAL

Geral: Os compostos nitro (nitrometano, nitroetano, 1-nitropropano e nitrobenzeno), foram secos com alumina B (acti-vidade 1). O tolueno foi seco usando um crivo molecular do tipo 4A. Todas as reacções foram realizadas em meios ambiente de azoto seco. O ensaio para os produtos 3-metilenocefem (fórmula 1) foi realizado usando um HPLC (foi usada uma coluna de 4,5 mm x 5,0 cm, revestida com octilo, de 3 microns, comprimento de onda 254 nm, caudal de 1,7 ml/min, e uma fase móvel de tetra-hidrofurano a 32%, ácido fosfórico a 0,5%, em água). Espectros de 1H RMN foram obtidos em CDCl^ e registados num espectrómetro QE-300 (300 MHz). 27

As abreviaturas sao as que seguem: s-singeleto; d-dubleto; t-tripleto; q-quarteto, m-multipleto.

Preparação 1 3-Metil-2- (2-clorossulf inil-4-oxo-3-imido-l-azetidinil) -3-butano-ato (aqui referido como cloreto de sulfinilo).

Para preparação do produto do título, realizou-se o seguinte. Um balão de fundo redondo com três tubuladuras, de um litro, foi equipado com um agitador mecânico, dispositivo de Dean-Stark, condensador equipado com uma entrada de azoto, e um termómetro. 0 balão da reacção foi então carregado com 29,84 g de poli(copolímero 4-vinil-piridina/divinilbenzeno) (KF=44,9% água) e 796 ml de tolueno. Esta pasta foi aquecida até refluxo (110° a 112°C) sob atmosfera de azoto até serem recolhidos 160 ml de azeótropo de tolueno por meio de um aparelho Dean-Stark. A pasta foi arrefecida até 60°C com um banho de gelo antes de se adicionarem ao balão da reacção 49,28 g (97,8 de pureza, 96,1 mmoles) de ácido (1B)-6-[ (fenoxiacetil) amino]penicilânico, 1-óxido de éster de (4-nitrofenil)metilo e 21,86 g (12,1 mmoles, 1,26 equivalentes) de N-cloroftalimida. Foi usado tolueno (20 ml) para enxaguar reagentes para o interior do balão. A mistura foi aquecida até refluxo durante 120 minutos (o tempo foi iniciado a 109°C) e foram recolhidos 59 ml de azeótropo de tolueno. A mistura da reacção foi então imediatamente arrefecida até 15°C e filtrada e a massa sólida polímero/ftalimida foi lavada com 104 ml de tolueno e eliminada. A solução de cloreto de sulfinilo amarela ou foi usada imediatamente ou armazenada a 0o a 5°C sob argão dependendo da sua utilização. 29

sulfinilo foi arrefecida até 15°C e a pasta de cloreto de estanho (IV)/éter dietílico/tolueno foi adicionada ao cloreto de sulfinilo em 5 a 10 segundos usando 5 ml de enxaguadela com tolueno. A pasta resultante foi deixada evoluir até exotermia a 21° a 23°C e agitada durante 18 horas sob azoto.

A pasta foi filtrada, lavada com 25 ml de tolueno e devolvida ao frasco da reacção com 70 ml de álcool metílico. A pasta resultante foi agitada e deixada cristalizar a 21° a 23°C durante 15 minutos. A pasta foi então arrefecida a de 0o a 5°C e agitada durante outras três horas e quarenta e cinco minutos. Após 2 horas neste tratamento com álcool metílico, foram adicionados 15 ml de água desionizada. A pasta foi filtrada e o produto foi lavado com 30 ml de álcool metílico. O sólido de côr clara foi seco num forno de vácuo a de 45° a 60°C durante de 15 a 16 horas. O rendimento isolado corrigido do ensaio de ácido 3-metileno-7-[(fenoxiace-til)-amino] cefem-4-carboxílico, éster de (4-nitrofenil)metilo, 1-óxido (1) foi de 68,1% (9,21 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 94,2% por ensaio HPLC de replica-ção. \l 28

1H RMN; (CDC1 , 3Ό0 MHZ, ppm) 1,92 (s, 3H, CH3), 4,50:4,56(AB, 2H, J=15,1 Hz, cadeia lateral CH2), 4,99 (s, 1H, CH2 olefínico(, 5,06 (s, 1H, -CHCOOpNB), 5,22 (d, 1H, J=l,6 Hz, CH2 olefínico), 5,25:5,33 (AB, 2H, J=12,9 Hz, pNB CH2), 5,53 (d, 1H, J=4,6 Hz, azetidinona H), 6,27 (dd, 1H, J=4,6 Hz e 10,8 Hz, azetidinona H), 6,90 (dd, 2H, J=7,4 Hz e 8,5 Hz, cadeia lateral ArH), 7,01 (t, 1H, J=7,4, cadeia lateral ArH), 7,30 (dd, 2H, J=7,4 Hz e 8,5 Hz, cadeia lateral ArH), 7,50 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, J=8,9

Hz, pNB ArH), 7,98 (d, 1H), J=10,8 Hz, N-H), 8,23 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, J=8,9 Hz, pNB ArH).

