PT97663B - Processo de preparacao de 3'-desamino-4'-desoxi-4'-amino-8-fluoro-antraciclinas, de composicoes farmaceuticas que as contem e de seus intermediarios - Google Patents
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-
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-
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- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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Description
O presente invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados da 8-fluoro-antraciclina-glicósidos de fórmula na qual:
R = H, OH, OR;
Rj = H, OH, OCH3;
r = cho-coch3 ou um resíduo acilo derivado de um ácido carboxílico contendo até 6 átomos de carbono;
e —NH2 indica que o substituinte amino pode estar na configuração axial ou equatorial;
e dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
O processo compreende:
i) a condensação de uma 8-fluoro-antraciclinona de fórmula (II):
(II)
509
MEN.l/FI ✓
-2rr ,^'ζ- * com um composto de fórmula (Illa) ou com um composto de'%órmu*fa (Ille): --------------J h3c
(Ille) para se obter o glicósido N-protegido de fórmula (IV): o (Illa)
(IV) e remoção do grupo protector trifluoroacetilo ou, se preferido, do grupo aliloxicarbonilo, para se formar o 8-fluoro-antraciclina-glicósido de fórmula (I) no qual R = H e R^ é definido como anteriormente, ii) se preferido, converter (I), no qual R = H o referido glicósido de fórmula num seu sal farmaceuticamente aceitável;
iii) se preferido, bromar o referido glicósido de fórmula (I), no qual R = H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e hidrolisar o correspondente derivado 14-bromo resultante, para se obter o correspondente glicósido de fórmula (I) na qual R = OH; e iv) se preferido, converter o referido glicósido de fórmula (I) na qual R = OH num sal farmaceuticamente aceitável.
invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula (I) ou os seus sais e ao processo de preparação de intermediários destes compostos.
509
MEN.l/FI
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do Invento
Este invento refere-se a derivados glicosídicos da 8-fluoro-antraciclina de fórmula I: ·
na qual:
R= H, OH, OR»;
R1= H, OH, OCH3;
R=CHO-COCH3 ou um resíduo acilo derivado de um ácido carboxilico contendo até 6 átomos de carbono;
e NH2 indica que o substituinte amino pode estar na configuração axial (configuração natural) ou na configuração equatorial (configuração epi);
e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Estado da Arte
A daunorubicina (daunomicina), a 4-desmetoxidaunorubicina (hidarubicina) e os seus derivados compreendendo uma cadeia lateral hidroxilada (doxorubicinas) são glicósidos que possuem propriedades antitumorais conhecidas utilização já foram descritas (F.
Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry Vol. 17.
Press, 1981).
e a sua preparaçao e Arcamone Doxorubicin Academic
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MEN.l/FI
-4Verificou-se agora, surpreendentemente, que a subséituiç^o de um átomo de H por um átomo de F na posição C-8 da parte não glicosídica da molécula, aumenta a actividade e a selectividade destes compostos, os quais, ínesperadamente, possuem potência superior quando comparados com antraciclinas conhecidas, especialmente no caso de células tumorais resistentes a compostos conhecidos .
Descrição Detalhada do Invento
O presente invento refere-se assim, a derivados glicosídicos da 8-fluoro-antraciclina de fórmula (I):
(I)
R= H, OH, OR»;
RT= H, OH, 0CH3;
R=CH0-C0CH3 ou um resíduo acilo derivado de um ácido carboxílico contendo até 6 átomos de carbono;
e NH2 indica que o substitunte amino pode estar na configuração axial (configuração natural) ou na configuração equatorial (configuração epi);
e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um dos sais preferidos do presente invento é o hidrocloreto dos compostos de fórmula (I).
Mais particularmente o presente invento refere-se aos seguintes compostos:
4-desmetoxi-S-fluoro-3'-desamino-4*-desoxi-4'-amino-daunorubicina (R=R1=H)
4-desmetoxi-8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'-epi-amino-daunorubi72 509
MEN.l/FI
cina (R=R1=H);
8-fluoro-3'-desamino-4·-desoxi-4·-epi-amino-daunorubicina (R=H,
R1=och3);
8-fluoro-3'-desamino-4 *-desoxi-4'-amino-daunorubicina (R=H
R1=OCH3);
8-fluoro-3'-desamino-4·-desoxi-4'-amino-carminomicina (R=H, R^OH);
8-fluoro-3'-desamino-4·-desoxi-4'-epi-amino-carminomicina (R=H,
R-^OH) ?
4-desmetoxi-8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4·-amino-doxorubicina (R=OH, Rj=H); e seus ésteres em C-14
4-desmetoxi-8-fluoro-3·-desamino-4'-desoxi-4’-epi-amino-doxorubicina (R=0H, Rj=H) e seus ésteres em C-14;
8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'-amino-doxorubicina (R=H,
Rl=OCH3) e seus ésteres em C-14
8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'-epi-amino-doxorubicina (R=H,
R1=OCH3) e seus ésteres em C-14.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados pela condensação de uma 8-fluoro-antraciclinona de fórmula (II):
(ii) na qual Rj é definido como foi anteriormente descrito, com um
509
MEN.l/FI composto de fórmula Illa ou Ille
(Ille)
(Illa) nas quais X é um grupo que se despede capaz de gerar, sob condições de condensação, um carbocatião estável que pode estar ligado por um grupo hidroxilo na posição C-7 e R2 é um grupo amino protegido, para se obter um glicósido de fórmula (IV)
na qual R-l e R2 são definidos como anteriormente e ( ) indica que o substituinte R2 pode estar arranjado na configuração equatorial ou axial.
Por remoção do grupo protector de amino do composto de fórmula IV obtém-se o 8-fluoro-antraciclino-glicósido de fórmula I no qual R e Rj são definidos como anteriormente.
antraciclino-glicósido de fórmula I pode ser convertido num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou, alternativamente, o composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser bromado e o derivado 14-bromo obtido pode ser hidrolisado para se obter o antraciclino-glicósido de fórmula I no qual R=OH e, se desejado, o referido antraciclina-glicósido pode ser transformado num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com o presente invento o grupo que se despede X preferido, para os compostos de fórmula III é um halogéneo tal como bromo ou cloro, preferivelmente cloro, ou um grupo p-nitrobenzoiloxi. Um grupo amino protegido R2 é preferivelmente uma trifluoroacetamida ou uma aliloxicarboxiamida.
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MEN.l/FI
77'
-7As condições reaccionais para a reacção de condensação entre um composto de fórmula II e um de fórmula Illa ou Ille para se obter um composto de fórmula IV pode variar de acordo com o tipo de substituição dos compostos de fórmula Illa ou Ille.
A reacção de glicosidação é conduzida num solvente orgânico inerte na presença de um agente de condensação.
Podem ser usados solventes hidrocarbonetos tais como o benzeno ou tolueno, éteres tais como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano, solventes clorados tais como o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o dicloroetano e suas misturas. 0 cloreto de metileno é o solvente preferido.
Os agentes de condensação podem ser sais como o trif lato de prata, o perclorato de prata, misturas de óxido e brometo de mercúrio, triflato de trimetilsililo, ácidos de Lewis tais como halogenetos de boro, tetracloreto de estanho ou de titânio, ou resinas de permuta iónica ácidas tais como as Amberlites.
