PT98530B

PT98530B - Processo para a preparacao de derivados de anilina e de composicoes farmaceuti-cas que os contem

Info

Publication number: PT98530B
Application number: PT98530A
Authority: PT
Inventors: David Robert Brittain; Steven Paul Brown; Anthony Loren Cooper; Jethro Lawrence Longridge; Jeffrey James Morris; John Preston; Linda Slater
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1990-08-02
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 1999-01-29
Also published as: NZ239125A; GR3018711T3; AU8124591A; DK0469889T3; DE69116466T2; FI97225B; PT98530A; NO175252B; HU211217B; CA2048345A1; NO913009L; HUT59089A; NO913009D0; JPH04234355A; ES2082927T3; EP0469889A1; FI97225C; FI913707A0; FI913707A; DE69116466D1

Description

»PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

DERIVADOS DE ANILINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novos derivados da anilina e, mais particularmente, a novos derivados de ureido e oxamido benzeno, que são inibidores da enzima aldose redutase e que têm valor, por exemplo, no tratamento de certos efeitos periféricos da diabetes ou da galactosemia. É também referido um processo de tratamento de

um ou mais desses efeitos periféricos utilizando um novo derivado de anilina e são também proporcionadas composições farmacêuticas contendo esse derivado. Além disso, a invenção refere novos processos para a preparação dos novos derivados e para a preparação de medicamentos que contêm qualquer dos referidos derivados.

A enzima aldose redutase é responsável pela conversão catalítica de aldoses, como por exemplo a glicose e galactose, para os alditóis correspondentes, como por exemplo o sorbitol e o galactitol respectivamente, em animais de sangue quente como por exemplo o homem. Os alditóis penetram as membranas da célula de um maneira muito fraca e, logo que formados, tendem a ser removidos apenas por metabolismo adicional. Consequentemente, os alditóis tendem a acumular-se dentro das células onde são formados, provocando um aumento na pressão osmótica interna o que pode por sua vez ser suficiente para destruir ou prejudicar a função das próprias células. Além disso, teores elevados de alditol podem resultar em níveis anormais dos seus metabolitos que podem eles próprios prejudicar ou danificar a função celular. A enzima aldose redutase tem uma afinidade para substratos relativamente baixa e é geralmente apenas eficaz na presença de concentrações relativamente elevadas de aldose. Essas grandes concentrações estão presentes nas condições clínicas da diabetes (glicose excessiva) e galactosemia (galactose em excesso). Consequentemente, os inibidores da ι'Ί'Ιγγγ'τπτι’

ffiteangffnwim» -......imiiiifT^ aldose redutase são úteis na redução ou prevenção do desenvolvimento dos efeitos periféricos da diabetes ou galactosemia que podem ser devidos em parte à acumulação de sorbitol ou galactitol, respectivamente, em tecidos como por exemplo o olho, nervos e rim. Esses efeitos periféricos incluem, por exemplo, o edema macular, cataratas, retinopatia, neuropatia e uma condução neural prejudicada.

Embora tenham sido descobertos e clinicamente avaliados alguns inibidores da aldose redutase, existe uma necessidade contínua para inibidores alternativos. No pedido de Patente Europeia com o número de publicação 304 190, é descrita uma série de derivados de (fenilsulfonil) nitrometano como inibidores da enzima aldose redutase. Foi agora descoberto que um qrupo específico de novos derivados de ureido e de oxamido benzeno a seguir referidos são inibidores potentes da aldose redutase e este facto constitui a base da presente invenção.

De acordo com a invenção é proporcionado um novo derivado do composto (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil) nitrometano possuindo a fórmula I (a seguir apresentada juntamente com as outras fórmulas químicas a que são atribuídos números romanos) em que Q é um grupo amino com a fórmula R R N- ou um grupo carbamoilo com a fórmula R³R⁴N.CO-, em que os grupos R¹ e R² são independentemente alquilo (1-4C), alilo ou fenilo, contendo o último opcionaimente um grupo alquilo (1-4C) ou alcoxi (1-4C), e R³ e R⁴ são independentemente alquilo (1-4C), alilo ou

benzilo contendo o último opcionalmente um ou dois substituintes de halogéneo; benzilo, halogenobenzilo ou alilo, ou juntamente com o átomo de azoto adjacente constitui um anel de piperidina ou morfolina, cujo anel pode opcionalmente conter um a dois substituintes alquilo (1-4C) independentemente escolhidos; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Deve notar-se que, dependendo da natureza dos substituintes, os compostos com a fórmula I podem conter um ou mais centros quirais e podem existir e serem isolados numa ou mais formas racémicas e enantioméricas. Deve entender-se que a presente invenção inclui qualquer dessas formas que possuem efeitos úteis como inibidores da enzima aldose redutase, sendo bem conhecida na técnica a forma de preparar os enantiómeros individuais (por exemplo por síntese a partir de intermediários quirais ou por separação de formas racémicas, por exemplo por cromatografia num absorvente quiral) e a forma de avaliar a sua eficiência como inibidores da aldose redutase (por exemplo os procedimentos de ensaio a seguir descritos).

Nesta especificação deve entender-se que os termos genéricos tais como alquilo¹* incluem todas as possibilidades isomérícas isto é as formas de cadeia linear e de cadeia ramificada, contudo, os nomes dos radicais individuais como por exemplo propilo” são específicos para a forma indicada isto é a forma de cadeia linear, sendo qualquer ramificação especificamente indicada da forma

necessária.

Um valor particular para R³ ou R^z quando é alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo ou isobutilo, dos quais o isopropilo tem um interesse particular.

Um valor particular para R³ ou R⁴ quando é alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo ou isobutilo, dos quais metilo ou etilo têm um interesse particular; e quando é benzilo opcionalmente contendo um ou dois substituintes de halogêneo ele é, por exemplo, 2fluorobenzilo, 4-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 4bromobenzllo ou 2-fluoro-4-bromobenzilo.

Um valor particular para R¹ ou R² quando ele é fenilo contendo um substituinte alquilo ou alcóxi é, por exemplo, metilfenilo, etilfenilo, ou metoxifenilo, dos quais tem interesse particular o 2-metilfenilo e 4metoxifenilo.

Um valor particular para um substituinte alquilo opcional que pode estar presente quando R³ e R⁴ juntamente com o átomo de azoto adjacente formam um anel é, por exemplo, metilo ou etilo.

As combinações particulares de Q incluem, por exemplo dimetilamino, dietilamino, dialilamino, diisopropilamino, di-isobutilamino, N-metilanilino, Nalilanilino, N-isopropil-2-metilanilino, N-(4-metoxifenil)4-metoxianilino, (1-pirrolidinil)carbonilo, piperidinocarbonilo, (2,5-dimetil-l-piperidinil)carbonilo, (2,6-dimetil5

isopropilcarbamoilo e N+N-di-isobutilcarbamoilo.