Exemplos

Nos exemplos que se seguem, foi produzido ácido 3-meti-leno-7-[(fenoxiacetil)-amino]cefem-4-carboxílico, éster de (4-nitrofenil)metilo, 1-óxido (1). O Quadro 1 resume os resultados dos Exemplos.

Exemplo l

Um balão de fundo redondo com três tubuladuras, de 500 ml, foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto, e um termómetro. 0 balão da reacção foi carregado com 220 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (25,5 mmoles tendo como base ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil)amino]penicilânico, 1-óxido do éster de (4-nitrofenil)metilo. Num balão separado de 50 ml foram adicionados 10 ml de tolueno e éter dietilico [2,5 ml (1,76 g) 23,9 mmoles], e a solução foi arrefecida até de 0o a -5°C. Cloreto de estanho (IV) [5,1 ml (11,36 g) 43,6 mmoles] foi adicionado à solução de tolueno/éter dietilico e a pasta resultante foi imediatamente arrefecida até 0°C com uma banho de acetona/neve carbónica. A solução em tolueno de cloreto de 1H RMN; (CDC13, 300 MHz, ppm) 3,57:3,74 (ABy 2H, J=4,1 Hz, CH2), 4,55 (s, 2H, cadeia lateral CH2), 4,89 (d, 1H, J=4,80 Hz, azetidinona H) , 5,28 (s, 2H, pNB CH2), 5,31 (s, 1H, -CHCOOpNB), 5,48 (d, 1H, J=l,50 Hz, exo CH ) , 5,78 (S, 1H, exo CH2), 6,03 (dd, 1H, J=4,80 Hz e 10,70 Hz, azetidinona H), 6,93 (dd, 2H, J=8,30 Hz e 7,40 Hz, cadeia lateral ArH), 7,0 (t, 1H, J=Hz, cadeia lateral

ArH), 7,29 (dd, 2H, J=8,30 Hz e 7,40 Hz, cadeia lateral ArH), 7,49 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, J=8,90 Hz, pNB ArH), 8,11 (d,

1H, J=10,70 HZ, N-H) , 8,25 (ΑΑ'ΒΒ' , 2H, J=8,90 Hz, pNB

ArH) .

Exemolo 2 O Exemplo l (atrás referido) foi repetido exceptuando: a solução em tolueno de cloreto de sulfinilo foi arrefecida até -50°C antes de se adicionar a pasta a 0°C de cloreto de estanho (IV)/éter dietílico/tolueno. Não se adicionou água durante a agitação de álcool metílico. 0 rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 65,3% (8,5 g, teóricos = 12,33 g) e a pureza foi determinada como sendo de 94,7% por ensaio HPLC em replica-ção.

Exemplo 3 O Exemplo 1 (atrás referido) foi repetido exceptuando: a solução em tolueno de cloreto de sulfinilo foi arrefecida até -10°C antes de se adicionar pasta a 0°C de cloreto de esta-nho/éter dietílico/tolueno. Não se adicionou água durante a agitação de álcool metílico. O rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 66,3% (8,45 g, teóricos = 12,33 g) e a pureza foi determinada como sendo de 96,7% por ensaio HPLC em replicação.

Exemplo 4 O Exemplo 1 (atrás referido) foi repetido exceptuando: não se ter utilizado éter dietílico na reacção. Não foi adicionada água durante a agitação com álcool metilico. 0 rendimento isolado corrigido do ensaio de (11 foi de 50,5% (10,15 g, teóricos = 19,58 g) e a pureza foi determinada como sendo de 97,3% por ensaio HPLC em replicação.

