PT96937B - Processo para a preparacao de derivados de n-(4-piperidinil) (di-hidro-benzofurano ou di-hidro-2h-benzopiran) carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA

N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Georges Henri Paul Van Daele, ! Jean-Paul Renê Marie André Bosmans e Michel Anna Josef De Cleyn, resi dentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE N-(4-PIPERIDINIL)(DI-HIDRO-BENZOFU RANO OU DI-HIDRO-2H-BENZOPIRAN) CARBOXAMIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMA CÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Vários derivados de (3-hidroxi-4-piperidinil) benzamida substituídos foram descritos como estimuladores da mobilidade do sistema gastro-intestinal nas P.P.E. 0076530; P.P.E. 0299566 e P.P.E. 0309043.

Nas P.P.E. 0307172; P.P.E. 0124783; DE-3702005; P.P.E. 0147044; P.P.E. 0234872 e N.A. 4772459 estão descritos de rivados benzofurano, benzopirano ou benzoxepina carboxamida que são substituídos no ãtomo de azoto com um grupo alquil-amino ou com um anel hetero mono-ou biciclico, opcionalmente, através de uma cadeia alquilo. Estes compostos são considerados como sendo agentes anti-emêticos, anti-psicéticos ou neurohêpticos.

* A WO-A-8403281 descreve N-azabiciclo-alquilben • zamidas e -anilidas adequados como antagonistas de dopamina, anti

-hipertensivos e potenciadores analgésicos.

A WO-A-8801866 descreve amidas N-heterociclilbenzo-heterocíclicas adequadas como agentes anti-emêticas, especialmente para administração como agentes quimioterãpicos do can cro.

Os derivados N-(4-piperidinil)di-hidrobenzofurano ou di-hidro-2H-benzopiran)carboxamida da presente invenção diferem daqueles, estrutural e farmacologicamente, pelas suas propriedades favoráveis de mobilidade e estimulação gastro-intes^ tinal.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos derivados benzamida possuindo a fórmula

as formas N-õxido, os seus sais e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que; A representa um radical da fórmula

-CH₂-CH₂- (a-1),

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2), ou

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-3), em que um ou dois ãtomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) a (a-3) podem ser substituídos por um radical alquilo-(C.1 - - 2 ^χ Οθ)7 R representa um átomo de hidrogénio ou halo; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo amino, mono ou di-alquil-(C^-Cg) amino ou alquil-(C^-Cg)-carbonilamino; R³ representa um átomo de hidrogénio ou alquilo(C^-Cg); L representa cicloalquilo(Cg-Cg), ciclo-alcanona(C^-Cg), alquenilo(C^-Cg) opcionalmente substituído com arilo, ou L representa um radical de fórmula

-Alk-R	(b-1)
-Alk-X-R5	(b-2)
-Alk-Y-C(=0)-R7	(b-3)
Q 1Π -Alk-Y-C(=0)-NR RiU	(b-4)

em que cada um do Alk representa alcano(C^-Cg)-di-ilo; e R representa um ãtomo de hidrogénio, ciano, alquil-(C^-Cg)-sulfonil-amino, ciclo-alquilo(C^-Cg), ciclo-alcanona(Cg-Cg), arilo, di (aril)metilo ou Het; representa um ãtomo de hidrogénio, alquilo (C-C ), hidroxi-alquilo(CL-C ), ciclo-alquilo(C-C ), arilo

Xo X Ό g J Ό g ou Het; X representa 0, S, S0₉ ou NR ; sendo o referido R hidro *

gênio, alquilo(C^-Cg) ou arilo; R representa um ãtomo de hidrogénio, alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(C₃~Cg), arilo, aril-alquilo (C.-C ), di(aril)metilo, alquiloxi(C.-C ) ou hidroxi; Y represen X g X b g ta NR ou uma ligação directa; sendo o referido R um ãtomo de 9 10 hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou arilo; R e R representam, individual e independentemente, hidrogénio, alquilo-(CL-C,), ciclo^χ9 ^b 10

