FI95566C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95566C FI95566C FI925871A FI925871A FI95566C FI 95566 C FI95566 C FI 95566C FI 925871 A FI925871 A FI 925871A FI 925871 A FI925871 A FI 925871A FI 95566 C FI95566 C FI 95566C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- biphenylyl
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
- C07C261/04—Cyanamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/42—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 95566
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiini-johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien tera-5 peuttisten yhdisteiden valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovvat käyttökelpoisia diabetesta vastustavina aineina, erityisesti hypoglykeemisina aineina.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet, ovat fenyyliguanidiinijohdannaisia, joilla on kaava 10 I
R5-QC fr (I) ,H3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa kaavassa 20 Rx on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, alkyylillä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksilla, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkanoyylillä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, 3-metaanisulfonyylillä, 4-metaanisulfonyylil-lä tai ryhmällä, jolla on kaava S(0)nR8, jossa n on 0 tai . 25 1 ja Re on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia;
R2 on ryhmä, jolla on kaava II
Rg -N (II> \ r7 30 jossa R6 ja R7, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat H tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; r3 on H tai haarautunut tai haarautumaton alifaattinen ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; 2 95566 R4 on (a) H, (b) haarautunut tai haarautumaton alifaatti-nen ryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai sen asyloidulla johdannaisella, alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 5 alkyylitioryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, mahdollisesti alkyloidulla aminoryhmällä, karbosyklisellä ryhmällä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, pyridyylillä tai syaanilla, (c) karbosyklinen ryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, edellytit) täen, että R3, R4, R6 ja R, eivät kaikki ole metyyliryhmiä, kun Rx on fenyyli; tai ryhmä R2 ja ryhmä R3 muodostavat yhdessä hiili- ja typ-piatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, heterosyk-lisen renkaan, jolla on kaava IV 15 I11 =c E UV)
20 I
«4 jossa R4 on edellä määritelty, paitsi että R4 ei voi olla H, ja jossa R13 on H tai alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, ja E on alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 4 hiili-• 25 atomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai : useammalla alkyyliryhmällä, joissa on 1-3 hiiliatomia;
tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen renkaan, jolla on kaava V
30 r\ — N G (V) v_y jossa G on alkyleeniryhmä, jossa on 4-6 hiiliatomia, 35 joiden välissä on mahdollisesti happi, rikki, sulfinyyli, 3 95566 sulfonyyli tai typpi, joka on mahdollisesti substituoitu (a) karbosyklisellä ryhmällä, jossa on 3-7 hiiliatomia, (b) metyylisulfonyyliryhmällä tai (c) alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti subs- 5 tituoitu hydroksilla tai alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, joka mainittu alkyleeniryhmä on mahdollisesti substituoitu (a) yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, (b) yhdellä tai useammalla hydroksi-10 ryhmällä tai sen esterillä, (c) yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä, (d) oksolla tai sen johdannaisella (esim. oksiimilla tai oksiimieetterillä) tai (e) yhdellä tai useammalla ryhmällä, jolla on kaava S(0)BR8, jossa m on 0 tai 1 ja R8 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 15 tai G on ryhmä -CH2-CH=CH-(CH2)2- tai -(CH2 )2CH[C0N( CH3 )2] (CH2 )2-, ja
Rs on H tai yksi tai useampi mahdollinen substituentti ryhmästä halogeeni, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, trifluorimetyyli 20 ja ryhmät, joilla on kaava S(0)BR8, jossa m on 0, 1 tai 2 ja R8 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R3 on fenyyli, 2-fluorifenyyli, 3-fluorifenyyli, 4-fluorifenyy-li, 4-kloorifenyyli, 4-metoksifenyyli, 3-metyylifenyyli, 25 4-metyylifenyyli, 3-metyylitiofenyyli, 3-metaanisulfonyy- * lifenyyli, 4-metaanisulfonyylifenyyli tai 4-asetyylifenyy- li.
Edullisissa kaavan mukaisissa I yhdisteissä, joissa R2 on kaavan mukainen II ryhmä, R6 ja R7 ovat toisistaan 30 riippumatta H tai metyyli (esimerkiksi R2 on amino tai me- . tyyliamino).
t
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa ryhmät R3 ja R4 eivät muodosta osaa heterosyklisestä renkaasta, ryhmä R3 on H tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hii-35 liatomia (esim. metyyli tai etyyli) ja ryhmä R4 on (a) H, 4 95566 (b) alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia (esim. etyyli) ja joka on mahdollisesti substituoitu metoksilla, py-ridyylillä tai dimetyyliaminolla (esim. R4 on 2-metoksi-etyyli, 2-pyridyylietyyli tai 2-dimetyyliaminoetyyli) tai 5 (c) fenyyliryhmä, joka on substituoitu hydroksilla.
Edullisessa kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmässä, jossa ryhmät R2 ja R3 muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, hetero-syklisen renkaan, jolla on kaava IV, E on -CH2CH2-, Rn on 10 H tai metyyli ja R4 on metyyli, n-butyyli tai 2-hydroksi-etyyli. Erityisen edullisissa yhdisteissä kaava IV merkitsee l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniä, 1-(n-butyyli)-2-imidatsolidinylideeniä,l-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsoli-dinylideeniä tai l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniä.
15 Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen renkaan, jolla on kaava V, G on ryhmä, joka on valittu seuraavista: 20 -«“2'4-.
-<ch2)s-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-- -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)2OCHMeCH2--CMe2CH20(CH2)2-: -(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2SO(CH2)2-, -(ch2)2so2(ch2)2-, -(CH2)2NMe(CH2)2-, 30 -(CH2)2NEt(CH2)2- -(CH2)2N(S02Me)(CH2)2-, -(ch2)2n(ch2ch2oh)(ch2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2-, -CH2CH(0H)(ch2)2_, -CH2CH(0H)(CH2)3-, 35 -CH2CH(CH20H) (CH2)3 -, 5 95566 -(CH2)2CH(CH2OH)(ch2)2-, -(CH2)2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2C(OH) (Me) (CH2')2-4 5 -(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-, -CH2CH(OMe)(CH2)3-, -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2- -(CH2)2CO(CH2)2- -(CH2)2C=NOH(CH2)2-< 10 -(CH2)2C=NOMe(CH2)2-.
Erityisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 ja R4 muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan, jolla on kaava V, ryhmä NR3R4 on 3-hydroksi-l-pyr-rolidinyyli, piperidino, 1,2,5,6-tetrahydropyridyyli, 4-15 metyylipiperidino, 3-hydroksipiperidino, 4-hydroksipiperi- dino, 4-hydroksi-4-metyylipiperidino, 3-metoksipiperidino, 4-metoksipiperidino, 3-hydroksimetyylipiperidino, 4-hyd-roksimetyylipiperidino, 4-dimetyylikarbamoyylipiperidino, 4-piperidinon-l-yyli, 4-piperidinon-l-yylioksiimi, 4-pipe-20 ridinon-l-yyli-oksiimi-O-metyylieetteri, morfolino, 2-me- tyylimorfolino, 3,3-dimetyylimorfolino, tiomorfolino, tio-morfolino-l-oksidi, tiomorfolino-1,1-dioksidi, 4-metyyli-1-piperatsinyyli, 4-etyyli-l-piperatsinyyli, 4-(2-hydrok-sietyyli)-l-piperatsinyyli, 4-metyyli-sulfonyyli-l-pipe-25 ratsinyyli.
' Erityisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdis teissä ryhmä -N=C(R2)NR3R4 on: N,N-dimetyyliguanidino, N,N'-dimetyyliguanidino, 30 N-metyyli-N-(2-pyridyylietyyli)guanidino, N-etyyli-N-(2-metoksietyyli)guanidino, N-metyyli-N-(2-dimetyyliaminoetyyli)guanidino, N-(4-hydroksifenyyli)-N-metyyliguanidino, N,N-(3-oksapentametyleeni)guanidino, 35 N,N-(2-metyyli-3-oksapentametyleeni)guanidino, 6 95566 N,N-(1,l-dimetyyli-3-oksapentametyleeni)guanidino, N,N-(3-tiapentametyleeni)guanidino, N,N-(3-tiapentametyleeni)guanidino-S-oksidi, N,N-(3-tiapentametyleeni)guanidino-S,S-dioksidi, 5 N,N-(3-metyyli-3-atsapentametyleeni Jguanidino, N,N-(3-etyyli-3-atsapentametyleeni)guanidino, N,N-[3-(2-hydroksietyyli)-3-atsapentametyleeni]guanidino, N,N-(3-metyy1i sulfonyy1i-3-atsapentametyleeni)guanidino, N,N-(2-hydroksitetrametyleeni)guanidino, 10 N,N-pentametyleeniguanidino, N,N-(2-pentenyleeni)guanidino, N,N-(3-metyylipentametyleeni)guanidino, N,N-(2-hydroksipentametyleeni)guanidino, N,N-(3-hydroksipentametyleeni)guanidino, 15 N,N-(3-hydroksi-3-metyylipentametyleeniJguanidino, N,N-(2-hydroksimetyylipentametyleeni)guanidino, N,N-(3-hydroksimetyylipentametyleeni)guanidino, N,N-(3-dimetyylikarbamoyylipentametyleeni)guanidino, N,N-(2-metoksipentametyleeni)guanidino, 20 N,N-(3-metoksipentametyleeni)guanidino, N,N-(3-oksopentametyleeni)guanidino, N,N-(3-hydroksi-iminopentametyleeni)guanidino, N,N-(3-metoksi-iminopentametyleeni)guanidino.
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä Rs on H . 25 tai yksi tai useampi substituentti (edullisesti yksi tai kaksi substituenttia) ryhmästä fluori, metyyli, metoksi ja metyylitio. Kun läsnä on useampi kuin yksi substituentti, ne voivat olla samoja tai erilaisia.
Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 30 2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)bifenyyli 2-(l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)bifenyyli 2-( l-n-butyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)bifenyyli 2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]bi-fenyyli 35 N-(2-bifenylyyli)-N',N"-dimetyyliguanidiini 7 95F66 N-(2-bifenylyyli) -N', N'-dimetyyliguanidiini N-(4-metoksi-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini N-(2-bifenylyyli)morfoliini-4-karboksiamidiini N-(4-metoksi-2-bifenylyyli)morfoliini-4-karboksiamidiini 5 N-(5-metoksi-2-bifenylyyli)piperidiini-l-karboksiamidiini N- (3' -metyyli-2-bif enylyyli )piperidiini-l-karboksiamidiini N-(4' -metaanisulfonyyli-2-bif enylyyli )piperidiini-l-kar-boksiamidiini N-(4-metyyli-2-bifenylyyli)morfoliini-4-karboksiamidiini 10 N-(5-metoksi-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini N,N-dimetyyli-N'-(5-metyylitio-2-bifenylyyli)guanidiini N- (4'-asetyyli-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini N,N-dimetyyli-N'-(3-metyyli-2-bifenylyyli)guanidiini N,N-dimetyyli-N'-(6-metyyli-2-bifenylyyli)guanidiini 15 N-(5-fluori-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini N-(3'-fluori-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini N,N-dimetyyli-N'-(3'-metyyli-2-bifenylyyli)guanidiini N, N-dimetyyli-N'-(4'-metaanisulfonyyli-2-bifenyyli)guani-diini 20 N,N-dimetyyli-N'-(4'-metyyli-2-bifenylyyli Jguanidiini N-(2-bifenylyyli)-N’-(4-hydroksifenyyli)-N'-metyyliguani-diini N,N-dimetyyli-N'-(3'-metyylitio-2-bifenyyli)guanidiini N-(2-bifenylyyli)piperidiini-l-karboksiamidiini 25 N-(2-bifenylyyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-l-karboksi- ’ amidiini N-(2-bifenylyyli)-4-metyylipiperidiini-l-karboksiamidiini N-( 2-bifenylyyli )-4-hydroksipiperidiini-l-karboksiamidiini N-( 4-f luori-2-bifenylyyli )-4-hydroksipiperidiini-l-karbok-30 siamidiini N-( 5-f luori-2-bifenylyyli )-4-hydroksipiperidiini-l-karbok-siamidiini N-(3-metyyli-2-bifenylyyli )-4-hydroksipiperidiini-l-kar- boksiamidiini 8 95566 N- ( 5-metyyli-2-bifenylyyli ) -4-hydroksipiperidiini-1-kar-boksiamidiini N- ( 4-metyylitio-2-bifenylyyli)-4-hydroksipiperidiini-l-karboksiamidiini 5 N-( 5-metyyli1:io-2-bifenylyyli)-4-hydroksipiperidiini-l- karboksiamidiini N-(2-bifenylyyli)-4-metoksipiperidiini-l-karboksiamidiini N-(2-bifenylyyli)-3-metoksipiperidiini-l-karboksiamidiini N-( 2-bifenylyyli)-3-hydroksimetyylipiperidiini-1-karbok-10 siamidiini N- (2-bifenylyyli )-4-hydroksimetyylipiperidiini-l-karbok-siamidiini N-( 2-bifenylyyli )-4-metoksi-iminopiperidiini- 1-karboksi-amidiini 15 N-( 2-bifenylyyli )-4-hydroksi-4-metyylipiperidiini-l-kar- boksiamidiini N-( 2-bifenylyyli)-4-dime tyylikarbamoyylipiperidiini-l-kar-boksiamidiini N-(5-metyylitio-2-bifenylyyli )morfoliini-4-karboksiamidii-20 ni N-(2-bifenylyyli)-2-metyylimorfoliini-4-karboksiamidiini N- ( 2-bifenylyyli ) -3,3-dimetyylimorfoliini-4-karboksi-amidiini N-( 2-bifenylyyli)tiomorfoliini-4-karboksiamidiini . 25 N-( 2-bifenylyyli)tiomorfoliini-1,l-dioksidi-4-karboksi- * amidiini N- ( 2-bifenylyyli)-3-hydroksipyrrolidiini-l-karboksi-amidiini N-( 2-bifenylyyli )-4-metyylipiperatsiini-l-karboksiamidiini 30 N- (4-f luori-2-bifenylyyli) -4-metyylipiperatsiini-l-karbok- siamidiini N-( 5-fluori-2-bifenylyyli )-4-metyylipiperatsiini-l-karbok-siamidiini N-(3-metyyli-2-bifenylyyli )-4-metyylipiperatsiini-l-kar-35 boksiamidiini 9 95566 N-( 5-metyyli-2-bifenylyyli ) -4-metyylipiperatsiini-l-kar-boksiamidiini N- (4-metyylitio-2-bifenylyyli)-4-metyylipiperatsiini-l-karboksiamidiini 5 N- ( 5-metyylitio-2-bifenylyyli)-4-metyylipiperatsiini-l- karboksiamidiini N-(2-bifenylyyli)-4-etyylipiperatsiini-l-karboksiamidiini N-(2-bifenylyyli)-4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-l-kar-boksiamidiini 10 N-( 2-bif enylyyli)-N' -metyyli-N' - [2- ( 2-pyridyyli)etyyli]- guanidiini N- (2-bifenylyyli )-N' -etyyli-N' - (2-metoksietyyli )guanidiini N-(2-bifenylyyli)-N'-metyyli-N'-(2-dimetyyliaminoetyyli)-guanidiini 15 N- (2-bifenylyyli) -4-metaanisulfonyylipiperatsiini-l-kar- boksiamidiini N-(2-bifenylyyli)-4-piperidoni-l-karboksiamidiini N- (3 ' -metaanisulfonyyli-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyli- guanidiini 20 N-(4'-kloori-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini N-(4' -fluori-2-bifenylyyli )-4-hydroksipiperidiini-l-kar-boksiamidiini N-( 2 ' -fluori-2-bifenylyyli )-4-metyylipiperatsiini-l-kar-boksiamidiini 25 N-( 2 '-fluori-2-bifenylyyli )-4-hydroksipiperidiini-l-kar- boksiamidiini N-( 3' -fluori-2-bifenylyyli )-4-hydroksipiperidiini-l-kar-boksiamidiini N- ( 3 ' -fluori-2-bifenylyyli )-4-metyylipiperatsiini-l-kar-30 boksiamidiini N-( 2-bifenylyyli )-3-hydroksipiperidiini-l-karboksiamidiini N- (2-bifenylyyli)-4-hydroksi-iminopiperidiini-l-karboksi-amidiini N-( 2-bifenylyyli )tiomorfoliini-l-oksidi-4-kar boksiamidiini 35 N-(4 *-metoksi-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
10 95566
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä suoloina farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrokloridit, hydro-bromidit, hydrojodidit, sulfaatit, nitraatit, maleaatit, 5 asetaatit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit, sukkinaatit, bentsoaatit, pamoaatit ja suolat happamien aminohappojen, kuten glutamiinihapon, kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat esiintyä solvaattien (esimerkiksi hydraattien) muodossa.