Exemplo 5

Um balão de fundo redondo com três tubuladuras, de 500, ml foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto, e um termómetro. 0 balão da reacção foi carregado com 192 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (25,5 mmoles à base de ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil)amino]penicilânico, 1-óxido de éster de (4-nitrofenil)metilo. Num balão de 50 ml separado foram adicionados 10 ml de tolueno. Este tolueno foi arrefecido até de 0o a -5°C antes de se adicionar cloreto de estanho (IV) [5,1 ml (11,36 g) 43,6 mmoles]. A solução resultante foi imediatamente arrefecida até -10°C com um banho de acetona/neve carbónica. Nitrometano [3,5 ml (3,94 g) 64,6 mmoles] foi adicionado à solução de cloreto de sulfonilo e a solução resultante foi arrefecida até -10°C com um banho de acetona/neve carbónica. A solução de cloreto de estanho (IV)/tolueno foi adicionada à solução de dloreto de sulfinilo a -10°C em de 5a 10 segundos usando 5 ml de enxaguadel com tolueno. A pasta resultante foi deixada evoluir até exotermia até 21° a 23°C e agitada durante quatro horas sob azoto. A pasta foi filtrada, lavada com 25 ml de tolueno e devolvida ao balão da reacção com 70 ml de álcool metilico. A pasta resultante foi agitada e deixada cristalizar a de 21° a 32

23°C durante 15 minutos. A pasta foi então arrefecida a de 0o a 5°C e agitada durante outras três horas e quarenta e cinco minutos. Ãs duas horas deste tratamento com álcool metílico, foram adicionados 15 ml de água desionizada. A pasta foi filtrada e o produto foi lavado com 30 ml de álcool metílico. O sólido de côr clara foi seco num forno de vácuo a de 45° a 60°C durante de 15 a 16 horas. O rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 60,9% (7,96 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 97,4% por ensaio HPLC de replicação.

Exemplo 6 0 Exemplo 5 (atrás referido) foi repetido exceptuando: 1-hexeno [3,2 ml (2,17 g) 25,8 mmoles] foi também adicionado à solução em tolueno de cloreto de sulfinilo antes da adição de cloreto de estanho (IV)/tolueno. O rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 65,2% (8,47 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 98,0% por ensaio HPLC de replicação.

Exemplo 7

Um balão de fundo redondo de três tubuladuras, de 500 ml, foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto, e um termómetro. 0 balão da reacção foi carregado com 179 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (24,7 mmoles â base de ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil)amino]penicilânico, 1-õxido de éster de (4-nitrofenil)metilo. Num balão de 50 ml separado foram adicionados 10 ml de tolueno e éter dietílico [2,4 ml (1,70 g) 22,9 mmoles], e a solução foi arrefecida a de 0o a -5°C. Cloreto de estanho (IV) [4,9 ml (10,91 g) 41,9 mmoles] foi adicionado à solução de tolueno/éter dietilico. e a ..pasta resultante foi imediatamente arrefecida e mantida a 0°C com um banho de acetona/neve carbónica. Adicionou-se 1-hexeno [3,1 ml (2,10 g) 25,0 mmoles] à solução de cloreto de sulfinilo e a solução resultante foi arrefecida até 10°C. A pasta a 0°C de cloreto de estanho (IV)/éter dietílico/tolueno foi adicionada ao cloreto de sulfinilo em de 5 a 10 segundos usando 5 ml de enxaguadela com tolueno. A pasta resultante foi deixada evoluir até exotermia até 21° a 23°C e gitada durante quatro horas sob azoto. A pasta foi filtrada, lavada com 25 ml de tolueno e devolvida ao frasco da reacção com 80 ml de álcool metílico. A pasta resultante foi agitada e deixada cristalizar a de 21° a 23°c durante 15 minutos. A pasta foi então arrefecida a de 0o a 5°C e agitada durante outras três horas e quarenta e cinco minutos. Não foi adicionada água durante a agitação com álcool metílico. A pasta foi filtrada e o produto foi lavado com 30 ml de álcool metílico. O sólido de cor clara foi seco num forno de vácuo a de 45° a 60°C durante de 15 a 16 horas. 0 rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 70,0% (8,9 g, teóricos = 12,34 g) e a pureza foi determinada como sendo de 97,1% por ensaio HPLC de replicação.

Exemplo 8 0 Exemplo 5 (atrás referido) foi repetido exceptuando: éter dietílico [2,5 ml (1,76 g) 23,9 mmoles] foi utilizado tal como foi descrito no Exemplo 1. 0 rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 71,1% (9,60 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 94,3% por ensaio HPLC de replicação.

