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PT97700B - Processo de preparacao de agentes terapeuticos anti-diabeticos - Google Patents

Processo de preparacao de agentes terapeuticos anti-diabeticos Download PDF

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PT97700B
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methyl
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Balasubramanian Gopalan
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Boots Co Plc
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Description

Processo de preparação de derivados substituídos de fenol e de composições farmacêuticas
527 Ρ/313Β
PATENTE NQ 97 700 para que
THE BOOTS COMPANY PI_C, pretende obter prilé gio de invenção em Portugal»
RESUMO presente invento refere-se ao compostos de fórmula I:
processo de preparação de
R
& dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em gue R·^ é fenilo substituído opcionalmente com halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula S(O)nRg em que n ~ 0 ou 1 e Rg é um grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
R2 © um grupo alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo eicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de fórmula II:
Re
II
R?
527
Ρ/31313
em que R& e Ry., que são Iguais ou diferentes, sâo H ou um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, Rg é H ou um grupo alifático linear ou ramificado de 1 a 4 átomos de carbono;
R4 é (a) H, (bj um grupo alifático linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, substituido opcíonalmente com hidroxi ou um seu derivado acílado, com um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, com um grupo alquiltio contendo 1 a 3 átomos de cartono, com um grupo amino opcionalmente alquilado, com um grupo carbociclico contendo 3 a 7 átomos de carbono, com piridilo ou com ciano, (c) um anel carbociclico contendo 3 a 7 átomos de carbono e substituido opcíonalmente com hidroxi, com a condição de Rg, R4, R6, e Ry nâo serem todos metilo quando R2 é fenilo;
ou o grupo R2 e o grupo Rg, em conjunto cotri os átomos de carbono e azoto aos quais se encontram ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula III;
\Z
III ern que R4, R9 e R20, que sâo iguais ou diferentes, sâo H ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e D é um grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
ou o grupo R2 e o grupo Rg, em conjunto com os átomos de carbono e azoto aos quais se encontram ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula IV:
Ϊ”
IV ern que R4 é como descrito anteriormente, com a excepção de R4 não poder ser H, em que R12 é H ou um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono e E é um grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo
527
Ρ/313Β
contendo 1 a 3 átomos de carbono;
ou e , em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula V r\
N G
O em que G é um grupo alquileno de 4 a 6 átomos de carbono, interrompido opcionalmente por oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo ou azoto, substituido opcionalmente com (a) um «anel carbocíclico contendo 3 a 7 átomos de carbono, (b) um grupo metilsulfonilo ou (c) urn grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e substituido opcionalmente com hidroxi ou com um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, encontrando-se o referido grupo alquileno substituído opcionalmente com (a) um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e substituido opcionalmente com hidroxi (b), com um ou mais grupos hidroxi ou com um seu éster, (c) com um ou rnais grupos alcoxi, (d) com oxo ou um seu derivado (por exemplo uma oxima ou oxima éter) ou (e) com um ou mais grupos de fórmula S(Q)mRg em que m~0 ou 1 e Rg é um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e
R5 representa H ou um ou mais substituintes opcionais, seleccionados de entre halo, grupos alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, trif luorometilo ou grupos de fórmu-la S(O)mRs em que m é 0, 1 ou 2 e Rg é um átomo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado por compreender os passos de
A) reacção de um composto aminofenilo de fórmula VI:
com uma amida ou ureia de fórmula F^.CO.NR-gR^, na presença dum agente de condensação;
B) reacção dum composto aminofenilo de fórmula VI (opcionalmente na forma de um sal), com um composto ciano de fórmula
52? Ρ/313Β
R2CN, para originar compostos de fórmula I em que NR3R4 é NH2.;
C) a reacção de um composto aminofenilo de fórmula VI (opcionalmente na forma de um sal), com um composto cianamida de fórmula R3R4NCN, para originar compostos de fórmula I em que R2 é nh2?
O) reacção dum composto de fórmula XIV:
Rs'
Ri
NHCN
XIV com uma amina de fórmula NHRgR^, para originar comnpostos de fórmula I em que R2 é NH2; ou
E) reacção dum composto de fórmula XII:
R5'
N=C
SMe
XII ‘14 ‘16 em que R^.4 ® 0 9ruP° e Rjls θ o grupo Ry, com uma amina de fórmula NHR3R4, para originar compostos de fórmula I em que R2 é o grupo NR^Ry, invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas úteis no tratamento de diabetes.
527
Ρ/313Β
D. E.....S...C.....R...I..Ç £ 0 presente invento refere-se a processo de preparação de novos agentes terapêuticos, úteis como agentes antidiabéticos, particularmente como agentes hipoglicémicos e de composições fai— rnacêuticas gue os contenham.
presente invento proporciona processos de preparação de compostos de fórmula I;
e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que:
R^ é fenilo substituído opcionalmente com halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula S(O)nRg em que n = 0 ou 1 e Rq é um grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
R2 é um grupo de fórmula II —Ν II
R?
em que R6 e R?, que são iguais ou diferentes, são H ou um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbonos
Rg é H ou um grupo alifático linear ou ramificado de 1 a 4 átomos de carbono;
R^ é (a) H, (b) um grupo alifático linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono substituído opcionalmente com hidroxi ou um seu derivado acilado, com um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, com um grupo alquiltio contendo 1 a 3 átomos de carbono,
527 R/3JL36
-6com um grupo amino, opcionalmente alquilado, com um grupo carbocílico contendo 3 a 7 ãtomos de carbono, com piridilo ou com ciano, (c) um anel carbocílico contendo 3 a 7 átomos de carbono e substituído opcionalmente com hidroxi, com a condição de Rs, R^, R6 e Ry não serem todos metilo quando R^ é fenilo, ou o grupo R2 e o grupo R3 em conjunto com os átomos de carbono e azoto a que se encontram ligados formam um anel heterocíclico de fórmula IV
IV em que R^ é como anteriormente descrito, com a excepção de R^ não poder ser H, em que R^^ é H ou um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono e E é um grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono;
ou R3 e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um anel heterocíclico de fórmula V <7
527
Ρ/313Β
7em que G é um grupo alquileno de <4 a 6 átomos de carbono, interrompido opcionalmente por oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo ou azoto substituído opcionalmente com (a) um anel carbociclico contendo 3 a 7 átomos de carbono (b) um grupo metilsulfonilo ou (c) um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e substituído opcionalmente com hidroxi ou com um, grupo alcoxi contendo a 3 átomos de carbono, encontrando-se o referido grupo alquileno substituído opcionalmente com (a) um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e substituído opcionalmente com hidroxi, (b) um ou mais grupos hidroxi ou um seu éster, (c) um ou mais grupos alcoxi, (d) oxo ou um seu derivado (por exemplo uma oxima ou oxima-éter) ou (e) um ou mais grupos de fórmula S(O)mRg em que m - 0 ou 1 e Rg é um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e
Rg representa H ou um ou mais substituintes opcionais seleccionados de entre halo, grupos alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, ou grupos de fórmula S(O)mRg em que m é 0, 1 ou e Rg é um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono»
Nos compostos de fórmula I preferidos, R·^ é fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-met oxi fenilo, 3-metilf enilo, 4-metilfenilo, 3-metiltiofenil.o, 3-metano-sulfonilfenilo, 4-metano-sulfonilfenilo ou 4-acetilfenilo»
Nos compostos de fórmula I preferidos em que R2 é um grupo de fórmula II, R^ e Ry são independentemente H ou metilo (por exemplo R£ é amino ou metilamino).
4' .
527
P/313B
-8Nos compostos de fórmula I preferidos, em que os grupos Rg e R4 nao fazem parte dum anel heterociclico, o grupo Rg é H ou um grupo alquilo contendo l a 3 ãtomos de carbono (por exemplo metilo ou etilo) e o grupo R4 é (a) H, (b) um grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por exemplo etilo), substituido opcionalmente com metoxi, piridilo ou dimetilamino (por exemplo R4 é 2-metoxietilo, 2-piridiletilo ou 2-dimetilaminoetilo) ou (c) um grupo fenilo substituído com hidroxi.
Num grupo de compostos de fórmula I preferidos em que os grupos R2 e Rg em conjunto com os ãtomos de carbono e azoto aos quais se encontram ligados, formam um anel heterociclico de fórmula IV, E é -CH2CH2~, Rj^ é H ou metilo e R4 é metilo, n-butilo ou 2-hidroxietilo. Nos compostos particularmente preferidos, a fórmula IV representa l-metil-2-imidazolidinilideno, 1-(n-butil)-2-imidazolidinilideno, 1-(2-hidroxietil)-2~imida~ zolidinilideno ou l,3-dimetil-2-ímídazolidinilideno.
Nos compostos de fórmula I conjunto com o átomo de azoto a um anel heterociclico de fórmula cionado de entre
-(ch2)4-,
-(ch2)5-,
-CHo-CH=CH-(CHo)9-,
-(ch2)2o(ch2)2-, ^CH2^20CHMeCH2
-CMe2CH20(CH2)2-(CH2)2S(CH2)2-, ~(CH2)2S°(CH2)2“’ preferidos, em que Rg e R4 em que se encontram ligados formam V, G representa um grupo selec72 527
Ρ/313Β &
-9( CH2 )2^θ2 ^^2^2”’ ~(CH2)2NMfâ(CH2)2~’
-(CH2)2NEt(CH2)2-!>
-(CH2)2N(302Me)(CH2)2-9 ~(ch2)2n(ch2ch2oh) (CH2)2-,
-(CH2)2CHMe(CH2)2-„
-CH2CH(0H)(CH2)2“,
-ch2ch(oh) (0-12)3-,
-CH2CH(CH20H)(CH2)3-„
-(CH2)2Ch(Ch2°h) (CH2)2-, ~(ch2)2ch(oh)(ch2)2-,
-(CH2)2C(0H)(Me)(CH2)2-,
-(CH2)2CH(0Me)(CH2)2-, ~CH2CH(0Me)(CH2)3-, ~(CH2)2CH(C°NMe2) (CH2)2-,
-(CH2)2C0(CH2)2-,
-(CH2)2C~NQH(CH2)2“,
-(CH2)2C=NQMe(CH2)2-.