As combinações adicionais de Q incluem por exemplo:

(2-metil-l-piperidinil)carbonilo, N,N-dimetiIcarbamoilo. Nbenzil-N-metilcarbamoilo N-(4-bromobenzil)-NmetiIcarbamoilo, N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-Nmetilcarbamoilo e (3,5-dimetil-4-morfolinil)carbonilo.

Um grupo preferido de compostos compreende os compostos com a fórmula I em que Q é um grupo carbamoilo com a fórmula R⁵R^õN.C0- em que R⁵ e R⁶ são independentemente etilo ou isopropilo, ou juntamente com o átomo de azoto adjacente formam um anel de pirrolidina, piperidina, dimetilpirrolidina ou dimetilpiperidina? em associação com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos específicos da invenção são apresentados nos Exemplos anexos e são proporcionados em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com uma característica adicional da invenção. De entre estes compostos exemplificados, aqueles que têm particular interesse incluem os compostos descritos nos Exemplos 1, 2, 3, 5, 6 _f 14, 15 e 16, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo os sais obtidos com metais alcalinos (tais como o potássio ou sódio), metais alcalinos-terrosos (tais como o cálcio ou magnésio), amónio e alumínio, e sais

obtidos com bases orgânicas que produzem catiões fisiologicamente aceitáveis tais como os sais obtidos com a metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina e morfolina.

Os novos compostos da invenção podem ser obtidos por processos convencionais da química orgânica já conhecidos para a preparação de compostos estruturalmente análogos de ureido e oxamido benzeno, por exemplo os descritos no pedido de patente Européia acima referido. Esses processos são proporcionados como uma característica adicional da invenção e são ilustrados pelos seguintes procedimentos em que Q e os substituintes genéricos nele incluídos têm as significações acima definidas.

(a) Para os compostos em que Q é um grupo carbamoilo com a fórmula R³R⁴N.CO-, o (4-amino-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometano é acilado por reacção com um ácido carboxílico com a fórmula R³R⁴N.CO₂H ou um seu derivado reactivo.

Os derivados reactivos particularmente adequados incluem, por exemplo, um halogeneto de acilo (especialmente o cloreto de acilo e o brometo de acilo), anidrido ou anidrido misto do ãcido com a fórmula R³R⁴N.CO.CO2H. Os halogenetos de acilo podem ser facilmente obtidos, por exemplo por reacção de um sal (como por exemplo o sal de sódio) a partir do ácido com a fórmula R³R⁴N.CO.CO2H com um agente como por exemplo o cloreto de oxalilo ou o cloreto ou brometo de tionilo. Pode ser obtido um anidrido misto com um ácido alcanóico (1-4C) (como por exemplo o ácido fórmico) ou um carbonato de hemialquilo (1-4C) do ácido com a fórmula R³R⁴N.CQ.CO₂H, respectivamente, por reacção de um sal do referido ácido com um halogeneto de alcanoílo adequado ou um eloroformato de alquilo (1-4C) (como por exemplo o eloroformato de isobutilo).

Quando se utiliza um ãcido livre com a fórmula R³R⁴N.CO.CO₂H, o processo é de preferência efectuado na presença de um agente de condensação adequado, por exemplo, uma carbodiimida como por exemplo a 1,3diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida ou 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida juntamente com um N-hidroxitriazole como por exemplo o 1-hidroxibenzotriazole num solvente ou diluente adequados; por exemplo, o cloreto de metileno ou dimetilformamida, e a uma temperatura na gama de, por exemplo -20 a 35°C e, de preferência, à temperatura ambiente ou próximo dela. Quando se utiliza a l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida como agente de condensação, ela é utilizado sob a forma de um hidrato de halogeneto (como por exemplo o sal cloridrato e, de preferência, na presença de uma base orgânica solvente, por exemplo a trietilamina.

ácido com a fórmula R³R⁴N.CO.CO₂H pode também ser convenientemente utilizado sob a forma do seu sal de metal alcalino, por exemplo, o seu sal de lítio, sódio ou potássio. Nestes casos pode ser utilizado da forma acima descrita um agente de condensação adequado tal como uma

carbodiimida opcionalmente em associação com o Nhidroxitriazole. Contudo, neste caso, quando é utilizado um hidrato de halogeneto de i-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida como agente de condensação, não é necessário adicionar uma base orgânica.

Quando se utiliza um derivado reactivo, o processo (a) é geralmente efectuado na presença de uma base adequada tal como um carbonato de metal, por exemplo, o carbonato de potãssio, sódio, lítio, cálcio, bário ou magnésio (de entre os quais o carbonato de cálcio é o particularmente preferido) ou uma base orgânica tal como a trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina ou 4(dimetilamino)piridina. 0 processo é convenientemente efectuado num solvente ou diluente adequado tal como a N,Ndimetilformamida ou o cloreto de metileno a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 40 °C e, convenientemente, à temperatura ambiente ou próximo dela.

composto de amino de partida (4-amino-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometano, pode ser obtido por qualquer dos processos gerais descritos no pedido de patente Europeia acima referido ou como é ilustrado nos Exemplos anexos. Os ácidos de partida com a fórmula R³R⁴N.CO.CO₂H e os seus derivados reactivos podem ser obtidos por procedimentos já estabelecidos para ácidos oxâmicos estruturalmente análogos e como é ilustrado nos Exemplos anexos.

(b) Para os compostos em que Q é um grupo

carbamoílo com a fórmula R³R⁴N.CO-, é feito reagir o ácido N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)oxâmieo ou um seu derivado reactivo com uma amina com a fórmula R³R⁴NH.

Deve notar-se que o processo (b) é muito parecido com o processo (a) e portanto podem ser utilizadas condições de reaeção em geral semelhantes. Assim, por exemplo, quando se utiliza um ácido oxâmieo livre é geralmente necessário utilizar um agente de condensação adequado tal como uma carbodiimida nas condições especificadas no processo (a) anterior. De forma semelhante, os derivados reactivos particularmente adequados incluem os ésteres de alquilo inferior (tais como os ésteres de metilo e de etilo) bem como os derivados reactivos mencionados no processo (a) anterior, de entre os quais o cloreto de acilo ou o brometo de acilo do ácido N(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)oxâmieo são os particularmente preferidos. 0 processo (b) é geralmente efectuado num solvente ou diluente adequados como por exemplo o 1,2-dimetoxietano, éter t-butil metilico ou tetrahidrofurano e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 40°C. É utilizada geralmente com excesso uma amina com a fórmula R³R⁴NH.