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Exemplo 9

Um balão de fundo redondo com três tubuladuras, de 500 ml, foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto, e um termómetro. 0 frasco da reacção foi carregado com 179 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (24,7 mmoles à base de ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil) amino]penicilânico, 1-óxido de éster de (4-nitrofenil)metilo. Num balão de 50 ml separado foram adicionados 10 ml de tolueno e éter dietilico [2,4 ml (1,70 g) 22,9 mmoles], e a solução foi arrefecida até de 0o a -5°C. Cloreto de estanho (IV) [4,9 ml (10,91 g) 41,9 mmoles] foi adicionado à solução de tolueno/éter dietilico e a pasta resultante foi arrefecida imediatamente até e mantida a 0°C com um banho de acetona/neve carbónica. 1-Hexeno [3,1 ml (2,10 g) 25,0 mmoles] e nitrometano [3,3 ml (3,72 g) 60,9 mmoles] foram adicionados à solução de cloreto de sulfinilo e a solução resultante foi arrefecida até 0°C com um banho de acetona/neve carbónica. A pasta a 0°C de cloreto de estanho (IV)/éter dietilico/tolueno foi adicionada ao cloreto de sulfinilo a 0°C em de 5 a 10 segundos usando 5 ml de enxaguadela com tolueno. A pasta resultante foi deixada evoluir até à exotermia até 21° a 23°C e em agitação durante quatro horas sob azoto. A pasta foi filtrada, lavada com 25 ml de tolueno e devolvida ao balão da reacção com 80 ml de álcool metílico. A pasta resultante foi agitada e deixada cristalizar a 21° a 23°C durante 15 minutos. A pasta foi então arrefecida a 0o a 5°C e agitada durante outras três horas e quarenta e cinco minutos. Não foi adicionada água durante a agitação com álcool metílico. A pasta foi filtrada e o produto foi lavado com 3 0 ml de álcool metílico. O sólido de cor clara foi seco num forno de vácuo a de 45° a 60°C durante de 15 a 16 horas. O rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 72,2% (9,16 g, teóricos = 12,34 g) e a pureza foi determinada como sendo de 97,3% por ensaio HPLC de replicação.

Exemplo 10 O Exemplo 5 (atrás referido) foi repetido exceptuando: éter dietílico [2,5 ml (1,76 g) 23,9 mmoles] foi utilizado tal como foi descrito no Exemplo 1, e nitrobenzeno [6,6 ml (8,21 g) 64,1 mmoles] foi usado em vez de nitrometano. A pasta de cloreto de sulfinilo/cloreto de estanho (IV)/éter dietílico/tolueno/ni-trobenzeno foi também deixada a agitar apenas durante 90 minutos a 21° a 23°C em vez de quatro horas. O rendimento isolado corrigido do ensaio de fl) foi de 70,5% (9,50 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 94,6% por ensaio HPLC de replicação.

Exemplo 11 0 Exemplo 5 (atrás referido) foi repetido exceptuando: éter dietílico [2,5 ml (1,76 g) 23,9 mmoles] foi utilizado tal como foi descrito no Exemplo 1, e 1-nitropropano [5,7 ml (5,68 g) 63,8 mmoles] foi usado em vez de nitrometano. A pasta de cloreto de sulfinilo/cloreto de estanho (IV)/éter dietílico/tolueno/l-ni-tropropano foi também deixada a agitar apenas durante 90 minutos a 21° a 23 °C em vez de durante quatro horas. O rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 69,7% (9,13 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 97,2% por ensaio HPLC de replicação. CN -

Exemplo 12 0 Exemplo 5 (atrás referido) foi repetido exceptuando: éter dietílico [2,5 ml (1,76 g) 23,9 mmoles] foi utilizado tal como foi descrito no Exemplo 1, e nitroetano [4,6 ml (4,80 g) 64,0 mmole] foi usado em vez de nitrometano. A pasta de cloreto de sulfinilo/cloreto de estanho (IV)/éter dietílico/tolueno/ni-troetano foi também deixada a agitar apenas durante 90 minutos a 21° a 23°C em vez de durante quatro horas, o rendimento isolado corrigido do ensaio de (11 foi de 69,5% (9,18 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 96,4% por ensaio HPLC de replicação.

Exemplo 13

Um balão de de fundo redondo com três tubuladuras, de 500 ml, foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto, e um termómetro. O balão da reacção foi carregado com 220 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (25,5 mmoles à base de ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil) aminojpenicilânico, 1-óxido de éster de (4-nitrofenil)metilo. Esta solução de cloreto de sulfinilo foi arrefecida até 15 °C antes de se adicionar cloreto de titânio (IV) [5,6 ml (9,69 g) 51,1 mmoles] puro por meio de uma pipeta volumétrica. A pasta resultante foi imediatamente aquecida até e mantida a 60°C sob um ambiente de azoto durante um tempo de reacção total de quatro horas. A pasta foi filtrada, lavada com 25 ml de tolueno e devolvida ao balão da reacção com 70 ml de álcool metílico. A pasta resultante foi agitada e deixada cristalizar a de 21° a 23°C durante 15 minutos. A pasta foi então arrefecida a de 0o a 5°C e agitada durante outras três horas e quarenta e cinco 37

minutos. Não foi adicionada água durante a agitação com álcool metílico. A pasta foi filtrada e o produto foi lavado com 30 ml de álcool metílico. O sólido de côr clara foi seco num forno de vácuo a de 45° a 60°C durante de 15 a 16 horas. 0 rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 65,4% (8,82 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 94,4% por ensaio HPLC de replicação.