Nos compostos de fórmula I particularmente preferidos» em que R3 e R^ em conjunto formam um anel heterocíclico de fórmula V, o grupo NR3R4 é 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, piperidino,
1,2,5,6-tetra-hidropiridilo, 4-metilpiperidino, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, 4-hidroxi~4-metilpiperidino, 3-metoxipiperidino, 4-metoxipiperidino, 3-hidroximetilpiperidino,
4-hídroximetilpiperidino, 4-dimetilcarbamoílpiperidino, 4-piperidinon-l-ilo, 4-piperidinon-l-il oxima, éter 4-piperidinon-l-il oxima-O-metílico, morfolino, 2-metilmorfolino, 3,3-dimetilmoi— folino, tiomorfolino, tiomorfolino-l-óxido, tiomorfolino-l,l-dióxido, 4-metil-l-piperazinilo, 4-etil-l-piperazinilo» 4-(2-hídroxietil)-l-pi.perazinilo, 4-metilsulfonil-l-piperaziniloNos compostos de fórmula I particularmente preferidos, o grupo “N~C(R2)NR3R4 é:
Ν,Ν-dimetilguanidino,
Ν,Ν’-dimetilguanidino,
.. v ·' :';·ν
527
Ρ/313Β
10N-meti1-N-(2-piridiletil)guanidino,
N-etil-N-(2-metoxietil)guanidino,
N-meti 1-~N~ (2~dimet ílaminoetil) guan idino 9
N-(4~hIdroxífenIl)-N~metíIguanidino,
N,N~(3-oxapentametileno)guan idino,
Ν,N-(2-meti1-3-oxapentametileno)guanidino,
Ν,N,-(1,1-dimeti1-3-oxapentametileno)guanidino,
Ν,N-(3-tiapentametileno)guanidino,
N,N-(3-tiapentametileno)guanidino S~óxido,
Ν,N-(3~tIapentametileno)guanidino S,S-dióxido,
N,N-(3~metil-3-azapentametileno)guanidino, hi, N-(3-etil-3-azapentameti leno)guan idino,
N,N-C3-(2-hidroxietil)-3-azapentametileno3guanidino,
N,N~(3~metilsulfonil-3-azapentametileno)guanidino,
Ν,N-(2-hidroxitetrametileno)guanIdino,
N,N-pentametIlenoguanIdino,
N,N-(2-pentenIleno)guanIdino,
Ν,N-(3-metilpentamet1leno)guanidino,
N,N~(2-hidroxipentametileno)guanIdino,
Ν,N-(3-hidroxipentametIleno)guanidino,
N, hl- (3~hi droxi-3-metilpen tamet i leno) guan Idino,
Ν,N-(2-hidroximetilpentametileno)guanidino,
N,N~(3-hidroximetilpentametIleno)guanidino,
Ν,N-(3-dimetIlcarbamoilpentametIleno)guanIdino,
Ν,N-(2-metoxipentametileno)guanidino,
N,N-(3-metoxipen tamet i leno) guan idino, hi, hi- (3-oxopen tamet I leno) guan idino,
Ν,N-(3-hidroxIlminopentametIleno)guanidino,
N,N-(3-metoxiIminopentametileno)guanidino»
Nos compostos de fórmula I preferidos, Rs representa H ou um ou mais substituintes (preferivelmente um ou dois substituintes) seleccionados entre fluoro, metilo, metoxi ou metiltio. Quando existe mais de um substituinte, estes podem ser iguais ou diferentes»
Compostos específicos de fórmula I são:
2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)-bifenilo
527
Ρ/313Β ít 3
-112-(l~metil~2-imidazolidinilidenoamino)-bifenilo
2-(l-n-butil-2~imidazolidinilidenoamino)~bif eni lo
2-Cl”(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilIdenoamino3-bif eni lo N-(2-bifenilil)-N’sN-dimetilguanidina N-(2-bifenilil)-N’„N’-dimetilguanidina N-(4-metoxi-2-bifenilil)-N’9N’-dimetilguanidina N-(2~bifenilil)morfolina-4-carboxamidina N-(4-metoxi-2~bifenilil)morfolina-4-carboxamidina N-(5~metoxi~2-bifenilil)piperidina-l~carboxamidina N-(3’~metil-2~bifenilil)piperidina~l~carboxamidina N-(4’ -metano-sulfonil-2-bifenilil)piperidina-l-carboxamidina N-(4-meti1-2-bifenilil)morfolina-4-carboxamidina N-(5-metoxi-2~bifenilil)-N’,N’-dimetilguanidina N„N-dimetil-N’-(5-metiltio-2-bifenilil)-guanidina N-(4’-acetil~2-bifenilil)~N’ „N’-dimetilguanidina N„N-dimeti l-Ν’-(3-meti1-2-bifenilil)-guanidina N?N-dimetil-N’-(6-meti1-2-bifenilil)-guanidina N-(5-fluoro-2-bifenilil)-N’9N’-dimetilguanidina N-(3’-fluoro-2-bifenilil)-N’,N’-dimetilguanidina NsN-dimetil~N’“(3’-metil~2-bifenilil)~guanidina N,N-dimetil~N’~(4’~metano-sulfonil~2-bifenilil)~guanidina N9N-dimetil~N’-(4’-meti1-2-bifenilil)-guanidina N-(2-bifenilil)-Ν’-(4-hidroxifenil)-N’-metilguanidina NsN-diinetil~N’-(3’~metiltio-2~bif enilii)-guanidina N~(2~bifenllll)piperidina-l-carboxamidina
N-(2-bif eni li 1 )-l92!,5>6-tetra-hidropi ridina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)-4-metilpiperidina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina N-(4-fluaro~2-bifenilil)~4~hidroxipiperidina~l-carboxamidina N-(5-fluoro-2-bífenilil)~4~hidroxipiperIdina-l-carboxamidina N-(3-metil-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina N-(5-meti1-2-bifenilil)-4-hidroxipíperidina-l-carboxamidina N-(4-metiltio-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina N-(5-metiltio-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)-4-metoxipiperidina-l-carboxamidina N- (2-bi.f en 11 i 1) -3-metoxipiperidina-l-carboxamidina
52?
Ρ/313Β
-12·
N-í 2-bifenilil) -3-hidroxímetilpiperidina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)-4-hidroximetllpiperidIna-l-carboxamidina N-(2~bifenilil)-4-metoxiiminopiperidina-l~carboxamidina M-(2-bífenilil)-4~hidroxi-4-metilpiperidina~i~carbQxamidina N-(2-bifenilll)~4~dlmetílcarbamoilpiperldlna-l-carboxamidina N-(5-meti ltio-2-bif eriilil )morf ol ina-4-carboxamidina N-(2-bif eni 1 i 1') -2-metI Imorf ol i.na~4~carboxamidina N-(2-bif enilil )-3j,3-dímetilmorf o lina-4-carboxamídina N-(2-bifenilil)tiomorfolIna-4-carboxamidina
N~(2-bif eriilil)tiomorfolína-l,l-diõxido-4-carboxamidina N-(2~bifenilil)-3-hidroxipirrolidina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)-4-metilpiperazina-l-carboxamidina N-(4-fluoro-2-bifen ilil)-4-metiIpiperazina-l-carboxamidina N-(5-fluoro-2-bifeni1il)-4-metilpiperazina-l-carboxamidina N-(3-metil-2-bifenilil)-4-metilpiperazina-l-carboxamidina N-(5-metil-2-bif enilil)-4-metilpiperazina-1-carboxami diria N~(4-metiltio-2-bifenili 1)-4-metilpiperazina-l-carboxamidina N-(5-metiltio-2-bifenilil)-4-metilpiperazina~l-carboxamidina N-(2-bifenilll)-4-etilpiperazina-l-carboxamidina N-(2-bifenili 1)-4-(2-hidroxietil)lplperazina-l-carboxamidina N~(2-bifenilil)~l·!9-metil-Ns~C2~(2-piridil)etil3guanidina N-(2-bif enilil)-N:’-etil-N’-(2-metoxietil)guanidina N-(2-bifenilil)-N’-metíl-N’-(2-dimetilaminoetil)guanidina N-(2-bifenilil)-4-metanosulfonilpiperazina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)-4-piperidona-l-carboxamidina N-(3’-metano-sulfonil-2-bifenilíl)-l·!’,Ν’-dimetilguanidina N-(4 ’-cloro-2-bif enilil. )-N’ ,N’-dimetilguanidina N-(43-fluoro-2-bifeni111)-4-hídrOxipiperidlna-l-carboxamidina N-(2’-fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazina-l-carboxamIdina N-(2’-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina N-(3!,-f luoro-2-bif enilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina N-(3’-fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazina-l-carboxamidina N-( 2-bif enil. Il)-3-hIdroxipIperidina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)-4-hidroxiiminopiperidina-l-carboxamidina N-(2-bifenilil)tiomorfolina-l-óxido-4-carboxamidina (4a-metoxi-2-bifenilil)-N’,Ν’-dimetilguanídina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
52/ P/ól ώ·Ι;:ϊ
13Os compostos de fórmula 1 podem existir na forma de sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis» Exemplos desses sais incluem hidrocloretos, hídrobrometos, hidro-íodetos, sulfatos, nitratos, maieatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos, succínatos, benzoatos, pamoatos e sais com aminoãcidos ácidos tais como ácido glutâmico» Os compostos de fórmula I e os seus sais podem existir na forma de solvatos (por exemplo hidratos).
Alguns compostos de fórmula I contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos e existem em diferentes formas ópticamente activas- Quando os compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos existem em duas formas enaritíoméricas e o presente invento incluí tanto as formas eriaritiomericas como as suas misturas» Quando os compostos de fórmula 1 contêm mais de um centro quiral, os compostos podem existir em formas diastereoisoméricas- 0 presente invento inclui cada uma dessas formas diastereoisoméricas e suas misturas» presente invento inclui também composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto de fórmula I, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável»
Para uso terapêutico, o composto activo pode ser administrado oralmente, rectalmente, parentericamente ou topicamente, de preferência oralmente» Assim, as composições terapêuticas do presente invento podem tomar a forma de qualquer uma das composições farmacêuticas conhecidas para administração oral, rectal, parentérica ou tópica.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nessas composições, são bem conhecidos na arte de farmácia» As composições do invento podem conter 0,1-90% ern peso de composto activo. As composições do invento são geralmente preparadas em formas de dosagem unitárias»
As composições para administração oral são as composições preferidas do invento e estas são as formas farmacêuticas conhe72 527
Ρ/313Β
14cidas para essa administração, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Os excipientes usados na preparação destas composições são os excipientes conhecidos na arte farmacêutica. Os comprimidos podem ser preparados misturando o composto activo com um diluente inerte, como fosfato cie cálcio na presença de agentes de desintegração, por exemplo amido de milho e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio e comprimindo a mistura por métodos conhecidos. Os comprimidos podem ser formulados duma maneira conhecida dos peritos na arte de forma a originar uma libertação sustida dos compostos do presente invento. Esses comprimidos podem, se desejado, ser proporcionados com revestimentos entéricos por métodos conhecidos, por exemplo pelo uso de acetato ftalato de celulose. Da mesma forma, as cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole, contendo o composto activo com ou sem excipientes adicionados, podem ser preparadas por meios convencionais e, se desejado, proporcionadas com revestimentos entéricos, de forma conhecida. Os comprimidos e cápsulas podem conter convenientemente, cada um, 50 a 500 mg do composto activo. Outras composições para administração oral incluem, por exemplo, soluções aquosas contendo o composto activo, suspensões aquosas contendo o composto activo num meio aquoso na presença dum agente de suspensão nâo tóxico como carboximetilcelulose de sódio e suspensões oleosas contendo um composto do presente invento num óleo vegetal adequado por exemplo óleo de amendoim.
Em certas formulações pode ser benéfico usar os compostos do presente invento na forma de particulas de tamanho muito reduzido, por exemplo como se obtém na moagem por energia fluida.
Nas composições do presente invento o composto activo pode, se desejado, ser associado com outros ingredientes farmacologicamente activos compatíveis.
As composições farmacêuticas contendo uma aquantidade terapeuticamente eficaz dum composto de fórmula I, podem ser usadas para tratar a hiperglicemia em seres humanos. Nesse tratamento, a quantidade do composto de fórmula I administrada por dia, encon72 527 Ρ/313Β
-15„}*·
tra-se compreendida entre 50 e 3000 mg. ή via de administração preferida é a administração oral.
processo para a preparação de compostos de fórmula I será descrito em seguida. Este processo constitui um outro aspecto do presente invento.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados pela reacção dum composto aminofenilo de fórmula VI nh2
VI com uma amida ou uma ureia de fórmula ^2-^-^3^4=- na presença dum agente de condensação tal como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, fosgénio, pentacloreto de fósforo ou cloreto de benzeno-sulfonilo.
Os compostos de fórmula I em que os grupos R2 e R3 em conjunto com os átomos de carbono e azoto aos quais se encontram ligados, formam um anel representado pela fórmula IV, podem ser preparados pela reacção dum composto aminofenilo de fórmula VI com uma ureia de fórmula XI
XI
527 Ρ/313Β
16na presença dum agente de condensação tal como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, fosgénio, pentacloreto de fósforo ou cloreto de benzeno-sulfonilo.