10 Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja ja ne esiintyvät erilaisissa optisesti aktiivisissa muodoissa. Kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden kiraalisen keskuksen, yhdisteet esiintyvät kahtena enantiomeerisenä 15 muotona ja tämä keksintö käsittää molempien enantiomeeris-ten muotojen ja niiden seosten valmistuksen. Kun kaavan I yhdisteet sisältävät useampia kuin yhden kiraalisen keskuksen, yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeerisinä muotoina. Tämä keksintö käsittää kaikkien näiden diaste-20 reoisomeeristen muotojen ja niiden seosten valmistuksen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka tällöin sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväk-25 syttävän laimentimen tai kantoaineen kanssa.
Terapeuttisessa käytössä vaikuttavaa yhdistettä voidaan antaa oraalisesti, peräsuolensisäisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti, edullisesti oraalisesti. Täten nämä terapeuttiset koostumukset voivat 30 olla minkä tahansa tunnetun farmaseuttisen koostumuksen muodossa oraalista, peräsuolensisäistä, ruoansulatuskanavan ulkopuolista tai paikallista antomuotoa varten. Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet, jotka sopivat käytettäviksi näissä koostumuksissa, ovat hyvin tunnettuja 35 farmasian alalla. Nämä koostumukset voivat sisältää 0,1 - 11 95566 90 paino-% vaikuttavaa yhdistettä. Koostumukset valmistetaan yleensä yksikköannosmuodossa.
Koostumukset oraalista antomuotoa varten ovat edullisia koostumuksia, ja ne ovat tunnettuja farmaseuttisia 5 muotoja tällaista antotapaa varten, esimerkiksi tabletteja, kapseleita, siirappeja ja vesipitoisia tai öljymäisiä suspensioita. Näiden koostumusten valmistuksessa käytetyt täyteaineet ovat farmasian alalla tunnettuja täyteaineita. Tabletit voidaan valmistaa sekoittamalla vaikuttava yhdis-10 te inertin laimentimen, kuten kalsiumfosfaatin kanssa dis-integrointlaineiden, esimerkiksi maissitärkkelyksen ja voiteluaineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin läsnä ollessa ja tabletoimalla seos tunnettujen menetelmien avulla. Tabletit voidaan formuloida tavalla, joka on tun-15 nettu alaan perehtyneille, niin että aikaansaadaan tämän kaavan I mukaisten yhdisteiden viivytetty vapautuminen. Tällaiset tabletit voidaan haluttaessa päällystää suolistossa sulavilla päällysteillä tunnettujen menetelmien avulla, esimerkiksi käyttäen selluloosa-asetaattiftalaat-20 tia. Vastaavasti, kapselit, esimerkiksi kovat tai pehmeät gelatiinikapselit, jotka sisältävät vaikuttavaa yhdistettä yhdessä lisättyjen täyteaineiden kanssa tai ilman niitä, voidaan valmistaa tavallisten menetelmien avulla ja haluttaessa päällystettyinä suolistossa sulavilla päällysteillä . 25 tunnetulla tavalla. Tabletit ja kapselit voivat edullises- ? ti sisältää 50 - 500 mg vaikuttavaa yhdistettä. Muut koos tumukset oraalista antomuotoa varten koostuvat esimerkiksi vesipitoisista liuoksista, jotka sisältävät vaikuttavaa yhdistettä, vesipitoisista suspensioista, jotka sisältävät 30 vaikuttavaa yhdistettä vesipitoisessa väliaineessa ei-myrkyllisen suspendointiaineen, kuten natriumkarboksimetyyli-selluloosan, läsnä ollessa, ja öljymäisistä suspensioista, jotka sisältävät tämän keksinnön yhdistettä sopivassa kasviöljyssä, esimerkiksi maapähkinäöljyssä.
12 95566
Joissakin valmistemuodoissa voi olla edullista käyttää tämän keksinnön yhdisteitä hyvin pienikokoisten hiukkasten muodossa, esimerkiksi saatuna suihkujauhatuksella.
5 Näissä koostumuksissa vaikuttava kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa yhdistää muiden yhteensopivien farmakologisesti vaikuttavien aineosien kanssa.
Farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistet-10 tä, voidaan käyttää hyperglykemian hoitamiseen ihmisissä.
Tällaisessa hoidossa annettava kaavan I mukaisen yhdisteen määrä/päivä on alueella 50-3 000 mg. Edullinen antotie on oraalinen antomuoto.
Seuraavassa kuvataan keksinnön mukaista menetelmää 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää vaiheen, jossa
A) saatetaan aminofenyyliyhdiste, jolla on kaava VI
20 reagoimaan amidin tai urean kanssa, jolla on kaava : 25 R2.CO.NR3R4, kondensointiaineen läsnä ollessa,
B) saatetaan yhdiste, jolla on kaava XII
Rs_CX 'sMe <χιι>
N=C D
\ /n14 30 Νχ *15 jossa R14 ja R15 ovat H (mahdollisesti suolan muodossa) reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava RnNHENHR4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 ja R3 muodostavat 95566 13 yhdessä hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, kaavan IV mukaisen renkaan, C) saatetaan kaavan VI mukainen aminofenyyliyhdis-te (mahdollisesti suolan muodossa) reagoimaan syaaniyhdis- 5 teen kanssa, jolla on kaava R2CN, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa NR3R4 on NH2, D) saatetaan kaavan VI mukainen aminofenyyliyhdiste (mahdollisesti suolan muodossa) reagoimaan kaavan R3R4NCN mukaisen syaaniamidiyhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yh- 10 disteen saamiseksi, jossa R2 on NH2,
E) saatetaan yhdiste, jolla on kaava XIV
r5<YR’ («V,
15 ^^NHCN
reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NHR3R4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on NH2, tai
F) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa R6 on alkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on kaava XII
R5—ΠΓ JL S Me (XII) .*,4 , 25 % ; R16 jossa R14 on ryhmä R6 ja R1S on ryhmä R7, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NHR3R4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on ryhmä NR6R7.
30 Menetelmässä voidaan käyttää kondensointiaineena esimerkiksi fosforioksikloridia, tionyylikloridia, fosgee- - « nia, fosforipentakloridia tai bentseenisulfonyylikloridia.
Kun kaavan I mukaisen yhdisteen ryhmät R2 ja R3 muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne 14 95566
ovat sitoutuneet, kaavan IV mukaisen renkaan, on kaavan R2.CO.NR3R4 urea yhdiste, jolla on kaava XI
1" 5 Ν~Λ 0=C E («> r4 10 Jos menetelmässä B käytetään kaavan XII mukaista yhdistettä suolan muodossa, se voi olla esimerkiksi hydro-j odidisuolana.
Menetelmässä C mahdollisesti käytettävä kaavan VI mukaisen yhdisteen suola voi olla esimerkiksi hydroklori-15 disuola, ja menetelmä toteutetaan mahdollisesti alumiini-kloridin läsnä ollessa.
Menetelmässä D mahdollisesti käytettävä kaavan VI mukaisen yhdisteen suola voi olla esimerkiksi hydroklori-disuola. Reaktio voidaan toteuttaa nestemäisessä reaktio-20 väliaineessa (esim. m-kresolissa) tai kuumentamalla rea goivia aineita yhdessä ilman nestemäistä kantoainetta.
Menetelmässä E voidaan käyttää nestemäistä reaktio-väliainetta (esimerkiksi etanolia).
Menetelmän F reaktio voidaan toteuttaa alkoholipi-. 25 toisessa väliaineessa (esim. etanolissa tai n-butanolissa) mahdollisesti emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamii-nin, läsnä ollessa tai kaliumhydroksidin ja lyijyasetaatin läsnä ollessa. Kun HNR3R4 on ammoniakki, ammoniakki voidaan liuottaa alkoholipitoiseen väliaineeseen ja reaktio voi-30 daan toteuttaa korotetussa paineessa suljetussa reaktioas- . tiassa.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan XVII
il iti i 1114 I I I #1 15 95566
-CC
mukaisen yhdisteen nitroryhmä esimerkiksi käyttäen (a) vetyä ja Raney-nikkelikatalyyttiä, (b) vetyä ja palla-dium/hiili-katalyyttiä, (c) natriumsulfidia, (d) tina(II)-10 klorididihydraattia vetykloridihapossa, etyyliasetaatissa tai etanolissa tai (e) rautaa hapon läsnä ollessa.
Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla metyylijodidi reagoimaan tiourean kanssa, jolla on kaava XV
«.-Cl” ."·
NH.CS.N
\ R15 20 jossa R14 on ryhmä R6 ja R15 on ryhmä R7.
Kaavan XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaliumhydroksidi reagoimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R14 ja R15 ovat kumpikin H tai : 25 jossa R14 on bentsoyyli ja R15 on H, lyijyasetaatin läsnä ollessa.
Kaavan XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan XV mukainen tiourea, jossa R14 ja R15 ovat kumpikin H, reagoimaan (a) natriumkloriitin kanssa 30 emäksen, kuten natriumkarbonaatin, ja kuparikatalyytin, . kuten kupari(II)- ja kupari(I)kloridien, läsnä ollessa, tai (b) kaliumhydroksidin kanssa lyijyasetaatin läsnä ollessa.
16 95566
Kaavan XV mukaiset tioureat, joissa R14 ja R15 ovat kumpikin H, voidaan valmistaa saattamalla ammoniakki reagoimaan isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava XVIII
5 ,^Y'R' R5"T“ 1 (XVIII)
Kaavan XV mukaiset yhdisteet, joissa R14 on alkyyli-10 ryhmä ja R15 on H, voidaan valmistaa saattamalla kaavan VI mukainen aminofenyyli reagoimaan alkyyli-isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava R14NCS.
Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan tiofos-15 geenin kanssa nestemäisessä reaktioväliaineessa, kuten dioksaanissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joita on esitetty seuraavissa esimerkeissä, hypoglykeeminen aktiivisuus on osoitettu seuraavalla kokeella. Rotat, jotka painoivat 150 20 ja 200 g, olivat ilman ruokaa 18 tuntia ja injektoitiin sitten ihonalaisesti glukoosilla (800 mg/4 ml/kg), mitä seurasi testattavan yhdisteen oraalinen annos (x mg joko 4 ml:ssa tai 5 ml:ssa 0,2-%:ista agaria/kg). Kahden ja neljän tunnin kuluttua veri kerättiin silmäkuopasta ja veri-: 25 plasman glukoosi arvioitiin Beckman-glukoosianalysoijalla käyttäen spesifistä glukoosioksidaasimenetelmää (Kadish A.