(c) Para um composto com a fórmula I em que Q é um grupo com a fórmula R^R²N-, faz-se reagir o isocianato de 3,5-dimetil-4-(nitrometilsulfonil)fenilo (ou um seu precursor) com uma amina com a fórmula R¹R²N.

Um precursor adequado do isocianato é, por

exemplo, o derivado de cloroformilo, cloreto de N-(3,5dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)carbamoilo, que pode ser convenientemente formado localmente durante a reacção de (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometano com fosgénio num solvente adequado tal como o tolueno ou o xileno e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 40 °C. Pode estar também convenientemente presente uma base inorgânica tal como um carbonato mencionado em ligação com o processo (a).

isocianato de 3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenilo de partida pode ser convenientemente obtido a partir do cloreto de carbamoilo acima mencionado como precursor conduzindo a reacção de (4-amino-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometano com fosgénio a uma temperatura superior, por exemplo, na gama de 30 a 80° C, e durante um período de tempo superior.

Em qualquer dos casos, a reacção (c) é geralmente efectuada utilizando um excesso da amina R¹R²NH num solvente ou diluente adequados tal como o 1,2dimetoxietano, éter t-butil metílico, acetato de etilo ou acetato de butilo e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 45°C.

(d) É oxidado um tioéter com a fórmula (II).

Os agentes oxidantes adequados para esta reacção incluem qualquer dos compostos bem conhecidos para a conversão de grupos tio para sulfonilo e que são compatíveis com a presença dos grupos acilamino e metilo que estão também presentes como substituintes no radical benzeno. Assim, como por exemplo, pode ser utilizado o peróxido de hidrogénio, um perácido orgânico (tal como o ácido perbenzóico) ou o tetraacetato de chumbo. Alternativamente, pode ser utilizado um periodato de metal alcalino (tal como o metaperiodato de sódio), persulfato de metal alcalino (tal como o monopersulfato de potássio) ou um permanganato de metal alcalino (tal como permanganato de potássio), ou oxigénio gasoso na presença de um catalisador adequado tal como a platina. A oxidação é de preferência efectuada num solvente ou diluente convencional adequado para essa oxidação, por exemplo, em ácido acético ou propiónico, e a uma temperatura em geral na gama de, por exemplo, 0 a 80°C.

Em alguns casos, pode ser obtido o derivado de sulfóxido correspondente do derivado de tioéter com a fórmula II como intermediário isolado. O processo da invenção também inclui a oxidação desse sulfóxido intermediário para a sulfona correspondente com a fórmula I, por exemplo, por reacção com um permanganato de metal alcalino (como por exemplo o permanganato de potássio) num solvente adequado tal como o ácido acético e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 20 a 80°C.

Os tioéteres de partida com a fórmula II podem ser obtidos por processos convencionais da química orgânica, por exemplo, a partir de um sal de potássio ou de sódio do tiofenol correspondente com a fórmula III por

conversão do ácido tioacético correspondente com a fórmula IV (ou um seu éster de alquilo (1-4C), tal como um éster de metilo ou de etilo) por reacção com um ácido cloro- ou bromo-acético (ou um seu éster de alquilo (1-4C)) na presença de um base adequada. O ácido IV (ou um seu éster de alquilo (1-4C)) é em seguida feito reagir com um nitrato de alquilo (1-5C) e um alcano (1-6C) de metal alcalino, por exemplo nitrato de propilo e butil-lítio, para se obter o sal de metal alcalino do ácido 2-nitroacético correspondente com a fórmula V (ou o seu éster de alquilo (1-4C)). Os ácidos com a fórmula V são instáveis e descarbonilam-se facilmente e a acidificação de um sal de metal alcalino com um ácido com a fórmula V permite o isolamento de um tioéter com a fórmula II. Pode ser hidrolisado um ester do ácido com a fórmula V, por exemplo, utilizando uma solução aquosa de base, para o ácido com a fórmula V e em seguida acidificar-se para produzir um tioéter com a fórmula II.

Os tiofenóis com a fórmula III podem ser convenientemente obtidos por N-acilação do 4-amino-2,6dimetilbenzeno tiol utilizando um procedimento análogo ao processo (a), (b), ou (c) anterior. O próprio 4-amino-2,6dimetilbenzeno tiol pode ser obtido, por exemplo por reacção da 3,5-dimetilanilina com tiocianogénio (produzido localmente a partir de tiocianato de chumbo (II) e bromo em acetato de metilo) ou com tiocianato de cobre (II) para se obter o isotiocianato de 4-amino-2,6-dimetilfenilo, que é em

seguida reduzido, por exemplo, com borohidreto de sódio em etanol para o tiol pretendido.

(e) Reacção de um sal de metal alcalino do ácido 4-N-acilamino-2,6-dimetilbenzenossulfínico com a fórmula VI com nitrometano e iodo na presença de um alcóxido (1-6C) de metal alcalino como por exemplo o t-butóxido de potássio ou metóxido de sódio.

A reacção é de preferência efectuada na presença de um solvente polar adequado, por exemplo, 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona (DMPU) ou N,Ndimetilformamida (que são preferidos) ou N-metil-2pirrolidona, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, -30 a 20 °C e, convenientemente, a cerca de 0°C. O nitrometano está geralmente presente em excesso.

O sal de metal alcalino de partida pode ser obtido, por exemplo, a partir do ácido sulfínico correspondente com a fórmula VI por reacção com um hidróxido ou alcóxido (I-6C) de metal alcalino adequado, tal como o metóxido ou o etóxido de sódio ou de potássio. O próprio ácido sulfínico pode ser obtido por acilação da 3,5-dimetilanilina, utilizando um procedimento análogo aos processos (a), (b) ou (c) anteriores para se obter a N-acil-3,5-dimetilanilina correspondente. A acilação é geralmente efectuada com um excesso do agente acilante na presença de uma base tal como a trietilamina num solvente ou diluente adequados como por exemplo o éter t-butil metilico ou o tetrahidrofurano e a uma temperatura de, por

exemplo, 10 a 40 °C e convenientemente a ou próxima da temperatura ambiente. A íí-acil-3,5-dimetilanilina é em seguida clorossulfonada por reacção com o ácido clorossulfónico para se obter o cloreto de (4-N-acilamino2.6- dimetilbenzeno)sulfonilo que é depois reduzido, por exemplo, com um sulfito adequado (tal como o sulfito de sódio) na presença de um tampão adequado (tal como o hidrogenocarbonato de sódio) a uma temperatura de, por exemplo, 60 a 90°C, para se obter o ácido (4-N-acilamino2.6- dimetilbenzeno)sulfínico pretendido.