A temperatura reaccional pode variar entre -40°C e 40°C, preferivelmente entre -2°C e 20°C e a reacção pode durar de 15 minutos a 3 horas.
Na mistura reaccional está, preferivelmente, presente um agente desidratante tal como um peneiro molecular activado.
Durante o decurso da reacção ou no seu final, pode ser adicionada à mistura reaccional uma base orgânica tal como piridina, colidina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, trietilamina ou uma esponja de protões.
De acordo com o presente invento as condições para a remoção do grupo protector de amino do composto de fórmula IV no qual R·^ e R2 são definidos como anteriormente, por forma a se obter um composto de fórmula I no qual R=H e Rj é definido como anteriormente, podem variar em consequência do mecanismo de substituição do composto de fórmula IV.
Quando o grupo protector de amino é trifluoroacetamida, a reacção de desprotonação é conduzida num solvente polar tal como água, metanol, etanol, piridina, dimetilformamida ou suas misturas, na presença de uma quantidade estequiométrica ou maior do que a estequiométrica, de uma base inorgânica tal como NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)3 ou os seus carbonatos. A temperatura reaccional pode variar de 0°C a 50°C e a reacção pode durar de 3 horas a 3
509
MEN.l/FI
dias
Quando o grupo protector de amino é uma alilcarboxiamida a reacção de desprotonação é conduzida num solvente inerte na presença de um complexo metálico tal como (tetraquis-trifenilfosfina)paládio, como é descrito, por exemplo em Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989), ou (tetracarbonil)níquel como descrito, por exemplo, em J. Org. Chem. 38, 3233 (1973).
Se necessário um composto de fórmula I no qual R é hidrogénio e é definido como anteriormente pode ser transformado, respectivamente, num composto de fórmula I no qual R é OH e R-l é definido como anteriormente, por bromação da posição C-14 seguida por hidrólise do derivado 14-bromo obtido desta forma. A bromação e subsequente hidrólise são descritas na US-A4 122 076. A bromação de um composto de fórmula I no qual R=H e Rx é definido como anteriormente é conduzida com bromo em clorofórmio para se obter o correspondente derivado 14-bromo a partir do qual, após hidrólise à temperatura ambiente durante 48 horas com uma solução aquosa de formato de sódio, se obtém um composto de fórmula I como uma base livre no qual R=0H e Rj_ é definido como anteriormente, e o qual por tratamento com ácido clorídrico em álcool metilico, é isolado como o hidrocloreto.
presente invento também se refere às 8-fluoro-antracilinonas de fórmula geral II e ao processo para a sua preparação. Este processo é ilustrado pelo esquema reaccional (A).
(Segue Esquema)
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MEN.l/FI
A primeira fase do processo compreende a oxidação de um epoxiálcool de fórmula geral V na qual R-l é definido como anteriormente para se obter uma epoxicetona de fórmula geral VI na qual R]^ é descrito como anteriormente. 0 epoxiálcool V pode ser preparado como descrito em GB-A-2 125 030. A reacção de oxidação pode ser conduzida por métodos geralmente conhecidos do perito na arte. São preferidos os métodos que compreendem o uso de dimetilsulfóxido, tal como a oxidação pelo método de Moffat e semelhantes, ou o uso de complexos de piridina-crómio tais como os clorocromatos de piridinio.
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MEN.l/FI —10—
A segunda fase do processo ilustrado no esquema A compreende a reacção da epoxicetona VI com um gerador de flúor, nucleófilo, para se obter o composto 8-fluorado de fórmula geral VII na qual Rx é definido como anteriormente.
gerador de flúor, nucleófilo, pode ser por exemplo complexo de piridina-ácido fluorídrico e um método preferido para implementar esta fase consiste em agitar uma solução ou suspensão do composto de fórmula VI com o reagente à temperatura ambiente durante a noite. A última fase da reacção compreende a transformação da fluoro-hidrocetona de fórmula VII no composto de fórmula II. Isto pode ser realizado por métodos conhecidos tal como bromação e solvólise, protegendo o grupo ceto se necessário [ Can. J. Chem., 49, 2712 (1973); J. Am. Chem Soc., 98, 1969 (1976); J. Am. Chem. Soc., 98,1967 (1976) ] .
O presente invento também se refere aos amino-açúcares de fórmula III nos quais X e R2 são definidos como anteriormente e a um processo para a sua preparação compreendendo;
a) fazer reagir a metil-2,3,6-tridesoxi-a-L-glicero-hexoxi-piranósido-4-ulose de fórmula VIII;
h3c
och3 (VIII) com uma hidroxilamina ou com um seu sal de adição de ácido para formar uma mistura de oximas sin e anti de fórmula IX;
HO^N
OCH(IX)
b) reduzir a referida mistura, após a protecção do grupo amino formado com um grupo trifluoroacetilo e separar os epímeros
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4-N-trifluoroacetilados de fórmula Xa e Xe assim obtidos:
| och7 1 J | OCHo | ||
| H3C | 1 | ||
| / CF3OCHN--_ | 0 | ||
| NHCOCF3 | |||
| (Xa) | (Xe) | ||
| ou, se preferido, proteger 0 grupo amino | formado com | um grupo |
aliloxicarbonilo e separar os epímeros 4-N-aliloxicarbonilados de fórmula Xla e Xle:
NHOCO'^^^ (Xla)
c) se preferido, como uma alternativa para as fases anteriormente mencionadas, fazer reagir a metil-2,3,6-tridesoxi-a-L-glicerohexoxipiranósido-4-ulose de fórmula VIII com um agente redutor na presença de sais de amónio, protegendo o grupo amino assim formado com um grupo trifluoroacetilo ou, se preferido, com um grupo aliloxicarbonilo e separar os epímeros de fórmula Xa e Xe ou Xla e Xle;
d) converter correspondente cada epímero Xa e Xe de fórmula Xlla e Xlle:
no derivado
1-hidroxi
(Xlla)
ou, se preferido, converter cada epímero Xla e Xle no dente derivado 1-hidroxi de fórmula XlIIa e XHIe:
correspon-
OCOHN
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-12e) converter os referidos derivados l-hidroxi Xlla S1 Xllé ou XlIIa e XlIIe nos correspondentes compostos de fórmula Ilia e Ille, nos quais X é cloro e R2 é definido como anteriormente ou, se desejado, converter cada um dos referidos derivados l-hidroxi Xlla e Xlle ou XlIIa e XlIIe nos correspondentes compostos de fórmula Ilia e Ille, nos quais X é p-nitrobenzoiloxi e R2 é definido como anteriormente.
Na fase a) a metil-2,3,6-tridesoxi-a-L-glicero-hexoxi-piranósido-4-ulose VIII pode ser tratada com hidrocloreto de hidroxilamina em trietilamina para originar as oximas sin e anti IX. Na fase b) as oximas IX podem ser reduzidas com borano em tetra-hidrofurano ou hidreto de bis-dimetoxietoxi-sódio-alumínio (Vitride) em tetra-hidrofurano, tolueno ou dioxano. A temperatura reaccional pode estar entre -20°C e 20°C e o tempo de reacção entre 3 e 12 horas. A mistura reduzida pode ser feita reagir com anidrido trifluoroacêtico em tetracloreto de carbono ou éter dietílico à temperatura ambiente, preferivelmente na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou piridina, para se obter uma mistura de derivados N-trifluoroacetilados a partir dos quais são obtidos, separadamente, os produtos correspondentes de fórmula Xa e Xe por separação cromatográfica. Se for preferido, a mistura reduzida pode ser feita reagir com clorocarbonato de alilo em tetra-hidrofurano na presença de uma base orgânica tal como a piridina.trietilamina.... por exemplo a uma temperatura entre -20°C e 20°C durante 3-12 horas, para se obter uma mistura de N-aliloxicarbonilatos a partir dos quais os produtos correspondentes de fórmula Xla e Xle são obtidos por separação cromatográf ica.