H., Little R. L. ja Sternberg J. C., Clin. Chem. 14 116 [1968]). Sitten laskettiin plasmaglukoosin prosentuaalinen väheneminen verrattuna kontrollieläimiin, joille ei oltu 30 annettu testattavaa yhdistettä, mutta jotka olivat saaneet • 0,2-%:ista agarhomogenaattia. Yhdisteillä katsotaan olevan hypoglykeemistä aktiivisuutta tässä kokeessa, mikäli ne osoittavat 15 %:n tai tai tätä suuremman vähenemisen plas-maglukoosissa millä tahansa arvolla x aina 200:aan asti 35 kahden ja/tai neljän tunnin kohdalla.
17 95566
Sen jälkeen tutkittiin edellä kuvatuissa kokeissa millä tahansa x:n arvolla saatuja tuloksia, ja hypoglykee-minen aktiivisuus jokaiselle yhdisteelle luokiteltiin seu-raavalla asteikolla. Kun on saatavissa useampi kuin yksi 5 koetulossarja tietylle x:n arvolle, käytetään prosentuaalisen vähenemisen keskiarvoa yhdisteiden aktiivisuuden luokittelemiseksi.
A Suurempi kuin 25 %:n väheneminen sekä kahden että neljän tunnin kohdalla.
10 B Suurempi kuin 25 %:n väheneminen kahden tunnin, mutta pienempi kuin 25 %:n väheneminen neljän tunnin kohdalla.
C Väheneminen alueella 15 - 25 % kahden tunnin kohdalla, mutta suurempi kuin 25 %:n väheneminen neljän 15 tunnin kohdalla.
D Väheneminen alueella 15 - 25 % sekä kahden että neljän tunnin kohdalla.
E Väheneminen alueella 15 - 25 % kahden tunnin kohdalla, mutta pienempi kuin 15 %:n väheneminen neljän 20 tunnin kohdalla.
F Pienempi kuin 15 %:n väheneminen kahden tunnin kohdalla, mutta suurempi kuin 15 %:n väheneminen neljän tunnin kohdalla.
Kunkin esimerkin lopputuotteen aktiivisuus on esi-25 tetty seuraavassa taulukossa A.
ie 95566
Taulukko A
Esimerkki x_Aktiivisuus Esimerkki x_Aktiivisuus
1 25 A
5 2 37 A 3 35 B
4 35 B 5 37 A
6 37 B 7 36 D
8 35 B 9 34 B
10 200 E 11 200 D
10 12 200 E 13 200 A
14 80 D 15 200 E
16 200 D 17 25 D
18 25 D 19 25 B
20 25 D 21 200 E
15 22 200 A 23 200 E
24 200 D 25 200 A
26 25 B 27 25 B
28 25 A 29 35 A
30 200 A 31 25 B
20 32 200 A 33 25 C
34 200 E 35 35 B
36 25 D 37 25 B
38 34 B 39 35 B
40 25 F 41 25 A
: 25 42 200 B 43 32 E
44 25 B 45 200 E
46 25 A 47 200 B
48 200 A 49 25 B
50 200 A 51 25 B
30 52 25 C 53 25 A
54 25 D 55 25 B
56 160 D 57 200 B
19 95566
Taulukko A (jatkuu)
Esimerkki x Aktiivisuus Esimerkki x_Aktiivisuus
58 25 D 59 200 B
5 60 200 B 61 200 D
62 25 A 63 200 C
64 25 D 65 25 A
66 44 B 67 34 A
68 25 B 69 25 B
10 70 25 B 71 25 D
72 25 B 73 200 B
15 Keksintöä kuvataan nyt seuraavassa useilla esimer keillä. Kukin yhdisteistä analysoitiin standardilaborato-ri omeneteImi11ä, joihin kuuluvat alkuaineanalyysit ja spektroskopia. Jokaisen esimerkin tuotteella on osoitettu olevan hypoglykeemistä aktiivisuutta edellä kuvatussa ko-20 keessa.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia (5,5 g) bentseenissä (30 ml), 2-aminobifenyyliä (5,1 g) bentseenissä (20 ml) ja fosforioksikloridia (4,4 ml), kuu-; 25 mennettiin 80 - 85 eC:ssa 20 tuntia antamaan 2-(l,3-dime- tyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)bifenyyli (sp. 90 -91 eC), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 2
Seos, jossa oli 2-aminobifenyyliä (10,2 g), tiofos-30 geeniä (10,4 g), dioksaania (50 ml) ja vettä (100 ml), valmistettiin jäähdyttäen jäähauteessa. Lämpötila nostet-* tiin 30 °C:seen ja sekoitettiin kolme tuntia 30 eC:ssa antamaan 2-bifenylyyli-isotiosyanaatti keltaisena öljynä.
2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (10,2 g) käsittely 35 kyllästetyllä ammoniakkiliuoksella etanolissa (100 ml) 20 95566 10 - 30 °C:ssa neljä tuntia ja sitten 30 °C:ssa 16 tuntia, antoi N-(2-bifenylyyli)tiourean (sp. 183 - 184 eC).
Seosta, jossa oli N-(2-bifenylyyli)tioureaa (9,6 g), metyylijodidia (2,9 ml) ja asetonia (100 ml), 5 kuumennettiin 55 °C:ssa kolme tuntia antamaan l-(2-bi fenylyyli )-2-metyyli-2-tiopseudourea hydrojodidi.
Seosta, jossa oli 1-(2-bifenylyyli)-2-metyyli-2- tiopseudourea hydrojodidia (5,6 g) ja N-metyylietyleenidi-amiinia (3,3 g) etanolissa (70 ml), kuumennettiin palau-10 tusjäähdyttäen 48 tuntia. Liuottimen poistaminen antoi öljyn, joka liuotettiin metanoliin (25 ml) ja käsiteltiin fumaarihapolla (1,7 g) antamaan 2-(l-metyyli-2-imidatsoli-dinylideeniamino)bifenyylifumaraatti (sp. 168 - 169 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 1 15 seoksesta.
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli l-(2-bifenylyyli)-2-metyyli-2- tiopseudourea hydrojodidia (6,5 g, valmistettu kuten esimerkissä 2 on kuvattu) ja N-(n-butyyli)etyleenidiamiinia 20 (6,1 g) etanolissa (75 ml), kuumennettiin palautusjäähdyt täen 75 tuntia. Liuottimen poistaminen antoi öljyn, joka tislattiin (kp. 183 "C 2 mm Hg:ssä). Tisle liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin fumaarihapolla antamaan 2-(l-n-butyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)bifenyyli fumaraatti 25 (sp. 120 - 121 °C), joka uudelleenkiteytettiin propan-2- olin ja eetterin 1 : 1 seoksesta.
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli l-(2-bifenylyyli)-2-metyyli-2- tiopseudourea hydrojodidia (12 g, valmistettu kuten esi-30 merkissä 2 on kuvattu) ja N-(2-hydroksietyyli)etyleenidi-.· amiinia (10 g) etanolissa (145 ml), kuumennettiin palau- tusjäähdyttäen 165 tuntia. Liuottimen poistaminen antoi öljyn, joka liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin fumaarihapolla antamaan 2-[l-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidin-35 ylideeni]aminobifenyyli fumaraatti (sp. 165 - 166 °C), il gill; I t I ai 21 95566 joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 2 seoksesta.
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 2-aminobifenyyliä (6,3 g), metyy-5 li-isotiosyanaattia (3,8 g) ja dikloorimetaania (45 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa neljä päivää antamaan N-(2-bifenylyyli)-N'-metyylitiourea (sp. 152 - 153 °C).
Seosta, jossa oli N-(2-bifenylyyli)-N'-metyylitio-ureaa (10,5 g), metyylijodidia (6,8 g) ja asetonia 10 (75 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia antamaan 1-(2-bifenylyyli)-2,3-dimetyyli-2-tiopseudourea hydroj odidi.
Seosta, jossa oli 1-(2-bifenylyyli)-2,3-dimetyyli-2-tiopseudourea hydrojodidia (7 g) ja 33-%:ista metyyli-15 amiiniliuosta etanolissa (250 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 56 päivää antamaan N-(2-bifenylyyli)-N',N"-dimetyyliguanidiini (sp. 101 - 102 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista. Näyte (2,4 g) liuotettiin metano-liin (25 ml) ja käsiteltiin fumaarihapolla (1,16 g) anta-20 maanN-(2-bifenylyyli)-N',N"-dimetyyliguanidiinifumaraatti (sp. 192 - 193 eC), joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olista.
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 2-aminobifenyylihydrokloridia 25 (9,2 g) ja N,N-dimetyylisyaaniamidia (4,8 g) m-kresolissa (30 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 10 tuntia antamaan öljy, joka liuotettiin metanoliin (60 ml) ja käsiteltiin fumaarihapolla (4,5 g), antamaan N-(2-bifenylyyli)-N,N'-dimetyyliguanidiinifumaraatti (sp. 175 - 176 °C), joka 30 uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 2 : 3 seoksesta.
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 2-amino-4-metoksibifenyylihydro-kloridia (7 g) ja N,N-dimetyylisyaaniamidia (3,1 g) m-kre-35 solissa (40 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 28 tuntia, 22 9 5 5 6 6 antamaan N'-(4-metoksi-2-bifenylyyli)-N', N'-dimetyyligua-nidiini (sp. 146 - 148 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista. Näyte (1,7 g) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja käsiteltiin fumaarihapolla (0,7 g) antamaan N-(4-metok-5 si-2-bifenylyyli)-Ν',N'-dimetyyliguanidiini fumaraatti [sp. 170 °C (haj.)], joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1:3 seoksesta.
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 2-aminobifenyylihydrokloridia 10 (6,17 g) ja 4-syaanimorfoliinia (5,05 g) m-kresolissa (25 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 15 tuntia antamaan N-(2-bifenylyyli)-4-morfoliinikarboksiamidiini (sp. 153 -154 eC), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. N-(2-bifenylyyli)morfoliini-4-karboksiamidiini (3,5 g) liuo-15 tettiin metanoliin (15 ml) ja käsiteltiin fumaarihapolla (1,45 g) antamaan N-(2-bifenylyyli)morfoliini-4-karboksi-amidiini fumaraatti (sp. 222 - 223 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 1 seoksesta.
Esimerkki 9 20 Seosta, jossa oli 2-amino-4-metoksibifenyylihydro- kloridia (4,4 g) ja 4-syaanimorfoliinia (3,14 g) m-kresolissa (25 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa 20 tuntia antamaan N-(4-metoksi-2-bifenylyyli)morfoliini-4-karboksi-amidiini (sp. 140 - 142 °C), joka uudelleenkiteytettiin 25 etyyliasetaatista. N-(4-metoksi-2-bifenylyyli)morfOliini- 4-karboksiamidiini (1,2 g) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja käsiteltiin fumaarihapolla (1,45 g) antamaan N-(4-me-toksi-2-bifenylyyli)morfOliini-4-karboksiamidiinifumaraatti [sp. 120 "C (haj.)], joka uudelleenkiteytettiin 30 metanolin ja eetterin 1 : 1 seoksesta.
Esimerkki 10 Ί
Kylmää (5 °C) lietettä, jossa oli N-asetyyli-m-ani-sidiiniä (1,65 g) ja hopeanitraattia (1,69 g) trikloori-metaanissa (10 ml), käsiteltiin tipoittain trifluorietik-35 kahappoanhydridillä (5 ml). Kuuden tunnin sekoittamisen 23 95566 jälkeen 5 °C:ssa ja 12 tunnin sekoittamisen jälkeen 23 eC:ssa reaktioseos kaadettiin jää/veteen. Tahmean jäännöksen uuttaminen dikloorimetaanissa antoi kiinteän aineen, joka puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen 5 etyyliasetaatti-heksaania eluenttina antamaan N-asetyyli- 2-nitro-5-metoksianiliini kullankeltaisina neulasina (sp. 129 eC). N-deasetylointi toteutettiin palautusjäähdyttämällä etanolipitoista natriumhydroksidia (0,3 g) 10 ml:ssa etanolia antamaan 2-nitro-5-metoksianiliini (sp. 115 °C).
10 Suspensiota, jossa oli 2-nitro-5-metoksianiliinia (3,7 g) vedessä (25 ml), kuumennettiin 80 eC:ssa 36-%:isen vetykloridihapon (7,7 ml) kanssa 30 minuuttia. Sitten se käsiteltiin tipoittain vesipitoisella natriumnitriittiliu-oksella (1,8 g 5 ml:ssa H20) 0 eC:ssa. Yhden tunnin kulut-15 tua seos suodatettiin ja suodos lisättiin 23 eC:ssa liuokseen, jossa oli dimetyyliamiinia (35-%:inen vesipitoinen liuos, 3,9 ml) ja natriumkarbonaattia (8,2 g) vedessä (340 ml). 12 tunnin kuluttua 23 eC:ssa kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja liuotettiin bentseeniin (100 ml). Liuosta 20 kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja käsiteltiin p-tolu-eenisulfonihapolla (4,0 g) ja kuumennettiin palautusjääh-dyttäen neljä tuntia Dean Stark -vedenerotuslaitteessa. Reaktioseoksen annettiin seistä 48 tuntia ja jaettiin sitten kylmän 10-%:isen vesipitoisen natriumhydroksidiliuok-25 sen ja dikloorimetaanin kesken. Orgaanisen kerroksen haih-: duttaminen jätti öljyn, joka puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen etyyliasetaatti : heksaania eluenttina antamaan 5-metoksi-2-nitrofenyyli, joka liuotettiin etanoliin (30 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen nat-30 riumsulfidillä (5,3 g) 8 tuntia. Tuotteen puhdistaminen silikageelipylväässä antoi 2-amino-5-metoksibifenyylin, joka muutettiin hydrokloridisuolakseen (sp. 167 °C).