Os compostos de fórmula I em gue os grupos R2 e R3 em con“ junto com os átomos de carbono e azoto aos quais se encontram ligados formam um anel representado pela fórmula IV, podem ser preparados pela reacção dum composto de fórmula XII
R
SMe
XII
N=C \ xR14 R15 opcionalmente na forma dum sal (por exemplo um sal hidro-iodeto), em que e R15 são H, com uma diamina de fórmula XIII R11NHENHR4 XI11
Os compostos de fórmula I em que R2 é um grupo alquilo linear ou ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono e o grupo NR3R4 é NH2, podem ser preparados pela reacção dum composto de fórmula VI, opcionalmente na forma dum sal (por exemplo um sal hidrocloreto), com um composto ciano de fórmula R2CN, opcionalmente na presença de cloreto de alumínio.
527 P/313EJ
17Os compostos de fórmula I em que o grupo R2 é NH2 podem ser preparados pela reacção dum composto de fórmula VI, opcionalmente na forma dum sal (por exemplo um sal hidrocloreto), com um composto cianamida de fórmula R3R4NCN. A reacção pode ser efectuada num meio reaccional líquido (por exemplo m-cresol) ou por aquecimento dos reagentes em conjunto, na ausência dum veículo líquido»
Os compostos de fórmula I em que o grupo R2 é NH2 podem ser preparados pela reacção de compostos de fórmula XIV
XIV
NHCN com aminas de fórmula NHR3R4, opcionalmente num meio reaccional líquido (por exemplo etanol)»
Os compostos de fórmula I em que R2 é um grupo de fórmula II em que R& é alquilo e Ry é H ou alquilo, podem ser preparados pela reacção dum composto de fórmula XII em que R^^ é o grupo R6 e r15 ® 0 âtupo Ry, com uma amina de fórmula HNR3R4» A reacção pode ser efectuada num meio alcoólico (por exemplo etanol ou n-butanol) opcionalmente na presença duma base como piridina ou trietilamina ou na presença de hidróxido de potássio e acetato de chumbo. Quando HNR3R4 é amoníaco, o amoníaco pode ser dissolvido no meio alcoólico e a reacção pode ser efectuada sob pressão elevada num vaso reaccional selado»
Os compostos de fórmula I em que R2 é um grupo de fórmula II
527 Ρ/313Β
18Z .jU em que R6 é alquilo e Ry é H ou alquilo, podem ser preparados pela reacção duma tio-ureia de fórmula XV
em que Ρ^4 ® ° srupo R6 e /5 é o grupo Ry, com uma amina de fórmula HNRgR^» A reacção pode ser efectuada na presença duma base (tal como hidróxido de potássio ou carbonato de potássio) e acetato de chumbo. Quando HNRgR^ é amoníaco, o amoníaco pode ser dissolvido num meio alcoólico (por exemplo etanol) e a reacção pode ser efectuada sob pressão elevada num vaso reaccional selado.
Os compostos de fórmula I em que R2 é um grupo de fórmula II em que R6 é alquilo e Ry é H e em que Rg é H, podem ser preparados pela reacção duma carbodiimida de fórmula XVI
R,
XVI ‘n=c=nr6 com uma amina de fórmula H2NR4.
Os compostos de fórmula VI podem ser preparados pela redução do grupo nitro num composto de fórmula XVII
527 P/313B
XVII no2 por exemplo (a) usando hidrogénio e um catalisador de niquel-Raney, (b) hidrogénio e um catalisador de paládio/carbono, (c) sulfureto de sódio, (d) di-hidrato de cloreto estanoso em ácido clorídrico, acetato de etilo ou etanol ou (e) ferro na presença de ácido»
Os compostos de fórmula XII podem ser preparados pela reacção de iodeto de metilo com tio-ureias de fórmula XV»
Os compostos de fórmula XIV podem ser preparados pela reacção de hidróxido de potássio com compostos de fórmula XII em gue Rjl4 θ Rjls são ambos H ou em que R^4 é benzoilo e R·^ é H, na presença de acetato de chumbo»
Os compostos de fórmula XIV podem ser preparados pela reacção de tio-ureias de fórmula XV em que R14 e R15 são H (a) com clorito de sódio, na presença duma base como carbonato de sódio e um catalisador de cobre tal como uma mistura de cloretos cuproso e cúprico ou (b) com hidróxido de potássio na presença de acetato de chumbo»
As tio-ureias de fórmula XV em que R14 e R1S são H, podem ser preparadas pela reacção de amoníaco com um isotiocianato de fórmula XVIII
527
Ρ/313Β
XVIII
NCS
Os compostos de fórmula XV em que R·^ é um grupo alquilo e ^15 ® H P°dem ser preparados pela reacção dum aminofenilo de fórmula VI com um alquilisotiocianato de formu la R14NCS,
As carbodiimidas de fórmula XVI podem ser preparadas pela reacção duma tio-ureia de fórmula XV em que R14 é o grupo R4 e r15 ® com eleito de sódio.
Os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados pela reacção dum composto de fórmula VI com tiofosgénio, num meio reaccional liquido como dioxano.
A actividade hipoglicémica dos compostos de fórmula I apresentados nos Exemplos que se seguem, foi demonstrada pelo teste seguinte. Submeteram-se a jejum durante 18 horas, ratos pesando entre 150 e 200 g e em seguida injectou-se subcutaneamente glucose (800 mg/4 ml/kg), seguida duma dose oral do composto a testar (x mg em 4 ou 5 ml de Agar a 0,2%/kg). Após 2 e 4 horas recolheu-se sangue por sangria orbital e a glucose no plasma foi estimada num analisador de glucose Beckman usando o método específico da glucose-oxidase (Kadish A H, Little R L e Sternberg J C, Clin chem 14 116 [1968]. A percentagem de redução de glucose no plasma, quando comparada com animais de controlo que não tinham recebido o composto em teste, mas que tinham recebido o homogeneizado de Agar a 0,2%, foi então calculada. Os compostos são
527
Ρ/313Β ί*
-21designados como possuidores de aetividade hipoglicémica neste teste, se apresentarem uma redução de 15% ou superior, de glucose no plasma a qualquer valor de x até 200, ao fim de 2 e/ou 4 horas.
Os resultados obtidos para qualquer valor de x nos testes acima foram então reavaliados e a aetividade hipoglicémica de cada composto foi classificada na escala seguinte. Quando estã disponível mais do que um conjunto de resultados para um valor particular de x, utiliza-se o valor médio da % de redução para classificar a aetividade dos compostos.
A superior a uma redução de 25% às 2 e 4 horas.
B superior a uma redução de 25% às 2 horas mas inferior a 25% âs 4 horas.
C redução compreendida no intervalo de 15 a 25% âs 2 horas mas superior a uma redução de 25% ás 4 horas.
D redução compreendida no intervalo de 15 a 25% às 2 e 4 horas
E redução compreendida no intervalo de 15 a 25% às 2 horas mas inferior a uma redução de 15% às 4 horas.
F inferior a uma redução de 15% âs 2 horas mas superior a uma redução de 15% às 4 horas.
527
Ρ/313Β
As actividades dos produtos finais de cada um dos Exemplos seguintes são apresentadas na Tabela A abaixo.
Tabel.a....A
Exemplo x Actividade Exemplo x Actividade
1 100 B 2 25 A
3 36 F 4 25 E
5 37 A 6 35 B
7 35 B 8 37 A
9 37 B 10 36 0
11 35 B 12 34 B
13 200 E 14 200 0
15 200 E 16 200 A
17 SO D 18 200 E
19 200 D 20 25 D
21 25 D 22 25 B
23 25 D 24 200 E
25 200 A 26 200 E
27 200 D 28 200 A
29 25 B 30 25 B
31 25 A 32 35 A
33 200 A 34 25 B
35 200 A 36 25 C
527
Ρ/313Β
Tabela A
Exemplo x Actividade Exemplo X Actividade
------ ---------------- -----—— ----,—„„— —
37 200 E 38 35 B
39 25 0 40 25 B
41 34 B 42 35 B
43 25 F 44 25 A
45 200 B 46 32 E
47 25 B 48 200 E
49 25 A 50 200 B
51 200 A 52 25 B
53 200 A 54 25 B
55 25 C 56 25 A
57 25 0 58 25 B
59 160 D 60 200 B
61 25 D 62 200 B
63 200 B 64 200 D
65 25 A 66 200 C
67 25 D 68 25 A
69 44 B 70 34 A
71 25 B 72 25 B
73 25 B 74 25 D
75 25 B 76 200 B
presente invento será seguidamente ilustrado pela descrição de vários Exemplos, Cada um dos compostos foi caracterizado por técnicas padrão de laboratório que incluem análise elementar e espectroscopia. 0 produto de cada Exemplo demonstrou possuir actividade hipoglicémica no teste descrito anteriormente.
Exemplp„,„l (exemplo da arte anterior)
Aqueceu-se uma mistura de 2-piperidona (4 g) em benzeno (40 ml), 2-aminobifenilo (3,3 g) em benzeno (15 ml) e oxicloreto de fósforo (3,7 ml), a 60-65°C durante 5 horas, para originar um óleo que foi dissolvido em metanol. 0 tratamento com ãcido iodidrico a 57% originou hidro-iodeto de 2-(2-piperidinilidenoamino)bifenilo (p.f. 172°C) que foi recristalizado a partir duma mistura 1:2 de metanol e éter.
527
Ρ/313Β
-24Exemplo.....2
Aqueceu-se uma mistura de l,3-dimetil-2-imidazolidinona (5,5 g) em benzeno (30 ml), 2-aminobifenilo (5,1 g) em benzeno (20 ml) e oxicloreto de fósforo (4,4 ml), a 80-85°C durante 20 horas, para originar 2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamíno)bifenilo (p.f. 90-91°C), que foi recristalizado em hexano.
Exemplo.....3. (exemplo da arte anterior)
Aqueceu-se uma mistura de N-metilpivalamida (4,8 g) em benzeno (50 ml.) 2-aminobif enilo (5 g) em benzeno (25 ml) e oxicloreto de fósforo (3,9 ml), a 65-70°C durante 12 horas, para originar um sólido (p.f. 70-71°C) que foi recristalizado em hexano. 0 sólido foi dissolvido em metanol (25 ml) e tratado com ãcido fumárico, para originar fumarato de N~(2~bifenilil)-N9-metilpivalamidina (p.f. 164-165°C) que foi recristalizado a partir duma mistura 1:1 de metanol e éter.
Exemplo.....4 (exemplo da arte anterior)
Aqueceu-se uma mistura de 2-aminobifenilo (3,4 g), ciclo-hexanocarboriitrilo (6,5 g) e cloreto de alumínio anidro (8 g) a 100°C durante 8 horas e em seguida a 120°C durante 8 horas, para originar um produto que foi purificado por cromatografia numa coluna de alumina neutra, que foi eluída com diclorometano para originar N-(2-bifenilil)ciclo-hexano-l-carboxamidina (p.f. 148-150°C).
E.x®.(DP.1.Q.....5.
Preparou-se uma mistura de 2-aminobifenilo (10,2 g), tiofosgénio (10,4 g), dioxano (50 ml) e água (100 ml), com arrefecimento num banho de gelo. A temperatura foi elevada para 30°C e a mistura foi agitada durante 3 horas a 30°C para originar 2-bifenilil-isotiocianato na forma dum óleo amarelo.
tratamento de 2-bifenilil-isotiocianato (10,2 g) com uma solução saturada de amoníaco em etanol (100 ml) a 10-30° durante 4 horas e seguidamente a 30°C durante 16 horas, originou N-(2-bifenilil)tio-ureia (p.f. 183-184°C).
527
Ρ/313Β
Aqueceu-se uma mistura de N~(2~bifenilil)tio-ureía ¢9..63), iodeto de metilo (2,9 ml) e acetona (100 ml) a 55°C durante 3 horas. para originar hidro-iodeto de l-(2-bifenilíl)-2-metil-2-tiopseudoureia.