Alternativamente, na fase c) a redução da ulose de fórmula VIII pode ser realizada com cianoboro-hidreto de sódio e acetato de amónio ou cloreto de amónio em tetra-hidrofurano, éter dietílico, metanol ou etanol a uma temperatura entre -20°C e 20°C. A mistura reduzida pode ser tratada como descrito na fase
b).
Na fase d) a conversão de cada epímero Xa e Xe nos correspondentes derivados l-hidroxi Xlla e Xlle ou, se preferido, a conversão de cada epímero Xla e Xle nos correspondentes derivados l-hidroxi XlIIa e XlIIe pode ser efectuada por aque72 509
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-13cimento na presença de um ácido. 0 aquecimento pode
temperatura entre 70°C e 100°C durante um período de tempo entre 30 minutos e 3 horas, usando uma solução aquosa de ácido acético, trifluoroacêtico ou clorídrico. A concentração da solução aquosa de ácido pode estar entre 5 % e 30 % .
Na fase e) cada um dos epímeros 1-hidroxi de fórmula Xlla, Xlle, XHIa e XlIIe pode ser primeiramente tratado durante a noite a 0°C com anidrido trifluoroacêtico e depois dissolvido em éter dietílico e feito reagir durante a noite com ácido clorídrico gasoso para se obter cada um dos epímeros individuais de fórmula lia e Ile nos quais X é cloro e R2 é definido como anteriormente.
Se for preferido, cada um dos referidos epímeros 1-hidroxi de fórmula Xlla, Xlle, XlIIa e XlIIe pode ser dissolvido em piridina ou em dimetilformamida ou em dimetilsulfóxido na presença de uma base orgânica e tratado com cloreto de p-nitrobenzoilo a uma temperatura entre -20°C e 20°C durante 1-6 horas para se obter cada um dos epímeros individuais de fórmula Ilia e Ille nos quais X é n-nitrobenzoiloxi e R2 é definido como anteriormente.
presente invento também se refere a composições farmacêuticas contendo como princípio activo um antraciclino-glicósido de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente activo em conjunto com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Combina-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com o presente invento com um transportador inerte. Podem ser usados transportadores convencionais e a composição pode ser formulada da forma usual.
Os compostos de acordo com o invento são eficazes em métodos de tratamento terapêuticos no Homem ou em animais. Em particular os compostos do invento são úteis como agentes antitumorais por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto ao paciente em tratamento.
Os exemplos seguintes ilustram o invento, mas sem limitarem de qualquer forma o seu âmbito.
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-14EXEMPLO 1 <- tf
9-acetil-9,8-f8H)-epoxi-7,10-di-hidro-6.11-di-hidroxi-5,12-naftaceno-diona (VI, R1=H)
A 9-(1'-hidroxietil)-9,8(8H)-epoxi-7,10-di-hidro-6,11-di-hidroxi-5,12-naftaceno-diona (VI, R^H), preparada como descrito em GB-A-2 125 030 (1,9 g, 5,6 mmoles), dissolvida em cloreto de metileno (150 ml) foi adicionada à temperatura ambiente, sob agitação, a uma suspensão de clorocromato de piridínio (1,8 g,
8,5 mmoles). Manteve-se a mistura reaccional em agitação durante a noite, diluiu-se por adição de cloreto de metileno e lavou-se com água (2 x 100 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para se obter um resíduo que foi cristalizado em acetato de etilo, obtiveram-se
1,78 g (rendimento de 90 %) do composto com um ponto de fusão de 219-221°C.
I.V. (nujol, cm1) : 1713
R.M.N. (CDC13, &) : 2,17 (s,3H)
3.01 (dd, J=20 HZ, ÍH)
3,4 - 4,2 (m, 4H)
7,80 (m, 2H)
8,30 ( m, 2H )
13,39 (s, ÍH)
13,42 (S,1H)
Procedendo de uma forma semelhante, foram preparados os seguintes compostos:
4-metoxi-9-acetil-9,8(8H)-epoxi-7,10-di-hidro-6,11-di-hidroxi-5,12 naftaceno-diona (VI, R1=OCH3) e
9-acetil-9,8(8H)-epoxi-7,10-di-hidro-4,6,ll-tri-hidroxi-5,12-nafta ceno-diona (VI, R-^OH)
EXEMPLO 2
9-acetil-8(8H)-fluoro-7,10-di-hidro-6,9,ll-tri-hidroxi-5,12-naftaceno-diona (VII, R-^H)
Agitou-se durante 24 horas numa corrente de azoto, à tempe72 509
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-hidro,6,ll-di-hidroxi-5,12-nafataceno-diona (0,6 g 1,7 mmoles), preparada como no Exemplo 1 e ácido fluorídrico/piridina ( solução a 70 % , 21 ml) . A mistura reaccional foi, então vertida em gelo e água e agitada durante 30 minutos. Filtrou-se o precipitado obtido, lavou-se com água até estar neutro e secou-se a 40°C sob vácuo. Após cristalização obtiveram-se 0,380 g (rendimento 60 %) do composto com um ponto de fusão de 248-252°C.
R.M.N. ( CDC13, 6): 2,50 (d, 3H, Jhf=2,6 Hz )
3,0 - 3,4 ( m, 4H )
4,25 (S, ÍH )
4,78 (ddd, ÍH, Jhf=48,4 Hz )
7,80 ( m, 2H )
8,30 ( m, 2H )
13,00 (s, ÍH )
13,05 ( S, ÍH )
Procedendo de uma forma semelhante prepararam-se os seguintes compostos:
4-metoxi-9-acetil-8(8H)-fluoro-7,10-di-hidro-6,9,ll-tri-hidroxi-5,12 naftaceno-diona (VII, R1=OCH3) e
9-acetil-8(8H)-fluoro-7,10-di-hidro-4,6,9,ll-tetra-hidroxi-5,12-naft ceno-diona (VII, R-^OH)
EXEMPLO 3
9-acetil-8(8H)-fluoro-10-hidro-6, 7 f 7H).9,ll-tetra-hidroxi-5,12-nafta ceno-diona fII.R^H)
Irradiou-se durante uma hora com uma lâmpada de 500 watt , tipo luz do Sol, uma mistura de 9-acetil-8(8H)-fluoro-7,10-di-hidro-6,9,ll-tri-hidroxi-5,12-naftaceno-diona (0,lg, 0,26 mmoles), preparada como no Exemplo 2 e bromo (0,4 mmoles) em tetracloreto de carbono (30 ml). Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, a seguir, com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia flash. Obteve-se 0,028 g (rendimento 30 %) do produto
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—16—
R.M.N. ( CDC13 ,δ) : 2,54 (d, 3H, Jhf=2,2 Hz)
3.18 (dd, ÍH, J=18 HZ)
3,30 (dd, ÍH, J=18 Hz)
3,65 (d, ÍH, Jhf=3 Hz)
4,60 (bs, ÍH)
4,98 (dd, ÍH, Jhf=46,2 Hz)
5.18 (bd, ÍH, Jhf=13 Hz)
7,80 - 7,90 (m, 2H)
8,20 - 8,43 (m, 2H)
13,29 (S, ÍH)
13,53 (s, ÍH)
Procedendo de uma forma semelhante, preparam-se os seguintes compostos:
4-metoxi-9-acetil-8(8H)-fluoro-10-hidro-6,7(7H),9,11-tetra-hidroxi5,12-naftaceno-diona (II, R^OCHj) e
9-acetil-8(8H)-fluoro-10-hidro-4,6,7(7H),9,ll-penta-hidroxi-5,12-naf taceno-diona (II,R^=0H)
EXEMPLO 4
Metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-a-L-treo-hexapiranósído (Xa) e metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamidoα-L-eritro-hexoxipiranósido (Xe)
Manteve-se ao refluxo durante 2 horas uma mistura de 2,5 g de metil-2,3,6-tridesoxi-a-L-glicero-hexoxipiranósido-4-ulose (VIII),
2,4 g de hidrocloreto de hidroxilamina e 3,33 ml de metanol.