Exemolo 14

O Exemplo 13 (atrás referido) foi repetido exceptuando: nitrometano [2,8 ml (3,16 g) 51,7 mmoles] foi adicionado â solução em tolueno de cloreto de sulfinilo antes de ser arrefecida até 15°C e foi adicionado cloreto de titânio (IV). 0 rendimento isolado corrigido do ensaio de fl) foi de 68,8% (9,45 g, teóricos =12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 92,7% por ensaio HPLC de replicação.

Exemplo 15 O Exemplo 13 foi repetido exceptuando: nitrometano [3,5 ml (3,94 g) 64,6 mmoles] e 1-hexeno [3,2 ml (2,17 g) 25,8 mmoles] foram adicionados â solução em tolueno de cloreto de sulfinilo antes de ser arrefecida até 15°C e foi adicionado cloreto de titânio (IV). A pasta de cloreto de sulfinilo/cloreto de titânio (IV)/nitrometano/1-hexeno foi também deixada a agitar apenas durante três horas a 60°C em vez de durante quatro horas. O rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 68,2% (8,99 g, teóricos = 12,74 g) e a pureza foi determinada como sendo de 96,7% por ensaio HPLC de replicação. Ν

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Exemplo 16

Um balão de fundo redondo com três tubuladuras, de 500 ml, foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto, e um termómetro. O balão da reacção foi carregado com 216 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (25,5 mmoles à base de ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil)amino]penicilânico, 1-óxido de éster de (4-nitrofenil)metilo. Esta solução de cloreto de sulfinilo foi arrefecida até 5°C. cloreto de zircónio (IV) [20,3 g (99,6% de pureza) 86,8 mmoles] foi pesado para um balão de fundo redondo de 50 ml num "saco de luvas" cheio com azoto. 0 frasco de 50 ml foi tapado e foram acrescentados 25 ml de tolueno por meio de uma seringa. A pasta cloreto de zircónio (IV)/tolueno foi adicionada à solução em tolueno a 5°C de cloreto de sulfinilo usando 25 ml adicionais de tolueno como enxaguadela. A pasta resultante foi deixada evoluir até exotermia até 21-23°C e em agitação durante 48 horas sob azoto. Análise HPLC indicou que a reacção não tinha progredido até ficar completa e assim a pasta foi aquecida até e mantida a 60°C durante três horas. A pasta foi filtrada e devolvida ao balão da reacção com 70 ml de álcool metílico. Não cristalizou qualquer produto a partir do tratamento com álcool metílico, e ássim (l) não foi recuperado.

Exemplo 17

Um balão de fundo redondo de três tubuladuras, de 500 ml, foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto, e um termómetro. 0 balão da reacção foi carregado com 136 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (19,3 mmoles â base de ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil)amino]penicilânico, éster-1--óxido de (4-nitrofenil)metilo. Esta solução de cloreto de i sulfinilo foi arrefecida até 15°C. Cloreto de; :z.irçónio (IV) [7,7 g (99,6% de pureza) 32,9 mmoles] foi pesado para um balão de fundo redondo, de 50 ml, num "saco de luvas" cheio com azoto. O balão de 50 ml foi tapado e 25 ml de tolueno e éter dietílico [1,9 ml (1,34 g) 18,1 mmole] foram adicionados por meio de uma seringa. A pasta de cloreto de zircónio (IV)/éter dietílico/to-lueno foi arrefecida até 0°C com um banho de acetona/neve carbónica antes de ser adicionada à solução em tolueno a 15°C de cloreto de sulfinilo. Tolueno (5 ml) foi usado para enxaguar nos reagentes. A pasta resultante foi deixada evoluir até á exotermia até 21° a 23°C e em agitação durante 18 horas sob azoto. A análise HPLC indicou que a reacção não tinha progredido até ficar completa e assim a pasta foi aquecida até e mantida a 60°C durante uma hora. A pasta foi filtrada e devolvida ao balão da reacção com 55 ml de álcool metílico. A pasta resultante foi agitada e deixada a cristalizar até 21° a 23°C durante 15 minutos. Água desionizada (10 ml) foi adicionada à pasta e a pasta resultante foi então arrefecida a 0-5°C e agitada durante mais uma hora. A pasta foi filtrada e o produto foi lavado com 20 ml de álcool metílico. O sólido de cor clara foi seco num forno de vácuo a de 45°c a 60°C durante de 15 a 16 horas. O rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 32,1% (3,36 g, teóricos = 9,64 g) e a pureza foi determinada como sendo de 92,0% por ensaio HPLC de replicação.