2-amino-5-metoksibifenyylihydrokloridia (0,9 g) kuumennettiin N-syaanipiperidiinin (0,45 g) kanssa m-kre-35 solissa (1 ml) 140 °C:ssa 8 tuntia antamaan N-(5-metoksi- 24 95566 2-bifenylyyli)piperidiini-l-karboksiamidiini, joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin 1 : 9 seoksesta antamaan N-(5-metoksi-2-bifenylyyli)piperidiini-l-karboksi-amidiini vaaleanruskeina kiteinä (sp. 155 °C).
5 Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 2-amino-3'-metyylibifenyylihyd-rokloridia (1,09 g), N-syaanipiperidiiniä (0,6 g) ja m-kresolia (0,5 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia antamaanN-(31-metyyli-2-bi fenylyyli)piperidi ini-1-karbok-10 siamidiini (sp. 131 °C).
Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 4-metanisulfonyylijodibentseeniä (18 g), 2-brominitrobentseeniä (12,7 g) ja kuparijauhetta (12 g), kuumennettiin 120 °C:ssa 30 tuntia antamaan jään-15 nös, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-väässä eluoiden peräkkäisesti etyyliasetaatin ja heksaanin 5 : 95 seoksella, 10 : 90 seoksella, 25 : 75 seoksella ja sitten 40 : 60 seoksella, antamaan 4'-metaanisulfonyyli-2-nitrobifenyyli (sp. 178 °C).
20 4'-metaanisulfonyyli-2-nitrobifenyyliä (5 g) kuu mennettiin 90 - 95 °C:ssa kuusi tuntia hydratun natrium-sulfidin (17,3 g) ja etanolin (100 ml) kanssa antamaan 2-amino-4'-metaanisulfonyylibifenyyli (sp. 164 - 165 °C).
Seosta, jossa oli 2-amino-4'-metaanisulfonyylibi-25 fenyylihydrokloridia (2,3 g), N-syaanipiperidiiniä (1,3 g) ja m-kresolia (10 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 10 tuntia antamaan N-(4'-metaanisulfonyyli-2-bifenylyyli)pi-peridiini-l-karboksiamidiini (sp. 128 - 129 eC), joka uu-delleenkiteytettiin heksaanista.
30 Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 2-amino-4-metyylibifenyylihydro-kloridia (7,7 g) ja 4-syaanimorfoliinia (5,9 g) m-kreso-lissa (45 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 15 tuntia antamaan N-(4-metyyli-2-bifenylyyli)morfoliini-4-karboksi-
Il Itt I SI»! I i i « 25 95566 amidiini (sp. 154 - 155 °C), joka uudelleenkoteytettiin heksaanista.
Esimerkki 14 2-amino-5-metoksibifenyylihydrokloridia (0,4 g) 5 kuumennettiin N,N-dimetyylisyaaniamidin (0,3 ml) kanssa m-kresolissa (0,5 ml) 110 °C:ssa 8 tuntia antamaan jäännös, joka trituroitiin eetterissä ja kiteytettiin asetonin ja eetterin 1 : 1 seoksesta antamaan N-(5-metoksi-2-bifeny-lyyli)-N',N?-dimetyyliguanidiinihydrokloridi (sp. 160 eC). 10 Esimerkki 15
Liuos, jossa oli bromia (1,7 ml) metanolissa (20 ml), kyllästettiin kaliumbromidilla ja lisättiin yhden tunnin aikana liuokseen, jossa oli kaliumtiosyanaattia (7,3 g) ja 2-bifenyyliamiinia (5,07 g) metanolissa (80 ml) 15 -5 °C:ssa. Yhden tunnin kuluttua 23 °C:ssa reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli jäitä ja vettä ja pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä kiinteää natriumbikarbonaattia. Uuttaminen dikloorimetaanilla antoi 2-aminobifenyyli- 5-tiosyanaatin.
20 Liuokseen, jossa oli 2-aminobifenyyli-5-tiosyanaat- tia (11,06 g) etanolissa (260 ml) 15 eC:ssa, lisättiin natriumboorihydridiä (3,0 g) 15 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. 85-%:inen kaliumhydroksidiliuos (3,2 g) laimennetiin etanolilla 25 (60 ml) ja lisättiin tipoittain 10 °C:ssa. Liuos, jossa • oli metyylijodidia (3,4 ml) etanolissa (25 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kaksi tuntia. Kylmää vettä lisättiin ja seos uutettiin eetterillä antamaan 2-ami-no-5-metyylitiobifenyyli.
30 2-amino-5-metyylitiobifenyylihydrokloridin (1,6 g) . kuuden tunnin reaktio N,N-dimetyylisyaaniamidin (0,83 g) kanssa m-kresolissa (1 ml) 80 °C:ssa antoi värittömän kiinteän aineen, joka liuotettiin metanoliin (50 ml) ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli fumaarihappoa (0,61 g) 35 metanolissa (50 ml), antamaan N,N-dimetyyli-N'-(5-metyyli- 26 9 5 5 6 6 tio-2-bifenylyyli )guanidiinihemifumaraatti värittömänä kiinteänä aineena (sp. 207 °C).
Esimerkki 16
Sekoituksen ja jäähdytyksen (0 °C) alaiseen liuok-5 seen, jossa oli 4'-asetyyli-2-nitrobifenyyliä (3 g, valmistettu kuten julkaisussa J. Chem. Soc. C 840 1966 on kuvattu) etyyliasetaatissa (100 ml), lisättiin tina(II)-kloridia (13,1 g) pieninä annoksina 15 minuutin aikana. 10 tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa reak-10 tioseos jaettiin 20-%:isen vesipitoisen natriumhydroksidi- liuoksen (40 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla antamaan jäännös, joka muutettiin 4'-asetyyli-2-aminobifenyylihyd-15 rokloridiksi.
Kuivan 4'-asetyyli-2-aminobifenyylihydrokloridin (2,6 g) viiden tunnin reaktio N,N-dimetyylisyaaniamidin (2,5 ml) kanssa m-kresolissa (7 ml) 80 °C:ssa antoi N-(4’-asetyyli-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiinin (2,3 g) 20 värittömänä kiinteänä aineena (sp. 174 - 175 °C), joka uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli asetonia ja heksaania.
Vapaan emäksen (1,3 g) reaktio metanolissa (5 ml) fumaarihapon (0,54 g) kanssa metanolissa (2 ml) antoi N-25 (4' -asetyyli-2-bifenylyyli )-N' , N' -dimetyyliguanidiinifu- : maraatin värittömänä kiinteänä aineena (sp. 194 - 195 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolista.
Esimerkki 17 3-metyyli-2-nitrobifenyyliä (1 g) kuumennettiin 30 90 - 95 eC:ssa 28 tuntia hydratun natriumsulfidin (4,5 g) . ja etanolin (25 ml) kanssa antamaan 2-amino-3-metyylibi- fenyyli (sp. 66 - 67 °C), joka uudelleenkiteytettiin hek-saanista ja muutettiin hydrokloridisuolakseen.
Seosta, jossa oli 2-amino-3-metyylibifenyylihydro-35 kloridia (2,65 g), N,N-dimetyylisyaaniamidia (1,3 g) ja m- 27 95566 kresolia (20 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 18 tuntia antamaan N,N-dimetyyli-N'-(3-metyyli-2-bifenylyyli)guani-diini värittömänä kiinteänä aineena (sp. 144 - 145 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
5 Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 2-amino-6-metyylibifenyylihydro-kloridia (2,98 g), N,N-dimetyylisyaaniamidia (1,46 g) ja m-kresolia (25 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa kuusi tuntia antamaan N,N-dimetyyli-N'-(6-metyyli-2-bifenylyy-10 li)guanidiini (sp. 181 - 182 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli 2-amino-5-fluoribifenyylihydro-kloridia (3,6 g), N,N-dimetyylisyaaniamidia (1,68 g) ja m-15 kresolia (25 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa 8 tuntia antamaan N-(5-fluori-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguani-diini (sp. 160 - 161 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 20 20 Seosta, jossa oli 2-amino-3'-fluoribifenyylihydro- kloridia (3,6 g), N,N-dimetyylisyaaniamidia (1,7 g) ja m-kresolia (25 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa 8 tuntia antamaanN-(3'-fluori-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguani-diini (sp. 109 - 110 eC), värittömänä kiinteänä aineena, 25 joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 21
Seosta, jossa oli 2-amino-3'-metyylibifenyylihyd-rokloridia (1 g) ja N,N-dimetyylisyaaniamidia (0,67 ml) m-kresolissa (1 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia 30 antamaanN,N-dimetyyli-N'-(3'-metyyli-2-bifenylyyli)guani- ; diini (sp. 116 °C), joka kiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 2-amino-4'-metaanisulfonyylibi-fenyylihydrokloridia (3,3 g), N,N-dimetyylisyaaniamidia 35 (1,55 ml) ja m-kresolia (10 ml), kuumennettiin 90 - 28 95566 95 °C: ssa 14 tuntia antamaan N,N-dimetyyli-N' -(4 ' -metaani-sulfonyyli-2-bifenyyli)guanidiini (sp. 94 - 95 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 23 5 Seosta, jossa oli 2-amino-4'-metyylibifenyylihyd- rokloridia (5,3 g). N,N-dimetyylisyaaniamidia (2,55 g) ja m-kresolia (25 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 10 tuntia antamaanN,N-dimetyyli-N'-(4'-metyyli-2-bifenylyyli)guani-diini (sp. 147 - 148 °C), joka uudelleenkiteytettiin hek-10 saanista.
Esimerkki 24
Liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (20,2 g) etanolissa (250 ml), lisättiin sekoittaen liuokseen, jossa oli 4-nitrofenolia (50 g) etanolissa (250 ml). Bentsyylibromi-15 dia (60,71 g) lisättiin tipoittain ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja annettiin sitten seistä yön yli. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, postiin etanolilla, suspendoitiin veteen 30 minuutiksi ja kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä. Kiinteä aine 20 oli 4-bentsyylioksinitrobentseeni.
Natriumvetysulfidi monohydraattia (40 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-bentsyylioksinitrobentseeniä (25 g) etanolissa (800 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin palautus j äähdyttäen neljä tuntia. Liuotin poistettiin ja jään-25 nöstä käsiteltiin vedellä ja uutettiin eetteriin. Eetteri-uute kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 4-bentsyylioksi-aniliini, joka puhdistettiin uuttamalla heksaanilla.
Tiofosgeenia (12,63 g) lisättiin 0 eC:ssa sekoituk-senalaiseen suspensioon, jossa oli kalsiumkarbonaattia 30 (11,05 g) seoksessa, jossa oli dikloorimetaania (100 ml) ; ja vettä (100 ml). Liuosta, jossa oli p-bentsyylioksiani- liinia (16,5 g) dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin tipoittain 0 eC:ssa 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin neljä tuntia 15 °C:ssa. Orgaaninen kerros erotettiin, 35 kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla antamaan 29 95566 jäännös, joka uutettiin kiehuvaan heksaaniin antamaan 4-bentsyylioksifenyyli-isotiosyanaatti (sp. 69 °C).
25-%:ista vesipitoista ammoniakkiliuosta (150 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-bentsyylioksifenyyli-iso-5 tiosyanaattia (17,3 g) etanolissa (100 ml) 10 °C:ssa ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia ja annettiin seistä yön yli. N-(4-bentsyylioksifenyyli)tiourea (sp. 184 - 185 °C) kerättiin suodattamalla ja kuivattiin imulla.
Kuuma liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (25,2 g) 10 vedessä (70 ml), lisättiin N-(4-bentsyylioksifenyyli)tio-ureaan (11,34 g), joka oli suspendoitu kiehuvaan veteen (80 ml). Kuumaa liuosta, jossa oli lyijyasetaattitrihyd-raattia (71,5 g) vedessä (80 ml), lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti ja suodatettiin 15 vielä kuumana. Suodos jäähdytettiin, happamoitiin pH-ar-voon 7 etikkahapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla antamaan 4-bentsyylioksifenyylisyaaniamidi valkoisena kiinteänä aineena, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (kuten Still et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J. Org. 20 Chem., 1978, 43, 2923 - 2925) silikageelillä käyttäen hek-saania ja kloroformia eluentteina antamaan 4-bentsyyli-oksifenyylisyaaniamidi (sp. 105 °C).
Kaliumkarbonaattia (9,6 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-bentsyylioksifenyylisyaaniamidia (6,3 g) ase-25 tonissa (450 ml), sekoittaen. Liuos, jossa oli metyyli-4-tolueenisulfonaattia (9 g) asetonissa (50 ml), lisättiin ja seosta sekoitettiin 7 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös suspendoitiin veteen ja uutetiin dikloorimetaaniin. Uute kuivattiin (Na2S04) ja liuotin 30 poistettiin ja haihdutettiin antamaan jäännös, joka tri-turoitiin etyyliasetaatin ja heksaanin 1 : 1 seoksessa antamaan N-metyyli-4-bentsyylioksifenyylisyaaniamidi (sp. 116 °C).
N-metyyli-4-bentsyylioksifenyylisyaaniamidia 35 (3,6 g) lisättiin suspensioon, jossa oli 2-aminobifenyyli- 30 95566 hydrokloridia (3 g) m-kresolissa (8 ml) ja seosta kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa kolme tuntia ja sitten lisättiin vettä. Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin eetterillä. Uute kui-5 vattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin antamaan jäännös, joka uutettiin kiehuvaan heksaaniin antamaan N-(4-bent-syylioksifenyyli)-N'-(2-bifenylyyli)-N-metyyliguanidiini.