Evaporou-se o solvente sob vácuo e retomou-se o resíduo oleoso resultante em 150 ml de água e extractou-se com 200 ml de cloreto de metileno (3 vezes).
Secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexano/éter dietílico 6/4.
Obtiveram-se 2,42 g de uma mistura das oximas sin/anti (IX) na forma de um líquido viscoso. Dissolveu-se este líquido viscoso (0,830g, 5,21 mmoles) em tolueno (15 ml) e adicionou-se, gota
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a gota, a -40°C hidreto de bis-metoxietoxi-sódio^ajjjUmin^o (24,5 mmoles) a esta solução sob uma corrente de azoto. Manteve-se a mistura reaccional em agitação durante 1/2 hora a -40°C e durante 4 horas à temperatura ambiente, após o que se adicionou água (0,5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio (0,5 ml) e água (1,5 ml). Separaram-se as duas fases, secou-se a fase orgânica sobre sulfito de sódio, filtrou-se através de celite e evaporou-se sob vácuo para se obter um composto bruto que foi suspenso em tetracloreto de carbono. Adicionou-se à suspensão , gota a gota, trietilamina (2,27 ml, 16,3 mmoles) e anidrido trifluoroacético (1,15 ml, 6,24 mmoles) em tetracloreto de carbono (10 ml), na ordem indicada, a 0°C, enquanto se agitava. Depois de se agitar mais 3 horas a 0°C, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se com água, com uma solução aquosa de bissulfato de sódio a 10 % e com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 8 %. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para se obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash. A eluição com metileno/éter dietílico 15/1 originou o composto Xa (0,480 g, rendimento de 38 %).
R.M.N. ( CDC13 ,δ ) : 1,10 (d,3H,J=8HZ)
1,5-2,0 (m,4H)
3,31 (s,3H)
3,8-4,3(m,2H)
4,6-4,8 (m,lH)
6,8 (S,1H)
A eluição com metileno/éter dietílico 10/1 originou o composto Xe (0,480 g, rendimento 38%).
R.M.N. ( CDC13 ,8 ) : 1,15 ( d, 3H, J=8 Hz)
1.7 - 1,9 ( m, 4H )
3,32 ( s, 3H )
3.6 - 3,8 ( m, 2H )
4.6 - 4,7 ( m, 1 H )
6.8 ( s, ÍH )
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-18EXEMPLO 5
Metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-g-L-treo-hexoxipiranósido (Xa) e metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-eritro-trifluoroacetamido-g-L-hexoxipiranósido (Xe)
Manteve-se em agitação, à temperatura ambiente, durante 48 horas, uma mistura de metil-2,3,6-tridesoxi-g-L-treo-hexoxipiranósido-4-ulose (VIII) (2 g, 13,8 mmoles), acetato de amónio (10,7 g, 139 mmoles) e cianoboro-hidreto de sódio (2,84 g, 45 mmoles) em metanol ( 480 ml) e, a seguir, tratou-se com uma solução aquosa de ácido acético a 5 % (240 ml). Após 10 minutos de agitação adicional, lavou-se a solução resultante com clorofórmio (400 ml). Separou-se a fase aquosa, ajustou-se a pH 8 por adição de bicarbonato de sódio e extractou-se 7 vezes com 300 ml de clorofórmio.
Secaram-se os extractos sobre sulfito de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para se obter um produto bruto que, após tratamento com anidrido trifluoroacêtico (5,8 ml) tal como descrito no Exemplo 4, permite a obtenção dos dois compostos Xa (0,28 g) e Xe (1,5 g) .
EXEMPLO 6
Metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamida-a-L-treo-hexoxipiranósido (Xla) e metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamida-g-L-eritro-hexoxipiranósido (Xle)
Tratou-se, a 0°C, a mistura reduzida (0,58 g, 4 mmoles), obtida como descrito no Exemplo 4, e dissolvida em tetra-hidrof urano (6 ml),, com piridina (0,55 ml) e clorocarbonato de alilo (0,82 g, 6,8 mmoles) dissolvidos em tetra-hidrofurano (2 ml), pela ordem indicada.
Agitou-se a mistura reaccional durante 6 horas à temperatura ambiente, após o que se adicionou água e se extractou a mistura com cloreto de metileno (5 vezes, cada vez com 10 ml). Secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia flash. A eluição com éter de petróleo/acetona 9/1 originou, sucessivamente o composto Xla do título (0,366g, rendimento
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-1940 %).
| R.M.N. | ( | 200 | MHz, CDC13 , 5): | 1,08 | ( d, J=65 HZ, 3H | ) |
| 1,2 | - 2,1 ( m, 4H ) | |||||
| 3,31 | ( S, 3H ) | |||||
| 3,4 | - 3,5 ( m, ÍH ) | |||||
| 3,63 | ( d, ÍH, J=10,73 | ) | ||||
| 4,02 | (td,lH,Jh=6,5 Hz, | Jh=l,6 Hz) | ||||
| 4,54 | (d, 2H, J=5,6 Hz | ) | ||||
| 5,18 | ( dd, ÍH ) | |||||
| 5,27 | ( dd, ÍH ) | |||||
| 5,9 | ( m, ÍH ) | |||||
| e o composto | Xle do título (0 | ,395 | g, rendimento 43 % | ) | ||
| R.M.N. | ( | 200 | MHz, CDCI3, 5) : | 1,08 | ( d, J=6,5 Hz, 3H | ) |
| 1,4 - | 1,9 ( m, 4H ) | |||||
| 3,31 | ( s, 3H ) | |||||
| 3,4 - | 3,5 ( m, ÍH ) |
3.52( qd f ÍH f Jjj—]ν[θ—6 / 5Hz, Jjj—jj—9, 9Hz ) 4,46 ( d, ÍH, J=10,7 HZ )
4,54 ( d, 2H, J=5,6 Hz )
4,63 ( d, ÍH, J<1 HZ )
5,18 ( dd, ÍH )
5,27 ( dd, ÍH )
5,9 ( m, ÍH )
EXEMPLO 7
2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-a-L-eritro-hexoxi-pirano' silo-p-nitrobenzoato (Ille, R2=NHCOCF3, X=p-NO2-CgH4“COO)
Uma mistura de 150 mg de metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoro-acetamido-a-L-eritro-hexoxipiranósido (Xe), preparado como descrito no Exemplo 5 e de uma solução aquosa de ácido acético a 20 % ( 15 ml) foi aquecida a 80°C durante 3 horas.