Ensaio 18

Um balão de fundo redondo com três tubuladuras, de 500 ml, foi equipado com um agitador mecânico, entrada de azoto, e um termómetro. 0 balão da reacção foi carregado.com 216 ml de uma solução em tolueno de cloreto de sulfinilo (25,5 mmoles à base de ácido (1B)-6-[(fenoxiacetil)amino]penicilânico, 1-óxido de éster de (4-nitrofenil)metilo. Nitrometano [80 ml (90.16 g) 1,48 mmoles] foi adicionado â solução de cloreto de sulfinilo e a solução resultante foi arrefecida até 15°C. Cloreto de zircõnio (IV) [10,1 g (99,6% de pureza) 43,2 mmoles] foi pesado para um balão de fundo redondo, de 50 ml, num "saco de luvas" cheio com azoto. 0 balão de 50 ml foi tapado e tolueno (25 ml) foi adicionado por meio de uma seringa. A pasta de cloreto de zircónio (IV)/tolueno foi arrefecida até 0°C com um banho de acetona/neve carbónica antes de ser adicionada a solução em tolueno a 15°C de cloreto de sulfinilo/nitrometano. Desenvolveu-se inicialmente uma solução, mas um sólido começou a precipitar após seis minutos. A reacção foi deixada evoluir até exotermia até 21° a 23°C e em agitação durante 105 minutos. Mais nitrometano [35 ml (39,45 g) 646,2 mmoles] foi adicionado durante este tempo de reacção para manter a mistura da reacção homogénea. A solução da reacção foi transferida para um balão de fundo redondo (para evaporação sob vácuo) usando nitrometano adicional [35 ml (39,45 g) 646,2 mmoles] para auxiliar a transferência. A solução da reacção foi evaporada sob vácuo até se obter um óleo e foram adicionados 70 ml de álcool metílico. A pasta resultante foi arrefecida e agitada a de 0o a 5°C durante 100 minutos. Água desionizada (15 ml) foi adicionada durante 50 minutos para dentro do tratamento com álcool metílico. A pasta foi filtrada e o produto foi lavado com 30 ml de álcool metílico. 0 sólido de cor clara foi seco num forno de vácuo a de 45° a 60°C durante de 15 a 16 horas. 0 rendimento isolado corrigido do ensaio de (1) foi de 66,2% (8,76 g, teóricos 41

= 12,74 g) e a pureza foi determinada como- - sendo de 96,4% ensaio HPLC de replicação. por

42 - 4

Ácido de Lewis = Cloreto de Esbanho (IV) (1,7 eq. 5^ S* >5 5^ 0 o o O o O a O •o rH cn cn in cn 04 o 0 -<H *> r\ •—, Ό h[ 03 \ Lf) VO O . O tn a (1) Ή rH ί- Ό vO vO in vO VO r· Ο G ra o •rH O o C td v E E E B s σ cn Λ d) 3 3 3 3 3 <u 0) w x: x: XI X! x: τ G G c c c rH rH 0 a) 0) 0 (D G G c c c 0 o Π C ¢- <u cr a cr E <U E 4) Ξ O S Ξ s E 0 0 Z2 X> ' D 3 3 3 Gl IO U U3 SZ » O x: x: x: X! +J N +J . c O G Q. 40 G c c c H 04 •H 04 ω E *rH (D 0) <u 0 c ^ c ^ c O 2 C c c c o 1 cr cr cr s B B O «4 « <u 3 3 3 D o x; x: x: SL, *H j—1 Π cn cn C G G cn O *H cn cn <T» 0) o 0 Q\ 4-5 4-5 •v *— ** c G G Td ω <P O o cT* ctí Sm I**·* __„ -P rrt U 0 o 0 u 0 u 0 u 0 U a CJ 0 o ιυ SL, cn cn cn cn cn cn tn cn cn cn cn Ict) ω lH 04 U 04 Sh cn Jh 04 cn cn cn cn CQ CN Ο o o -C 1 Λ 1 Λ 1 Λ 1 U 1 Gl 1 Μ 1 o. o s iH rH rH rH Λ H X3 rH -C H S cd o o) CD CO CN CO CN CO CN 03 04 04 04 CN H os rH iH w rH *—-* rH ‘--- ^ — ^ w 0 G 3 4-5 0 0 cd >cd X G θ’ 0 0 cd rH CG E Q E G 1 O a 0 a a U 0 O O a O O 0 Η ϋ O tn tn H tn ' H 1 1 H Exp. r-t 04 cn