N-( 4-bentsyylioksifenyyli)-N'-(2-bifenylyyli)-N-metyyliguanidiinin (3 g) 8 tunnin reaktio metanolissa 10 (150 ml) vedyn kanssa paineessa 275,7 kPa 10-%:isen pal- ladium/hiilen (1 g) läsnä ollessa antoi N-(2-bifenyyli)-N'-(4-hydroksifenyyli)-N'-metyyliguanidiinin, joka muutettiin fumaraattisuolakseen (sp. 212 °C), joka kiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 1 seoksesta.
15 Esimerkki 25
Seosta, jossa oli 3-metyylitiojodibentseeniä (30 g), 2-nitrobromibentseeniä (24 g) ja kuparijauhetta (23 g), kuumennettiin 120 eC:ssa 34 tuntia antamaan jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-20 väässä eluoiden heksaanilla, antamaan 3'-metyylitio-2-ni-trobifenyyli (sp. 42 - 43 °C).
3'-metyylitio-2-nitrobifenyyliä (8 g), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa viisi tuntia hydratun natriumsulfidin (15,6 g) ja etanolin (200 ml) kanssa antamaan 2-amino-3'-25 metyylitiobifenyyli (sp. 114 - 115 °C) ruskeana öljynä, joka muutettiin hydrokloridisuolakseen.
Seosta, jossa oli 2-amino-3'-metyylitiobifenyyli-hydrokloridia (3,3 g), N,N-dimetyylisyaaniamidia (1,55 ml) ja m-kresolia (10 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 14 30 tuntia antamaan N,N-dimetyyli-N'-(3'-metyylitio-2-bifeny-: lyyli)guanidiini (sp. 94 - 95 eC), joka uudelleenkoteytet- tiin heksaanista.
Esimerkit 26 - 60
Seosta, jossa oli kaavan XIV yhdistettä, jossa Ra 35 on fenyyli (A g valmistettu kuten jäljempänä esitetyissä 31 95566 valmistusmenetelmissä A - G on kuvattu), kaavan HNR3R4 amiinia (B g) ja etanolia (C ml), kuumennettiin 90 -95 °C:ssa höyryhauteessa D tuntia antamaan taulukossa 1 esitetyt tuotteet. Huomautukset taulukossa 1 ovat: 5 (1) Vapaa emäs uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatista.
(2) Vapaa emäs uudelleenkiteytettynä heksaanista.
(3) Vapaa emäs muutettiin fumaraattisuolakseen, joka uu-delleenkiteytettiin metanolista. Tämän suolan sulamispiste on annettu taulukossa 1.
10 (4) Vapaa emäs uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin 1 : 1 seoksesta.
(5) Reaktio antoi öljyn, joka puhdistettiin alumiinioksi- dipylväässä käyttäen heksaania, etyyliasetaatin ja heksaanin 1 : 1 seosta ja sitten etyyliasetaattia eluenttina, 15 antamaan vapaa emäs, joka muutettiin fumaraattisuolakseen, joka kiteytettiin asetonin ja eetterin 1 : 1 seoksesta.
(6) Reaktioseosta kuumennettiin 55 - 60 °C:ssa 8 tuntia.
(7) Vapaa emäs muutettiin fumaraattisuolakseen, joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 2 seoksesta.
20 (8) Vapaa emäs muutettiin fumaraattisuolakseen, joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olista ja eristettiin hemi-hydraattina.
(9) Tuote eristettiin 3/4 fumaraattisuolanaan.
(10) Tuote muutettiin hemifumaraattisuolakseen, joka uu-25 delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 3 seoksesta ja eristettiin hemihydraattina.
(11) Reaktioseosta kuumennettiin 55 - 60 eC:ssa 16 tuntia.
(12) Kun reaktioseosta oli kuumennettu kaksi tuntia 90 -95 °C:ssa, 4-dimetyyliaminopyridiiniä (80 mg) lisättiin ja 30 kuumentamista jatkettiin sitten vielä neljä tuntia.
. (13) Vapaa emäs uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin 3 : 2 seoksesta.
(14) Reaktio antoi kiinteän aineen, joka puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväässä käyttäen dikloo- 32 95566 rimetaania ja sitten dikloorimetaanin ja metanolin 98 : 2 seosta eluenttina ja kiteytettiin etyyliasetaatista.
(15) Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja sitten heksaa-nilla antamaan värittömiä kiteitä.
5 (16) Reaktio toteutettiin dimetoksietaanissa.
(17) Vapaa emäs muutettiin fumaraattisuolakseen, joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 1 seoksesta.
(18) Vapaata emästä käsiteltiin kahdella ekvivalentilla 10 fumaarihappoa antamaan hygroskooppinen kiinteä aine, jonka sulamispistettä ei mitattu.
« 33 9 5 5 6 6 3 P * « to qj 3 C. Λ -» o| Ξ 5 5 5 : ; ; ; - i -
tn -P
τΓΓΜΓΜΟλίΝΓ'Γ-ΐησ^ O
M (Nr-r-'-in'I'CO'ftN φΓΟ β ,-r-i— «Nr-t-r-r-·— O '" I I I I I I I I · X ' .nr-oooovovo^oooro n. rsjr-.-r-in-^ooTtNOn VDCNOOOrvliniTlt— ·— ^O1- Q ·“ *”
i-H
n oooooinoootNO
X CJ mm^rmmtNComm
M
3 ^ in A n in m ί1 Γ' “i r^cjin E-< · ·*·*-·* ·* * *“ J“ (m ID NrNflrrrrrF-r'l co * es CC CC ^ , -r \ / m oo r* H 5 M -. 'f N “ O ,,. ^.(nfninniNfom ·-— ·- ν' CJ cn r-
* II
3 £ z -h
s >=( I
° Vi I Η p -Η -Η Ή -P -Η ·Η ·Η
>,-HCCCCCCC-rj I —. CL, C ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η C
» I * Ο -Η ·Η ·Η ·Η -Η -Η -Η ·Η -Η ιη μ -Η Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό -η 0C Ο Ό ·Η ·Η ·Η -Η -Η ·Η -Η Ό ^•ΗΡΡΡΡΟΟΟ·;-1 <3 }-ια>α>α}<υα><υα>Μ (0 0)0.0.0.0.0.0.0.¾ __ p Q. Ή ·Ρ ·Η ·Η ·Ρ -Η ·<Η Ο.
-Η -Ρ -Η Ο. Ο. Ο. Ο. Ο. Ο. Ο. ·Ρ C Ο) ο. ·Η ·Η ·Η ·Η -Η -Η ·Η Ο.
-η -Μ -η n to to tn tn to tn ·η g .ΗΙ,Η^ΛίΛίΧΑί^ΛίΜ 2τ3ΐο>ιΟΟΟΟθρρΛί * ·Η * p p Ρ Ρ Ρ Ρ Ο Ο 3 * ffl >1 >1 >1 >1 >1 >1 ►« « cu<m βλλαλαλλ ε -H » I I III I I I· Ρμ,—Ι • Q) 0)
V Φ S S
m fc fc S S W W
Oi SCiCBBSCI 1 · · 1 * ® **· n· in m in ^ m
B
‘[j i£>r^oo<j\o<-i<Nro^mi£> (NCMiNtNmmnnnmn 34 95566 3 4-> I u ^ ^ ä Ä c il — p ® ~ Ξ Ξ E Ξ ° c p a 5 I w CJ I r— o so yo m yo ^ “ ,1 <n
o f- m f- ·- T I I I I I I
'. A A A A A A A A ® “ & ϊ ο «>ό « ^ £ ξ “ Ξ ™ CO I r— <N 1 1 c- ^ tn>- I ^
I ^ ,_ rs co ie cm m m I
Q I °
0 S8S8SSSS-SSS
Ή 3 λ< I m <n
.« PO IN CM CM CM - cm" ,- CM * Cm" <M
^ I oo in oo m co '’L I
° rt; I rT ,-" pT pr co ^ m co -r CM
>S I ,H
rj I n I
Ή I -H *H C I
3 5 5 -Η -H H
g 3 ‘-H C M 2 Ό ^ 'll Λ I -H to
I *H ,p^ ,p^ ^ , <-» v I
Μ Μ Ό -Η -H -HO
<u <D -H ft Η ί -H I
•H ft ft Μ -Η £ -H rH Ό
c -Η -H 0) r+ >1 r n I
'1 24 Η -Η ε -S £ Λ 3 3 3 ft S’ | 2 O ^
I ‘ä vl c i n οε I I
Ϊ £ £ -H f <ΰ ^ -Η -H -H .
J ft g e T 3 S ►. -5 -5 « ^ H -HI -Η Ή ·Η ε >i •'j
K H » « -H ^ -5 2 S O O
* OM MO S , ® -H H >! -H M M
° £ -rt ° -S Ioo-mooo i£ ä ε a -υ a m e «n o o I , 1 il I I -h O I - -M *
ΛΛ A ‘ -M· ft S m CM EH
V
oT atc mm te as wbbkbs I 10 ε r- co σ> o i—t cn co m vo r- | | mm m ^ ^ ^ ^ rt ^ 1 Ilt F Hill I I I El 35 9 5 5 6 6
νβ S I
S Φ I ίί N N is'9' dc £ί ^ " I
3 3 I
te 4-i I
O in m VO O ^ £ O o
Ui n ^ r r N W ^ p. f— es I
e I <s r- ·- *7 7 7 , || I Is I
I o\ I I , i #1 λι UI VO Λ I I
i iS522iSsS - 2 p ω|σ^^-'-Γ·,-^ « in
Ν«ηιη®'·,",Λ®Ν ^ cm I
Q I
" ° ° j
in I
._. I t>> co in oo in t" c^_ I
3 m " r“ N r N" N pT « N
^(O NPl^ri-rnr
Irt I 00 . I
* r- p* “i. «L
~* ««ηηρΓ « " " 0 ^ , a: i ' 3 ~ ; Ή -H ^
3 I .—I I
S e -H ·Η -H -H -H -H -H I £
^ e CC C e e ^ I <D
•rt C -H -H -H -H -H -H ^ dj .H £ -H
2333 5 5555¾ e | γ;Η K s s S S S S s s -3 I |.H Ti
*» ^ °* S' S' .S' .H -H -H 'H j2 e H f e 55 H
Pi ,rl S' S' Η ·Η ·Η ·Η -H1 -S4 >4 -rt >1·Η I -H -H >1 I
n ΙΛ Ή -rl -H -H rt rt ΓΊ . rrj en 4JC -rt g H>1
PS Ai -H 7| v 'i 'i S, >, >, >,4J Q)-rt -rt <Ö >i-P
I 2 £ § g S S S S 5· f S f 5 W 5-8 * | i i 1 1 i § 1 is. 2¾ ti s i-s λ ε ε ε ε f f f f ι .η i>, i-p i ε Λ Λ Λ rt Η Λ Λ Λ Λ Λ α m α, ζ α) ζ<0 I 0) β)
« I φ ¢) £ S I
®|ΚΒ34·ιηΛ^^ιη
£ I
'jloocvOrHtNro'iiinvDr^ οο σν o | Ι^Ι^ττιηιηιηιηιηιηιηιη m m vo 95566
Valmistusmenetelmä A
2-aminobifenyylin (10 g) reaktio tiofosgeenin (10,2 g) kanssa seoksessa, jossa oli dioksaania (15 ml) ja vettä (50 ml) 0 - 5 °C:ssa 30 minuuttia ja ympäristön läm-5 pötilassa kaksi tuntia sekoittaen, antoi 2-bifenylyyli-isotiosyanaatin keltaisena öljynä.
2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (9,1 g) 18 tunnin reaktio etanolissa (25 ml) 25—%:isen vesipitoisen ammoni— akkiliuoksen (50 ml) kanssa ympäristön lämpötilassa antoi 10 N-(2-bifenylyyli)tiourean (sp. 187 - 188 °C).
Suspensio, jossa oli N-(2-bifenylyyliJtioureaa (7,8 g) vedessä (60 ml), saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli kaliumhydroksidia (19,15 g) vedessä (60 ml), lisättiin lyijyasetaattitrihydraattia (12,96 g) ve- 15 dessä (60 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin 90 - 95 °C:-ssa 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodos tehtiin happamak-S1 etikkahapolla, jäähdyttäen, antamaan 2-bifenylyylisyaa-niamidi värittömänä kiinteänä aineena (sp. 85 - 87 °C).
Valmistusmenetelmä B
2® Seosta, jossa oli bentsoyyli-isotiosyanaattia (8,78 g), 2-amino-3-metyylibifenyyliä (9,85 g) ja dikloo-rimetaania (75 ml) pidettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia antamaan N-bentsoyyli-N' -(3-metyyli-2-bifenylyyli )-tiourea (sp. 172 - 173 eC).
25 Seosta, jossa oli N-bentsoyyli-N'-(3-metyyli-2-bi- fenylyyli)tioureaa (16,2 g), natriumhydroksidia (2 g) ja etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia antamaan N-(3-metyyli-2-bifenylyyli)tiourea vaahtomaisena kiinteänä aineena.
30 Seosta, jossa oli N-(3-metyyli-2-bifenylyyli)tio- ureaa (11,3 g), lyijyasetaattitrihydraattia (17,7 g), kaliumhydroksidia (26,1 g) ja vettä (50 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa 30 minuuttia antamaan 3-metyyli-2-bife-nylyylisyaaniamidi keltaisena öljynä.