Evaporou-se a mistura reaccional sob vácuo para se obter 2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-L-eritro-hexoxi-piranósido (Xlle) na forma de um sólido branco que foi dissolvido em 2,5 ml de piridina e foi tratado a 0°C com 177 mg de cloreto de p-nitrobenzoilo. Agitou-se a mistura reaccional duran72 509
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-20te 2 horas, a 0°C,adicionou-se água e extractou-se dTwÊsturércom clorofórmio (5 vezes, cada vez com 3 ml). Lavaram-se os extractos com ácido sulfúrico 3 N, água e solução aquosa de bicarbonato de sódio a 8 %. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para se obter o composto Ille (200 mg, rendimento 85 %) na forma de um líquido amarelo viscoso. R.M.N. (60 MHz, CDC13, S ) : 1,25 (d, J=6 Hz, 3H )
1,9 - 2,2 ( m, 4H )
3,6 - 4,0 ( m, 2H )
6,0 ( S,1H )
6,35 ( m,lH )
8,2 ( S, 4H )
EXEMPLO 8
2.3.4.6- tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-g-L-treo-hexoxipiranosilo-p-nitrobenzoato (Illa, R2=NHCOCF3. X=p-NO2-C6H1-COO)
Preparou-se o composto referido usando o procedimento descrito no Exemplo 7 partindo de metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-a-L-treo-hexoxipiranósido (Xa), preparado como descrito no Exemplo 4.
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente: hexano/acetato de etilo (3:1) Rf=0,43.
EXEMPLO 9
2.3.4.6- tetradesoxi-4-alilcarboxiamido-a-L-treo-hexoxi-piranosilo-p-nitrobenzoato (Illa ,R2=NHCOOCH2CH=CH2,X=p-NO2C6H4-COO)
Aqueceu-se a 80°C, durante 2 horas, uma mistura de 200 mg de metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamida-a-L-treo-hexoxipiranósido (Xla), preparado como foi descrito no Exemplo 6, e 20 ml de solução aquosa de ácido acético a 20 %. Evaporou-se a mistura reaccional sob vácuo para se obter 2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamido-a-L-treo-hexoxipiranose (XlIIa) na forma de um líquido viscoso que foi dissolvido em 4 ml de piridina e tratado com 120 mg de cloreto de p-nitrobenzoílo. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a 0°C, adicionou-se água e a mistura foi extractada com clorofórmio (5 vezes, cada vez com 4
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-21íi^-ml). Lavaram-se os extractos com ácido sulfúrico 3 NT águá e solução aquosa de bicarbonato de sódio a 8 %. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vácuo para se obter o composto Illa (260 mg, rendimento 81 %).
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente diclorometano/acetona (95:5) Rf=0,40.
EXEMPLO 10
2.3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamido-a-L-eritro-hexoxi-piranosilo-p-nitrobenzoato (Ille,R2=NHCOOCH2CH=CH2, X=p-NO2C6H4-COO)
Obteve-se o composto referido usando o procedimento descrito no Exemplo 9 partindo de metil-2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamida-a-L-eritro-hexoxipiranósido (Xle), preparado como descrito no Exemplo 6.
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente: hexano/acetato de etilo (95:5) Rf=0,31.
EXEMPLO 11
2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-a-L-eritro-hexoxi-piranosilo-cloreto (Ille, R2=NHCOCF3, X=C1)
Saturou-se, a 0°C, com ácido clorídrico anidro, uma solução de 210 mg de 2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamidoα-L-eritro-hexoxi-piranosilo-p-nitrobenzoato (Ille, R2=NHCOCF3, X=p-NO2-C6H4-COO), preparado de acordo com o Exemplo 7, em 5 ml de dicloreto de metileno anidro. Depois de repouso durante a noite a 0°C o ácido p-nitrobenzóico que precipitou foi separado por filtração e evaporou-se a solução sob vácuo para se obter o composto que foi usado para a reacção de acoplamento sem purificação adicional.
EXEMPLO 12
2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoroacetamido-a-L-treo-hexoxi-piranosilo-cloreto (Illa, R2=NHCOCF3. X=C1)
Preparou-se o composto referido usando o procedimento descrito no Exemplo 11 partindo de 2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluo72 509
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-22<<#
z.
roacetamido-L-treo-hexoxipiranosilo-p-nitrobenzoato (Illa, R2=NHCOCF3, X=p-NO2-C6H4-COO), preparado como descrito no Exemplo
8.
EXEMPLO 13
2.3.4.6- tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamido-a-L-treo-hexoxi-piranosilo-cloreto filia, R2=NHCOOCH2CH=CH2, X=C1)
Saturou-se com ácido clorídrico anidro, uma solução de 270mg de 2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxi-carboxiami- do-L-treo-hexoxi-piranosilo-nitrobenzoato (Illa, R2=NHCOOCH2CH=CH2, X=p-NO2-C6H4-COO), preparado de acordo com o Exemplo 9, em 6 ml de dicloreto de metileno anidro. Depois de repouso durante a noite a 0°C o ácido p-nitrobenzóico que preci- pitou foi separado por filtração e evaporou-se a solução sob vácuo para se obter o composto que foi usado para a reacção de acoplamento sem purificação adicional.
EXEMPLO 14
2.3.4.6- tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamido-L-eritro-hexoxi-piranosilo-cloreto (Ille, R2=NHCOOCH2CH=CH2. X=C1)
Obteve-se o composto referido usando o procedimento descrito no Exemplo 13 partindo 2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxi-carboxiamido-L-eritro-hexoxipiranosilo de p-nitrobenzoato (Ille, R2=NHCOOCH2CH=CH2, X=p-NO2-C6H4-COO), preparado de acordo com o Exemplo 10.
EXEMPLO 15
Hidrocloreto de 4-desmetoxi-8-fluoro-3'-desamino-4·-desoxi-4·-epi-aminodaunorubicina (I, R=H, R^zELL
Tratou-se, a 0°C, na presença de peneiros moleculares (4
A), com 0,225 ml de triflato de trimetilsililo, uma mistura de 120 mg de 9-acetil-8(8H)-fluoro-10-hidro-6,7(7H),9,11-tetra-hidroxi-5,12-naftacenodiona (II, R^=H), preparada como descrito no Exemplo 3, 240 mg de 2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoro-acetamido-a-L-eritro-hexoxipiranosilo-p-nitrobenzoato (Ille, R2=NHCOCF3,
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MEN.l/FI
*ír- Z
X=p-N02-C6H4-C00), preparado como descrito no EXEMPLO 7, em 6Ό ml de dicloreto de metileno seco e 20 ml de éter dietilieo.
Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos a 0°C e parou-se com 266 mg de l,8-bis-(dimetilamino)-naftalina, após agitação durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura para remover o precipitado branco resultante e evaporou-se o filtrado sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia flash.
A eluição com metileno/acetona (95:5) produziu 4-desmetoxi-8-fluoro-3'-desamino-4 *-desoxi-4'-epi-trifluoroacetamidodaunorubicina ( IV, R^=H, R2=NHCOCF3) (108 mg, rendimento 60 %).