Alternativamente, pode também ser obtido o cloreto de sulfonilo, por exemplo, a partir do isotiocianato de 4-N-acilamino-2,6-dimetilfenilo por reacção com cloro em água, utilizando condições análogas às descritas por Johnson e col. em J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 2548. 0 próprio isotiocianato pode ser obtido, por exemplo, por reacção da N-acil-3,5-dimetilacilanilina adequada com tiocianogénio (produzido localmente a partir de tiocianato de chumbo (II) e bromo em acetato de metilo) ou tiocianato de cobre (II) em acetato de metilo ou etilo.

Em seguida, quando se pretende um sal farmaceutícamente aceitável, pode ser feito reagir um composto com a fórmula I com uma base adequada possuindo um catião fisiologicamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceutícamente

aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições da invenção podem ter várias formas convencionais. Assim, elas podem ter uma forma adequada para a utilização oral (por exemplo comprimidos, losangos, cápsulas duras ou macias, suspensões, emulsões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, xaropes), para utilização tópica (por exemplo cremes, pomadas, geis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas) ou para administração parentérica (por exemplo como solução aquosa ou oleosa esterilizada para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intravascular) ou como supositório para doseamento rectal.

As composições da invenção podem ser obtidas por processos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos. Assim as composições dirigidas à utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes e podem ter a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. As composições para utilização oral podem também ter a forma de cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente activo é misturado com água ou com óleo como por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para a utilização nas formulações de comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes como por exemplo a lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e de desintegração como por exemplo o amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes tal como a gelatina ou o amido; agentes de lubrificação como por exemplo o estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes de conservação como por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou de propilo, e antioxidantes, tais como o ãcido ascórbico. As composições para comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas quer para modificar a sua desintegração e a absorção posterior do ingrediente activo dentro do sistema gastrointestinal ou para aumentar a sua estabilidade e/ou aparência e em qualquer dos casos, utilizando agentes de revestimento e procedimentos convencionais bem conhecidos.

As suspensões aquosas conterão geralmente um ingrediente activo numa forma finamente dividida em pó juntamente com um ou mais agentes de suspensão tais como a carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou molhantes como por exemplo a lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo o poliestearato de oxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo o

heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como o polimonoleato de oxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo o polietilenomonoleato de sorbitano. As suspensões aquosas também conterão tipicamente um ou mais conservantes (como por exemplo o phidroxibenzoato de etilo ou de propilo, anti-oxidantes (tais como o ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes edulcorantes (como por exemplo a sacarose, sacarina ou aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (como por exemplo o óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (como por exemplo a parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante como por exemplo a cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes como por exemplo os acima referidos, e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral de gosto agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante como por exemplo o ácido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água contêm geralmente o ingrediente activo em associação com um

ou mais conservantes. Os agentes dispersantes e molhantes e agentes de suspensão adequados são os exemplificados e acima mencionados. Podem também estar presentes excipientes adicionais tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também ter a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como o azeite, óleo de amendoim ou um óleo mineral, tal como por exemplo a parafina liquida ou uma mistura de qualquer destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural como por exemplo goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatidos de ocorrência natural como por exemplo a soja, lecitina, ou ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo o monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno como por exemplo polietilenomonoleato de sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes tais como o glicerol, propileno glicol, sorbitano, aspartame ou sacarose, e podem também conter um demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.

As composições farmacêuticas podem também ter a ί

forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos utilizando um ou mais agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes de suspensão, que já foram acima mencionados. Uma composição injectável esterilizável pode também ser uma solução ou suspensão injectável esterilizada num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.

As composições para supositórios podem ser preparadas por mistura do ingrediente activo com um excipiente não irritante adequado que é sólido às temperaturas ordinárias mas que é líquido à temperatura rectal e fundirá assim no recto para libertar o medicamento. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicóis.

As formulações tópicas, como por exemplo cremes, pomadas, geis e soluções ou suspensões oleosas ou aquosas, podem ser geralmente obtidas por formulação de um ingrediente activo com um veículo ou diluente convencional topicamente aceitável utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos. As formulações tópicas para a administração a olho terão geralmente a forma de uma pomada, gel ou solução esterilizada tamponada a um valor oftalmicamente aceitável de pH por exemplo na gama de pH 7,0 a 7,6.

A quantidade de ingrediente activo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma

forma de dosagem única variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo uma formulação destinada à administração oral a seres humanos conterá geralmente por exemplo de 0,5 mg a 1 g de ingrediente activo combinado com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

Tal como acima referido, os compostos da invenção inibem a enzima aldose redutase e têm assim valor por exemplo, no tratamento das doenças ou condições que são causadas por quantidades excessivas de produtos como por exemplo o sorbitol, formadas no corpo por processos catalizados pela enzima aldose redutase.

A propriedade de inibir a enzima aldose redutase in vivo pode ser demonstrada pelos seguintes ensaios laboratoriais convencionais:

São tornados diabéticos ratos (como evidenciado pela presença de glucosúria severa) por doseamento com estreptozotocina. Os animais são em seguida doseados diariamente com o composto de ensaio durante um, dois ou cinco dias. Os animais são em seguida sacrificados passadas 2 a 6 horas após a dose final e são removidas o cristalino do olho e/ou os nervos ciáticos. Após um procedimento convencional são determinados os teores de sorbitol residual por cromatografia de gás-líquido após conversão no derivado de politrimetilsililo. A inibição da aldose redutase in vivo pode ser em seguida avaliada por comparação dos teores de sorbitol residual em tecidos a partir do grupo diabético doseado com os de um grupo não doseado de ratos diabéticos e um grupo de ratos não doseados normais.

Numa variação do ensaio acima referido os ratos diabéticos de ensaio são doseados a uma dose oral diária fixa durante 5 dias e em seguida são sacrificados 6 horas após a dose final e é avaliada a redução do sorbitol no nervo ciático em relação aos animais de controlo.

A propriedade de inibição da enzima aldose redutase pode também ser demonstrada in vitro. Assim, num procedimento convencional é isolada a aldose redutase parciaimente purificada de forma conhecida a partir de cristalinos de bovinos. Pode ser em seguida determinada a percentagem de inibição desta capacidade da enzima in vitro para catalisar a redução de aldoses para álcoois polihídricos, e particularmente para reduzir a glicose para sorbitol, provocada por um composto de ensaio.

Em geral, a maior parte dos compostos da invenção revela uma redução significativa dos teores de sorbitol no nervo ciático para uma dose de 5 mg/kg ou menos num dos ensaios in vivo acima referidos, juntamente com um valor de IC₅₀ num ensaio in vitro acima referido na ordem de 10^-8 a 10^-7 M. Como ilustração, o composto do Exemplo 2 produziu uma redução de 82% nos teores de sorbitol do nervo

ciático após 5 dosagens orais diárias de 3 mg/kg e tinha um valor de IC₅₀ de cerca de 6 x 10“⁸M.