37 95566
Valmistusmenetelmä C
2-amino-4-fluoribifenyylin (12 g) reaktio tiofos-geenin (9,6 g) kanssa seoksessa, jossa oli dioksaania (20 ml) ja vettä (100 ml) 0 - 5 °C:ssa (30 minuuttia) ja 5 ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia antoi 4-fluori-2-bi-fenylyyli-isotiosyanaatin vaaleankeltaisena öljynä.
4-fluori-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (12 g) 8 tunnin reaktio etanolissa (10 ml) 25-%:isen vesipitoisen ammoniakkiliuoksen (40 ml) kanssa ympäristön lämpötilassa 10 antoi N-(4-fluori-2-bifenylyyli)tiourean valkoisena kiinteänä aineena (sp. 185 - 187 eC).
Suspensio, jossa oli N-(4-fluori-2-bifenylyyli)tio-ureaa (11 g) vedessä (70 ml), saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli kaliumhydroksidia (25,2 g) vedessä 15 (70 ml). Lyijyasetaattitrihydraattia (17 g) vedessä (70 ml) lisättiin ja reaktioseosta kuumennettiin 90 -95 °C:ssa 40 minuuttia antamaan 4-fluori-2-bifenylyyli-syaaniamidi (sp. 68 - 70 °C).
Valmistusmenetelmä D
20 2-amino-5-fluoribifenyylin (7,8 g) kahden tunnin reaktio tiofosgeenin (7,2 g) kanssa seoksessa, jossa oli dioksaania (15 ml) ja vettä (60 ml) ympäristön lämpötilassa, antoi 5-fluori-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin ruskeana öljynä.
25 5-fluori-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (9,3 g) 24 « tunnin reaktio etanolissa (40 ml) 28-%:isen vesipitoisen ammoniakkiliuoksen (80 ml) kanssa ympäristön lämpötilassa antoi N-(5-fluori-2-bifenylyyli)tiourean keltaisena kiinteänä aineena (sp. 188 - 190 eC).
30 Suspensio, jossa oli N-(5-fluori-2-bifenylyyli)tio- ureaa (8 g) vedessä (40 ml), saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli kaliumhydroksidia (18,2 g) vedessä (40 ml) ja liuoksen kanssa, jossa oli lyijyasetaatti tri-hydraattia (12,3 g) vedessä (70 ml). Reaktioseosta kuumen- 38 9 5 5 6 6 nettiin 90 - 95 °C:ssa yksi tunti antamaan 5-fluori-2-bi-fenylyylisyaaniamidi keltaisena öljynä.
Valmistusmenetelmä E
2-amino-5-metyylibifenyylin (7 g) reaktio tiofos-5 geenin (5,7 g) kanssa seoksessa, jossa oli dioksaania (20 ml) ja vettä (50 ml) 0 - 5 °C:ssa 30 minuuttia ja ympäristön lämpötilassa yksi tunti, antoi 5-metyyli-2-bife-nylyyli-isotiosyanaatin keltaisena öljynä.
5-metyyli-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (7,5 g) 10 kahden tunnin reaktio etanolissa (20 ml) 25-%:isen vesipitoisen ammoniakkiliuoksen (60 ml) kanssa ympäristön lämpötilassa antoi N-(5-metyyli-2-bifenylyyli)tiourean värittömänä kiinteänä aineena (sp. 175 - 177 eC).
Suspensio, jossa oli N-(5-metyyli-2-bifenylyyli)-15 tioureaa (6,5 g) vedessä (50 ml), saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli kaliumhydroksidia (15 g) vedessä (50 ml). Lyijyasetaatti trihydraattia (10,2 g) vedessä (50 ml), lisättiin ja seosta kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa yksi tunti antamaan 5-metyyli-2-bifenylyylisyaaniamidi 20 värittömänä kiinteänä aineena (sp. 80 °C).
Valmistusmenetelmä F
Seosta, jossa oli 4-metyylitio-2-nitroaniliinia (27,6 g), amyylinitriittiä (22,5 ml) ja kupari(II)kloridia (4,5 g) kuivassa bentseenissä (250 ml), kuumennettiin pa-25 lautusjäähdyttäen 9 tuntia antamaan 4-metyylitio-2-nitro- bifenyyli (sp. 51 - 52 °C).
4-metyylitio-2-nitrobifenyyli (15 g) pelkistettiin hydratulla tina(II)kloridilla (64 g) etyyliasetaatissa (300 ml) ympäristön lämpötilassa 15 tunnin aikana antamaan 30 2-amino-4-metyylitiobifenyyli keltaisena öljynä.
2-amino-4-metyylitiobifenyylin (10,8 g) reaktio tiofosgeenin (4,6 ml) kanssa seoksessa, jossa oli dioksaania (10 ml) ja vettä (200 ml) 10 °C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa 15 tuntia antoi 4-metyylitio-2-bifenylyy-35 li-isotiosyanaatin keltaisena öljynä.
ti id i uit i tiä·: ·, 39 95566 4-metyylitio-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (11,5 g), etanolin (100 ml) ja 25-%:isen vesipitoisen ammoniak-kiliuoksen (20 ml) reaktio ympäristön lämpötilassa 15 tuntia antoi N-(4-metyylitio-2-bifenylyyli)tiourean värittö-5 mänä kiinteänä aineena (sp. 166 - 167 °C).
Seosta, jossa oli N-(4-metyylitio-2-bifenylyyli)-tioureaa (9,6 g), kaliumhydroksidia (8,5 g), lyijyasetaat-titrihydraattia (12,5 g) ja vettä (165 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa 30 minuuttia antamaan 4-metyylitio-2-bife-10 nylyylisyaaniamidi.
Valmistusmenetelmä G
Bentsoyyli-isotiosyanaattia (9,44 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-amino-5-metyylitiobifenyyliä (10,3 g) trikloorimetaanissa (120 ml) 5 °C:ssa. Seos pi-15 dettiin ympäristön lämpötilassa 12 tuntia ja liuotin poistettiin osittain. Saatu kiinteä aine suspendoitiin heksaa-niin, erotettiin suodattamalla ja lisättiin kiehuvaan vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen (24,5 g 200 ml:ssa vettä) antamaan 5-metyylitio-2-bifenylyylitiourea.
20 Seos, jossa oli 5-metyylitio-2-bifenylyylitioureaa (9 g) ja vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta (9 g 150 ml:ssa vettä) kuumennettiin kiehuvaksi ja liuos, jossa oli lyijyasetaattitrihydraattia (12,8 g) vedessä (85 ml) lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi 25 tunti ja suodatettiin. Suodos neutraloitiin lisäämällä kylmää jääetikkahappoa (4 ml) antamaan 5-metyylitio-2-bi-fenylyylisyaaniamidi (sp. 85 eC).
Esimerkki 61
Seosta, jossa oli N-bentsyylipiperatsiinia (8,8 g), 30 metaanisulfonyylikloridia (4,3 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (20 g) kuivassa asetonitriilissä (100 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa viisi tuntia antamaan N-bentsyyli-N'-metaanisulfonyylipiperatsiini (sp. 115 -116 °C).
40 95566
Seosta, jossa oli N-bentsyyli-N' -metaanisulfonyyli-piperatsiinia (12,4 g), syklohekseeniä (5,1 ml), 10-%:ista Pd/C (2 g) ja metanolia (120 ml), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 7 tuntia antamaan 1-metaanisulfonyylipiperat-5 siini (sp. 90 - 91 °C).
Seosta, jossa oli 2-bifenylyylisyaaniamidia (3,8 g), 1-metaanisulfonyylipiperatsiinia (3,8 g) ja etanolia (60 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 12 tuntia antamaan N-(2-bifenylyyli)-4-metaanisulfonyylipiperatsiini-10 1-karboksiamidiini (sp. 178 - 180 °C), joka uudelleenki-teytettiin etanolista.
Esimerkki 62
Seosta, jossa oli N-(2-bifenylyyliJsyaaniamidia (2,5 g), 4-piperidonihydrokloridia (5,8 g), natriumbikar-15 bonaattia (4,4 g) ja etanolia (30 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa neljä päivää antamaan N-(2-bifenylyyli )-4-piperidoni-l-karboksiamidiini (sp. 139 - 140 eC), joka uudelleenkiteytettiin dimetoksietaanin ja heksaanin 1 : 2 seoksesta.
20 Esimerkki 63
Seosta, jossa oli 3-metaanisulfonyylijodibentseeniä (26,8 g), 2-nitrobromibentseeniä (19,2 g) ja kuparijauhetta (18,2 g), kuumennettiin 120 °C:ssa 27 tuntia antamaan jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-25 pylvässä eluoiden aluksi heksaanilla ja sitten etyyliasetaatin ja heksaanin seoksilla, joissa etyyliasetaattipi-toisuus kasvoi progressiivisesti 60 %:iin antamaan 3'-me-taanisulfonyyli-2-nitrobifenyyli (sp. 124 - 125 °C).
3'-metaanisulfonyyli-2-nitrobifenyyliä (14 g) kuu-30 mennetiin 90 - 95 °C:ssa 10 tuntia hydratun natriumsulfi-din (51 g) ja etanolin (400 ml) kanssa antamaan 2-amino-3'-metaanisulfonyylibifenyyli (sp. 114 - 115 °C).
Seosta, jossa oli bentsoyyli-isotiosyanaattia (4 g), 2-amino-3'-metaanisulfonyylibifenyyliä (6,1 g) ja 35 dikloorimetaania (30 ml), pidettiin ympäristön lämpötilas-
• R iä i lit i; h I M
41 95566 sa kaksi tuntia antamaan N-bentsoyyli-N'-(3'-metaanisulfo-nyyli-2-bifenylyyli)tiourea (sp. 179 - 180 °C).
Seosta, jossa oli N-bentsoyyli-N'-(3'-metaanisul-fonyyli-2-bifenylyyli)tioureaa (8,2 g), natriumhydroksidia 5 (0,9 g) ja etanolia (20 ml), kuumennettiin palautusjääh dyttäen 1,5 tuntia antamaan N-(3'-metaanisulfonyyli-2-bi-fenylyyli)tiourea vaahtomaisena kiinteänä aineena.
Seosta, jossa oli N-(3'-metaanisulfonyyli-2-bifeny-lyyli)tioureaa (6,1 g), lyijyasetaattitrihydraattia 10 (7,6 g), kaliumhydroksidia (11,2 g) ja vettä (30 ml), kuu mennettiin 90 - 95 °C:ssa 30 minuuttia antamaan N-(3'-me- taanisulfonyyli—2-bifenylyyli) syaani amidi keltaisena öljy- nä.
Seosta, jossa oli N-(3'-metaanisulfonyyli-2-bi-15 fenylyyli)syaaniamidia (2,7 g) ja 33-%:ista etanolipitois-ta dimetyyliamiiniliuosta (25 ml), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kolme tuntia antamaan N-(3'-metaanisulfonyyli-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyliguanidiini (sp. 113 - 114 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista.
20 Esimerkki 64 2-amino-41-klooribifenyylin (8,7 g) ja tiofosgeenin (7,4 g) reaktio seoksessa, jossa oli dioksaania (10 ml) ja vettä (10 ml) 20 minuuttia 0-5 eC:ssa ja sitten kolme tuntia ympäristön lämpötilassa, antoi 4'-kloori-2-bifeny-25 lyyli-isotiosyanaatin (sp. 63 eC) keltaisena kiinteänä aineena.
4'-kloori-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (7,6 g), etanolin (100 ml) ja 25-%risen vesipitoisen ammoniakki-liuoksen (15 ml) 18 tunnin reaktio ympäristön lämpötilassa 30 antoi N-(4'-fluori-2-bifenylyyli)tiourean (sp. 175 -177 °C).
Suspensio, jossa oli N-(4'-kloori-2-bifenylyyli)-tioureaa (7,1 g) vedessä (60 ml), saatettiin reagoimaan kaliumhydroksidin (15,1 g) kanssa vedessä (60 ml). Lyijy-35 asetaattitrihydraattia (10,3 g) vedessä (60 ml) lisättiin 95566 42 ja seosta kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa yksi tunti antamaan 4'-kloori-2-bifenylyylisyaaniamidi (sp. 106 - 107 °C).
Seosta, jossa oli 4'-kloori-2-bifenylyylisyaaniami-dia (2,2 g) ja 33-%:ista dimetyyliamiiniliuosta etanolissa 5 (5 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa kaksi tuntia antamaan N,N-dimetyyli-N' - (4 ’-kloori-2-bifenylyyli)guanidiini (sp.
150 - 152 eC), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 65
Seosta, jossa oli 2-amino-4'-fluoribifenyyliä 10 (1,5 g) ja bentsoyyli-isotiosyanaattia (1,3 g) dikloori- metaanissa (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuusi tuntia antamaan N-bentsoyyli-N' -(4'-f luori^-bifenylyy-lijtiourea värittömänä kiinteänä aineena (sp. 123 - 124 °C).
15 Seosta, jossa oli N-bentsoyyli-N'-(4'-fluori-2-bi- fenylyyli)tioureaa (2,8 g) ja natriumhydroksidia (0,4 g) ja vettä (10 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa 8 tuntia antamaan N-(4'-fluori-2-bifenylyyli)tiourea värittömänä kiinteänä aineena (sp. 140 - 142 eC).
20 Seosta, jossa oli N-(4'-fluori-2-bifenylyyli)tio- ureaa (1,4 g), lyijyasetaattitrihydraattia (2,15 g) ja kaliumhydroksidia (3,18 g) vedessä (60 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa yksi tunti antamaan 4'-fluori-2-bifenylyy-lisyaaniamidi värittömänä kiinteänä aineena (sp. 95 -25 96 °C).