H-RMN ( 200 MHz, CDC13 , δ ) : 1,15 ( d,J=8 Hz,3H )
1,7 -1,9 ( m,4H )
2,45 ( S,3H )
3,19 ( d,J=19 HZ, ÍH )
3,33 ( dd, Jh_f=3,6, J=19 Hz, ÍH )
3.6 - 3,8 ( m,2H )
3,98 ( S, ÍH )
4,91 ( dd, Jh_f=50 HZ, ÍH )
5,17 ( dd, Jh_f=12 Hz, ÍH )
5,26 ( m, ÍH )
6,21 ( bd, ÍH ) 7,86 ( m,2H )
8,4 ( m, 2H )
13.35 ( s, ÍH )
13.36 ( S, ÍH )
Agitou-se durante 2 horas, à temperatura ambiente, sob azoto, uma suspensão de 78 mg do derivado N-trifluoroacetilo em
15,6 ml de hidróxido de bário 0,2 M.
Neutralizou-se a mistura reaccional com dióxido de carbono e, depois, extractou-se com clorofórmio; secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se até um volume pequeno. Adicionou-se cloreto de hidrogénio e éter dietilieo para se obter o composto do título (I, R=H , R^=H) (56 mg, rendimento 80 %).
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente: clorofórmio/metanol/água (65:30:10) Rf=0,45.
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MEN.l/FI
Procedendo de uma forma análoga podem ser preparados os compostos seguintes:
hidrocloreto de 4-desmetoxi-8-fluoro-3'desamino-4'desoxi4'-aminodaunorubicina (I, R=H , R^=H)
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema de solventes : clorofórmio/metanol/água (65:30:10) Rf=0,47.
A H-RMN do correspondente derivado trifluoroacetamido é a seguinte
H-RMN(200MHz.CPC13.inter alia, d):3,17(d,J=19Hz,lH,H-10 ax)
3,31(dd,JH_p=3,6,J=19HZ,ÍH,H-10)
3,8-4,3 (m,2H,H—4',H-5')
4,89 (dd,Jh_f=50Hz, lH,H-7)
5,25 (dd,JH_F=12 Hz, lH,H-7)
5,46 (m,lH,H-l')
Hidrocloreto de 8-fluoro-3'-desamino-4·-desoxi-4'-epi-aminodaunorubicina (I, R=H, R1=0CH3)
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente: clorofórmio/metanol/água (65:30:10) Rf=0,41.
A H-RMN do correspondente derivado trifluoroacetamido é a seguinte
H-RMN (200 MHz,CDC13 inter alia d):3,17 (d,J=19Hz,H-10 ax );
3.5 ( dd, JH_F=3,6,J=19 Ηζ,ΙΗ, H-10 e);
4,10 (s,3H, OÇH3)
Hidrocloreto de 8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'-aminodaunorubicina (I, R=H, R1=OCH3)
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente: clorofórmio/metanol/água (65:30:10) Rf=0,42.
A H-RMN do correspondente derivado trifluoroacetamido é a seguinte:
H-RMN (200MHz CDC13 inter alia d):3.15(d. J=19Hz,H-10 ax );
3,49( dd, Jh_f=3,6Hz, J=19 Ηζ,ΙΗ, H-10 e); 4,08 ( s, 3H, OÇH3)
EXEMPLO 16
Hidrocloreto de 4-desmetoxi-8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'aminodaunorubicina (I, R=H, Rj=H)
Tratou-se, a 0°C, na presença de peneiros moleculares (4
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MEN.l/FI
A), com uma solução de 134 mg de trifluorometanossulfonato de prata em 10 ml de éter dietílico, uma mistura de 200 mg de 9-acetil-8(8H)-fluoro-10-hidro-6,7(7H),9,ll-tetra-hidroxi-5,12-naftacenodiona (II, R1=H), preparada como descrito no Exemplo 3, 157 mg de 2,3,4,6-tetradesoxi-4-aliloxicarboxiamido-L-treo-hexoxipiranosilo (Illa, R=NHCOOCH2-CH=CH2, X=C1), preparado como descrito no EXEMPLO 13, em 60 ml de dicloreto de metileno seco. Após 45 minutos, filtrou-se a mistura para remoção do precipitado branco resultante e a solução filtrada foi tratada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia flash.
A eluição com dicloreto de metileno/acetona (95:5) originou 4-desmetoxi-8-fluoro-3'-desamino-4·-desoxi-4·-aliloxicarboxiamido (IV, R^H, R2=NHCOOCH2CH=CH2) (160 mg, rendimento 53 %)
H-RMN ( 200 MHz, CDC13, δ ) : 1,08 ( d, J=6,5 Hz, 3H )
1,2 - 2,1 ( m,4H )
2,45 ( S, 3H )
3,18 ( dd, J=19 HZ, ÍH )
3,31(dd,Jjj_p=3,6 Hz, J=19 Ηζ,ΙΗ )
3,63 ( bd, ÍH )
3,38 - 3,52 ( m,lH )
4,02 ( m, ÍH )
4,54 ( d,2H )
4,89 ( dd, Jjj_f=50 Hz, ÍH )
5,15 ( dd, Jh_f=12 Hz, ÍH )
5,21 - 5,27 ( m,3H )
5,9 ( m,lH )
Agitou-se a 25°C durante 21 horas, uma mistura de 102 mg do derivado N-aliloxicarbonilo, 4,4 mg de tetraquis(trifenilfosfina) paládio, 4,4 mg de trifenilfosfina e 44,5 mg de ácido
2-etil-hexanóico em 15 ml de cloreto de metileno anidro. Adicionou-se cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 8 %, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob vácuo. Retomou-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso (pH=3) e, depois, extractou-se com dicloreto de metileno e secaram-se os extractos combinados
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MEN.l/FI sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se até um jpequeno volume. Adicionou-se cloreto de hidrogénio e éter dietílico para se obter o composto do título (I, R=H, R^=H) (76 mg, rendimento 81 %).
TLC em placas Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente: clorofórmio/metanol/água (65:30:10) Rf=0,48.
Procedendo de uma forma análoga podem ser preparados os compostos seguintes:
EXEMPLO 17
Hidrocloreto de 4-desmetoxi-8-fluoro-3 *-desamino-4 *-desoxi-4'epi-aminodoxorubicina (I, R=OH, R-^=H)
De acordo com o procedimento descrito em US-4 122 076, tratou-se, com uma solução de 490 mg de bromo em 5 ml de dicloreto de metileno, com agitação, uma solução de 100 mg de hidrocloreto de 4-desmetoxi-8-fluoro-3·-desamino-4'-desoxi-4'-epi -aminodaunorubicina (IV, R^H, r2=NH2), preparado como descrito no EXEMPLO XVII em 2,5 ml de metanol anidro e 5ml de dioxano, para se originar a l4-bromo-4-desmetoxi-8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'-epi-daunorubicina bruta que foi precipitada por adição de éter dietílico. Dissolveu-se o produto bruto numa mistura de 5 ml de acetona e 1 ml de água e tratou-se com 150 mg de formato de sódio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 36 horas, a seguir, adicionou-se água e extractou-se com cloreto de metileno. Adicionou-se à fase aquosa 3 ml de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 8 % e extractou-se com dicloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se sob vácuo até um volume pequeno e tratou-se com cloreto de hidrogénio metanólico (pH=3,5) e éter dietílico para se obter o composto do título (IV, R^=H, R=0H) (77 mg, rendimento 75 % ).
TLC em Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente : clorofórmio/metanol/água (65:30:10) Rf=0,31.
Procedendo de um modo análogo partindo dos derivados de daunorubicina correspondentes (I, R=H, R^H ou OCH3), podem ser preparados os compostos seguintes:
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MEN.l/FI —27—
..ss0**
Hidrocloreto de 4-desmetoxi-8-fluoro-3/-desamino-4/-desoxi-4'-aminodoxorubicina (I, R=OH, R^H)
TLC em Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente : clorofórmio/metanol/água (65:30:10) Rf=0,34.
Hidrocloreto de 8-fluoro-3'-desamino-4#-desoxi-4'-aminodoxorubicina (I, R=OH, R^OCHg)
TLC em Kieselgel (Merck F254) usando o sistema solvente : clorofórmio/metanol/água (65:3:10) Rf=0,29.
Hidrocloreto de 8-fluoro-3/-desamino-4í-desoxi-4z-epi-aminodoxorubicina (I, R=OH, Rj=OCH3)
TLC em Kieselgel (Merck F254) usando o sistema de solventes : clorofórmio/metanol/água (65:30:10 ) Rf=0,27.
Para se preparar uma composição farmacêutica adequada para uso terapêutico, pode, por exemplo dissolver-se uma quantidade adequada do princípio activo em água bidestilada para uso em injecções, até uma concentração de 1-10 mg/ml. A solução obtida deste modo pode, então, ser liofilizada após adição de um transportador adequado ( tal como manitol ou lactose) com ou sem conservantes adequados e, depois, dividida em frascos estéreis prontos para utilização subsequente.
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MEN.l/FI
Claims (48)
- REIVINDICAÇÕES ......'/1 - Processo para a preparação de 8-fluoro-antraciclina-glicósidos de fórmula (I):R = H, OH, OR”;R-L = H, OH, OCH3;R = CHO-COCH3 ou um resíduo acilo derivado de um ácido carboxílico contendo até 6 átomos de carbono;e NH2 indica que o substituinte amino pode estar na configuração axial ou equatorial;e dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:i) a condensação de uma 8-fluoro-antraciclinona de fórmula fórmula (Illa) ou com um composto de fórmula (II) com um composto de (Ille):nas quais X é cloro ou um grupo p-nitrobenzoiloxi e R2 é um grupo tricloroacetamida ou aliloxicarboxiamida, para se obter o glicósido N-protegido de fórmula (IV):(segue fórmula)72 509MEN.l/FI-29— nOHOCHROOHO (IV)J na qual e R2 são definidos como anteriormente e ) indica que o substituinte R2 está na configuração equatorial ou axial e remoção do grupo protector trifluoroacetilo ou, se preferido, do grupo aliloxicarbonilo, para se formar o 8-fluoro-antraciclina-glicósido de fórmula (I) no qual R = H e R^ é definido como anteriormente i ii) se preferido, converter o referido glicósido de fórmula (I), no qual R = H e R^ é definido como anteriormente, num seu sal farmaceuticamente aceitável;iii) se preferido, bromar o referido glicósido de fórmula (I), no qual R = H e Rx é definido como anteriormente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e hidrolisar o correspondente derivado 14-bromo resultante, para se obter o correspondente glicósido de fórmula (I) na qual R = OH; e iv) se preferido, converter o referido glicósido de fórmula (I), na qual R = OH, num sal farmaceuticamente aceitável.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase i) ser conduzida na presença de um agente de condensação tal como o triflato de prata, o perclorato de prata, uma mistura de óxido de mercúrio e brometo de mercúrio, triflato de trimetilsililo, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, halogenetos de boro, tetracloreto de estanho, tetracloreto de titânio ou resinas ácidas do tipo Amberlite.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a 8-fluoro-antraciclinona de fórmula (II) ser dissolvida num solvente orgânico inerte e a condensação ser conduzida na presença de um peneiro molecular, como agente de desidratação.72 509MEN.l/FI-304 - Processo de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizado por se adicionarem à reacção de condensação piridina, colidina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, trietilamina ou uma esponja de protões.
- 5 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o grupo N-trifluoroacetilo ser removido por hidrólise básica moderada.
- 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o grupo N-aliloxicarbonilo ser removido pela acção de complexos orgânicos de níquel ou paládio.
- 7 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por o glicósido de fórmula (I), no qual R = H, ser isolado na fase ii) como hidrocloreto.
- 8 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado por a hidrólise, na fase iii), ser conduzida com formato de sódio.
- 9 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado por o glicósido de fórmula (I), no qual R = OH, ser isolado na fase iv) como hidrocloreto.
- 10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-desmetoxi-8-fluoro-3z-desamino-4'-desoxi-4·-amino-daunorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-desmetoxi-8-fluoro-3z-desamino-4'-desoxi-4z-epi-amino-daunorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 8-fluoro-3z-desamino-4·-desoxi-4z-amino-daunorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado72 509MEN.l/FI por se preparar 8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'-egi-amino-daunorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-desmetoxi-8-fluoro-3/-desamino-4,-desoxi-4/-amino-doxorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-desmetoxi-8-fluoro-3z-desamino-4,-desoxi-4/-epi-amino-doxorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 16 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4'-amino-doxorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 17 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 8-fluoro-3,-desamino-4/-desoxi-4/-epi-amino-doxorubicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 18 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 8-fluoro-3,-desamino-4/-desoxi-4/-amino-carminomicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 19 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 8-fluoro-3'-desamino-4'-desoxi-4 <-amino-4/-epi-carminomicina ou o hidrocloreto correspondente.
- 20 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um antraciclina-glicósido de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparados de acordo com a reivindicação 1, com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
- 21 - Processo de preparação de uma 8-fluoro-antraciclinona de fórmula (II) na qual R-^ é definido como na reivindicação 1, caracterizado por um epoxiálcool de fórmula (V):(segue fórmula)72 509MEN.l/FI na qual R^ é definido como anteriormente, ser oxidado na epoxicetona de fórmula (VI) correspondente:na qual R^ é definido como anteriormente, sendo este composto feito reagir com um gerador de flúor nucleófilo, para se obter a correpondente fluoro-hidroxicetona de fórmula (VII):(VII) a qual é transformada na correspondente 8-fluoro-antraciclinona de fórmula (II) por bromação e solvólise e, se preferido, com protecção do grupo ceto.
- 22 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o epoxiálcool de fórmula (V) ser oxidado na presença de dimetilsulfóxido ou complexos de crómio-piridina.
- 23 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 22, caracterizado por a abertura do anel oxirano da epoxicetona de fórmula (VI) ser realizada por complexos de ácido fluorídrico-piridina em piridina.
- 24 - Processo de acordo com as reivindicações 21 a 23, caracterizado por a fluoro-hidroxicetona (VII) dissolvida em tetra-72 509MEN.l/FI-33cloreto de carbono ser tratada com bromo em refluxo, na presença de um iniciador de radicais e dissolvido em água.
- 25 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o composto de fórmula geral VI ter a fórmula:CH(VI) na qual é definido como na reivindicação 1.