Aqueceu-se uma mistura de hidro-iodeto de l-(2-bítenilil)-2-metil-2-tiopseudo”Ureia (5,6 g) e N-metí1-etíienodiamina (3,3 g) em etanol (70 ml), sob refluxo durante 48 horas. A remoção do solvente originou um óleo que foi dissolvido em metanol (25 ml) e tratado com ácido fumárico (1,7 g) para originar fumarato de 2-(1-meti1-2-imidazo1idini1idenoamino)bifenilo (p.f. 168-169°C) que foi recristalizado a partir duma mistura 1:1 de metanol e éter.
^.x.fâ.ni.p.l.o.....6
Aqueceu-se uma mistura de hidro-iodeto de l-(2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudo-ureia (6,5 g preparada como descrito no Exemplo 5) e N~(n-butil)etilenodiamina (6,1 g) em etanol (75 ml.)., sob refluxo durante 75 horas. A remoção do solvente originou um óleo que foi destilado (p.e. 183 a 2 mm Hg). 0 destilado foi dissolvido em metanol e tratado com ácido fumárico para originar fumarato de 2-(l-n-Putíl-2-imidazolidinilidenoamíno)bifenilo (p.f. 120-121° C) que foi recristalizado a partir duma mistura 1:1 de propano-2-ol e éter.
Exemplo.....1.
Aqueceu-se uma mistura de hidro-iodeto de l-(2-bifenilí 1)-2-metil-2“tiopseudo-ureia (12 g, preparado como descrito no Exemplo 5) e N-(2-hidroxietil)etilenodiamina (10 g) em etanol (145 ml), sob refluxo durante 165 horas. A remoção do solvente originou um óleo que foi dissolvido em metanol e tratado com ácido fumárico para originar fumarato de 2-[l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilideno]aminobifenilo (p.f. 165-166° C) que foi recristalizado a partir duma mistura 1:2 de metanol e éter.
Exemplo.....8
Agitou-se uma mistura de 2-aminobifenilo (6,3 g), metil72 527
Ρ/313Β
-isotiocianato (3,8 g) e diclorometano (45 ml), á temperatura ambiente durante quatro dias para originar N-(2-bifenili1)-Ν’-metiltio~urela (p.f. 152-153¾).
Aqueceu-se uma mistura de N-(2-bifenili1)-N’~metiltioureia (10,5 g), iodeto de metilo (6,8 g) e acetona (75 ml) sob refluxo durante 2,5 horas, para originar hidro-iodeto de l-(2-bifenilil)~2,3-dimeti1-2-tío-pseudo-ureia.
Agitou-se uma mistura de hidro-iodeto de 1-(2-bifenilil)-2,3-dimetil-2-tio-pseudoureia (7 g) e uma solução a 33% de metilamino em etanol (250 ml), à temperatura ambiente durante 56 dias para originar N-(2-bifenilil)-N’,N-dimetilguanidína (p.f. 101-102¾), que foi recristalizado em hexano. Dissolveu-se uma amostra (2,4 g) em metanol (25 ml) e tratou-se com ácido fumárico (1,16 g), para originar fumarato de N-(2-bifeni1II )-N’ , N -dimetilguanidina (p.f. 192-193°C) que foi recristalizado em propano-2-ol.
Exemplo.....9
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-aminobifenilo (9,2 g) e N,N-dImetilcianamida (4,8 g) em m-cresol (30 ml), a 90-95°C durante 10 horas, para originar um óleo que foi dissolvido em metanol (60 ml) e tratado com ácido fumárico (4,5 g), para originar fumarato de N-(2-bifeni1i1)-NN’-dimetilguanidina (p.f. 175-176° C) que foi recristalizado a partir de uma mistura 2:3 de metanol e éter.
Exemplo.....10
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-4-metoxibl-fenilo (7 g) e N,N-dimetilcianamida (3,1 g) em m-cresol (40 ml), a 90-95°C durante 28 horas para originar Ν’-(4-metoxi-2-bifenili1)-N’„N’-dimetilguanidina (p.f. 146-148¾) que foi recristalizada em hexano. Dissolveu-se uma amostra (1,7 g) em metanol (10 ml) e tratou-se com ácido fumárico (0,7 g), para originar fumarato de N-(4-metoxi-2-bifenilil)~N’,N’-dimetilguanidina Cp»f-170°C (dec)3, que foi recristalizado a partir duma mistura 1:3 de metanol e éter.
527
Ρ/313Β
-27Exemplo.....ll
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amiriobif enilo (6.17 g) e 4-cianomorfolína (5,05 g) em rn-cresol (25 rnl), a 90-95T durante 15 horas, para originar N-(2-bif eni líl.)morfoiina-4-carboxamídina (p.f. 153-154°C), gue foi recristalizada em acetato de etilo. A N-(2-bifenilíl)morfolína-4-carboxamidina (3,5 g) foi dissolvida em metanol (15 rnl) e tratada com ácido fumáríco (1,45 g) para originar fumarato de N~(2~bifenilil)morfolina-4-carfooxamidina (p.f. 222-223°C) que foi recristalizado a partir de uma mistura 1:1 de metanol e éter.
E-.x.çmpi o.....12
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-4-me~ toxibifenilo (4,4 g) e 4-cianomorfolina (3,14 g) em rn-cresol (25 ml), a 90-95°C durante 20 horas, para originar N-(4-me~ toxi-2-bif enilil)morf olina-4-carboxamidina (p.f. .140-142 WC) que foi recristalizada em acetato de etilo. A N-(4-metoxi~ -2-bifenilil)morfolina-4-carboxamidina (1,2 g) foi dissolvida em metanol (10 ml) e tratada com ácido fumáríco (1,45 g) para originar fumarato de N-(4-metoxi-2-bifenilil)morfolina-4-carboxamidina. [p.f. .120° (dec)j que foi recristalizado a partir duma mistura 1:1 de metanol e éter.
Exemplo.....13
Tratou-se uma pasta arrefecida (5OC) de N-acetil-m-anísídína (1,65 g) e nitrato de prata (1,69 g) em triclorometano (10 rnl), gota a gota com anidrido trifluoroacético (5 ml). Após ser agitada a 5”C durante 6 horas e a 23°C durante 12 horas, a mistura reaccional foi vertida sobre gelo/água. A extracção do resíduo pegajoso em diclorometano originou um sólido que foi purificado numa coluna de sílica usando acetato de etilo--hexano como eluente para originar M-aceti'l-2-riitro-5-metoxianilína na forma de agulhas amarelo dourado (p.f. 129°C). A N-desacetilação foi efectuada por refluxo de hidróxido de sódio etanólico (0,3 g) em (10 ml) etanol, para originar 2-nitro-5-metoxianilina (p.f. 115°C).
Aqueceu-se uma suspensão de 2-nitro-5-metoxianilina (3,7 g) em água (25 ml), a 80 °C com ácido clorídrico a 36% (7,7 ml) du72 527
Ρ/313Β
rante 30 minutos. A solução foi então tratada gota a gota com solução aguosa de nitrito de sódio (1,8 g em 5 ml de H20) a 0°C. Após 1 hora, a mistura foi filtrada e o filtrado foi adicionado a 23C a uma solução de dimetilamina (solução aquosa a 35%, 3,9 ml) e carbonato de sódio (8,2 g) em água (340 ml). Após 12 horas a 23°C, recolheu-se um sólido por filtração e dissolveu~se em benzeno (100 ml). A solução foi aquecida sob refluxo e tratada com ácido p-tolueno-sulfónico (4,0 g) e aquecida sob refluxo durante 4 horas num separador de água Deari-Starh. A mistura reaccional foi deixada em repouso durante 48 horas e foi seguidamente submetida a partição entre solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, arrefecida, e diclorometano. A evaporação da camada orgânica deixou um óleo que foi purificado numa coluna de silica usando acetato de etilo:hexano como eluente para originar
5-metoxi~2-nitrobífenilo, que foi dissolvido em etanol (30 ml) e aquecido sob refluxo com sulfureto de sódio 5,3 g durante 8 horas. A purificação do produto numa coluna de sílica originou 2-amíno-5-metoxibifenilo que foi convertido no seu sal hidrocloreto (p.f. I67°c).
Aqueceu-se hidrocloreto de 2-amino-5-metoxíbifenilo (0,9 g) com N-cianopiperidiria (0,45 g) em m-creasol ( 1 ml), a 140°C durante 8 horas, para originar N-(5~metoxi-2~bifenilil)piperidina-1-carboxamidina que foi cristalizada numa mistura 1:9 de acetato de etilo e hexano para originar N-(5-metoxi-2-bífenilil)píperídina-l-carboxamidina, na forma de cristais castanho pálido (p.f. 155°C).
Exemplo.....14
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-3’-metilbifenilo (1,09 g), N-cianopiperidina (0,6 g) e m-cresol (0,5 ml), a 100°C durante 3 horas, para originar N-(3’-metil-2~bifenilil)piperidina-l-carboxamidina (p.f. 131°C).
Exemplo.....15.
Aqueceu-se uma mistura de 4-metano-sulfoniliodobenzeno (18 g), 2-bromonitrobenzeno (12,7 g) e pó de cobre (12 g), a 120°C durante 30 horas, para originar um resíduo que foi purificado por
527
Ρ/31313
cromatografia numa coluna de sílica eluída sucessivamente com uma mistura 5:95, uma mistura 10:90, uma rnistura 25:75 e em seguida uma mistura 40:60 d© acetato de etilo e hexano para originar 4!’-metano-sulfonil-2-nitrobif enilo (p.f. 178°C).
4’~metano-sulfonil-2~nitrobifenilo (5 g) foi aquecido a 90~95°C durante 6 horas com sulfureto de sódio hidratado (17,3 g.) © etanol (100 ml) para originar 2-amino-4’-metano-su1fonilbifenilo (p.f. 164-165’C).
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amíno-4i,-metanos-sulfonilbifenilo (2,3 g), N-cianopiperidina (1,3 g) e m-cresol (10 ml), a 90-95°C durante 10 horas, para originar N-(4?~metano~sulfonil-2-bífenilil)piperidina-l-carboxamidina (p.f. 128-129QC) que foi recristalizado em hexano.
Exemplo.....16
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-4-metilbifenílo (7,7 g) e 4-cianomorfolina (5,9 g) em rn-cresol (45 ml), a 90-95°C durante 15 horas para originar N~(4~metí1-2-bifenilil)-morfolina-4-carboxamidina (p.f. 154-155°) que foi recristalizado em hexano.
Exemplo.....1.7.
Aqueceu-se hidrocloreto de 2~amino-5-metoxibifenilo (0,4 g) com N,N-dimetilcianamida (0,3 ml) em m-cresol (0,5 ml), a 110°C durante 8 horas, para originar um resíduo que foi triturado oom éter e cristalizado a partir duma mistura 1:1 d© acetona e éter para originar hidrocloreto de N-(5-metoxi-2-bifenilil)-N5,Ν’-dimetilguanidina (p.f. 160°C).
E.x©.m.P.lo.....1.8.
S«aturou-se uma solução de bromo (1,7 ml) em metanol (20 ml) com brometo de potássio e adicionou-se durante 1 hora a uma solução de tiocianato de potássio (7,3 g) e 2-bifenilamina (5,07 g) em metanol (80 ml) a -5°C. Após 1 hora a 23°C, a mistura reaccional foi vertida sobre uma mistura de gelo e água e o pH foi ajustado a 8 pela adição de bicarbonato de sódio sólido. A extracção
52?
Ρ/313Β com diclorometano originou
A uma solução de 2-aminobxfeni1-5-tiocxanato (11,06 g) em etanol (260 ml) a l5°C, adicionou-se boro-hxdreto de sódio (3,0 g) durante 15 minutos. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos. Díluiu-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 85% (3,2 g) com etanol (60 rnl) e adicionou-se gota a gota a 10uC, á solução acima. Adicionou-se uma solução de iodeto de metilo (3,4 ml) em etanol (25 rnl) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Adicionou-se ãgua fria e a mistura foi extractada com éter para originar 2-amino-5-metiltiobífenilo.