Um composto com a fórmula I (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) será em principio administrado sistemicamente (geralmente pela boca) a um animal de sangue quente para produzir um efeito terapêutico ou propilático mediado pela inibição da enzima aldose redutase, por exemplo a uma dose diária na gama de 1 a 40 mg/kg. No homem pensa-se que uma dose diária total na gama de, por exemplo 15 a 800 mg, por pessoa será a dose que deve ser administrada, dada se necessário em doses divididas. Contudo, a quantidade precisa do composto administrado variará normalmente um pouco, por exemplo, com a idade e o sexo do paciente e a severidade e extensão da condição que se pretende tratar.

Um composto com a fórmula I (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) pode também ser administrado topicamente, por exemplo por administração tópica directa ao tecido ou órgão em que se pretende obter a inibição da enzima, por exemplo, ao olho. A quantidade precisa do composto administrado dependerá necessariamente da formulação utilizada. Assim, por exemplo, quando se administra uma solução, ela será geralmente utilizada uma concentração do composto contendo até 0,01% em peso. De forma semelhante, quando se administra uma pomada, será geralmente utilizada uma concentração do composto de até 2% em peso. As formulações tópicas de um composto com a

fórmula I (ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável) podem ser administradas ao olho de um animal, por exemplo, o homem ou um cão, que necessite do tratamento e/ou prevenção de cataratas diabéticas ou retinopatia, de forma convencional, por exemplo, utilizando uma formulação tópica em gotas ou lavagens para olhos.

Pode ser convenientemente administrado um composto da invenção à ou próxima da mesma altura a que um ou mais outros agentes que se sabe terem um efeito útil no tratamento da diabetes ou galactosemia, por exemplo, um agente hipoglicémico como por exemplo tolbutamida, cloropropamida ou glibenclamida. Pode também estar convenientemente presente um ou mais desses agentes como ingrediente activo adicional numa composição de acordo com a presente invenção.

Embora os compostos da invenção devam poder ser utilizados no tratamento ou propilaxia de doenças humanas e animais e as condições causadas pelo menos parcialmente pelos teores elevados de sorbitol nos tecidos, eles podem também ser utilizados quando é necessário inibir a enzima conhecida como aldose redutase quer in vitro (por exemplo durante um programa de investigação para descobrir outros agentes terapêuticos) ou in vivo (por exemplo em plantas quando se pretende modificar o seu desenvolvimento por afectação do metabolismo/utilização da aldose).

A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos em que, a menos que se diga o

contrário:

(i) Os solventes foram removidos por evaporação rotativa em vazio com uma temperatura de banho de 40 a 50 °C;

(ii) Todas as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18 a 26°C;

(iii) A cromatografia de coluna e rápida foi efectuada em silica (Merck Art. 7736) e a cromatografia líquida de pressão média (CLPM) em sílica (Merck Art. 9385), sendo ambos os materiais vendidos por E Merck e Co., Darmstadt, República Federal da Alemanha,* (iv) Todos os produtos finais foram caracterizados por microanálise e espectroscopia de RMN;

(v) Os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos que se podem atingir por uma execução do processo adequada. Exemplo 1

Foi agitada uma solução de (4-amino-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometano (1,5 g) em tetrahidrofurano (50 ml) e tratou-se sucessivamente com carbonato de cálcio (0,62 g) e em seguida com cloreto de (2,6-dimetil-l-piperidinil)-oxalilo (1,38 g). A mistura foi agitada durante 12 horas e em seguida foi adicionada água (50 ml). A mistura foi ajustada a pH 3 pela adição de ácido clorídrico 2 M e extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos (MgSO₄) e o solvente foi evaporado. 0 óleo residual cristalizou por adição de

metanol. 0 sólido foi recristalizado de metanol para se obter a N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)-2-(2,6dimetil-l-piperidinil)glioxilamida (1,8 g, 71%), p.f. 192193°C? microanálise:

determinada: C, 52,8? H, 6,1? N, 10,2%? ^ci8^H25^N3°6^Srequere: C, 52,5? H, 6,1? N, 10,2%.

O composto de amino de partida pode ser obtido da forma seguinte:

(1) Faz-se reagir a N-acetil-3,5-dimetilanilina (obtida como sólido, 138°C, por acetilação de 3,5dimetilanilina) com um excesso de ácido clorossulfónico a 60°c, e utilizando um procedimento análogo ao descrito em Organic Syntheses, Coll. Vol. I na página 85, para se obter o cloreto de 4-acetamido-2,6-dimetilbenzenossulfonilo como sólido (análise de cromatografia de camada fina (CCS): Rf cerca de 0,27 (SiO₂: acetato de etilo/hexano 1:1 v/v) com cerca de 90% de rendimento, que é utilizado sem secagem ou caracterização.

(2) 0 cloreto de sulfonilo (10,95 g, 50 mmol) acima referido é adicionado em porções a uma solução vigorosamente agitada de bicarbonato de sódio (8,4 g, 100 mmol) e sulfito de sódio anidro (12 g, 95 mmol) em água (50 ml) a 70 a 80°C. A temperatura é mantida a 70-80°C por aquecimento intermitente. Quando a adição está completa, a mistura é aquecida e agitada a 70-80°C durante mais 1 hora. A mistura é em seguida deixada arrefecer para a temperatura ambiente durante 4 horas e acidificada com ácido clorídrico

Μ. Ο sólido precipitado é recolhido por filtração, lavado com ãgua, seco com ar para se obter o ácido 4-acetamido-2,6-dimetiIbenzenesulfínico, como um sólido com rendimento de 56-87%; CCF: Rf cerca de 0,02 sílica: acetato de etilo). Este ácido é convertido no seu sal de sódio por adição a uma solução de metóxido de sódio (1 equivalente) em metanol e evaporação da solução resultante. 0 sal de sódio é utilizado sem purificação ou caracterização.