Seosta, jossa oli 4'-fluori-2-bifenylyylisyaaniami-dia (1 g) ja 4-hydroksipiperidiiniä (0,6 g) etanolissa (10 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa kolme tuntia antamaan N-(4’-fluori-2-bifenylyyli)-4-hydroksipiperidiini-l-30 karboksiamidiini värittömänä kiinteänä aineena (sp. 132 -133 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista.
Esimerkki 66 2-amino-2’-fluoribifenyylin (5 g) kahdeksan tunnin reaktio bentsoyyli-isotiosyanaatin (4,4 g) kanssa dikloo-35 rimetaanissa (120 ml) ympäristön lämpötilassa antoi N- 43 95566 bentsoyyli-N’-(2'-fluori-2-bifenylyyli)tiourean (sp. 110 111 °C).
Seosta, jossa oli N-bentsoyyli-N’-(2'-fluori-2-bi-fenylyyli)tioureaa (9,5 g), natriumhydroksidia (1,14 g) ja 5 vettä (80 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa kahdeksan tuntia antamaan N-( 2'-fluori-2-bifenylyyli )tiourea värittömänä kiinteänä aineena (sp. 175 - 177 eC).
Seosta, jossa oli N-(21-fluori-2-bifenylyyli)tio-ureaa (6 g), lyijyasetaattitrihydraattia (9,25 g), kalium-10 hydroksidia (13,65 g) ja vettä (180 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa kolme tuntia antamaan 2'-fluori-2-bifeny-lyylisyaaniamidi värittömänä kiinteänä aineena (sp. 68 -69 °C).
Seosta, jossa oli 2'-fluori-2-bifenylyylisyaaniami-15 dia (2,1 g) ja N-metyylipiperatsiinia (1,5 g) etanolissa (25 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa kolme tuntia antamaan vapaa emäs, joka saatettiin reagoimaan fumaarihapon (1,78 g) kanssa metanolissa (70 ml) antamaan N-(2'-fluori- 2-bifenylyyli)-4-metyylipiperatsiini-l-karboksiamidiini 20 difumaraatti (sp. 201 - 202 °C), joka uudelleenkiteytet-tiin metanolin ja eetterin 2 : 3 seoksesta.
Esimerkki 67
Seosta, jossa oli 2’-fluori-2-bifenylyylisyaaniami-dia (2,5 g) ja 4-hydroksipiperidiiniä (1,4 g) etanolissa 25 (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen höyryhauteessa kaksi tuntia antamaan keltainen vaahtomainen kiinteä aine, joka saatettiin reagoimaan fumaarihapon (1,3 g) kanssa metanolissa (10 ml) antamaan N-(2'-fluori-2-bifenylyyli)- 4-hydroksipiperidiini-l-karboksiamidiinifumaraatti värit- 30 tömänä kiinteänä aineena (sp. 214 - 215 °C), joka uudel-leenkiteytettiin metanolin ja eetterin 1 : 2 seoksesta. Esimerkki 68 2-amino-3'-fluoribifenyylin (10 g) ja tiofosgeenin (9,2 g) 1,5 tunnin reaktio seoksessa, jossa oli dioksaania 44 95566 (15 ml) ja vettä (70 ml), ympäristön lämpötilassa antoi 3'-fluori-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin ruskeana öljynä.
3'-fluori-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (11,2 g), etanolin (50 ml) ja 28-%:isen vesipitoisen ammoniakki-5 liuoksen (100 ml) 24 tunnin reaktio ympäristön lämpötilassa antoi N-(3'-fluori-2-bifenylyyli)tiourean (sp. 157 -159 °C).
Suspensio, jossa oli N-(3'-fluori-2-bifenylyyli)-tioureaa (10 g) vedessä (50 ml), saatettiin reagoimaan 10 liuoksen kanssa, jossa oli kaliumhydroksidia (22,8 g) vedessä (50 ml), ja liuoksen kanssa, jossa oli lyijyasetaat-titrihydraattia (15,4 ml) vedessä (50 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa yksi tunti antamaan 3'-fluo-ri-2-bifenylyylisyaaniamidi.
15 Seosta, jossa oli 3'-fluori-2-bifenylyylisyaaniami- dia (4,1 g) ja 4-hydroksipiperidiiniä (1,95 g) 1,2-dime-toksietaanissa (30 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa neljä tuntia antamaan N-(3'-fluori-2-bifenylyyli)-4-hydroksipi-peridiini-l-karboksiamidiini värittömänä kiinteänä aineena 20 (sp. 147 - 148 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista.
Esimerkki 69
Seosta, jossa oli 3'-fluori-2-bifenylyylisyaaniami-dia (4,1 g) ja N-metyylipiperatsiinia (1,9 g) 1,2-dimetok-25 sietaanissa (30 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa neljä tuntia antamaan N-(3'-fluori-2-bifenylyyli )-4-metyylipipe-ratsiini-l-karboksiamidiini (sp. 117 - 118 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 70 30 Seosta, jossa oli 2-bifenylyylisyaaniamidia (4 g), 3-hydroksipiperidiiniä (2,5 g) ja etanolia (30 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa kahdeksan tuntia antamaan ruskea ^kiinteä aine, joka puhdistettiin kromatografisesti alumii-nioksidipylväässä eluoiden peräkkäisesti heksaanilla, di-35 kloorimetaanin ja heksaanin 1:4, 2:3, 3 : 2 ja 4 : 1 45 9 5 5 6 6 seoksilla ja sitten dikloorimetaanin ja metanolin 99 : 1 seoksella antamaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytet-tiin etyyliasetaatista antamaan N-(2-bifenylyyli)-3-hyd-roksipiperidiini-l-karboksiamidiini (sp. 144 - 145 °C).
5 Esimerkki 71
Seosta, jossa oli 2-bifenylyylisyaaniamidia (3,9 g), 4-piperidonioksiimia (4,5 g) ja etanolia (50 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kuusi tuntia ja sitten viisi tuntia 50 - 60 °C:ssa antamaan ruskea kiinteä 10 aine, joka puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidi- pylväässä eluoiden peräkkäisesti heksaanilla, dikloorimetaanin ja heksaanin 1 : 4, 2 : 3, 3 : 2 ja 4 : 1 seoksilla ja dikloorimetaanin ja metanolin 99 : 1 seoksella antamaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliaetaatista 15 antamaan N-(2-bifenylyyli)-4-hydroksi-iminopiperidiini-l- karboksiamidiini (sp. 175 - 176 eC).
Esimerkki 72
Seosta, jossa oli esimerkin 46 tuotetta (4 g), nat-riummetaperjodaattia (3,17 g), vettä (10 ml) ja metanolia 20 (100 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 tuntia antamaanN-(2-bifenylyyli)tiomorfoliini-l-oksidi-4-karbok-siamidiini (sp. 170 - 171 eC), joka uudelleenkiteytettiin 1,2-dimetoksietaanin ja heksaanin 1 : 1 seoksesta.
Esimerkki 73 25 Seosta, jossa oli 4’-hydroksi-2-nitrobifenyyliä (10,4 g) ja dimetyylisulfaattia (9,15 g) asetonissa (350 ml) ja vedettömässä kaliumkarbonaatissa (22 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia antamaan öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä 30 (150 g, 100 - 200 mesh) eluoiden heksaanilla, antamaan 4'- metoksi-2-nitrobifenyyli (sp. 55 - 56 °C).
4'-metoksi-2-nitrobifenyyli (9,5 g) pelkistettiin etyyliasetaatissa (250 ml) tina(II)klorididihydraatilla (47 g) huoneenlämpötilassa 16 tunnin aikana antamaan 2-35 amino-4'-metoksibifenyyli (sp. 30 °C).
46 9 5 5 6 6 2-amino-4'-metoksibifenyylin (10 g) kolmen tunnin reaktio tiofosgeenin (8,7 g) kanssa dioksaanissa (25 ml) ja vedessä (80 ml) 0 °C:ssa antoi 4'-metoksi-2-bifenylyy-li-isotiosyanaatin vaaleankeltaisena öljynä.
5 4'-metoksi-2-bifenylyyli-isotiosyanaatin (12,7 g) kahden tunnin reaktio etanolissa (30 ml) 28-%risen vesipitoisen ammoniakin (20 ml) kanssa 0 eC:ssa antoi N-(4'-me-toksi-2-bifenylyyli)tiourean (sp. 158 - 159 °C).
N-(4'-metoksi-2-bifenylyyli)tiourean (14,7 g) reak-10 tio metyylijodidin (9,3 g) kanssa metanolissa (60 ml) varovasti palautusjäähdyttäen kuumavesihauteessa kolme tuntia, antoi l-(4'-metoksi-2-bifenylyyli)-2-metyyli-2-tio-pseudourea hydrojodidin puolikiinteänä aineena. Edeltävän hydrojodidin (8 g) reaktio dikloorimetaanissa (100 ml) 15 10-%risen vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen (25 ml) kanssa 0 °Crssa antoi l-(4'-metoksi-2-bifenylyyli)-2-me-tyyli-2-tiopseudourean vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (sp. 94 - 96 eC).
Seosta, jossa oli l-(4'-metoksi-2-bifenylyyli)-2-20 metyyli-2-tiopseudoureaa (5,6 g) absoluuttisessa etanolissa (40 ml) ja 33-%rista dimetyyliamiiniliuosta etanolissa (25 ml), säilöttiin huoneenlämpötilassa kolme kuukautta antamaan N-(4'-metoksi-2-bifenylyyli)-N',N'-dimetyyligua-nidiini (sp. 130 - 131 °C), joka uudelleenkiteytettiin 25 etyyliasetaatista.
Näyte (1,5 g) saatettiin reagoimaan fumaarihapon (0,6 g) kanssa metanolissa (10 ml), antamaan N-(4'-metok-si-2-bifenylyyli-N',N'-dimetyyliguanidiinifumaraatti (sp.
190 - 191 eC), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja 30 eetterin 1 r 3 seoksesta.
Esimerkki 74 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden käyttöä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi on esitetty seuraavassa kuvauksessa. Tässä kuvauksessa 35 termi "vaikuttava yhdiste" tarkoittaa mitä tahansa keksin- 47 95566 nön mukaisesti valmistettua yhdistettä, mutta erityisesti sellaista yhdistettä, joka on jonkin edellä esitetyn esimerkin lopputuote.
a) Kapselit 5 Kapseleiden valmistuksessa yhdistetään 10 paino- osaa vaikuttavaa yhdistettä ja 240 paino-osaa laktoosia ja sekoitetaan. Seos täytetään koviin gelatiinikapseleihin, joista kukin kapseli sisältää yksikköannoksen tai sen osan, vaikuttavaa yhdistettä.
10 b) Tabletit
Tabletit valmistetaan seuraavista aineosista.
Paino-osaa vaikuttava yhdiste laktoosi 15 maissitärkkelys 22 polyvinyylipyrrolidoni 10 magnesiumstearaatti 2
Vaikuttava yhdiste, laktoosi ja osa tärkkelyksestä yhdistetään, sekoitetaan ja saatu seos granuloidaan liuok-20 sen kanssa, jossa on polyvinyylipyrrolidonia etanolissa.