- 26 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o composto de fórmula geral VII ter a fórmula:CH(VII) na qual R^ é definido como na reivindicação 1,
- 27 - Processo de preparação dos compostos (Illa) e (Ille) definidos como na reivindicação 1, caracterizado por compreender: a) fazer reagir a metil-2,3,6-tridesoxi-a-L-glicero-hexoxipiranósido-4-ulose de fórmula (VIII):och3 (VIII) com hidroxilamina ou com um seu sal de adição de ácido, para formar uma mistura de oximas sin e anti de fórmula (IX):OCH(IX) ho~-n72 509MEN.l/FI-34&b) reduzir a referida mistura, após a protecção do grupo amino formado com um grupo trifluoroacetilo e separar os epímeros 4-N-trifluoroacetilados de fórmula (Xa) e (Xe):nhcocf3 (Xa)OCHCF3OCHN (Xe) ou, se preferido, proteger o grupo amino com um grupo aliloxicarbonilo e, então, separar os epímeros 4-N-aliloxicarbonilados de fórmula (Xla) e (Xle):NHOCO-^tó^OCH-OCOHNOCH(Xla) (XIe)c) se preferido, como uma alternativa para as fases anteriormente mencionadas, fazer reagir a metil-2,3,6-tridesoxi-a-L-glicero-hexoxipiranósido-4-ulose de fórmula (VIII) com um agente redutor na presença de sais de amónio, protegendo o grupo amino assim formado com um grupo trifluoroacetilo ou, se preferido, com um grupo aliloxicarbonilo e separar os epímeros de fórmula (Xa) e (Xe) ou (Xla) e (Xle);d) converter cada epímero (Xa) e (Xe) no derivado 1-hidroxi correspondente de fórmula (Xlla) e (Xlle):NHCOCF(Xlla) ou, se preferido, converter os epímeros (Xla) e (Xle) pondentes derivados 1-hidroxi de fórmula (XlIIa) e nos corcorres(XHIe):OCOHN72 509MEN.l/FI —35—e) converter os referidos derivados 1-hidroxi de fórmula (Xlla) e (Xlle) ou (Xllla) e (Xllle) nos correspondentes compostos de fórmula (Illa) e (Ille), nos quais X é cloro e R2 é definido como na reivindicação 1 ou, se preferido, converter os referidos derivados 1-hidroxi (Xlla) e (Xlle) ou (Xllla) e (Xllle) nos correspondentes compostos de fórmula (Illa) e (Ille), nos quais X é um grupo p-nitrobenzoiloxi e R2 é definido como na reivindicação1.
- 28 - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por, na fase b), a redução ser conduzida com borano em tetra-hidrofurano, tolueno ou dioxano, a uma temperatura entre -20°C e 20°C.
- 29 - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por, na fase c), a redução ser conduzida com cianoboro-hidreto de sódio na presença de acetato de amónio ou cloreto de amónio em tetra-hidrofurano, éter dietilieo, metanol ou etanol, a uma temperatura entre -20°C e 20°C.
- 30 - Processo de acordo com as reivindicações 27 a 29, caracterizado por a mistura reduzida obtida ser feita reagir com anidrido trifluoroacêtico em tetracloreto de carbono ou éter dietilieo na presença de uma base orgânica, para se obter uma mistura de derivados N-trifluoroacetilados, os quais, após separação cromatográfica, permitem a obtenção dos compostos de fórmula (Xa) e (Xe).
- 31 - Processo de acordo com as reivindicações 27 a 29, caracterizado por a mistura reduzida ser feita reagir com carbonato de alilo em tetra-hidrofurano na presença de piridina ou trietilamina, a uma temperatura entre -20°C e 20°C, para se obter uma mistura de derivados N-aliloxicarbonilados, os quais, após separação cromatográfica, permitem a obtenção dos compostos de fórmula (Xla) e (Xle).
- 32 - Processo de acordo com as reivindicações 27 a 31, caracterizado por a fase d) ser conduzida com aquecimento de cada72 509MEN.l/FI «3 ^3 d.....4 um dos epímeros metilglicósido (Xa) e (Xe) ou (Xla) e (Xle) com uma solução aquosa de ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico a 5%-30%, para se obter os derivados epímeros 1-hidroxi de fórmula (Xlla) e (Xlle) ou (XHIa) e (Xllle).
- 33 - Processo de acordo com as reivindicações 25 a 29, caracterizado por a fase e) ser conduzida por tratamento de cada um dos derivados epímeros 1-hidroxi de fórmula (Xlla) e (Xlle) ou (XlIIa) e (Xllle) primeiro, com anidrido trifluoroacético, a 0°C, durante a noite, e em seguida com ácido clorídrico gasoso, para se obterem os epímeros de fórmula (Illa) e (Ille), nos quais X é cloro e R2 é definido como anteriormente.
- 34 - Processo de acordo com as reivindicações 25 e 30, caracterizado por a fase e) ser conduzida por tratamento de cada um dos derivados epímeros 1-hidroxi de fórmula (Xlla) e (Xlle) ou (XlIIa) e (Xllle) com cloreto de p-nitrobenzoílo em piridina ou dimetilformaldeído ou dimetilsulfóxido na presença de uma base orgânica para se obterem os epímeros de fórmula (Illa) e (Ille) nos quais X é um grupo p-nitrobenzoiloxi e R2 é definido como anteriormente.
- 35 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 33, caracterizado por no composto de fórmula Illa X ser cloro e R2 ser um grupo trifluoroacetamida.
- 36 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 33, caracterizado por no composto de fórmula Ille X ser cloro e R2 ser um grupo trifluoroacetamida.
- 37 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 34, caracterizado por no composto de fórmula Illa X ser um grupo p-nitrobenzoiloxi e R2 ser um grupo trifluoroacetamida.
- 38 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 34, caracterizado por no composto de fórmula Ille X ser um grupo p-nitrobenzoiloxi e R2 ser um grupo trifluoroacetamida.72 509MEN.l/FI3739 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 33, caracterizado por no composto de fórmula Illa X ser cloro e R2 ser um grupo aliloxicarboxiamido.
- 40 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 33, caracterizado por no composto de fórmula Ille X ser cloro e R2 ser um grupo aliloxicarboxiamido.
- 41 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 35, caracterizado por no composto de fórmula Illa X ser um grupo p-nitrobenzoiloxi e R2 ser um grupo aliloxicarboxiamido.
- 42 - Processo de acordo com a reivindicação 27 e 35, caracterizado por no composto de fórmula Ille X ser um grupo p-nitrobenzoiloxi e R2 ser um grupo aliloxicarboxiamido.
- 43 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 caracterizado por o composto de fórmula Xa ter a fórmula:h3cNHCOCF3 (Xa)OCH
- 44 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 caracterizado por o composto de fórmula Xe ter a fórmula:
- 45 -Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 caracterizado por o composto de fórmula Xla ter a fórmula:(segue fórmula)72 509MEN.l/FIKHOCO och3 (Xla)
- 46 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 carac terizado por o composto de fórmula Xle ter a fórmula:och3 (Xle)
- 47 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 carac terizado por o composto de fórmula Xlla ter a fórmula:(Xlla)
- 48 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 carac terizado por o composto de fórmula Xlle ter a fórmula:
- 49 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 carac terizado por o composto de fórmula XlIIa ter a fórmula:
- 50 - Processo de acordo com as reivindicações 21 e 25 carac72 509
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