(3) É adicionado nitrometano (6,72 ml, 124 mM) a uma solução agitada de metóxido de sódio (3,01 g, 55,8 mM) em N,N-dimetilformamida (DMF? 250 ml), arrefecida a 0°C num banho de gelo. Quando a adição está completa, continua-se a agitação durante mais 30 minutos a 0°C. É em seguida adicionado o sal de sódio do ácido 4-acetamido-2,6dimetilbenzenossulfínico (11,59 g, 56 mmol), seguido imediatamente por iodo (7,2 g, 28,3 mmol). A mistura é agitada durante 16 horas e deixada atingir a temperatura ambiente. É em seguida adicionada uma solução concentrada aquosa de sulfito de sódio para descolorir parcialmente a mistura reacional, que é em seguida deitada em ãgua (cerca de 1 litro) e acidificada com ãcido clorídrico 2 M. A mistura aquosa é extraída com acetato de etilo. os extractos combinados são lavados com água, e em seguida com solução salina, e secos (MgSO^). O solvente é removido por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia líquida de média pressão (CLMP) em sílica, eluindo com acetato de etilo-hexano (1:10 v/v, aumento gradualmente para

com	metanol]	com
MHz)	: 2,08	(3H,	s),
s),	10,26	(IH,	s) ?
H,	5,0?	N, 9	,7%?
í, 9,	8%.

1:5 v/v) para se obter o (4-acetamido-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometano como sólido, p.f. 179180°C [purificado por trituração com rendimento de 21%; RMN (D₆-SODM, 200 MHz):

2,54 (6H, S), 6,42 (2H, S), 7,51 (2H, s), 1 microanálise, determinada: C, 46,2? H, 5, ^C11^H14^N2°5^{S re}<2^{uer: c}> 46,15? H, 4,9? N, 9,8%, (4) É adicionado o (4-acetamiuo-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometano (11,5 g, 40 mM) de uma só vez a uma mistura ebuliente de ácido clorídrico concentrado (22 ml), água (110 ml) e etanol (45 ml). A mistura é agitada sob refluxo e em seguida durante mais 10 minutos. A mistura reaccional aquecida é em seguida deitada num excesso de solução saturada de bicarbonato de sódio refigerada com gelo. A mistura aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são lavados com solução salina, secos (MgSO₄) e o solvente é removido por evaporação para se obter o (4-amido-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometano, como um sólido, p.f. 132133°C [após recristalização de metanol] com rendimento de 73%; RMN (Dg-SODM, 200 MHz) : 2,39 (6H, S), 6,19 (4H, S) , 6,35 (2H, s) ? microanálise, determinada: C, 44,5? H, 4,9? N, 11,6%? C₉H₁₂N₂O₄S requere: C, 44,3? H, 4,9? N, 11,5%.

agente acilante de partida pode ser obtido da forma seguinte:

(1) Foi arrefecida para cerca de 5°C uma solução de 2,6-dimetilpiperidina (15,0 g) e trietilamina (13,4 g)

em cloreto de metileno (125 ml) e a mistura agitada foi tratada com cloreto de etil oxalilo (18,1 g) adicionado gota a gota durante 40 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Foi em seguida adicionada água (200 ml). A fase de cloreto de metileno foi removida, lavada com água (100 ml), seca (MgSO₄), e o solvente foi evaporado. Destilou-se o óleo residual a pressão reduzida para se obter a l-etoxalil-2,6dimetilpiperidina (16,5 g, 58%), p.e. 101-110’c (0,01 mm

Hg) (2) Foi tratada uma solução agitada de 1etoxalil-2,6-dimetilpiperidina (12,5 g) em etanol (50 ml) com uma solução de hidróxido de potássio (3,3 g) em etanol (50 ml). A mistura reaccional foi deixada durante 30 minutos em repouso e depois evaporada à secura. 0 sólido resultante foi seco a pressão reduzida sobre pentóxido fosforoso durante 12 horas. 0 sal de potássio seco assim obtido foi adicionado gradualmente a cloreto de tionilo agitado (50 ml) arrefecido para cerca de 5°C. Quando a adição estava completa, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e em seguida o excesso de cloreto de tionilo foi removido por evaporação. 0 óleo residual foi destilado (80°c à pressão de 0,1 mm num dispositivo de Kugelrohr) para se obter o cloreto de (2,6-dimetil-lpiperidinil) oxalilo como óleo (8,7 g, 73%) que foi utilizado sem caracterização.

Exemplos 2-4

Utilizando um

procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, foram obtidos os seguintes compostos:

(Exemplo 2)

N,N-di-isopropil-N' - Γ 3,5-dimetil-4-(nitrometilsulfonil)fenil]oxamida obtida como sólido com 61% de rendimento p.f. 97-98°C, após recristalização de metanol; microanálise, determinada: C, 51,2; H, 6,4; N, 10,4%; requer:

C, 51,1; H, 6,3; N, 10,5%.

(Exemplo 3)

N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil)fenil)-2-(piperidino)glioxilamida obtida como sólido com 78% de rendimento p.f. 169-170°C, após recristalização de acetato de etilo; microanálise, determinada: C, 49,4; H, 5,9; N, 10,8%; C₁₆H₂₁N₃O₆S requer: C, 49,9; H, 5,9; N, 10,8%.

(Exemplo 4)

N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil)fenil)-2-(pirrolidinil)glioxilamida obtido como sólido com 89% de rendimento p.f. 218-219°C, após recristalização de metanol; microanálise, determinada: C, 48,7; H, 5,3; N, 11,2%; ^C15^H19^N3°6^S requer: C, 48,8; H, 5,2; N, 11,4%.

Os agentes acilantes de partida utilizados nos Exemplos anteriores tinham as seguintes propriedades:

(Para o Exemplo 2): Foi obtido o cloreto de diisopropiloxamoilo sob a forma de um óleo, p.e. 70-74°C (pressão de 0,35 mm Hg) com um rendimento de 71% partindo de N-(etoxalil) di-isopropilamina, ela própria obtida como

um óleo, p.e. 96-9S°C (pressão de 0,5 mm Hg) com um rendimento de 67% de cloreto de etoxalilo e diisopropilamina;

(Para o Exemplo 3): O cloreto de piperidinoglioxiloilo foi obtido como um óleo, (destilável a 75°C num dispositivo de Kugelrohr à pressão de 0,1 mm Hg) com um rendimento de 78% a partir de l-(etoxalil) piperidina, ela própria obtida como um óleo, p.e. 110-112°C (pressão de 0,5 mm Hg) com um rendimento de 65% a partir de cloreto de etoxalilo e piperidina; e (Para o Exemplo 4): foi obtido o cloreto de (1pirrolidinil) glioxiloilo como um óleo, (destilável a 75°C num dispositivo de Kugelrohr à pressão de 0,1 mm Hg) com um rendimento de 73% a partir de l-(etoxalil) pirolidina, ela própria obtida como um óleo, p.e. 105-110°C (pressão de 0,3 mm Hg) com um rendimento de 75% a partir de cloreto de etoxalilo e pirrolidina.

fExemplo 5)

Foi adicionado o (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometano (1,0 g) em porções durante 10 minutos a uma solução agitada de cloreto de oxalilo (2,0 g) em dimetoxietano (50 ml) contendo carbonato de cálcio (1,63

g), mantida a cerca de 0-5°C. Ã mistura foi depois agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Foi em seguida adicionada dietilamina (3,4 g) gota a gota durante 5 minutos. Quando a adição estava completa, a mistura reacional foi deixada atingir a temperatura ambiente e o

seguida adicionada ãgua (50 ml). O sólido que se formou foi recolhido por filtração e purificado por cromatografia em sílica utilizando tolueno contendo quantidades crescentes de acetato de etilo como eluente. O sólido obtido a partir das fracções principais foi cristalizado em primeiro lugar de tetracloreto de carbono e em seguida de 2-propanol para se obter a N_xN-dietil-N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil) oxamida como sólido, p.f. 128-129°C; microanãlise, determinada: C, 48,2; H, 5,5; N, 11,2%; ^C15^H21^N3°6^S requer: ^c/ 48,5; H, 5,7; N, 11,3%.