Kuiva granulaatti sekoitetaan magnesiumstearaatin ja jäljelle jääneen tärkkelyksen kanssa. Sitten seos puristetaan tablettikoneessa antamaan tabletteja, joista kukin sisältää yksikköannoksen tai sen osan, vaikuttavaa yhdistettä. 25 c) Suolistossa sulavat päällystetyt tabletit
Tabletit valmistetaan (b):ssä kuvatulla menetelmällä. Tabletit päällystetään suolistossa sulavalla päällysteellä tavalliseen tapaan käyttäen liuosta, jossa on 20-%:ista selluloosa-asetaattiftalaattia ja 3-%:ista di-30 etyyliftalaattia etanoli : dikloorimetaanissa (1 : 1)· d) Peräpuikot
Peräpuikkojen valmistuksessa 100 paino-osaa vaikuttavaa yhdistettä yhdistetään 1 300 paino-osan kanssa tri-glyseridiperäpuikkopohj aa ja seos muodostetaan peräpui— 35 koiksi, joista kukin sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän vaikuttavaa yhdistettä.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyli-guanidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava RH0i ,R2 (i) N=c 0
10 R4 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rx on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogee-15 nilla, alkyylillä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksilla, jossa on 1-3 hiiliatomia, alkanoyylillä, jossa on 2-4 hiiliatomia, 3-metaanisulfonyylillä, 4-metaanisulfonyylil-lä tai ryhmällä, jolla on kaava S(0)nR8, jossa n on 0 tai 1 ja Re on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia;
20 R2 on ryhmä, jolla on kaava II Rg -n' (ii) \ R7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 !l ' · jf!lii 1'itsC jossa R6 ja R7, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat H tai 2 alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 3 R3 on H tai haarautunut tai haarautumaton alifaattinen ryh 4 mä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 5 R4 on (a) H, (b) haarautunut tai haarautumaton alifaatti- 6 nen ryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja joka on mahdolli 7 sesti substituoitu hydroksilla tai sen asyloidulla johdan 8 naisella, alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 9 alkyylitioryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, mahdolli 10 sesti alkyloidulla aminoryhmällä, karbosyklisellä ryhmäl- 11 lä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, pyridyylillä tai syaanil- 95566 la, (c) karbosyklinen ryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, edellyttäen, että R3, R4, R6 ja R7 eivät kaikki ole metyyliryhmiä, kun Rx on fenyyli; 5 tai ryhmä R2 ja ryhmä R3 muodostavat yhdessä hiili- ja typ-piatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, heterosyk-lisen renkaan, jolla on kaava IV I11 io ,N_V\ ==c e (IV) \ J R4 15 jossa R4 on edellä määritelty, paitsi että R4 ei voi olla H, ja jossa RX1 on H tai alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, ja E on alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 4 hiili-atomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia; 20 tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen renkaan, jolla on kaa- r\ —N G (V) : 25 jossa G on alkyleeniryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia, joiden välissä on mahdollisesti happi, rikki, sulfinyyli, sulfonyyli tai typpi, joka on mahdollisesti substituoitu 30 (a) karbosyklisellä ryhmällä, jossa on 3-7 hiiliatomia, (b) metyylisulfonyyliryhmällä tai (c) alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai alkoksiryhraällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, joka mainittu alkyleeniryhmä on mahdollisesti 35 substituoitu (a) yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä, 95566 jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti subs-tituoitu hydroksilla, (b) yhdellä tai useammalla hydroksi-ryhmällä tai sen esterillä, (c) yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä, (d) oksolla tai sen johdannaisella (esim. 5 oksiimilla tai oksiimieetterillä) tai (e) yhdellä tai useammalla ryhmällä, jolla on kaava S(0)BR8, jossa m on 0 tai 1 ja R8 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai G on ryhmä -CH2-CH«CH-(CH2)2- tai ~(CH2)2CH[CON(CH3)2] (CH2)2-, ja
10 R5 on H tai yksi tai useampi mahdollinen substituentti ryhmästä halogeeni, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, trifluorimetyyli ja ryhmät, joilla on kaava S(0)BR8, jossa m on 0, 1 tai 2 ja R8 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; 15 tunnettu siitä, että se käsittää vaiheen, jossa A) saatetaan aminofenyyliyhdiste, jolla on kaava VI <vi> 20 ^^nh2 reagoimaan amidin tai urean kanssa, jolla on kaava R2.CO.NR3R4, kondensointiaineen läsnä ollessa, B) saatetaan yhdiste, jolla on kaava XII R5-0C ,5Μβ (XII) h16 30 jossa R14 ja R15 ovat H (mahdollisesti suolan muodossa) reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava R11NHENHR4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat si-35 toutuneet, kaavan IV mukaisen renkaan, )i au i mm m s st 95566 C) saatetaan kaavan VI mukainen aminofenyyliyhdis-te (mahdollisesti suolan muodossa) reagoimaan syaaniyhdis-teen kanssa, jolla on kaava R2CN, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa NR3R4 on NH2,
5 D) saatetaan kaavan VI mukainen aminofenyyliyhdiste (mahdollisesti suolan muodossa) reagoimaan kaavan R3R4NCN mukaisen syaaniamidiyhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on NH2, E) saatetaan yhdiste, jolla on kaava XIV 10 r5-^T (xiv) 15 reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NHR3R4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on NH2, tai F) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R6 on alkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on kaava XII 2° f^V' R5~Γ" Jl ,SMe (XII) ^^N=C R. * v xn14 Nv R15 . 25 jossa R14 on ryhmä R6 ja R15 on ryhmä R7, reagoimaan amii- nin kanssa, jolla on kaava NHR3R4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on ryhmä NR6R7.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-bifenylyy- 30 li)-4-hydroksipiperidiini-l-karboksiamidiini, N-(4’-fluo- ri-2-bifenylyyli)-4-hydroksipiperidiini-l-karboksiamidiini tai N-(5-fluori-2-bifenylyyli)-4-hydroksipiperidiini-l-karboksiamidiini. * 52 95566
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN126BO1990 | 1990-05-17 | ||
| IN126BO1990 IN172842B (fi) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | |
| GB9014456 | 1990-06-28 | ||
| GB909014456A GB9014456D0 (en) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Therapeutic agents |
| EP9100911 | 1991-05-15 | ||
| PCT/EP1991/000911 WO1992000273A1 (en) | 1990-05-17 | 1991-05-15 | Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925871A FI925871A (fi) | 1992-12-23 |
| FI925871A0 FI925871A0 (fi) | 1992-12-23 |
| FI95566B FI95566B (fi) | 1995-11-15 |
| FI95566C true FI95566C (fi) | 1996-02-26 |
Family
ID=26297257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925871A FI95566C (fi) | 1990-05-17 | 1992-12-23 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5302720A (fi) |
| EP (1) | EP0536151B1 (fi) |
| JP (1) | JPH089589B2 (fi) |
| KR (1) | KR920005714A (fi) |
| CN (1) | CN1028521C (fi) |
| AT (1) | ATE111445T1 (fi) |
| AU (1) | AU637695B2 (fi) |
| BG (1) | BG61260B1 (fi) |
| CA (1) | CA2041846A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ280182B6 (fi) |
| DE (1) | DE69104041T4 (fi) |
| DK (1) | DK0536151T3 (fi) |
| ES (1) | ES2064103T3 (fi) |
| FI (1) | FI95566C (fi) |
| GB (1) | GB2244486B (fi) |
| HR (1) | HRP930699A2 (fi) |
| HU (1) | HU210200B (fi) |
| IE (1) | IE64485B1 (fi) |
| IL (1) | IL98029A (fi) |
| IN (1) | IN172842B (fi) |
| MX (1) | MX25770A (fi) |
| NO (1) | NO179204C (fi) |
| NZ (1) | NZ238119A (fi) |
| PL (1) | PL167657B1 (fi) |
| PT (1) | PT97700B (fi) |
| RU (1) | RU2099323C1 (fi) |
| WO (1) | WO1992000273A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0551330A4 (en) * | 1990-08-30 | 1994-07-06 | Oregon State | Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5298657A (en) * | 1992-03-20 | 1994-03-29 | Cambridge Neuroscience Inc. | Preparation of substituted guanidines |
| DK0690851T3 (da) * | 1993-03-23 | 1999-11-08 | Astra Ab | Guanidin-derivater, som er anvendelige til behandling |
| US5512596A (en) * | 1994-09-02 | 1996-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Aromatic compounds |
| AU4176396A (en) * | 1994-12-08 | 1996-06-26 | Knoll Aktiengesellschaft | Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia |
| DK0805153T3 (da) * | 1996-04-30 | 2002-03-18 | Pfizer | Hidtil ukendte muskarine receptoragonister |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| KR19990017013A (ko) * | 1997-08-20 | 1999-03-15 | 윤종용 | 가변단속주기의 오디오신호 발생장치 |
| DE19737463A1 (de) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
| EP1083822A4 (en) | 1998-06-11 | 2005-10-12 | S P O Medical Equipment Ltd | DEVICE FOR DETECTING PHYSIOLOGICAL STRESS AND RELATED METHOD |
| AU2001278480A1 (en) * | 2000-07-24 | 2002-02-05 | Bayer Crop Science Ag | Biphenyl carboxamides |
| HUP0301189A3 (en) * | 2000-07-24 | 2003-11-28 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolyl biphenyl carboxamides, intermediates, preparation and use thereof for controlling undesired microorganisms |
| DE10258314A1 (de) * | 2002-12-13 | 2004-06-24 | Bayer Cropscience Ag | Biphenyloximether |
| PE20070182A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-03-06 | Wyeth Corp | Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona |
| PE20070341A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-04-13 | Wyeth Corp | Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona |
| CN103396377A (zh) | 2005-09-13 | 2013-11-20 | 拜尔农科股份公司 | 农药噻唑氧基取代的苯脒衍生物 |
| CN104945287B (zh) * | 2015-06-12 | 2017-06-13 | 苏州大学张家港工业技术研究院 | 一种脒的磺酸内盐化合物的合成方法 |
| AR101498A1 (es) * | 2015-08-11 | 2016-12-21 | Chemo Res S L | Procedimiento para la preparación del compuesto n-(3,5-dimetilfenil)-n-(2-trifluorometilfenil)guanidina y su forma cristalina a |
| GB201809295D0 (en) | 2018-06-06 | 2018-07-25 | Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Lox inhibitors |
| GB201818750D0 (en) | 2018-11-16 | 2019-01-02 | Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Lox inhibitors |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1850682A (en) * | 1927-01-10 | 1932-03-22 | Ig Farbenindustrie Ag | Substituted guanidines |
| GB614072A (en) * | 1946-07-01 | 1948-12-09 | Boots Pure Drug Co Ltd | Manufacture of phenanthridine compounds |
| BE639393A (fi) * | 1962-10-30 | |||
| US3252982A (en) * | 1963-10-16 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | Benzhydryl compounds |
| US3669974A (en) * | 1971-03-25 | 1972-06-13 | Usv Pharma Corp | N,n1-disubstituted benzamidines |
| BE788767A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-01-02 | Richardson Merrell Inc | Compositions hypoglycemiques contenant des derives de benzhydryllactamimide |
| FR2223361B1 (fi) * | 1973-03-27 | 1977-04-29 | Philagro Sa | |
| DE2417669A1 (de) * | 1974-04-11 | 1975-10-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von n(halogenaryl)-n',n'-dialkylamidinen |
| US4061746A (en) * | 1976-04-23 | 1977-12-06 | Richardson-Merrell Inc. | Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion |
| JPS604829B2 (ja) * | 1977-03-28 | 1985-02-06 | 日本曹達株式会社 | イミダゾール誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤 |
| US4101659A (en) * | 1977-08-29 | 1978-07-18 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Benzhydryl guanidines |
| US4414211A (en) * | 1978-09-18 | 1983-11-08 | Mcneilab, Inc. | Heterocyclic derivatives of guanidine |
| NL7810350A (nl) * | 1978-10-16 | 1980-04-18 | Duphar Int Res | Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw. |
| CA1138451A (en) * | 1979-04-03 | 1982-12-28 | Ikuo Ueda | 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same |
| AU538963B2 (en) * | 1979-07-09 | 1984-09-06 | Seth Thomas Shaw Jr. | Drug for use with an iud |
| US4281004A (en) * | 1980-03-31 | 1981-07-28 | Pfizer Inc. | Phenylguanidine therapeutic agents |
| DE3108564A1 (de) * | 1981-03-06 | 1982-11-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-tert-butyl-phenyl-n'-cyclohexyl-quanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| EP0073971B1 (en) * | 1981-08-24 | 1986-05-21 | Merck & Co. Inc. | Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents |
| DE3220828A1 (de) * | 1982-06-03 | 1983-12-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IN158084B (fi) * | 1982-06-25 | 1986-08-30 | Council Scient Ind Res | |
| DE3343815A1 (de) * | 1983-12-03 | 1985-06-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue bisamidindiphenylderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika |
| US4680300A (en) * | 1985-01-10 | 1987-07-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-inflammatory guanidines |
| US4656270A (en) * | 1985-03-15 | 1987-04-07 | Mcneilab, Inc. | Process for producing guanidines such as linogliride |
| US4781866A (en) * | 1985-03-15 | 1988-11-01 | Mcneilab, Inc. | Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines |
| US4693850A (en) * | 1985-03-15 | 1987-09-15 | Mcneilab, Inc. | Methane sulfonic acid derivatives |
| SG47583A1 (en) * | 1986-01-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines |
| US4709094A (en) * | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
| IE62023B1 (en) * | 1989-01-02 | 1994-12-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE3922232A1 (de) * | 1989-07-06 | 1991-01-17 | Basf Ag | Fungizide guanidine |
| EP0418199A3 (en) * | 1989-09-13 | 1991-06-12 | Ciba-Geigy Ag | Guanidine derivatives |
-
1990
- 1990-05-17 IN IN126BO1990 patent/IN172842B/en unknown
-
1991
- 1991-04-29 IE IE143991A patent/IE64485B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 IL IL9802991A patent/IL98029A/en active IP Right Grant
- 1991-05-06 CA CA002041846A patent/CA2041846A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-07 AU AU76394/91A patent/AU637695B2/en not_active Ceased
- 1991-05-07 CZ CS911334A patent/CZ280182B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 NZ NZ238119A patent/NZ238119A/en unknown
- 1991-05-13 GB GB9110306A patent/GB2244486B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-14 MX MX25770A patent/MX25770A/es unknown
- 1991-05-15 ES ES91909161T patent/ES2064103T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 AT AT91909161T patent/ATE111445T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 PL PL91297374A patent/PL167657B1/pl unknown
- 1991-05-15 JP JP3508950A patent/JPH089589B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 EP EP91909161A patent/EP0536151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 RU RU9292016545A patent/RU2099323C1/ru active
- 1991-05-15 WO PCT/EP1991/000911 patent/WO1992000273A1/en active IP Right Grant
- 1991-05-15 DK DK91909161.1T patent/DK0536151T3/da active
- 1991-05-15 KR KR1019910007829A patent/KR920005714A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-15 DE DE69104041A patent/DE69104041T4/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 PT PT97700A patent/PT97700B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 HU HU911650A patent/HU210200B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-14 CN CN91110775A patent/CN1028521C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-17 US US07/899,939 patent/US5302720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-10 NO NO924783A patent/NO179204C/no unknown
- 1992-12-22 BG BG97221A patent/BG61260B1/bg unknown
- 1992-12-23 FI FI925871A patent/FI95566C/fi active
-
1993
- 1993-04-02 HR HR930699A patent/HRP930699A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95566C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5885985A (en) | Guanidine derivatives useful in therapy | |
| AU784934B2 (en) | Diphenyl ether compounds useful in therapy | |
| EP0385038B1 (en) | Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them | |
| USRE37438E1 (en) | Acetamidine derivatives and their use as inhibitors for the nitric oxide synthase | |
| KR0168398B1 (ko) | 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법 | |
| HRP930669A2 (en) | Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance | |
| RO111764B1 (ro) | Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare | |
| WO1995025096A1 (en) | Benzoylurea derivatives and antineoplastic compositions containing them | |
| SI8912485A (sl) | Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |