PT97280A

PT97280A - Processo para a preparacao de cicloalcano{b}di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano {b}indole-sulfonamidas, substituidas por heterociclos

Info

Publication number: PT97280A
Application number: PT97280A
Authority: PT
Inventors: Ulrich Rosentreter; Erwin Bischoff; Elisabeth Perzborn; Peter Norman; Nigel J Cuthbert; Hilary P Francis; Ulrich E Muller; Ulrich Niewohner; Hans-Georg Dellweg
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-08
Publication date: 1992-01-31
Also published as: IL97795A; IE64843B1; ATE102618T1; AU7425291A; JPH04234846A; EP0451634A3; ES2062591T3; CA2039873A1; EP0451634B1; EP0451634A2; DE69101330D1; DK0451634T3; HU209645B; HU911140D0; HUT57205A; US5204374A; DE69101330T2; IE911186A1; TW221995B; KR910018374A

Description

«r -3-

0 invento diz respeito a novas ci-cloalcano/~b 7di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano/~b_7 indole-sulfonamidas, substituídas por heterociclos, aos processos para a sua preparação e ao seu emprego em medicamentos .

É já sabido que as cicloalcano /”b 7indole-sulfonamidas, substituídas por heterociclos, aos processos para a sua preparação e ao seu emprego em medicamentos . É já sabido que as cicloalcano/~b 7 di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano(b ) indole-sulfonamidas têm uma acçao inibidora da aglomeração dos trombóci-tos /“comparar com DOS (German Offenlegungsschrift) 3.631.824 7.

Foram agora descobertas novas cicloalcano(b) di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano /“b 7indole-sulfonamidas, substituídas por heterociclos, da fórmula geral (I)

R1

CO-Y (I) em que r\ , R^ e R^ são idênticos ou diferentes, e - representam hidrogénio, nitro, ciano, halogénio, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo ou trifluorometoxi, ou 5 - representam um grupo da fórmula -S(0)wR , em que 5 R - designa alquilo de cadeia linear ou ramificado, tendo até 8 átomos de carbono ou arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, o qual, por seu lado, é subtituido, facultativamente por halogénio, nitro, ciano ou trifluorometi-lo, w - designa o número 0, 1 ou 2, ou - representam alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, em cada caso, até 10 átomos de carbono ou benziloxi, ou ' 6 7 - repssentam um grupo da fórmula -NR R , em que 6 7 a R e R são idênticos ou diferentes, e - designam hidrogénio, alquilo ou acilo de cadeia linear ou ramificados, tendo, em cada caso, até 8 átomos de carbono, ou

-5- J

- designam arilo de 6 até 10 átomos de carbono, ou

- designam um grupo da fórmula -S(0)wR em que 5 5 R e w têm a designação referida no precedente, - representam cicloalquilo, tendo de 3 até 8 átomos de carbono , ou - representam arilo, tendo de 6 até 10 átomos de carbono, ou - representam alquilo ou alquenilo, de cadeia linear ou ramificados, tendo, em cada caso, até 10 átomos de carbono os quais são substtiuidos facultativamente, por halogénio, hidroxilo, carboxilo, ciano, arilo tendode 6 até 10 átomos de carbono, alquilo, ou alcoxi, atoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificados, tendo em cada caso, até 8 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula

R 6 -S(0) R5 ou w

-N

em que 5 6 7 w, R3, R° e R têm a designação referida no precedente, m - representa o número 1, 2, 3 ou 4, n - repesenta o número 0, 1 ou 2, z - representa o número 1, 2, 3 ou 4 -6-

Δ - representa uma ligação ou o grupo -NH, X - representa um heterociclo, tendo heteroátomos da série compreendendo azoto, enxofre ou oxigénio, o qual é facultativamente mono-substituido até tri-substituido, por subs-tituintes idênticos, ou diferentes, da série compreendendo halogénio, trifluorometilo, um trifluorometoxi , alquilo ou alcoxi de cadeia linear ramificados, tendo até 8 átomos de carbono, um fenilo, ou por um grupo da fórmula -S(0)wR5 ou -NR6R7, em que 5 6 7 R , R°, R e w têm a designação referida no precedente, Y - representa hidroxilo, alcoxi tendo até 8 átomos de carbono, fenoxi ou um grupo da fórmula -NR R , em que 6 7 R e R têm a designação referida no precedente, se apropriado numa forma, isomérica, e seus sais.

As cicloalcano/”b_7di-hidroindole--sulfonamidas e as cicloalcano/-b 7indole-sulfonamidas, substituídas por heterocddLos, de acordo com o invento, possuem um ou mais átomos de carbono assimétricos, e podem, por isso, existir nas diversas formas estereoquimicas. Podem, também ocorrer regioisómeros. 0 invento diz respeito tanto aos isómeros individuais, como às suas misturas.

Os compostos, de acordo com o invento existem em formas estereoisoméricas, que se comportam tanto como objecto e sua imagem no espelho (enantiómeros) como não se comportam como objecto e sua imagem no espelho (diastereómeros). 0 invento diz respeito tanto aos antípodas e às suas alterações racémicas, como às misturas de diastereómeros. As modificações racémicas, como os diastereómeros podem ser separados nos seus constituintes estereoiso-mericamente uniformes, por uma maneira conhecida (Comparar com E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

As cicloalcano/~b 7di-hidroin-dole-sulfonamidas e cicloalcano/” b_7indole-sulfonamidas, substituídas por heterociclos, de acordo com o invento, podem, também existir na forma de seus sais. De um modo geral, pode fazer-se referencia, nesta Memória Descritiva aos sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.

No contexto do invento em consideração, são preferidos os sais fisiologicamente aceitáveis. Os sais fisiologicamente aceitáveis das cicloalcano /""b_7di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano (b) indole-sulfonamidas, substituidas por heterociclos, podem ser sais de metais, ou sais de amónio, das substâncias de acordo com o invento, que tenham um grupo carboxilo livre. Os sais preferidos especificamente são, por exemplo, os sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, e também os sais de amónio, que sejam derivados de amoníaco ou de ami-nas orgânicas, tais como, por exemplo, a etilamina, a dietil-amina ou a trietilamina, a dietanolamina ou a trietanolamina a diciclo-hexilamina, o dimetilaminoetanol, a arginina, a lisina, ou a etilenodiamina.

Os sais fisiologicamente aceitáveis podem, também ser os sais de compostos de acordo com o invento, com ácidos inorgânicos, ou orgânicos. Os sais preferidos são os de ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromidrico, o ácido fosfórico, ou o ácido sulfurico, ou os sais com ácidos orgânicos carboxilicos ou sulfónicos, tais como, por exemplo, o ácido acético, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido málico, o ácido citrico, o ácido tartárico, o ácido láctico, o ácido benzoico, ou o ácido metano-sulfónico, o ácido etano-sulfónico, o ácido fenil-sulfónico, o ácido tolueno-sulfónico ou o ácido naftaleno-di-sulfónico. O heterociclo representa, de um modo geral, um anel de 5 a 7 elementos e, de preferência de 5 a 6 elementos, saturado ou não saturado, gue contém até dois átomos de oxigénio, de enxofre e/ou de azoto, como heteroátomos e com o qual podem ser condensados outros aneis aromáticos ou heterociclicos.

Os aneis 5 e de 6 elementos, tendo um átomo de oxigénio, de enxofre e/ou até dois átomos de azoto, são os preferidos, os quais podem, também ser condensados com benzeno.

Os que se seguem são mencionados como preferidos; o tienilo, o furilo, o pirrolilo, o piridi-lo, o pirimidilo, o pirazinilo, o piridazinilo, o quinolilo, o isoquinolilo, o quinazolilo, o quinoxazolilo, o cinoli-lo, o tiazolilo, o benzotiazolilo, o isotiazolilo, o benzi-isotiazolilo, o oxazolilo, o benzoxazolilo, o isoxazolilo, o imidazolilo, o benzimidazolilo, o indolilo, o morfolinilo, o pirrolidinilo, o piperidilo, ou o piperazinilo. As substâncias de acordo com o invento, revelam, com surpresa, uma acção de inibição da aglomeração cbs trombócitos, e, em complemento, dão erigem a uma inibição da sintese dos trom-boxanos, em plaquetas isoladas, e podem ser empregadas para o tratamento terapêutico de seres humanos e de animais.

Os compostos preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que: 12 3 4 R , R , R e R são idênticos ou diferentes, e - representam hidrogénio, fluor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificados, tendo, em cada caso, até 6 átomos de carbono, ou o fenilo, ou r 6 7

- representam um grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R são idênticos ou diferentes, e - designam hidrogénio, alquil de cadeia linear ou ramificado tendo até 6 átomos de carbono, ou um fenilo, ou

C - representam um grupo da fórmula -S(O) R , w ' em que 5 R - designa um alquilo de cadeia linear ou ramificado, tendo até 6 átomos de carbono, ou um fenilo, e w designa o número 0 ou 2, m - representa o número 1, 2 ou 3, n - representa o número 0 ou 1, z - representa o numero 1, 2 ou 3, A - representa uma ligação directa ou o grupo -NH, X - representa o piridilo, o pirimidilo, o piridazilo, o quinolilo, o morfolinilo, o piperidinilo, o tienilo, o pirrilo, o oxazolilo, o isoxazolilo, o imidazolilo, o tiazolilo, ou o isotiazolilo, os quais são facultativamente mono-substituidos ou di-substituidos por substi-tuintes idênticos ou diferentes, da série compreendendo flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, ou alquilo ramificado ou de cadeia linear tendo até 6 átomos de carbono, Y - representa um hidroxilo, um alcoxi tendo até 6 átomos de 6 7 carbono, um fenoxi ou um grupo da fórmula -NR R , em que 6 7 R e R têm a designação referida no precedente, se for adequado na sua forma isomérica e os seus sais.

Os compostos especificamente prefe ridos, da fórmula geral (I), são aqueles em que: 12 3 4 R , R , R e R são idênticos ou diferentes, e - representam hidrogénio, flúor, cloro, trifluorometilo, ou o trifluorometoxi, ou um alquilo de cadeia linear ou ramificado tendo até 4 átomos de carbono, m - representa o número 1 ou 2,

η - representa ο número 0 ou 1, z - representa o número 1 ou 2, A - representa o grupo -NH, X - representa o piridilo, o tienilo, o pirrilo, o imidazo-lilo, o isotiazolilo, ou o tiazolilo, que são substituídos, facultativamente, por flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou alquilo de cadeia linear ou ramificado tendo até 4 átomos de carbono, Y - representa hidroxilo, alcoxi tendo até 4 átomso de ✓ 6 7 carbono, fenoxi, ou um grupo da fórmula -NR R , em que 6 7 R e R são idênticos ou diferentes, e designam hidrogénio, ou um alquilo de cadeia linear ou ramificado, tendo até 4 átomos de carbono, se apropriado numa forma isomérica e os seus sais.

As cicloalcano/”b 7indole-sulfona-midas são muito particularmente as preferidas.

Os compostos da fórmula geral (I) F1

CO-Y

12 3 4 em que R , R , R , R , A, X, Y, m, n e Z têm a designação referida no precedente, podem ser preparados por um processo em que: (A) no caso em que m representa o número 2, os compostos da fórmula geral (II)

em que > R^, R^ , R^, R^, A, X, n e z têm a designação referida no precedente são feitos reagir primeiramente com acrilonitrilo, em solventes inertes, para dar origem aos compostos cianoetilo correspondentes, se apropriado, na presença de uma base, e em seguida são hidrolisados, por um processo habitual, para dar origem aos ácidos correspondentes ou por um processo em que: (B) os compostos da fórmula geral (III) 13- \

J R1

(III) em que r\ , R3 , R4 e m têm a designação referida no precedente, e Y' representa carboxilo, alcoxi C1-C4 carbonilo, ou ciano, são feitos reagir, directamente, com cicloalcano-sulfonami-das da fórmula geral (IV)

(CH2)n-A-S02-X (IV) (CH2)z em que z, η, A e X têm a designação referida no precedente, em solventes inertes, e, se apropriado, na presença de um catalisador, ou (C) os compostos da fórmula geral (III) são feitos reagir primeiramente, com os compostos da fórmula geral (IVa)

(IVa) em que z e n têm a designação referida no precedente, e R - representa um alquilo C-^-Cg ^e cadeia linear ou ramificado, ou um fenilo, com a subsequente hidrólise, para dar origem a compostos da fórmula geral (V)

(CH2)n-NH2 iCH2>z R4 <çh2)b

CO-OH (V) em que R1, R2 , R2, R^, m, n e z têm a designação referida no precedente, e num passo a seguir, são sulfonados com haletos de sulfonilo, da fórmula geral (VI)

Hal-S02-X (VI) em que X tem a designação refaida no precedente, e

Hal representa flúor, cloro ou bromo, e de preferência, clo-ro, (D) ou, no caso em que m representa o número 2, e A designa o grupo -NH, as fenil-hidrazinas da fórmula geral (Illa)

(IXla) em que r\ R2, R^ e R^ têm a designação referida no precedente, são feitas reagir, primeiramente, com os compostos referidos no precedente da fórmula geral (IV) ou (iVa) e, subsequentemente com acrilonitrilo, em seguida os compostos cianoetilo são hidrolisados até aos ácidos carboxilicos correspondentes e, no caso dos compostos da fórmula geral (IVa) são sulfona-dos num passo a seguir com os compostos da fórmula geral (VI) e, adicionalmente, nos processos (B) e (C) no caso dos ácidos (Y = OH) os ésteres, ou os nitrilos, são hidroli-sados por um processo habitual, no caso da variação dos ésteres (Y = alcoxi C^-Cg, fenoxi), os ácidos são esterifi-cados com os álcoois apropriados, na presença de um catalisador, de acordo com um processo habitual, e se apropriado em solventes inertes, no caso das amidas e das sulfonami-das (Y = -NR°R , -NHSC^-R / quer os ésteres directamente, quer os ácidos depois da sua activação habitual, são feitos reagir com as aminas, ou com as sulfonamidas, das fórmulas gerais (Vila) e (Vllb) HNR6R7 (V lia) NH2-S02-R5 (Vllb) em que 5 6 7 R , R e R7 têm a designação referida no precedente, e se apropriado, na presença de um catalisador, e, no caso das cicloalcano/“b 7hidroindole-sulfonamidas, as cicloalcano/”b_7indole-sulfonamidas são reduzidas em solventes inertes, na presença de um agente de redução, e se apropriado, os isómeros são separados e, no caso da preparação dos sais, são feitos reagir com uma base ou ácido apropriados .

Os processos, de acordo com o invento podem ser ilustrados, a titulo de exemplo, pelas equações que se seguem: -17- CA]

cocr^

H

HoC*CH-CN

CcO”·”^

CN hidrólise >

OyCT'“·^ redução

COOH odbr^0 J Η + H j—\

I

COOH

H

COOH -18-

θOH , Δ ο

(CH2)2-C00H

CuO“'“‘

(CH2)2-C°0H

Os solventes possíveis, para os processos (A) até (D), de acordo com o invento, são a água ou os solventes orgânicos, que se não se alteram sob as condições da reacção. Eles incluem, de preferência, os hi-drocarbonetos clorados, tais como, por exemplo, o clorofórmio ou o cloreto de metileno, os álcoois tais como o metanol, o etanol, o propanol, ou o isopropanol, os éteres tais como o éter dietilico, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o éter mono metilico de glicol ou o éter dimetilico de glicol, os hidro-carbonetos tais como o benzeno, o tolueno, o xileno, o ciclo-hexano, o pentano, ou as fracções de óleo mineral, dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, a hexametilfosforamida, o acetato de etilo, o acetonitrilo, ou a piridina. É também possível empregarem-se as misturas dos solventes mencionados.

As bases possiveis, para os processos (A) até (D), de acordo com o invento são os compostos básicos habituais. Estes incluem, de preferência os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como o hidróxido de litio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, ou o hidróxido de -20-

bário, os hidretos de metais alcalinos, tais como o hidreto de sódio, os carbonatos de metais alcalinos ou os carbonatos de metais alcalino-terrosos, tais como o carbonato de sódio o carbonato de potássio, ou os alcóxidos de matais alcalinos, tais como, por exemplo, o metóxido de sódio ou o etóxido de sódio, o metóxido de potássio, o etóxido de potássio ou o terc-butóxido de potássio ou as ametas, tais como o àmeto de sódio ou o di-isopropilameto de litio, ou as aminas orgânicas ou os sais de amónio, tais como o hidróxido de benziltrimetilamónio, o hidróxido de tetrabutilamónio, a piridina, a trietilamina ou a N-metilpiperidina.

Os processos (A) até (D) de acordo com o invento são, de um modo geral, levados a efeito a uma temperatura compreendida entre -20QC e + 1502C.

De um modo geral, os processos (A) até (D) são levados a efeito à pressão normal. Não obstante, é também, possivel operar a pressão elevada, ou a pressão reduzida (por exemplo de 0,5 a 5 bar).

Os nitrilos são hidrolisados de uma maneira conhecida per se , ou num dos solventes referidos no precedente tais como, por exemplo, o etanol, o isopropa-nol, o etileno-glicol ou a glima, ou as suas misturas, na presença de bases, ácidos, peróxido de hidrogénio ou peróxido de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e, se for adequado, em quantidades catalíticas.

Os peróxidos adequados são, por exemplo, o peróxido de sódio ou o peróxido de bário.

As bases adequadas são os hidróxidos de metais alcalino-terrosos, ou os hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, ou o hidróxido de bário. É preferido o hidróxido de sódio.

Os ácidos adequados são os ácidos habituais. Eles incluem, de preferência, os ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, ou o ácido sulfurico. A hidrólise dos nitrilos é, de um modo geral, levada a efeito a uma temperatura compreendida entre -20°C e + 200°C e, de preferência, entre + 20QC e +150°C.

Os ésteres são hidrolisados por um processo habitual, tratando os ésteres em solventes inertes com as bases habituais, sendo possível transformar os mais resultantes inicialmente em ácidos carboxilicos livres, tratando-os com ácidos.

As bases adequadas, para a hidrólise, são as bases inorgânicas habituais. Elas incluem, de preferência, os hidróxidos de metais alcalinos, ou de metais alcalino-terrosos, tais como, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, ou o hidróxido de bário, ou os carbonatos de metais alcalinos, tais como o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio.

Os solventes adequados, para a hidrólise, são a agua, ou os solventes orgânicos habituais para a hidrólise. Eles incluem, de preferência, os álcoois tais como o metanol, o etanol, o propanol, o isopropanol, ou o butanol, ou os éteres, tais como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, ou a dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. A água ou os álcoois, tais como o metanol, o etanol, o propanol, ou o isopropanol, são de preferência, os particular- mente empregados. É também possível empregarem-se misturas dos solventes mencionados. A hidrólise é de um modo geral, levada a efeito a uma temperatura compreendida entre OQC e +140QC de preferência entre +20SC e 100SC.

De um modo geral, a hidrólise é levada a efeito à pressão normal. Não obstante, é também possível operar-se a uma pressão elevafe, ou a uma pressão reduzida (por exemplo de 0,5 até 5 bares).

Quando se leva a efeito a hidrólise, a base é, de um modo geral, empregada numa quantidade de 1 a 10 moles, e, de preferência, de 1 a 5 moles em relação a 1 mole do éster.

Quando se leva a efeito a reac-ção, os carboxilatos dos compostos de acordo com o invento, são formados no primeiro passo, como intermediários, que podem ser isolados. Os ácidos, de acordo com o invento, são obtidos tratando-se os carboxilatos com os ácidos inorgânicos habituais. Estes incluem, de preferência, os ácidos minerais, tais como, por exemplo, o ácido cloridrico, o ácido bromidrico, o ácido sulfurico, ou o ácido fosfórico. Com este fim, tem sido verificado como vantajoso, na preparação dos ácidos carboxilicos, acidificar a mistura da reacção básica da hidrólise,num segundo passo, sem o isolamento dos carboxilatos. Os ácidos podem ser isolados a seguir, de uma maneira habitual. No caso dos heteroeiclos básicos, os sais destes heteroeiclos, com os ácidos inorgânicos, podem, também ser obtidos tratando as soluções dos carboxilatos, com os ácidos mencionados no precedente. -23-

Os ácidos são esterificados de acordo com o processo habitual, fazendo reagir os ácidos, na presença de um catalisador, com os álcoois correspondentes e, se for adequado, num dos solventes mencionados no precedente. De preferência, este álcool é empregado também como um solvente.

Os catalisadores que podem ser empregados, são ácidos inorgânicos, tal como, por exemplo o ácido sulfurico, ou os cloretos de ácidos inorgânicos tal como por exemplo o cloreto de tionilo.

De um modo geral, emprega-se de 0,01 a 1, e de preferência de 0 ,0 5 a 0 ,5 mole do catalisador em relação a 1 mole do reagente. A amidação é levada a efeito num dos solventes mencionados no precdente e, de preferência em álcoois tais como o etanol ou o metanol, a uma temperatura compreendida entre OQC e +80 2C e de preferência entre +10 QC e +30QC e à pressão normal.

Tanto a esterificação, como a amidação, podem processar-se por meio do estado activada dos haletos de ácido (I, Y = halogénio) que podem ser preparados a partir do ácido correspondente, por reacção com o cloreto de tionilo, com o tridoreto de fósforo, com o pentacloreto de fósforo, com o tribrometo de fósforo, ou com o cloreto de oxalilo.

Os compostos da fórmula geral (II) são novas. Eles podem ser preparados por um processo em que as fenil-hidrazinas da fórmula geral (illa)

(Illa) em que R1, R2, R3 e R^ têm a designação referida no precedente, são feitas reagir com as cicloalcano-sulfonamidas da fórmula geral (IV)

ÍCH2)n-A-S02-X 2>z (IV) em que A, Xpe z têm a designação referida no precedente, em analogia com as condições da reacção estabelecidas no processo (B).

As hidrazinas, que são empregadas no processo, de acordo com o invento são, por exemplo, a fenil hidrazina, a 4-metoxifenil-hidrazina, a 4-clorofenil-hidrazina a 4-fluorofenil-hidrazina, a 4-metilfenil-hidrazina, a 2,4-difluorofenil-hidrazina, a 3,5-difluorofenil-hidrazina a 3-fluorofenil-hidrazina e a 2-fluorofenil-hidrazina.

As fenil-hidrazinas das fórmulas gerais (III) a (Illa) são conhecidas, em alguns casos, ou podem ser preparadas por um processo habitual /"comparar com Houben-Weyl" methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry X/2, páginas 1, 123, 693; Dos 2.312.256 7.

Os compostos puros enantiomerica-mente da fórmula geral (I), de acordo com o invento, podem se:: obtidos de acordo com os processos habituais, por exemplo em analogia com o processo descrito em DOS 3.631.824. A redução das ciclcoalcano/-b_7indole-sulfonamidas, é também descrita nele.

As cicloalcanona-sulfonamidas da fórmula geral (IV) são novas e podem ser preparadas, não obstante, tal como as conhecidas cicloalcanonacarbamidas da fórmula (IVa) de acordo com o processo publicado em DOS 3.631.824.

Os háletos de sulfonilo, da fórmula (VI), podem ser preparados por processos que são conhecidos per se (Comparar com Z. Talik e E. PXlazek, Acta Polon. Pharm., 12^, 5 (1955)_7.

As aminas da fórmula geral (Vila) são conhecidas (Comparar com Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Method of Organic Chemistry), Volume XI/I e XI/2).

As sulfonamidas(¾ fórmula geral (Vllb) são, também conhecidas (COmparar com Beillstein, 11, 26). -26-

As cicloalcano/~b 7di-hidroindo-le-sulfonamidas e cicloalcano(b)indole-sulfonamidas, substituídas por heterociclos, os seus sais e os seus isómeros podem ser empregados como compostos activos em medicamentos. As substâncias possuem uma acção de inibição da aglomeração dos trombócitos e uma acção antagonistica de tromboxano A2 e inibem a sintese de tromboxano, em plaquetas isoladas. Elas podem ser empregadas para o tratamento das doenças tromboembólicas e da isquemia tais como o enfarte do mio-cárdio, a apoplexia, os ataques transitórios e isquémicos, a angina do peito, as doenças circulatórias periféricas, a prevenção da restenose, tais como depois da terapia trombo-litica, da angioplastia transluminal subcutânea (PTA) da angioplastia coronária transluminal subcutânea (PTCA), realização de "bypass" e para o tratamento da arteriosclerose da asma e das alergias.

Para se determinar a acção da inibição da aglomeração dos trombócitos, o sangue de indivíduos saudáveis de ambos os sexos foi empregado e uma solução de citrato de sódio aquosa com uma concentração de 3,8% foi misturada com 9 partes de sangue, como um anticoagu-lante. 0 plasma de citrato rico em plaquetas (PRP)^ foi obtido deste sangue, por meio da centrifugação (Jurgens/Belle:: Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse (Clinicai Methods of Blood Coagulation Analysis); Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).

Para estas investigações 0,8 ml de (PRP)^ e 0,1 ml da solução do composto activo foram pré--incubados no banho de água, a 3 7QC. A agregação dos trombócitos foi, em seguida, determinada pelo processo turbidométrico (Born G.V.R., J. Physical (LOndres) 162, 67, 1962).

Num agregómetro a 37QC (Thera- peutische Berichte £7, páginas 80 a 86, 1975). Com esta finalidade, 0,1 ml de colagénio, um agente indutor de agregação, foi adicionado à amostra pré-incubada. A variação da densidade óptica na amostra do (PRP) foi registada durante um pe-riodo de 6 minutos, e a deflecção foi verificada depois de 6 minutos. Com esta finalidade, a inibição da percentagem comparada com a do controlo, foi calculada. A gama da concentração eficaz mini ma foi obtife como a concentração limite.

Exemplo No.

Concentração limite de IAT yg/ml 7 0 ,01 - 0 ,03 8 0,1 - 0,3 9 0 ,03 - o,i 10 0 ,03 - o,i 11 0 ,003- 0 ,01 12 0,1 - 0,3 A medição sintese de tromboxano é obtida em relação aos trombócitos humanos lavados. -28-

1. Preparação das suspensões de trombócitos 0 sangue de dadores saudáveis é tomado em EDTA (1% em NaCl a 0,9%, 9+1) e foi centrifu-

gado a 1.000 rpm (150 gramas) durante 20 minutos. 0 plasma, 2 rico em plaquetas (PRP) é escoado por meio de um sifão, e em cada caso, 10 ml são centrifugados a 2.500 rpm durante 20 minutos. O plasma rico em plaquetas é decantado. As plaquetas remanescentes são suspensas em 5 ml de um tampão de resuspensão 0,15 M Tris/ NaCl a 0,9% EDTA 77 mmol 8:91:1; ajustado a pH 7,4, com HCl IN) foram centrifugadas a 2.500 rpm durante 20 minutos, e foram suspensas em 1 ml do tampão de ressuspensão. O número de trombócitos é ajustado a 3 x 101 2 3 4 5 μΐ. 2. Medição da sintase de tromboxano 1 ml da suspensão de plaquetas 2 a 0,01 ml da composição do produto em análise em 10% de DMSO são incubados a 372C, durante 2 minutos. 0,1 ml do 3

ácido H-araquidónico, de Amersham Buchler GmbH & Co. KG 4 _5 (6,6 x 10 mol/1) com uma actividade especifica de 140 MBq/mmoles é a isto adicionado, e a mistura é incubada a 37°C durante mais 10 minutos. Depois da reacção, a mistura é acidificada com cerca de 0,02 ml de ácido nitrico 0,5 N, e é extraida imediatamente por 3 vezes, com porções de 1 ml de acetato de etilo. Os sobrenadantes são recolhidos em tubos de vidro de 10 ml, e o acetato de etilo é removido a 25SC, sob azoto. O resíduo é recolhido em 50 çl de MeOH/CHCl^ 5 (1:1) e é aplicado a placas de vidro de TLC (gel de silica 60, F254, 20 x 20 cm, Merck). -29-

A separação é levada a efeito numa mistura de eluente de CHCl^/MeOH) ácido acético cris-talizado/f^0 (80:8:1:0,8). A distribuição da radioactivida-de é detectada num detector de Ramona-Ls TLC, de Raytest e é interpretada quantitativamente empregando-se um programa de integração.

A concentração das substâncias de teste, que conduz a uma inibição de 50% da formação de tromboxano, comparada com a do controlo, é verificada.

Inibição da sintase de tromboxano em plaquetas lavadas, do sangue humano.

Análise da ligação ao receptor de tromboxano, em membranas de trombócitos humanos. > a) Preparação da membrana 0 sangue recolhido na tarde anterior, por métodos padrão, foi centrifugado a 10 2C, e a 2.800 rpm durante 10 minutos de manhã. Adicionaram-se 10 μΜ de indo metacina, ao revestimento de Buffy, resultante no decurso desta preparação, como uma camada entre o plasma pobre em plaquetas e os eritrócitos. A preparação das membranas de trombócitos foi feita a partir do resvestimento de Buffy por um processo, que foi descrito por Barber e Jamieson (Comparar com Barber, A.J. Jamieson, G.A.) Isolamento e caracterização das membranas de plasma a partir de plaquetas de sangue humano. J. Biol. Chem. 245, páginas 6357 a 6365, 1970). Como passo mais importante, os trombócitos são carregados com glicerol, no decurso deste passo, e são levados a lise, por meio de choque osmótico.

As membranas lavadas, obtidas deste modo, foram ressuspensas no tampão tris-NaCl-glucose (50 mM Tris, 100 mM NaCl, 5 mM glucose, pH 7,4), foram congeladas rapidamente em neve carbónica e foram armazenadas a -70QC. b) Estudos de deslocamento

Para os estudos de deslocamento 3 100 i^g da membrana de proteinas e cerca de 5 nM de H-(3R)--3-(4-fluorofenilsulfonamido)-9-(2-carboxietil)-l,2,3,4--tetra-hidro-4a, 4^-carbazol (para a preparação comparar com DOS 3.631.824; a marcação radioactiva é levada a efeito por um processo conhecido na bibliografia) foram incubados num volume total de 1 ml de tampão de tris-NaCl-glucose. Concentrações crescentes dos compostos não marcados de deslocamento, de acordo com o invento, dissolvidos em DMSO, foram adicionados à mistura de partida (concentração final DMSO a 5%, em relação ao volume de ensaio). A concentração da substância CI5Q, que é exigida, para deslocar 50% da ligação especifica foi determinada com o auxilio de um gráfico logit-log de acordo com HILL. A constante da inibição foi determinada a partir de CI,-q, e as constantes de dissociação Κβ foram determinadas pela análise de Scatchard. -31-

0 invento em consideração inclui, também, composições farmacêuticas, que contêm, um ou mais compostos da fórmula geral (I), ou que são constituídas por um, ou mais, compostos activos da fórmula (I), em complemento dos auxiliares e excipientes farmaceuticamente adequados não tóxicos e inertes e inclui também, um processo para a produção destas composições.

Os compostos activos da fórmula (I) são concebidos para estarem presentes nestas composições numa concentração de 0,1 a 99,5% em peso, e, de preferência de 0,5 a 95% em peso, da mistura total.

Como complemento dos compostos activos da fórmula (I) as composigês farmacêuticas podem, também, conter outros compostos farmacêuticos activos.

As composições farmacêuticas referidas no precedente podem ser preparadas, de uma maneira habitual, por processos conhecidos, por exemplo, com o(s) auxiliarfes) ou com o(s) excipiente(s).

De um modo geral, tem-se verificado ser vantajoso administrar(em)-se o(s) composto(s) acti-vo(s) da fórmula (i) em quantidades totais de cerca de 0,03 a cerca de 30 mg/kg, e depreferência até cerca de 5 mg/kg, do peso do corpo, por dia, e, se for adequado, na modalidade de diversas doses individuais, para se atingir o resultado desejado.

Uma dose individual contém o(s) composto(s) activo(s) de preferência em quantidades de 0,01 até cerca de 10, e mais particularmente de preferência de 0 ,1 até 1,0 mg/kg do peso do corpo.

Pode, contudo, ser vantajoso o afastamento das quantidades referidas, em particular dependendo do tipo e do peso do corpo do individuo a ser tratado, do comportamento individual perante os medicamentos do tipo e da gravidade da doença, do tipo da composição e do tipo da administração, e do tempo, ou do intervalo ao qual a administração se realiza.

Exemplos de Preparação Exemplo 1 9-(2-Etoxicarboniletil)-3(R)-(4-piridilsulfonamido)-1,2,3,4--tetra-hidrocarbazole

C00CH2CH3

Dissolve-se 0,9 grama (2,3 mmo- les) de 9-(2-carboxietil)-3(R)-(4-piridilsulfonamido)--1,2,3,4-tetra-hidrocarbazole em 50 ml de etanol a.p. adicio nam-se-lhe 3 ml de ácido sulfurico concentrado" e a mistura é posta em ebulição sob o refluxo, durante 1,5 horas, com agitação.

Depois de arrefecer, até a temperatura ambiente, adicionam-se-lhe 12,0 gramas de hidrogeno-carbonato de sódio, adiciona-se-lhe água depois da libertação de gás ter cessado, e a mistura é extraida, por diversas vezes, com acetato de etilo, As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, e o solvente é evaporado por evaporação. O produto bruto é purificado pela cromatografia sobre o gel de silica. 60 (40τ63 ψπι Merck, eluente: CH^OH = 10:1)

Rf = 0,63 (CH2C12: CH3OH = 10:1)

Os exemplos que se apresentam na Tabela 1, são preparados em analogia com o processo do Exemplo 1.

Tabela 1 ,nhso2-x ΟσΟ' (CH2)2’C02’C2H5

Exemplo No. X Rf Eluente 2 0,60 a) 3 -o 0,78 a) 4 0,47 b) 5 Vn N- 0,40 c) 6 -O 0,73 d) Sistemas de Eluentes: a) Tolueno/acetato de etilo = 1:1. b) Cloreto de metileno .•metanol = 100:1 c) Tolueno:acetato de etilo = 2:1 d) Cloreto de metileno :metanol = 10 :1. EXEMPLO 7 9-(2-Carboxietil)-3(R)-(4-piridilsulfonamido)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazole

Dissolvem-se 1,3 gramas (3,4 mmo-les) de 9-(2-cianoetil)-3(R)-54-piridilsulfonilamino)--1,2,3,4-tetra-hidrocarbazole, em 10 ml de etanol, adicionam -se-lhe 80 ml de uma solução de hidróxido de sódio com a concentração de 10%, e a mistura é aquecida até refluxo, durante 5 horas. Ela é, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente, e é extraída com o diclorometano. Depois da remoção do solvente orgânico residual, da fase aquosa in vacuo, a solução é arrefecida até $PC, e é acidificada até pH =2 com o ácido clorídrico, e o produto obtido é filtrado com sucção, e é lavado por diversas vezes, com água. O produto é seco, num vácuo elevado, sobre o pen-tóxido de fósforo e o hidróxido de sódio, e é purificado pela cromatografia (gel de silica 60, 40-63 m, Merck, eluente: CH2C12:CH30H = 10:1).

Rf = 0,30 (CH2C12: CH3OH = 10:1).

Os exemplos, que se apresentam na Tabela 2, são preparados em analogia com o processo do Exemplo 6.

Tabela 2:

OXf ^hso2

-X

(CH2)2-C°0H

Exemplo No.

X

Eluente > e 0,32 e) 9 o* 0,23 e) 10 JMl o o 00 e) 11 0, 36 e) 12 Q 0,22 e)

Eluentes: e) Cloreto de metilenormetanol =10:1

Claims

-37-

REIV INDICAÇÕES: lâ. - Processo para a preparação de cicloalcano/~b 7hidroindole-sulfonamidas e ciclo-alcano/-b 7indoles sulfonamidas, substituídas por hetero-ciclos da fórmula geral

12 3 4 em que R , R , R e R são idênticos ou diferentes, e - representam hidrogénio, nitro, cinao, halogénio, trifluo-rometilo, carboxilo, hidroxilo ou trifluorometoxi ou C - representam um grupo da fórmula -S(0)wR , em que 5 R - designa alquilo de cadeia linear ou ramificado, tendo até 8 átomos de carbono, o qual, por seu lado, é substituído facultativamente por halogénio, nitro, ciano ou trifluoro-metilo, w - designe o número 0, 1 ou 2, ou .-38-

- representam alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificados, tendo em cada caso, até 10 átomos de carbono ou benziloxi, ou - representam um grupo da fórmula -NR R , em que R^ e R^ são idênticos ou diferentes, e - designam hidrogénio, alquilo ou acilo de cadeia linear ou ramificadas, tendo, em cada caso, até 8 átomos de carbono , ou - designam arilo, tendo de 6 até 10 átomos de carbono, ou 5 - designam um grupo da fórmula -S(0)wR , em que 5 R e w têm o significado anteriormente mencionado, - representam cicloalquilo tendo de 3 até 8 átomos de carbono, ou - representam arilo, tendo de 6 até 10 átomos de carbono, ou - representam alquilo ou alquenilo, de cadeia linear ou ramificados, tendo em cada caso, até 10 átomos de carbono, os quais são substituídos facultativamente por hãtogénio, hidroxilo, carboxilo, ciano, arilo tendo de 6 até 10 átomos de carbono, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo ou ramificados, tendo, em cada caso, até 8 átomos de carbono ou por um grupo da fórmula

-S(Ο) R5 w ou -N / \ R 7 em que 5 6 7 w, R , R e R têm o significado anteriormente mencionado m - representa o número 1, 2, 3 ou 4, n - representa o número 0, 1 ou 2, z - representa o número 1, 2, 3 ou 4, A - representa uma ligação ou o grupo -NH, X - representa um heterociclo, tendo heteroátomos da série compreendendo, aa±o, enxofre ou oxigénio, o qual é facultativamente mono-substituidos até tri-substituidos por substituintes idênticos, ou diferentes, da série compreendendo halogénio, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificados , tendo até 8 átomos de carbono, fenilo, ou por um grupo da fórmula -S(0)wR ou -NR R , em que 5 6 7 R , R , R e w têm o significado anteriormente mencionado, Y - representa hidroxilo, alcoxi tendo até 8 átomos de r 6 7 carbono, fenoxi, ou por um grupo da fórmula -NR R , em que 6 7 . λ R e R tem o significado anteriormente mencionado, se apropriado numa forma isómerica, e de seus sais, earacterizado por: (A) no caso em que m representa o número 2, se fazerem reagir compostos de fórmula geral (II)

(II) em que R·*", R^ , R^ , R^, A, X, n e z têm o significado anteriormente mencionado, primeiramente, com o acrilonitrilo, em solventes inertes, para se obterem os compostos cianoetilo correspondentes, se apropriado na pesença de uma base, e, em seguida, se hidrolisarem por um processo habitual, para se obterem os ácidos correspondentes (Y = OH), ou (B) se fazerem reagir compostos de fórmula geral (III) 41- ►

(XII) em que 12 3 4 R , R , R , R em têm o significado anteriormente mencionado , e Y1 - representa carboxilo, alcoxi (C^-C^)-carbonilo ou cia-no, directamente com cicloalcano-sulfonamidas da fórmula geral (IV )

<CH2>n"A'S02"X 1-<CH*> (IV) *2 * em que z, η, A e X têm o significado anteriormente mencionado, em solventes inertes, se apropriado na presença de um catalisador, ou (C) se fazerem reagir compostos da fórmula geral (III) primeiramente como compostos da fórmula geral (IVa) O II (CH2 °ΐ*ι 1-<CH,) (IVa) (CH2)n-NH-C-F 1 <ch2: em que z e n têm o siginficado anteriormente mencionado e R - representa alquilo (C-^-Cg) de cadeia linear, ou ramifica da, com hidrólise subsequente, para se obterem os compostos da fórmula geral (V )

CO-OH (V) -43-

em que r\ R^, R^, e m e z têm o significado mencionado, e num passo posterior, e sulfonarem com haleto de sulfonilo da fórmula geral (VI) Hal-S02-X (VI)

em que X tem o significado anteriormente mencionado Hal representa flúor, cloro ou bromo de preferência cloro, (D) ou, no caso em que m representa o número 2 e A designa o grupo -NH, se fazerem reagir fenil-hidrazinas da fórmula geral (Illa)

em que -44-

1 2 3 4 /: R , R , R , R tem o significado antenormente mencionado, primeiramente com os compostos anteriormente mencionados da fórmula geral (IV) ou {IVa) e, subsequentemente, com acrilonitrilo, se hidrolisarem em seguida os compostos cia-noetilo com os correspondentes ácidos carboxilicos, e no caso, de compostos da fórmula geral (IVa) se sulfonarem num passo anterior, com os compostos da fórmula geral (VI), e, adicionalmente, nos processos (B) e (C) no caso dos ácidos (Y = OH), se hidrolisarem nitrilos por um processo habitual-, no caso da variação dos ésteres (Y = alcoxi (C^-Cg)fenoxi, se esterificarem os ácidos com os álcoois adequados, na presença de um catalisador, de acordo com um processo habitual, se adequado em solventes inertes, 6 7 no caso das amidas e das sulfonamidas ( Y = NR R , -NHSO-- 5 ^ -R ), se fazerem reagir quer os ésteres directamente, quer os ácidos, depois da activação habitual, com as aminas ou com as sulfonamidas das fórmulas gerais (Vila) e (Vllb) HNR6R7 (Vila) NH2-S02-R5 (Vllb) em que no caso das cicloalcano/~b7di-hidroindole-sulfonamidas, se reduzirem as cicloalcano/ b_7indole-sulfonamidas, em solventes inertes, na presença de um agente de redução, se adequado se prepararem os isómeros e, no caso da preparação dos sais, se fazerem reagir com uma base ou com um ácido, adequados .

2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem ci-cloalcano/_b 7di-hidroindoles-sulfonamidas e cicloalcano/~b7 indole-sulfonamidas, substituídas por heterociclos, com a fórmula de acordo com a reivindicação 1, 12 3 4 R , R , R , R são idênticos ou diferentes, e

- representam hidrogénio, fluor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso, até 6 átomos de carbono ou fenilo, ou 6„7 - representam um grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R são idênticos ou diferentes, e - designam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi cada, tendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, ou 5 - representam um grupo da fórmula -S(0)wR , em que R - designa alquilo de cadeia lirrar ou ramificada, tendo ate 6 átomos de carbono, ou fenilo, e w designa o número 0 ou 2, -46-

m - representa o número 1, 2 ou 3, n - representa o número 0 ou 1, z - representa o número 1, 2 ou 3, A - representam uma ligação directa ou o grupo -NH,

X - representa piridilo, pirimidilo, piridazilo, quinolilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, pirrilo, oxazolilo, o imidazolilo, tiazolilo ou isotiazolilo, os quais são facultativamente mono-substituidos ou o di-substituidos por substituintes idênticos ou diferentes, da série que compreende flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, hidroxilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, Y - representa o hidroxilo, o alcoxi tendo até 6 átomos de / 6 7 carbono, o fenoxi, ou um grupo da formula -NR R , no 6 7 qual R e R têm o significado anteriormente mencionado, apropriado numa forma isomérica e seus sais.

3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem cicioalca-no/“b_7di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano/~b_7indole--sulfonamidas, substituídas por heterociclos, com a fórmula de acordo com a reivindicação 1, em que 12 3 4 R , R , R , R são idênticos ou diferentes, e -47-

- representam o hidrogénio, flúor, cloro, trifluorometilo, ou trifluorometoxi, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, m - representa o número 1 ou 2, n - representa o número 0 ou 1,

z - representa o número 1 ou 2, A - representa o grupo -NH, X - representa piridilo, tienilo, pirrilo, imidazolilo, isotiazolilo ou tiazolilo, os quais são substituídos facultativamente por flúor, cloro, bromo, trifluorometilo trifluorometoxi, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, Y - representa hidroxilo, alcoxi tendo até 4 átomos de car- 6 7 ) bono, fenoxi, ou um grupo da fórmula -NR R . em que R e R são idênticos ou diferentes e designam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ln*' se apropriado numa forma isomérica e seus sais. -48-

4§. - Processo para a preparação de medicamentos, contendo pelo menos, uma cicloalcano/-b 7 di-hidroindole-sulfonamidas ou uma cicloalcano/~b 7indole--sulfonamida, substituída por heterociclos, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se transformarem os referidos compostos numa modalidade adequada para a administração, se apropriado com a ajuda de auxiliares e exci-pientes. 5§. - Método para a utilização de cicloalcano/_b 7di-hidroindoles sulfonamidas e de cicloal-cano/~b 7indole-sulfonamidas, substituídas por heterociclos de acordo com as reivindicações 1 até 3, para o tratamento das doenças em especial de perturbações tromboembólicas, isquémia, arteriosclerose, asma e alergias, sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,03 a cerca de 30 mg por quilograma de peso corporal por dia. 6§. - Processo, para a preparação dos compostos da fórmula

49-

em que 12 3 4 R , R , R , R são idênticos ou diferentes, e - representam hidrogénio, nitro, ciano, halogénio, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, ou trifluorometoxi, ou 5 - repssentam um grupo da fórmula -S(0)wR , em que 5 R designa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 8 átomos de carbono, ou arilo tendo de 6 até 10 átomos de carbono, o qual por seu lado, é substituido facultativamente por halogénio, por nitro, por ciano, ou trifluorome-tilo, w designa o número 0, 1 ou 2, ou - representa alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, tendo, em cada caso, até 10 átomos de carbono, ou benziloxi, ou / 6 7 - representa um grupo da fórmula -NR R , em que 6 7 R e R são idênticos ou diferentes, e - designam hidrogénio, alquilo ou acilo de cadeia linear ou ramificadas, tendo, em cada caso, até 8 átomos de carbono , ou - designam arilo, tendo de 6 ate 10 átomos de carbono, ou 5 designam um grupo da fórmula -S(0)wR , em que 5 R e w têm o significado anteriormente mencionado, - representam cicloalquilo, tendo de 3 até 8 átomos de carbono , ou - representam arilo, tendo de 6 até 10 átomos, ou - representam alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou rami ficada, tendo em cada caso, até 10 átomos de carbono, o qual é substituído facultativamente, por halogénio, hidro xilo,.carboxilo, ciano, arilo tendo de 6 até 10 átomos de carbono, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, em cada caso, até 8 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula 6 R -S(O) R5 w / -N \ R em que 5 6 7 w, R , R e R têm o significado anteriormente mencionado n - representa o número 0, 1 ou 2, z - representa o número 1, 2, 3 e 4, A - representa uma ligação ou o grupo -NH, e X - representa um heterociclo, tendo heteroátomos da série compreendendo azoto, enxofre, ou oxigénio, o qual é facultativamente mono-substituida até tri-substituido por substituintes idênticos, ou diferentes, da série compreendendo halogénio, trifluorometilo, trifluorome- toxi, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou tendo até 8 átomos de carbono, fenilo, ou um grupo da fórmula -S(0) R"* ou -NR^R^, w em que. c c *7 R , R°, r' e w têm o significado anteriormente mencionado processo esse caracterizado por se fazerem reagir fenil--hidrazinas da fórmula çpral

em que -52-

12 3 4 R , R , R e R têm o significado anteriormente mencionado, com cicloalcanona-sulfonamidas da fórmula geral (IV) T*i <CH2)n-A-S0,-X (IV) (CH2)2 em que A, X, n e z têm o significado anteriormente mencionado em solventes inertes, se apropriado, na presença de um catalisa dor. Lisboa, 8 de Abril de 1991

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