Exemplo 6

Foi adicionada uma solução de di-isopropilamina (152 mg) em acetato de etilo seco, isento de etanol (2 ml) a uma solução recentemente preparada de isocianato de 3,5dimetil-4-(nitrometilsulfonil)fenilo (405 mg) em acetato de etilo quente seco, isento de etanol (10 ml). Passadas 16 horas, o material volátil foi evaporado em vazio. 0 residuo foi recristalizado de metanol (5 ml) a que tinha sido adicionadas 2 gotas de ácido acético e água suficiente para provocar a turvação incipiente na solução quente. Foi assim obtida a l,l-di-isopropil-3-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)ureia como sólido branco, p.f- 160-161°C (com decomposição), com 80% de rendimento; micro análise, determinada: C, 51,7; H, 6,4; N, 11,1%; ^ci6^H25^N3°5^s requer: C, 51,7; H, 6,7; N, 11,3.

O isocianato de partida pode ser obtido da forma

seguinte:

Foi adicionado gota a gota uma solução de (4amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometano (15,0 g) em acetato de etilo seco e isento de etanol (200 ml) a uma solução a 20% p/v de fosgénio em tolueno que foi agitada a 60-65°C com um condensador cheio com gelo. Quando a adição estava completa o condensador de gelo foi trocado por um condensador de água e a mistura reaccional foi agitada e aquecida sob refluxo durante 16 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo recristalizado em tolueno utilizando uma pequena quantidade de carvão activo para descolorir a solução. Foi assim obtido o isocianato de 3,5-dimetil-4(nitrometilsulfonil)fenilo sob a forma de um sólido amarelo cristalino, p.e. 153-155°C com um rendimento de 91%. Exemplos 7-13

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6 mas partindo da amina adequada, foram assim obtidos:

(Exemplo 7): Foi obtida a l,l-di-isobutil-3(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)ureia como um sólido, p.e. 153-155°C com um rendimento de 72% após recristalização de etanol/água/ácido acético; microanálise, determinada: C, 54,1; H, 7,0; N, 10,5%; ^ci8^H29^N3°5^s requer: C, 54,1; H, 7,3; N, 10,5%;

(Exemplo 8): Foi obtido o l-isopropil-l-(2metilfenil)-3-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil] fenil) ureia como um sólido, p.e. 177-178°C com um rendimento de

micro análise, determinada: C, 56,9; H, 5,8; N, 10,3%; ^C20^H25^N3°5^{S rec}3^{uer: c}, 57,3; H, 6,0; N, 10,0%;

(Exemplo 9): Foi obtida a l-alil-l-fenil-3-(3,5dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)ureia como um sólido, p.e. 164-165^0 com um rendimento de 84% após recristalização de etanol/água/ácido acético; microanálise, determinada: C, 56,8; H, 5,3; N, 10,4%; C_igH₂₁N₃O₅S requer: C, 56,6; H, 5,3; N, 10,4%;

(Exemplo 10): Foi obtida a l,l-dialil-3-(3,5dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)ureia como um sólido, p.f. 127-129 °C com um rendimento de 84% após recristalização de etanol/água/ácido acético; microanálise, determinada: C, 52,3; H, 5,9; N, 11,5%; C₁₆H₂₁N₃0₅S requer: C, 52,3; H, 5,8; N, 11,4%;

(Exemplo 11): Foi obtida a l,l-dimetil-3-(3,5dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)ureia como um sólido, p.f. 205-206 °C com um rendimento de 91% após recristalização de etanol/água/ácido acético; microanálise, determinada: C, 45,6; H, 5,2; N, 13,1%; requer:

C, 45,7; H, 5,4; N, 13,3%;

(Exemplo 12): Foi obtida a l,l-di-(4metoxifenil)-3-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil) ureia como um sólido, p.f. 150-151 °C com um rendimento de 74% após recristalização de etanol; microanálise, determinada: C, 57,8; H, 5,2; N, 8,3%; Ci2^Hi7^N3°5^s requer: C, 57,7; H, 5,0; N, 8,4%;

(Exemplo 13): Foi obtida a l-metil-l-fenil-3(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)ureia como um sólido, p.f. 117-118 °C com um rendimento de 72% após recristalização de etanol/água/ácido acético; microanálise, determinada: C, 54,4; H, 4,8; N, 11,1%; C₁₇H₁₉N₃O₅S requer: C, 54,1; H, 5,1; N, 11,1%;

Exemplos 14-17

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 5, foram obtidos os seguintes compostos da invenção fazendo reagir o cloreto de N-(3,5-dimetil-4[nitrometilsulfonil]fenil)oxamoilo com a amina adequada com a fórmula R³R⁴NH. Os compostos tinham as seguintes propriedades e revelaram microanálises satisfatórias:

(Exemplo 14): Foi obtida a (R,S)-N-f3,5-dimetil4-[nitrometilsulfonil]fenil)-2-(2-metil-l-piperidinil) glioxilamida como um sólido com um rendimento de 44%, p.f. 152-153°c, após recristalização de acetato de etilo e partindo de (R.S)-2-metiIpiperidina de partida;

(Exemplo 15): Foi obtida a N-benzil-N-metil-N^z(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)oxamida como um sólido com um rendimento de 93%, p.f. 99-101°C, após recristalização de éter e de N-(metil)benzilamina de partida;

( Exemplo 16): Foi obtida a N-(3,5-dimetil-4[nitrometilsulfonil]fenil)-2-(3,5-dimetil-4-morfolinil) glioxilamida (mistura dos isómeros cis e trans) como um sólido com um rendimento de 62%, p.f. 140-141°C, após

recristalização de acetato de etilo e da mistura de partida de 3,5-dimetilmorfolina; e fExemplo 17): Foi obtida a N,N-dimetil-N'-f3,5dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)oxamida como um sólido com um rendimento de 43%, p.f. 171-172°C, após recristalização da mistura de acetato de etilo e hexano e de dimetilamina de partida.

Exemplo 18

Apresentam-se em seguida formas de dosagem farmacêuticas representativas como ilustração que contêm um composto com a fórmula I, tal como é descrito num dos Exemplos anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a utilização terapêutica ou profilática em seres humanos:

(a) Comprimido I mg/comprimido

Composto 100

Lactose FE (Farmacopeia Europeia) 182,75

Coscarmelose de sódio 12,0

Pasta de milho (pasta a 5% p/v) 2,25

Estearato de magnésio 3,0 (b) Comprimido II mg/comprimido

Composto 50

Lactose FE 223,75

Coscarmelose de sódio 6,0

Amido de milho 15,0

Polivinilpirrolidona (pasta a 5%p/v) 2,25

Estearato de magnésio 3,0 (c) Comprimido III mg/comprimido

Composto 2,0

Lactose FE 92,25

Coscarmelose de sódio 4,0

Pasta de milho (pasta a 5% p/v) 0,75

Estearato de magnésio 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula

Composto 20

Lactose 478,5

Estearato de magnésio 1,5

As formulações acima apresentadas podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos da técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser convenientemente revestidos entericamente por processos convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose.

FORMULAS QUÍMICAS

CHQ.CO.NH

so₂ch₂no₂

CH,

Q.CO.NH

sch₂no₂

CH,

SH

CH,

CH, // \

sch₂co₂h

CH,

CH' / V ¹ f SC

NO'

SCHCO₂H

CH,

II

III

IV

so₂h

VI

CH,

Claims

REIVINDICAÇÕES

- l^s Processo para a preparação de um composto com a fórmula I na qual Q é um grupo amino com a fórmula ou um grupo carbamoilo com a fórmula R³R⁴N.CO-, em que R¹ e R^ são independentemente alquilo(1-4C), alilo ou fenilo, contendo opcionalmente o último um substituinte alquilo(1-4C) ou alcoxi(l-4C), e R³ e R⁴ são independentemente alquilo(l4C), alilo ou benzilo, contendo opcionalmente o último 1 ou 2 substituintes halogéneo, ou R^J e R⁴ em conjunto com o átomo de azoto adjacente constituem um anel pirrolidino, piperidino ou morfolino, podendo esse anel conter um ou dois substituintes alquilo(l-4C) independentemente escolhidos, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por:

(a) acilar-se o (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometano por reacção com um ácido carboxílico com a fórmula R³R⁴N.CO.CO₂H ou com um seu derivado reactivo, (b) fazer-se reagir o ácido N-(3,5-dimetil-4[nitrometilsulfonil]fenil)oxâmico ou um seu derivado reactivo com uma amina com a fórmula R³R⁴NH, (c) fazer-se reagir o isocianato de 3,5-dimetil-4[nitrometilsulfonil]fenil (ou um seu precursor) com uma amina com a fórmula R³R⁴NH, (d) oxidar-se um tioéter com a fórmula (II):

Q.CO.NH sohjjNO ₂

II

OU (e) fazer-se reagir um sal de metal alcalino do ácido 4-Nacilamino-2,6-dimetilbenzenossulfínico com a fórmula VI:

com nitrometano ou iodo na presença de um metal alcóxido(l6C) de alcalino, e na qual Q tem a significação anterior, em seguida, quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável, fazer-se reagir o composto com a fórmula I com uma base adequada contendo um catião fisiologicamente aceitável.

- 2^â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que R³ e R⁴ são independentemente alquilo(1-4C) ou alilo, ou R³ e R⁴ em conjunto com o átomo de azoto adjacente constituem um anel pirrolidino ou piperidino, podendo esse anel opcionalmente conter um ou dois substituintes alquilo(1-4C) independentemente escolhidos.

- 3^a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se obter um composto em que R¹ e R² são independentemente escolhidos de entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, alilo, fenilo, metilfenilo, etilfenilo e metoxifenilo, R³ e R⁴ são independentemente escolhidos de entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, alilo ou benzilo, contendo opcionalmente o último 1 ou 2 substituintes de entre flúor, cloro ou bromo, ou R³ e R⁴ em conjunto com o átomo de azoto adjacente constituem um anel pirrolidino, piperidino ou morfolino (quando presente), sendo esse anel não substituído ou podendo conter um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre metilo e etilo.

- 4^a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que Q é escolhido de entre :

(2-metil-l-piperidinil)carbonilo, N^N-dimetilcarbamoilo, Nbenzil-N-metilcarbamoilo, N-(4-bromobenzil)-N-metilcarbamoilo, N-(2-fluoro-4-bromobenzil)-N-metilcarbamoilo e (3,5dimetil-4-morf olinil) carbonilo.

- 5» Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se obter um composto em que Q é escolhido de entre dimetilamino, dietilamino, dialilamino, di-isopropilamino, di-isobutilamino, N-metilanilino, N-malilanilino, Nisopropil-2-metilanilino, N-(4-metoxifenil)-4metoxianilino, (1-pirrolidinil)carbonilo, piperidinocarbonilo, (2,5-dimetil-l-pirrolidinil)carbonilo, (2,6-dimetil-l-pirrolidinil)carbonilo, N,Ndietilcarbamoilo, N.N-di-isopropilcarbamoilo e N.N-diisobutilcarbamoilo.

- 6^â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que Q é um grupo carbamoilo com a fórmula R^R^N.CO- em que R^ e R⁶ são independentemente escolhidos de entre etilo e isopropilo, ou R⁵ e R⁶ em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel pirrolidino, piperidino, dimetilpirrolidino ou dimetilpiperidino, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 7^â 42

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos

N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)-2-(2,6-dimetil1-piperidinil)glioxamida,

N,N-di-isopropil-N^z-[3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil]oxamida,

N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)-2-(piperidino)glioxilamida,

N,N-dietil-Ii^z-[3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil]oxamida e l,l-di-isopropii-3-(3,5-dimetii-4-[nitrometilsulfonil]fenil)ureia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 8^a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos (SíS)-N-(3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)-2-(2metil-l-piperidinil)glioxilamida,

N-benzil-N-metil-N£-[3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil]oxamida, e

N- (3,5-dimetil-4-[nitrometilsulfonil]fenil)-2-(3,5-dimetil4-morfolinil)glioxilamida.

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 9^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um sal farmaceuticamente aceitável de metal alcalino, metal alcalino terroso, amónio ou alumínio, ou um sal obtido com uma base orgânica que produza um catião fisiologicamente aceitável.

- 10^â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em associação com um diluente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 2 de Agosto de 1990, sob o N^s 9016984.8.