A reacção de hidrocloreto de 2-amino-5~metlltiobifenilo (1,6 g) com N,Ν-dimetIlcianamida (0,83 g) em rn-cresol (1 ml), a 80ttC durante 6 horas, originou um sólido Incolor que foi dissolvido em metanol (50 ml) e tratado com uma solução de ácido fumárico (0,61 g) em metanol (.50 ml.) para originar hemifumarato de Ν,Ν-dímetí 1~N’~(5~metIltio“2~bifenIlIl)guanIdina como um sólido Incolor (p. f.207°C).
ELxpmp.lo.....1.9
A uma solução agitada e arrefecida (0°C) de 4’-acetil~2-nitroblfenilo (3 g, preparada como descrito em J. Chem. Soc. Ç 840 1966) em acetato de etilo (100 ml), adicionou-se cloreto estanoso (13,1 g) em pequenas porções durante 15 minutos. Apõs ser agitada à temperatura ambiente durante 10 horas, a mistura reaccional foi submetida a partição entre solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (40 ml) e acetato de etilo (100 mi). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e o solvente foi removido por evaporação para originar um resíduo que foi convertido em hidrocloreto de 43-acetil-2-aminobifenílo.
A reacção de hidrocloreto de 4’-acetil-2-aminobifenilo seco (2,6 g) com N.,N-dimetilcianamida (2,5 ml) em m-cresol (7 ml), a 80°C durante 5 horas, originou N~(43-acetil~2-bifenilIl)-N3 ,N’-dimetilguanidina (2,3 g) na forma dum sólido Incolor (p.f. 174-1750C) que foi recristalizado a partir duma mistura de acetona e hexano.
52?
Ρ/313Β
A reacção da base livre (1,3 g) em metanol (5 mi) com ácido fumárico (0,54 g) em metanol (2 rol) originou fumarato de N-(4’~ -acetil~2-bifenilil)~N!‘,Ν’-dimetilguanidina na forma dum sólido incolor (p.f. 194-195*0) que foi recristalizado em metanol.
Exempl.o.....20
Aqueceu-se 3-metil-2-nítrobifenilo (1 g) a 90-95*0 durante 28 horas com sulfureto de sodio hidratado (4,5 g) e etanol (25 ml), para originar 2.-amino-3~metilbífenilo (p.f. 6ó~67oC) que foi recristalizado em hexano e convertido no seu sal hidrocloreto.
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-3-metil~ bifenilo (2,65 g), N,N~dimetilcianamida (1,3 g) e rn-cresol (20 ml), a 90-95°C durante 18 horas, para originar Ν,N-dimeti1-N’-(3-metil-2-bifenili1)guanidina, na forma dum sólido incolor (p.f. 144-145*0, que foi recristalizado em hexano.
Exemplo.....21
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-6-me~ tilbifenilo (2,98 g), Ν,Ν-dimetilcianamida (1,46 g) e rn-cresol (25 ml), a 90-95*0 durante 6 horas, para originar N,N-dimetil-N’-(6-metil-2-bifenilil)guanidina (p.f. 181-182*0 que foi recristalizada em hexano.
Exemplo.....2.2
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino~5-fluorobifenilo (3,6 g) , N,N-dimetilcíanamida (1,68 g) e m-cresol (25 ml), a 90-95*0 durante 8 horas, para originar N-(5-fluoro-2-bífeni1i1)-Ν’,N’-dimetilguanidina (p.f. 160-161°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo.....23
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-3’-fluorobifenilo (3,6 g), Ν,Ν-dimetilcianamida (1,7 g) e m-cresol (25 ml), a 90-95*0 durante 8 horas, para originar N-(3’-fluoro-2-bifenilil)-N’,Ν’-dimetilguanidina (p.f. .109-110*0) na forma dum sólido incolor que foi recristalizado em hexano.
527 Ρ./313Β
Exemplo.....24
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amíno-3i’-metí 1bifenilo (1 g), N,N-dimetilcianamída (0,67 ml) em m-cresol (1 ml),a 100 °C durante 3 horas, para originar N,N-dimeti 1—N” —(3^-metil-2-bifenilil)guanidina (p.f. 116°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo. 25
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-4’-metano-sulfenílbifenilo (3,3 g), N ,N-dimetilcianamida (1,55 ml) e m-cresol (10 ml) a 90-95°C durante 14 horas, para originar Ν,Ν-di-metil-N?-(4?-metanosulfonil-2-bifenil)guanídina (p.f.
94-95°C), que foi recristalizada em hexano.
Exemplo.....2.6.
Aqueceu-se uma misturade hidrocloreto de 2-amino~4*~metílbifenílo (5,3 g), M,N-dímetilcianamida (2,55 g) e m-cresol (25 ml) a 90-95°C durante 10 horas, para originar N,N-dimetil-N’-(4:’-metil-2-bíf enilil)guanidina (p.f. 147-148 °C), que foi recristalizada em hexano.
Ex©í!)P.l.o.....2.7.
Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (20,2 g) em etanol (250 ml), com agitação, a uma solução de 4-nitrofenol (50 g) em etanol (250 ml). Adicionou-se brometo de benzilo (60,71 g) , gota a gota e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e seguidamente deixada em repouso durante a noite. Separou-se um solido por filtração e este foi lavado com etanol, suspendido em água durante 30 minutos e recolhido por filtração e seco em vácuo. 0 sólido era 4-benziloxinitrobenzeno.
Adicionou-se mono-hidrato de hidrogenosulfureto de sódio (40 g) a uma solução de 4-benziloxinitrobenzeno (25 g) em etanol (800 ml) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante quatro horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi tratado com água e extractado em éter. 0 extracto etéreo foi seco e evaporado para originar 4-benziloxianilina, que foi purificada por extracção com hexano.
-3333
527 Ρ/31313
Adicionou-se tiofosgénio (12,63 g) a 0”C a uma suspensão agitada de carbonato de cálcio (11,05 g) numa mistura de diclorometano (.100 ml) e água (100 ml). Adieioriou-se uma solução des p-benziloxianilina (16,5 g) em diclorometano (100 ml), gota a gota a O°C durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante quatro horas a 15°0. A fase orgânica foi separada, seca e o solvente foi. removido por evaporação, para originar um residuo gue foi extractado em hexano ebuliente, para originar 4-benziloxifenil~isotiocíanato (p.f. 69^0).,
Adicionou-se uma solução aquosa de amoníaco a 25% (150 ml) a uma solução de 4-benziloxifenil-isotiocianato (17,3 g) em etanol (100 ml) a 10°C e a mistura foi agitada durante seis horas e deixada em repouso durante a noite. Recolheu-se N--(4-benzí loxifenil)tio-ureia (p.f. .184-185 °C) por filtração e secou-se por sucção.
Adicionou-se uma solução quente de hidróxido de potássio (25,2 g) em água (70 ml) a N-(4~benzíloxifenil)tio-ureia (11,34 g) suspendida em água ebuliente (80 ml). Adicionou-se uma solução quente de tri-hidrato de acetato de chumbo (71,5 g) em água (80 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora e filtrada enquanto quente. 0 filtrado foi arrefecido, acidificado a pH7 com ácido acético e extractado com diclorometano para originar 4-benziloxifenileianamida, na forma dum sólido branco que foi purificado por cromatografia flash (como descrito por Still et al. em 1. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2925) sobre sílica, usando hexano e clorofórmio como eluente, para originar 4-benzíloxífenilcianamida (p.f. 105°C).
Adicionou-se carbonato de potássio (9,6 g) a uma solução de 4-benziloxifenileianamida (6,3 g) em acetona (450 ml), com agitação. Adicionou-se uma solução de 4-tolueno-sulfonato de metilo (9 g) em acetona (.50 ml) e a mistura foi agitada durante 7 horas. 0 solvente foi removido por evaporação e o resíduo suspendido em água e extractado em diclorometano. 0 extracto foi seco (Na2S04) e o solvente foi removido por evaporação para originar um resíduo que foi triturado com uma mistura 1:1 de acetato de etilo e hexa72 527 Ρ/313Β
no para originar N~rnetí 1-4-benziloxifení Icíanamida (p.f. 116*C)»
Adicionou-se N-metil-4-benziloxifenilcianamida (3,6 g) a uma suspensão de hidrocloreto de 2-amínobitenilo (3 g) em m-cresol (8 ml) e a mistura foi aquecida a 90-95*0 durante 3 horas e seguidamente adicionada a água. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido e extractada com éter» 0 extracto foi seco (Na2so4) e ° solvente removido para originar um resíduo que foi extractado em hexano ebuliente para originar N-(4~benzíloxifenil)~Ns~(2~bifenilí1)-N-metilguanidína.
A reacção de N-(4-berizíloxiferiil)~N’-(2--bifenilil)--N-metilguanidina (3 g) em metanol (150 ml.) com hidrogénio a 275,8 Pa (40 lb» in~2) na presença de 10% de paládio/carvâo (1 g), durante 8 horas, originou N-(2-bifenil)-N(4-hidroxifenil)-N’-metilguanidina que foi convertida no seu sal fumarato (p.f» 212°0) o qual foi cristalizado a partir duma mistura 1:1 de metanol e éter»
Kxemplp.....28.
Aqueceu-se uma mistura de 3-metiltio-iodobenzeno (30 g), 2-nitrobromobenzeno (24 g) e pó de cobre (23 g), a 120*0 durante 34 horas para originar um resíduo que foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica eluída com hexano, para originar 3’-metiltio-2-nitrobifenilo (p.f. 42-43*0).
Aqueceu-se 3’-metiltio-2-nítrobifenilo (8 g) a 90-95*0 durante 5 horas com sulfureto de sódio hidratado (15,6 g) e etanol (200 ml) para originar 2-amino~3’-metiltiobifenilo (p.f- 114-115*0), na forma dum óleo castanho que foi convertido no seu sal hidrocloreto.
Aqueceu-se uma mistura de hidrocloreto de 2-amino-3’-metil tio-bif enilo (3,3 g), N,N-dimetilcianamida (1,55 ml) e m-cresol (10 ml), a 90-95°C durante 14 horas para originar N,N-dímetil-N’-(3’-metiltío-2-bífenilíl)guanidina (p-f- 94-95*0) que foi recristalizada em hexano»
527
Exemplos. .J29... „a.....63
Aqueceu-se uma mistura dum composto de fórmula XIV em que R-j_ e fenilo (A g preparado como descrito seguidamente nos Procedimentos Preparativos A a G), com uma amina de fórmula HNR3R4 (B g) e etanol (C ml), a 90-95°C num banho de vapor durante D horas, para originar os produtos identificados na
Tabela 1. As base notas â Tabela 1 são:
(.1) A 1 ivre recristalizada em acetato de etilo.
(2) A base livre recristalizada em hexano.
C3) A base livre foi convertida no seu sal fumarato, 0 qual foi
recristalizado em metanol. 0 ponto de fusão deste sal é dado na Tabela 1.
(4) A base livre foi recristalizada numa mistura 1:1 de acetato de etilo e hexano.
(5) A reacção originou um óleo que foi purificado numa coluna de alumina usando hexano, uma mistura 1:1 de acetato de etilo e hexano e seguidamente acetato de etilo, como eluente para originar a base livre que foi convertida no seu sal fumarato o qual foi cristalizado numa mistura 1:1 de acetona e éter.
(6) A mistura reaccional foi aquecida a 55-60°C durante 8 horas.
(7) A base livre foi convertida no seu sal fumarato o qual foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol e éter.
(8) A base livre foi convertida no seu sal fumarato que foi recristalizado em propano-2-ol e isolado como um hemi-hidrato.
(9) 0 produto foi isolado na forma do seu sal fumarato 3/4.
(10) 0 produto foi convertido no seu sal hemifumarato que foi recristalizado numa mistura 1:3 de metanol e éter e isolado como um hemi-hidrato.
527
Ρ/31313
36“
(11) A mistura reaecional foi aquecida a 55-60*0 durante 16 horas (12) Após se ter aquecido a mistura reaecional durante 2 horas a 90-95*0, adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (80 mg) e continuou-se o aquecimento durante mais 4 horas.
(13) A base livre foi recristalizada numa mistura de 3:2 de acetato de etilo e hexano» (14) A reacção originou um sólido que foi purificado por cromatografia numa coluna de alumina, usando diclorometano e seguidamente uma mistura 98:2 de diclorometano e metanol como eluente e cristalizado em acetato de etilo.
(15) 0 produto foi extractado com diclorometano e seguidamente com hexano para originar cristais incolores.
(16) A reacção foi realizada em dímetoxíetano.
(17) A base livre foi convertida no seu sal fumarato o qual foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol e éter.
(18) A base livre foi tratada com 2 equivalentes de ácido fumárico para originar um sólido higroscópico, cujo ponto de fusão não foi medido.
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Tabela 1 (continuação)
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Tabela 1 (continuação)
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527
Ρ/313Β
Proçedimento Preparativo A
A reaccçâo de 2-ammobif enilo (10 g) com tiofosgénio (10,2
g) numa mistura de dioxano (1.5 mi) e agua (50 ml) a 0~5°C durante minutos e à temperatura ambiente durante 2 horas com agitação, originou 2-bifenilil-isotiocianato na torma dum óleo amarelo.
A reacção de 2-bifenilil-isotiocianato (9,1 g) em etanol (25 ml) com solução aquosa de amoníaco a 25% (50 rol) à temperatura ambiente durante 18 horas originou N-(2-bífenílil)tio-ureia (p. f. 1.87-188^0).
Fez-se reagir uma suspensão de N-(2-bifenilil)tio-ureía (7,8 g) em água (60 ml) com uma solução de hidróxido de potássio (19,15 g) em água (60 ml), adicionou-se tri-hidrato de acetato de chumbo (12,96 ) em água (60 ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 90-95w0 durante 30 minutos e filtrada. 0 filtrado foi acidificado com ãcido acético com arrefecimento, para originar 2-bifenililcianamida como um sólido incolor (p.f. 85-87°C).
Procedimento Preparativo B
Uma mistura de isotiocianato de benzoílo (8,78 g), 2-amino-3-metilbifenilo (9,85 g) e diclorometano (75 ml) à temperatura ambiente durante duas horas originou
N-benzoil-N’-(3-metil-2-bi-feni'iil)tio-ureia (p.f. 172-173°C).
Aqueceu-se uma mistura de N-benzoil-N’-(3-metil-2-bifenilil)tio-ureia (16,2 g), hidróxido de sódio (2 g) e etanol, sob refluxo durante duas horas, para originar N-(3-metí1-2-bifenilil)tio-ureia na forma de um sólido espumoso.
Aqueceu-se uma mistura de N-(3-metil-2-bífenílil)tio-ureia (11,3 g), tri-hidrato de acetato de chumbo (17,7 g), hidróxido de potássio (26,1 g) e água (50 ml), a 90-95C durante 30 minutos para originar 3-metil-2-bifenililcianamida na forma dum óleo ama7.2 527
Ρ/31313 relo.
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Α reacção de 2-amino-4-fluorobifenilo (12 g) com tiofosgénío (9,6 g) numa mistura de dioxano (20 ml) e agua (.100 ml) a 0~5C (30 minutos) e à temperatura .ambiente durante 2 horas, originou 4-f luoro-2-bifenilil-isotiocianato na forma de um óleo «amarelo pálido»
A reacção de 4-fluoro-2-bifenilil-isotiocianato (12 g) em etanol (10 rnl) com solução aquosa de amoníaco a 25% (40 rnl) à temperatura ambiente, durante 8 horas originou iM-(4-f luoro-2-bifenilil)tio-ureia na forma de um sólido branco (p»f» 185-187°C).
Fez-se reagir uma suspensão de N-(4-fluoro-2-bifenilil)tio-ureia (11 g) em água (70 ml), com uma solução de hidróxido de potássio (25,2 g) em água (70 ml). Adicionou-se tri-hidrato de acetato de chumbo (17 g) em água (70 ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 90-95’C durante 40 minutos para originar 4-fluoro-2-bifenilil.cianamida (p.f. 68-70°C).
P!.r.S.Ç.©.d.i.men.tp....Preparati.yp....D
A reacção de 2~amino~5~fluorobifenilo (7,8 g) eom tiofosgénio (7,2 g), numa rnistura de dioxano (15 rnl) e ãgua (60 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas, originou 5-fluoro-2-bifenilil-isotiocianato na forma dum óleo castanho.
A reacção de 5-fluoro-2-bifenilil-isotiocianato (9,3 g) em etanol (40 ml) com solução aquosa de amoníaco a 28% (80 ml), à temperatura ambiente durante 24 horas originou N-(5-fluoro-2-bifenilil)tio-ureia na forma dum sólido amarelo (p.f» 188-190’C).
Fez-se reagir uma suspensão de N-(5-fluoro-2-bifenilil)tio-ureia (8 g) em água (40 ml), com uma solução de hidróxido de r '.j
52?
Ρ/313Β
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potássio (18,2 g) em água (40 ml) e com uma solução de tri-hidrato de .acetato de chumbo (12,3 g) em água (70 ml). A mistura reaccional foi aquecida a 90-95QC durante 1 hora, para originar 5-fluoro-2-bifenilílcianamida como um óleo amarelo.
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A reacção de 2-amino-5-metílbiferiilo (7 g) com tiofosgénio (5,7 g) numa rnistura de dioxano (20 ml) e água (50 ml) a 0-5wC durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora, originou S-metil-2-bifenilil-isotiocianato como um óleo amarelo.
A reacção de S-metil-2-bifenilil-isotiocianato (7,5 g) em etanol (20 ml) com solução aquosa de amoníaco a 25% (60 ml), à temperatura ambiente durante 2 horas, originou N-(5-metil-2-bife~ nilil)tio-ureia como um sólido incolor (p.f. 175-177^0).
Fez-se reagir urna suspensão de N-(5-metil-2~bifenilil)tio-ureia (6,5 g) em água (50 ml) com uma solução de hidróxido de potássio (15 g) em água (50 ml). Adicionou-se tri-hidrato de acetato de chumbo (10,2 g) em água (50 ml) e a mistura foi aquecida a 90-95°C durante 1 hora para originar 5-metil-2-bifenililcianamida como um sólido incolor (p.f. 80°C).
Procedimento Preparativo F
Aqueceu-se uma mistura de 4-metíltio-2-nitroanilina (27,6 g), nitrito de amilo (.22,5 ml) e cloreto cúprico (4,5 g) em benzeno seco (250 ml), sob refluxo durante 9 horas, para originar 4-metiltio-2-nitrobifenilo (p.f. 51-52°C).
Reduziu-se 4-metiltio-2-nitrobifenílo (15 g) com cloreto es~ tranoso hidratado (64 g) em acetato de etilo (300 ml) à temperatura ambiente durante 15 horas, para originar 2-amino-4-metiltiobifenilo como um óleo amarelo.
527
A reacção de 2-amíno-4-metíltíofenilo (10,8 g) com tiofosgénio (4,6 ml) numa mistura de dioxano (.10 ml) e água (200 ml) a 10C e seguidamente à temperatura ambiente durante 15 horas, originou 4-metíltio-2-bifenilil-ísocíanato como um óleo amarelo.
A reacção de 4-metiltío~2-bífenilil-isocianato (11,5 g), etanol (100 ml) e solução aquosa de amoníaco a 25% (20 ml), a temperatura ambiente durante 15 horas, originou N-(4-metiltío~2-bifenilil)tio-ureia como um sólido incolor (p.f. 166-167WC).
Aqueceu-se uma mistura de N~(4-metíltio-2-bifeniiil)tío~ -ureia (9,6 g), hidróxido de potássio (8,5 g), tri-hidrato de acetato de chumbo (12,5 g) e água (165 ml), a 90-95X durante 30 minutos para originar 4-meti.ltio~2-bif enililcianamida.
Procedimento Preparativo 6
Adicionou-se benzoí1-isotiocianato (9,44 g) a uma solução de 2-amino-5-metiltiobifenilo (10,3 g) em triclorometano (120 ml) a 5°C„ A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 12 horas e o solvente foi parcialmente removido. 0 sólido resultante foi suspendido em hexano, separado por filtração e adicionado a solução aquosa ebuliente de hidróxido de sódio (24,5 g em 200 ml de água), para originar 5-metíltio-2-bifenililtio-ureia.
Aqueceu-se à ebulição uma mistura de 5-metiltio~2~bifenililtio-ureia (9 g) e solução aquosa de hidróxido de potássio (9 g em 150 ml de água) e adicionou-se uma solução de tri-hidrato de acetato de chumbo (12,8 g) em água (85 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante urna hora e filtrada. 0 filtrado foi neutralizado por adição de ácido acético glacial frio (4 ml),para originar 5-metiltio-2-bifenililcianamida (p.f. 85°C).
Exemplo.....64
Agitou-se uma mistura de N-benzilpiperazina (8,8 g), cloreto de metano-sulfonilo (4,3 ml), carbonato de potássio anidro (20 g)
527 Ρ/31318
'r* em acetonitrilo seco (100 ml), à temperatura ambiente durante 5 horas, para originar N-benzil-N^-metano-sulfonílpiperazina (p.f. 115-116°C).
Aqueceu-se uma mistura de N-benzil-N’-metano-sulfonilpiperazina (12,4 g), ciclo-hexano (5,1 ml), Pd a 10%/C (2 g) e metanol (120 ml), sob refluxo durante 7 horas para originar 1-metano-sulforiilpíperazina (p.f. 90-91 °C).
Aqueceu-se uma mistura de 2-bifeni1ilcianamida (3,8 g), 1-metano-sulfonílpiperazina (3,8 g) e etanol (60 ml), a 90-95C durante 12 horas para originar N-(2-bifeni1i1)-4-metano-sulfonílpiperazina-l-carboxamidina (p.f. 178-180QC) que foi recristalizado em etanol.
Exemplo.....65
Agitou-se uma mistura de N-(2-bifenilil)cianamida (2,5 g), hidrocloreto de 4-piperidona (5,8 g), bicarbonato de sódio (4,4 g) e etanol (30 ml), à temperatura ambiente durante 4 dias para originar N-(2~bifenilil)~4“piperidona-l~carboxamidina (p. f. 139-140oC) que foi recristalizada a partir duma mistura 1:2 de dimetoxietano e hexano.
EX.emp.lo.....66
Aqueceu-se uma mistura de 3-metano-sulfoniliodobenzeno (26,8 g), 2-nitrobromobenzeno (19,2 g) e pó de cobre (.18,2 g) , a 120°C durante 27 horas para originar um resíduo que foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica, eluída inicialmente com hexano e em seguida com misturas de acetato de etilo e hexano em que o teor de acetato de etilo foi progressivamente aumentado para 60%, para originar T^-metano-sulfonil-2-nitrobifenilo (p.f. 124-125°C).
Aqueceu-se 3'-metano-sulf onil-2-nitrobif enilo (14 g), a 90-95°C durante 10 horas com sulfureto de sódio hidratado (51 g) e etanol (400 ml), para originar 2-amino-3’-metano-sulfonilbifenilo (p.f. 114-115*0).
527
Ρ/313Β
Unia mistura de benzoi1-isotíocianato (4 g), 2-amino-3’-metano-sulfonilbifenilo (6,1 g) e diclorometano (30 rnl), à temperatura ambiente durante duas horas originou N-benzoil-Ns-(3-metano-sulfonil-2-bífenilil)tio-ureia (p.f. 179-180X).
Aqueceu-se uma rnistura de N-benzoil-N:,-(3’-metano-sulfonil-2-bifenIlil)tio-ureia (8,2 g), hidróxido de sódio (0,9 g) e etanol (20 rnl), sob refluxo durante 1,5 horas, para originar N-(3’-metano-sulfoni1-2-bifeni1i1)tio-ureia na forma dum sólido espumoso.
Aqueceu-se uma rnistura de N-(3’~metano-sulfonil~2-bífenilII) tio-ureia (6,1 g), tri-hidrato de acetato de chumbo (7,6 g), hidróxido de potássio (11,2 g) e água (30 ml), a 90-95'C durante 30 minutos para originar N-(3?-metano-sulfonil-2-bifenilll)cianamlda como um óleo amarelo.
Aqueceu-se uma rnistura de N-(3’-metano-sulfoní1-2-bifeniIII) cianamida (2,7 g) e solução etanõlica de dimetilamina a 33% (25 ml), sob refluxo durante 3 horas para originar 3-(3’-metanosulfonil-2-bifenilil)-N’,Ν’-dImetilguanidina (p.f. 113-114°C) que foi recristalizado em acetato de etilo.
Exemplo.....6.7
A reacção de 2-amino-4’-clorobifenilo (8,7 g) e tiofosgénio (7,4 g) numa mistura de dioxano (10 ml) e água (10 ml) a 0-5°C durante 20 minutos e seguidamente à temperatura ambiente durante 3 horas, originou 4’-cloro-2-bifenilil-isotiocianato (p.f. 63°C) como um sólido amarelo.
A reacção de 4’-cloro-2-bífenilil-isotiocoanato (7,6 g) com etanol (100 rnl) com solução aquosa de amoníaco a 25% (15 rnl) durante 18 horas à temperatura ambiente, originou N-(4!'-cloro-2-bifenilil)tio-ureia (p.f. 175-177°C).
Fez-se reagir uma suspensão de N-(4’-cloro-2-bifenilil)tio-ureia (7,1 g) em água (60 ml) com hidróxido de potássio (15, 1 g) em água (60 ml). Adicionou-se tri-hidrato de acetato de chumbo
527
Ρ/313Β (10,3 g) ern água (60 rnl) & a mistura foi aquecida a 90-95°C durante 1 hora para originar 4’-cloro-2-bifenililcianamida (p.f. 106-107 Xj .
Aqueceu-se uma mistura de 4 !l-clorO-2-bif enilcianamída (2,2 g) e uma solução de dimetilamina a 33% em etanol (5 ml), a 90-95°C durante 2 horas, para originar N,N-dimetil-N’-(4’-cloro-2~ -bifenilil)guanidina (p.f. 150-152QC) que foi recristalizada em hexano.
gxejBl&lS.....6.8
Aqueoeu-se uma mistura de 2-amino-4’-fluorobifenilo (.1,5 g) e benzoí1-isotiocianato (1,3 g.) em diclorometano (20 rol), sob refluxo durante 6 horas para originar N-benzoil-N’-(4:,-f luoro-2-bifeni1i1)tio-ureia na forma dum sólido incolor (p.f. 123-124°C).
Aqueceu-se urna mistura de N-benzoil-N’-(4’-fluoro-2-bifenilil)tio-ureia (2,8 g) e hidróxido de sódio (0,4 g) e água (10 ml), a 90-95X durante 8 horas para originar N-(4’-fluoro-2-bifenilil)tío-ureia na forma dum sólido incolor (p.f. 140-142°c).
Aqueceu-se uma mistura de N-(4’~fluoro-2-bifenilil)tio-ureira (1,4 g), tri-hidrato de acetato de chumbo (2,15 g) e hidróxido de potássio (3,18 g) em água (60 ml), a 90-95°C durante 1 hora para originar 4’-fluoro-2-bifenililcianamida, na forma dum sólido incolor (p.f. 95-96°C).
Aqueceu-se uma mistura de 4’-fluoro-2-bifenililcianamida (1 g) e 4-hidroxipiperidina (0,6 g) em etanol (10 ml), a 90-95°C durante 3 horas para originar N-(4’-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina na forma dum sólido incolor (p.f. 132-133°C) que foi recristalizado em acetato de etilo.
Exemplo.....69
A reacção de 2-amino-2’-fluorobifenilo (5 g) com benzoí1-isotiocianato (4,4 g) em diclorometano (120 ml) à temperatura ambiente durante 8 horas, originou ambiente horas
527
Ρ/313Β
N~benzoil~N’~(29~fluoro-2~bifenilil)tio-ureia (p.f- 110-111 O),.
Aqueceu-se uma mistura de N-benzoil-N?-(2:’-fluoro-2-bífenilil)tio-ureia (9,5 g), hidróxido de sódio (1,14 g) e água (80 ml), a 90-95°C durante 8 hors para originar N-(2Í'-fluoro-2-bifenilí 1 )tio-ureia na forma dum sólido incolor (p.f. 175-177OC).
Aqueceu-se uma mistura de N-(2’-fluoro-2-bifenilíl)tio-ureia (6 g), tri-hidrato de acetato de chumbo (9,25 g), hidróxido de potássio (13,65 g) e água (180 ml), a 90~95°C durante 3 horas para originar 2’-fluoro-2-bifenililcianamida na forma dum sólido incolor (p.f. 68-69°c).
Aqueceu-se uma mistura de 2’-fluoro-2-bifenililcianamida (2,1 g) e N-metilpíperazína (.1,5 g) em etanol (25 ml), a 90-95“C durante 3 horas para originar a base livre que foi reagida oom ácido fumárico (1,78 g) em metanol (70 ml), para originar dífumarato de N-(23-fluoro-2-bifenilíl-4-metílpiperazina-l-carboxamidina (p.f. 201-202°C) que foi recristalizado a partir duma mistura 2:3 de metanol e éter.
Exemplo.....70
Aqueceu-se uma mistura de 2’-fluoro-2-bífenililcianamida (2,5 g) e 41-hidroxipiperidina (1,4 g) em etanol (30 ml), sob refluxo num banho de vapor durante 2 horas para originar um sólido espumoso amarelo que foi reagido com ácido fumárico (1,3 g) em metanol (10 ml) para originar fumarato de N~(2a-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina na forma dum solido incolor (p.f. 214-215°C) que foi recristalizado a partir duma mistura 1:2 de metanol e éter.
Exemplo.....71
A reacção de 2-amino~3s-fluorobifenilo (10 g) e tiofosgériio (9,2 g) numa mistura de dioxano (15 ml) e ãgua (70 ml), à temperatura ambiente durante 1,5 horas originou 3’-fluoro-2-bifenilil-isotiocianato como um óleo castanho.
A reacção de 3’-fluoro-2-bifenilil-isotiocianato (11,2 g)
527
Ρ/313Β
com etanol (50 ml) com solução aquosa de amoníaco a 28% (100 ml), durante 24 horas à temperatura ambiente originou N-(3’-fluoro-2-bifenilil)tio-ureia (p.f. 157-159*8.
Fez-se reagir uma suspensão de N-(3’-fluoro-2-bif enilil) tio-u reia (10 g) em ãgua (50 ml) com uma solução de hidróxido de potássio (22,8 g) em água (50 ml) e com uma solução de tri-hidrato de acetato de chumbo (15,4 ml) em agua (50 ml). A mistura reaccional foi aquecida a 90-95”C durante 1 hora para originar 3’~fluoro-2-bifenililcianamida.
Aqueceu-se uma mistura de 3’-fluoro-2-bifenililcianamida (4,1 g) e 4-hidroxipiperidina (1,95 g) em 1,2-dimetoxietano (30 ml), a 90-95°C durante 4 horas para originar N-(3’-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina como um sólido incolor (p.f, 147-148*0 que foi recristalizado em acetato de etilo,
Exemplo.....72
Aqueceu-se uma mistura de 3’-fluoro-2-bifenililcianamida (4,1 g) e N-metílpiperazina (1,9 g) em 1,2-dimetoxietano (30 ml), a 90-95*0 durante 4 horas para originar N-(3*-fluoro-2-bifenilil)~4-metilpiperazina-l-carboxamidina (p.f. 117-118°C) que fo:i. recristalizada em hexano»
Exemplo.....73
Aqueceu-se uma mistura de 2-bifenililcianamida (4 g), 3-hidroxipiperidina (2,5 g) e etanol (30 ml), a 90-95*C durante 8 horas para originar um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia numa columa de alumina eluída sucessivamente com hexano, misturas 1:4, 2:3, 3:2 e 4:1 de diclorometano e hexano e seguidamente com urna mistura 99:1 de diclorometano e metanol, para originar um sólido que foi recristalizado em acetato de etilo para originar N-(2-bifenilil)-3-hidroxipiperidina-l-carboxamidina (p.f. 144-145*C).
Kxemplp.....74
Agitou-se uma mistura de 2-bifenililcianamida (3,9 g), 4-piperidona oxima (4,5 g) e etanol (50 ml), à temperatura ambiente .Χ/'
527 Ρ/313Β 'λ íi*·' ,!WS®R* durante 6 horas e em seguida a 50-60'X durante 5 horas para originar um sólido castanho que foi purificado por cromatografia numa coluna de alumina, eluída sucessivamente com hexano, misturas 1:4, 2:3, 3:2 e 4:1 de diclorometano e hexano e em seguida com uma mistura 99:1 de diclorometano e metanol para originar um solido que foi recristalizado em acetato de etilo para originar N-(2-bífenilil)-4-hidroxiiminopiperidIna~l-carboxamídina (p.f.175- .176 QC).
ExsniP.lo.....75
Agitou-se uma mistura do produto do Exemplo 49 (4 g), metaperiodato de sódio (3,17 g), água (10 ml) e metanol (100 ml), ã temperatura ambiente durante 20 horas para originar N-(2-bifenll.1 il) tiomorf olina-l-óxldo-4-carboxamidina (p.f. 170-171°C), que foi recristalizada a partir duma mistura 1:1 de 1,2-dimetoxietano e hexano.
Exemplo.....Zé.
Aqueceu-se urna mistura de 4’-hidroxi~2~nitrobifenilo (10,4 g), sulfato de dimetilo (9,15 g) em acetona (350 ml) e carbonato de potássio anidro (22 g), sob refluxo durante 10 horas, para obter um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (150 g, 100-200 mesh), eluída com hexano para originar 4’-tnetoxi-2-nItrobifenIlo (p.f. 55-56 °C) .
A redução de 4í,-metoxi-2-nitrobifenilo (9,5 g) em acetato de etilo (250 ml) com di-hidrato de cloreto estanoso (47 g), à temperatura ambiente durante 16 horas, originou 2~amino-4’-metoxibifenilo (p.f. 30°C).
A reacção de 2-amino-4’-metoxibifenilo (.10 g) com tiofosgénio (8,7 g) em dioxano (25 ml) e água (80 ml) a 0°C durante 3 horas, originou 4’-metoxi-2-bifenilil-Isocíanato como um óleo amarelo pálido.
A reacção 4’-metoxi-2-bifenilil-isotiocianato (12,7 g) em etanol (30 ml) com amoníaco aquoso a 28% (20 ml), a 0°C durante 2 horas, originou N-(4’-metoxi-2-bifenilil)tio-ureia (p.f-
527
Ρ/313Β
158-159°C).
A reacção de N-^-metoxi^-bifeniliDtio-ureia (14,7 g) com iodeto de metilo (9,3 g) em metanol (60 rol), sob refluxo suave num banho de água quente durante 3 horas, originou hidro-iodeto de l-(45-metoxi-2-bifenilil)~2~metil-2~tiopseudo-ureia como urn semi-sólido. A reacção do hidro-iodeto acima (8 g) em diclorometano (100 ml) com solução aquosa de hidróaido de sódio 10% (25 ml) a 04C, originou l-(4’-metoxi-2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudo-u reia como um sólido amarelo pálido (p.f. 94-96’C)„
Armazenou-se uma mistura de l-(4:’metoxí-2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudo-ureia (5,6 g) em etanol absoluto (40 rnl) e uma solução de dimetilamina a 33% ern etanol (25 rnl), ã temperatura ambiente durante 3 meses, para originar N-(4’-metoxi-2-bi~ feni1i1)-Ν’,N’-dimetilguanidina (p.f. 130-131°C) que foi recristalizada em acetato de etilo.
Fez-se reagir uma amostra (1,5 g) com ácido fumárico (0,6 g) em metanol (10 ml) para originar fumarato de N-(4’-metoxi-2-bifenilil-N’,Ν’-dimetilguanidina (p.f. 190-191°C) que foi recristalizado a partir duma mistura 1:3 de metanol e éter.
Exemplo.....77.
A utilização dos compostos do presente invento na preparação de composições farmacêuticas é ilustrada pela descrição que se segue. Nesta descrição, o termo “composto activo refere-se a qualquer composto do invento mas particularmente a qualquer composto que seja o produto final de um dos Exemplos precedentes.
a.) Cápsulas
Na preparação de cápsulas procede-se à desagregação e mistura de 10 partes em peso de composto activo e 240 partes em peso de lactose. A mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura, contendo cada uma das cápsulas uma dose unitária ou parte duma dose unitária de composto activo.
527
Ρ/31313
b) Comprimi, cjos.
Os comprimidos são preparados a partir dos ingredientes seguintes
Composto activo 10
Lactose 190
Amido de milho 22
Polivinilpirrolidona 10
Estearato de magnésio 3
composto activo, a lactose e parte do amido sao desagregados e misturados e a mistura resultante é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona ern etanol. 0 granulado seco é misturado com o estearato de magnésio e com o resto do amido. A mistura é então comprimida numa máquina de compressão própria para originar comprimidos contendo cada um uma dose unitária ou parte duma dose unitária de composto activo.
c) Comprimidos.....com.....revestimento entérico
Os comprimidos são preparados pelo processo descrito em (b) acima. Os comprimidos são revestidos entericamente de forma convencional, usando uma solução de ftalato acetato de celulose a 20% e ftalato de dietilo a 3% em etanolndiclorometano (1:1).
d) Supositórios
Na preparação de supositórios incorporam-se 100 partes em peso de composto activo em 1300 partes em peso de base de supositórios de triglicéridos e a mistura é formulada em supositórios contendo cada um uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingrediente activo.
527
Ρ/313Β
R.....Ε.....I.....V.....I.....Ν.....D.....I.....C.....Α.....£.....Õ.....Ε.....3
- Processo de preparação de compostos de fórmula I;
e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R^ é fenilo substituído opcionalmente com halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono ou um qrupo de fórmula 3(0) nRg em que n = 0 ou 1 e Rg é um grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
R2 é um grupo de fórmula II:
II
em que R6 e Ry, que são iguais ou diferentes, são H ou um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R3 é H ou um grupo alifático linear ou ramificado de 1 a 4 átomos de carbono;
R4 é (a) H, (b) um grupo alifático linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, substituído opcionalmente com hidroxi ou um seu derivado acilado, com um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, com um grupo alguiltio contendo 1 a 3 átomos de carbono, com um grupo amino opcionalmente alquilado, com um grupo carbocíclico contendo 3 a 7 átomos de carbono, com piridilo ou com ciano, (c) um anel carbocíclico contendo 3 a 7 átomos de carbono e substituído opcionalmente com hidroxi, com a condição de R3, R4, R6, e Ry não serem todos metilo quando R^ é fenilo;
ou o grupo R2 e o grupo R3, em conjunto com os átomos de carbono e azoto aos quais se encontram ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula IV:
(segue fórmula)
527
Ρ/313Β
IV em que R4 é como descrito anteriormente, com a excepção de R^ não poder ser H, em que R·^ é H ou um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono e E é um grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono;
ou R3 e R^, em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula V:
em que G é um grupo alquileno de 4 a 6 átomos de carbono, interrompido opcionalmente por oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo, ou azoto, substituído opcionalmente com (a) um anel carbocíclico contendo 3 a 7 átomos de carbono, (b) um grupo metilsulfonilo ou (c) um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e substituído opcionalmente com hidroxi ou com um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, encontrando-se o referido grupo alquileno substituído opcionalmente com (a) um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e substituído opcionalmente com hidroxi (b), com um ou mais grupos hidroxi ou com um seu éster, (c) com um ou mais grupos alcoxi, (d) com oxo ou um seu derivado (por exemplo uma oxima ou oxima éter), ou (e) com um ou mais grupos de fórmula S(O)mRg em que m=0 ou 1 e Rg é um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e
Rs representa H ou um ou mais substituintes opcionais, seleccionados de entre halo, grupos alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono,
527
Ρ/313Β trifluorometilo ou grupos de fórmula S(O)rnRg em que m é 0, 1 ou 2 e Rg é um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado por compreender os passos de
A) reacção de um composto aminofenilo de fórmula VI;
R5 R1 nh2 vi com uma amida ou ureia de fórmula R2.C0..NRgR4, na presença dum agente de condensação;
B) reacção dum composto aminofenilo de fórmula VI (opcionalmente na forma de um sal), com um composto ciano de fórmula R2CN, para originar compostos de fórmula I em que NR3R4 é NH2;
C) reacção de um composto aminofenilo de fórmula VI (opcionalmente na forma de um sal), com um composto cianamida de fórmula RgR^NCN, para originar compostos de fórmula I em que R2 é NH2’
D) reacção dum composto de fórmula XIV:

Claims (12)

  1. R1
    NHCN
    XIV com uma amina de fórmula NHRgR4, para originar comnpostos de fórmula I em que R2 é NH2; ou
    E) reacção dum composto de fórmula XII:
    R1
    SMe /
    XII n=cv R em que R^4 é o grupo R6 e R25 é o grupo Ry, com uma amina de fórmula NHRgR4, para originar compostos de fórmula I em que R2 é o grupo NR6Ry.
    72 527
    Ρ/313Β
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenΙΙο, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
  3. 3-metiltiof enilo, 3-metano-sul.f onilf enilo, 4-metano-sulf onilferiilo ou 4-acetilfenilo.
    3 - Processo de acordo com a reivindicação 1. ou com a reivindicação 2, caracterizado por R2 ser um 9i~upo de fórmula II em que Ry são Independentemente um do outro H ou metilo.
  4. 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Rg ser H ou um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e R4 ser (a) H, (b) um grupo alquilo de 1. a 3 átomos de carbono, substituído opcionalmente com metoxi, piridilo ou dimetilamino ou (c) um grupo fenilo substituído com hidroxi.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por E ser “(CH2)2-, Rn ser H ou me~ tilo e R4 ser metilo, n-butilo ou 2-hidroxietilo.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a fórmula IV representar l-metil-2-imidazolidinilideno, l-(n-butil)-2-imidazolidinilideno, 1-(2-hidroxietil)-2-imida.zolidinilideno ou l,3-dimetil-2-imidazolidinilideno.
  7. 7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Q representar um grupo seleccionado de entre ~(ch2)4~, ~(ch2)5~,
    -CH2-CH=CH“(CH2)2~, ”(ch2)2o(ch2)2-,
    -(CH2)20CHMeCH2—CMe2CH20(CH2)2—
    -(Ch2)2S(Ch2)2“>
    -(CH9)oSO(CH9)9-,
    A. A> At A
    -(Ch2)2S02(Ch2)2-,
    72 527
    Ρ/313Β
    -(CH2)2NMe(CH2)2-s ”^CH2^2NEt^CH2^2“’ ~(CH2)2N(S02Me)^CH2^2”’ ~(ch2)2n(ch2ch2oh) (ch2)2~, “(CH2)2CHMe(CH2)2~, -CH2CH(0H) (ch2)2-, -CH9CH(OH) (CH9)z-, -ch2ch(ch2qh)(ch2)5-s -(ch2)2ch(ch2oh)(ch2)2~, ~(CH2)2CH(0H)(ch2)2-, -(CH2)2C(0H)(Me)(CH2)2-s -(CH2)2CH(0Me)(CH2)2-, -CH2CH(0Me)(CH2)3~, ~(CH2)2CH(C0NMe2)(CH2)2-, ~(CH2)2C0(CH2)2-,
    -(CH2)2C”N0H<CH2)2 a -(CM2)2C=NOMe(CH2)2-
  8. 8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o grupo -NR^R^ ser 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, piperidino, 1,2,5,6-tetra-hidropiridilo, 4-metilpiperidino,
    3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, 4-hidroxi-4-metilpiperidino, 3~metoxipiperidi.no, 4-metoxipiperidino, 3-hidroximetilpiperidino, 4-hidroximetílpíperidino, 4-dimetilcarbamoil-piperídino, 4-piperidinon-l-ilo, 4-piperídínon-l-ilo-oxima, éter 4-piperidinon-iloxima-0-metíl.ico, morfolino, 2-metilmorfolino, 3,3-dimetiImorfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-l-óxido, tiomoí— folino-l,l-dióxido, 4-metil-l-piperazinilo, 4-etil-l-piperazinilo, 4-(2-hidroxietir)-l-piperazinilo, 4-metilsulfoni1-1-piperazinilo.
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por o grupo -N=C(R2)NR3R4 ser N,N-dimetilguanidino,
    N,N’-dimetilguanidino,
    N-metil-N-(2-piridiletil)guanidino,
    N-etil-N-(2-metoxietil)guanidino,
    N-metil-N-(2~dimetilaminoetil)guanidino,
    72 527
    Ρ/313Β
    N-(4-hidroxifenil)-N-metilguanidino,
    N,N-(3-oxapentametileno)guanidino,
    Ν,N-(2-meti1-3-oxapentametileno)guanidino,
    Ν,N,-(1,1-dimetí1-3-oxapentametileno)guanidino,
    N,N-(3-tiapentametileno)guanidino,
    N,N~(3~tiapentametileno)guanidino S-óxido,
    N,N-(3-tiapentametileno)guanidino S,S~dioxido,
    Ν,N-(3-metil-3-azapentametileno)guanidino,
    N,N-(3-etil-3-azapentametileno)guanidino,
    N,N-C3-(2-hidroxietil)-3-azapentametileno3guanidino,
    Ν,N-(3-metiIsulfonil-3-azapentametileno)guanidino,
    Ν,N-(2-hidroxitetrametileno)guanidino,
    Ν,Ν-pentametilenoguanidino,
    Ν,N-(2-penten ileno)guan idino,
    N,N~(3-metilpentametileno)guanidino,
    N,N-(2-hidroxipentametileno)guanidino,
    N,N-(3-hidroxipentametileno)guanidino,
    N,N-(3-hidroxi-3~metilpentametileno)guanidino,
    Ν,N-(2-hidroximetilpentametileno)guanidino,
    N,N-(3-hidroximetilpentametileno)guanidino,
    Ν,N-(3-dimetilcarbamoilpentametileno)guanidino,
    N,N-(2-metoxípentametileno)guanidino,
    Ν,N-(3-metoxipentametileno)guan idino,
    Ν,N-(3-oxopentametileno)guan idino,
    Ν,N-(3-hidroxiiminopentametileno)guanidino,
    N,N-(3-metoxiiminopentametileno)guanidino.
  10. 10 - Processo de acordo com qualquer uma das revindicações precedentes, caracterizado por Rç, representar um ou mais substituintes seleccionados de entre fluoro, metilo, metoxi ou metiltío.
  11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I ser (N-(2-bifenílil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina, N-(4*-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina ou N-(5-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxamidina.
    72 527
    Ρ/313Β
  12. 12 - Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se associar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1, preparado de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações precedentes, com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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