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-J 46

Voltando agora à Figura 1, isotérmicas de cloreto de estanho (IV) que auxiliam fechos de anel. 0 que se usados nas figuras: & - 15°C, nitrometano (Al) Φ - 15 °C (A2) o - 0 0 C, nitrometano (Bl) u o O 1 (B2) m - -15°C, nitrometano (Cl) D --15 °C (C2)

são ilustradas reacções modificado com nitrometano segue define os símbolos

As reacções foram realizadas de acordo com a Experiência 1, com e sem a adição de nitrometano (2,5 equivalentes) às temperaturas indicadas do cloreto de sulfinilo. A Fig. 1 indica que as reacções na presença do nitrometano apresentaram velocidades mais rápidas de fecho do anel em comparação com as reacções sem nitrometano. Além disso, o rendimento de exometileno com nitrometano é mais elevado do que sem. A Fig. 2 é uma representação matemática de comparações de velocidades, e ilustra o facto de durante os primeiros 30 minutos de reacção, a velocidade de fecho do anel (% formação de exometileno) ser aumentada em 85%, 191 e 41% a 15°C, 0°C, e -15°C respectivamente. Matematicamente, AI é representado pela equação 47 Y=3,6467Χ, e Α2 é representado por Y=1,9667X. BI é representado matematicamente por Y=0,6800X enquanto que B2 é representado por Y=0,23333X. Cl é representado por Y=0,10333X e C2, Y=7,3333X10-2.

Lisboa, 2 de Janeiro de 1992 i

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3,° 1200 USBOA l

Claims

REIVINDICAÇÕES 1§. - Processo para a preparaçao de um éster de sulfó-xido de 3-exometilenocefam da fórmula: 0 H II

em çue A é um grupo protector de amino ou um grupo da fórmula: 0 fl R-C- em que R é o resíduo de um ácido carboxílico e R é um grupo protector de ácido carboxílico; caracterizado por compreender a combinação de clorossulfinilaze-tidinona da fórmula: - 2 - ί

(2 COOR1

num solvente inerte em condições substancialmente anidras com um catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Lewis, e um composto nitro a uma temperatura e tempo suficientes para proporcionar o composto da fórmula (1) . 2 â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto nitro ser seleccionado de entre o grupo consistindo em nitrometano, nifcroetano, nitroben-zeno, ou nitropropano.

3 ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Lewis ser seleccionado de entre um grupo consistindo em cloreto de titânio, cloreto de zircõnio, ou cloreto estânico. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo de combinação ser realizado na presença de um composto não saturado. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto não saturado sar um C5-C1Q alcadieno não conjugado. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto não saturado ser um a^-eno* carac- 7¾. - Processo de acordo com a reivindicação 4, terizado por o composto não saturado ser um C,_-C^0 cicloalcano.

83. - Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por o cicloalqueno ser ciclopenteno ou ciclo-hexeno.

93. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por o composto não saturado ser um c2“cio al(2ueno· uR2-0-R2. Z O. R2-°-R2' Z’

e (R'2)3P *0,

103. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o alqueno ser C5-Cs alqueno". 113. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o alqueno ser alqueno de cadeia linear ou de cadeia ramificada. 12 3. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o alqueno ser 1-penteno, 1- -hexeno, 2-hexeno, 1-hepteno ou 1-octeno. 13 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo de combinação ser realizado na presença de um composto oxo. 143. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o composto oxo ser das fórmulas: em que cada R2 é independentemente C^-C^ alquilo; cada R,2 é independentemente C^-C^ alquilo, c3“c6 cicloalquilo, fenilo ou fenilo substituído por C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi ou halogénio;

V,

em que cada R°2 á hidrogénio ou C^-C^ alquilo, e n é 3 a 6. 15a. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por A ser da fórmula: 0 H R-C-e R ser ben2ilo, fenoximetilo ou 2-tienilo e R ser benzilo ou benzilo substituído. 16¾. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R ser fenoximetilo e R ser p-nitrobenzilo. 17a. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o composto oxo ser da fórmula: 0 II r2-0-r2 ou R-C- 18¾. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o composto oxo ser éter dietílico ou acetona. 5

19 - Processo de acordo com a ' "reivindicação 1, caracterizado por o passo de combinação ser realizado na presença de um composto oxo e um composto não saturado. 2os. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o composto não saturado estar presente numa quantidade correspondendo a entre cerca de 1 mole e cerca de 2 moles, e o composto oxo está presente numa quantidade correspondendo a entre cerca de 0,75 moles e cerca de 2 moles, por mole de 4-clorosulfinilazetidinona. J 2ia. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por A ser um grupo da fórmula O II R-C- e R ser fenoximetilo, R1 ser 4-nitrobenzilo, o composto oxo ser éter dietílico, e o composto não saturado ser C^-Cg alqueno. 22 s. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o alqueno ser um alqueno de cadeia linear. J 23 s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a temperatura variar entre cerca de -15°C e cerca de 60°C. 24â. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por a referida temperatura variar entre cerca de -10°C e cerca de 0°C. 25^. - Processo para a preparação de um éster de sulfóxido de 3-exometileno da fórmula: V ο Η II

em que A é um grupo protector de amino ou um grupo da fórmula: 0 U R-C- . i , em que Ré um resíduo de um ácido carboxílico e R e um grupo protector de ácido carboxílico; caracterizado por compreender a combinação de clorossulfinilaze-tidinona da,fórmula 0
(2) num solvente inerte em condições substancialmente anidras com um catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Lewis seleccionado de entre um grupo consistindo em cloreto de titânio, cloreto de zircõnio, e cloreto estânico, um composto nitro seleccionado de entre o grupo consistindo em nitrometano, nitroetano, nitroben-zeno, e nitropropano, a uma temperatura variando entre cerca de -15°c e cerca de 60°C durante um período de tempo suficiente para proporcionar o composto da fórmula (l). 2 6¾. - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o referido passo de combinação ser realizado na presença de um composto não saturado seleccionado de entre o grupo de c2“cio olefina/ uma C5-cio ciclo-olefina, uma C5-C1Q diolefina não conjugada, um C^-C^q a^eno/ e um C6~C'10 cicl°dieno não conjugado. 27¾. - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o referido passo de combinação ser realizado na presença de um composto oxo. 28¾. - processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o referido passo de combinação ser realizado na presença de um composto não saturado e de um composto oxo. 29§. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o referido composto nitro ser nitrometano e o referido catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Lewis ser cloreto estânico. 30¾. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o referido nitrometano estar presente numa quantidade variando entre cerca de 1 e cerca de 4 moles por mole de azetidinona, o catalisador de Friedel-Crafts estar presente numa quantidade variando entre cerca de 1,0 e 3 moles por mole de azetidinona, o composto oxo estar presente na quantidade de cerca de 0,75 e cerca de 2 moles por mole de azetidinona, e o referido composto não saturado estar presente numa quantidade variando entre cerca de 1 e cerca de 2 moles por mole de azetidinona. 31®. '.· - - ·Α· í \y > .*·* · Ji · \ „** Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por o referido composto não saturado ser 1-hexeno e o referido composto oxo ser eter dietílico.
3 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por A ser um grupo_ da fórmula: O ti R-C- e R ser benzilo, fenoximetilo, ou 2-tienilo, e R ser benzilo ou benzilo substituído. 33®. - Processo para a preparação de um éster de sulfóxido 3-exometilenecefam da fórmula: O Η II

(D em que A é um grupo protector de amino ou um grupo da fórmula: O M R-C- em que R é o resíduo de um ácido carboxílico e é um grupo protector de ácido carboxílico;

caracterizado por compreender a combinação de clorossulfinilaze-tidinona da formula: 0

num solvente inerte em condições substancialmente anidras com entre cerca de 1,0 e cerca de 3 moles por mole de azetidinona de um catalisador de Friedel-Crafts do tipo ácido de Lewis seleccio-.. nado de"entre o grupo consistindo em cloreto de titânio, cloreto de zircónio, e cloreto estânico, entre cerca de 0,75 e cerca de 2 moles por mole da azetidinona de um composto oxo, entre cerca de 1 e cerca de 2 moles por mole da azetidinona de um composto não saturado e cerca de 1 a 4 moles por mole da azetidinona de um composto nitro seleccionado de entre o grupo consistindo em nitrometano, nitroetano, nitrobenzeno e nitropropano a uma temperatura variando entre cerca de -15°C e 60°C durante um período de tempo suficiente para proporcionar o composto da fórmula (1). 34^. - Processo de acordo com a . reivindicação 33, caracterizado por o referido composto não saturado ser 1-hexeno. 35ã. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por o referido composto oxo ser éter dietílico ou acetona. 10

36â. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por a referida temperatura variar entre cerca de -10°C e cerca de 0°C. 3 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por o referido catalisador do tipo ácido de Lewis ser cloreto estânico. 38a. ~ Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por o referido composto nitro ser nitrometano numa quantidade de cerca de 2,5 mole por mole da azetidinona. 39a. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por A é um grupo da fórmula: 0 tl R-C- e R ser benzilo, fenoximetilo, ou 2-tienilo e R1 ser benzilo ou benzilo substituído. Lisboa, 2 de Janeiro de 1992

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