-alquilo(C_-C,), arilo ou aril-alquilo(CL -C,), ou R e R em _ -3 θ „ ib 9 10 combinação com o átomo de hidrogénio que suporta R e R podem formar um anel pirrolidinilo ou piperidinilo, sendo os dois, opcionalmente, substituidos com alquilo-(CL -C,), amino ou mono ou ^x9 ^b 10 di(alquil(CL-C,)) amino ou os referidos R e R em combinação - 1 b 9 10 com o atomo de azoto que suporta R e R podem formar um radical piperazenilo ou 4-morfolinilo sendo os dois, opcionalmente, subs tituidos com alquilo (C^j^-Cg) ;

sendo cada arilo, fenilo não substituido ou fenilo substituido com 1,2 ou 3 substituintes cada um, independentemente, seleccionado de halo, hidroxi, alquilo(C^-Cg), alquil-(C^-Cg)-oxi, amino -sulfonilo, alquil-(C^-Cg)-carbonilo, nitro, tri-fluoro-metilo, amino ou aminocarbonilo; e sendo cada Het um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo 1, 2, 3 ou 4 hetero-ãtomos seleccio nados de oxigénio, enxofre e azoto, desde que não mais do que 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre estejam presentes, sendo o referido anel de 5 ou 6 elementos opcionalmente condensado com um anel carboxílico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo . também 1, 2, 3 ou 4 hetero-ãtomos seleccionados de oxigénio, en* xofre e azoto, desde que o último anel não contenha mais do que

átomos de oxigénio e/ou enxofre e desde que o numero total de heteroátomos no sistema de anel bicíclico seja inferior a 6; quar. do Het ê um sistema de anel monocíclico pode ser, opcionalmente, substituido com um máximo de 4 substituintes; quando Het é um sistema de anel bicíclico pode ser, opcionalmente, substituido com atê um máximo de 6 substituintes; sendo os referidos substiI tuintes seleccionados do grupo constituído por halo, hidroxi, ci i i

ano, tri-fluoro-metilo, alquilo(C^-Cg), aril-alquilo(C^-Cg), aril, alquil (C.-CJ-oxi, alquil (C, -<D_r} -oxi-alquilo (CL -Ch) , hidro- I lo lo lo ] xi-alquilo(C,-C_c), alquil(0_η-C_r)-tio, mercapto, nitro, amino, mo 1 b 1 b “ no e di(alquilo(C^-Cg))-amino, aril-alquil(C^-Cg)-amino, aminocarbonilo, mono e di(alquil-(C.-C_r))aminocarbonilo, alquil-(C.1 b 1 —C,)-oxi-carbonilo, aril-alquil-(C,-C)-oxi-carbonilo, um radical, b 1 b^ bivalente =0 e =S; desde que quando R representa Het, Het este ja ligado a X num ãtomo de carbono.

Como utilizado nas definições anteriores halo ê genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo(C^-Cg) define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramifica da possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metil-etilo, 2-metil-propilo e análogos; ciclo-alquilo(Cg-Cg) define ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo; ciclo-alcanona(C^-Cg) define ciclo-pentanona e ciclo-hexanona; alquenilo(C^-Cg) define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação dupla possuindo de 3 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e análogos; e, quando um alquenilo (C -Ch) é substituido num heteroãtomo, então o ãtomo de □ b carbono do referido alquenilo(Cg-Cg) ligado ao referido heteroãtomo é, de preferência, saturado; alcano(C^-Cg)-di-ilo define ra dicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada bivalentes contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 1,2 -etano-di-ilo, 1,3-propano-di-ilo, 1,4-butano-di-ilo, 1,5-pentano-di-ilo, 1,6-hexano-di-ilo e os seus isómeros ramificados.

Os sais, como atrãs referidos, significam que incluem as formas de sais de adição não tóxicos terapêuticamente . activos cujos compostos de fórmula I são susceptíveis de formar.

Estes podem obter-se, eonvenientemente, por tratamento da forma base com ãcidos apropriados, tais como, ãcidos inorgânicos, por exemplo, ãcidos de alogenetos, por exemplo, ãcido clorídrico, bromídrico e análogos, ãcido sulfúrico, ãcido nítrico, ãcido fos fõrico e anãlogos; ou ãcidos orgânicos, por exemplo, ãcido acético, propanõico,hidroxi-acêtico, 2-hidroxi-propanoico, 2-oxo-propanõico, etanodiõico, propanodiõico, butanodiõico, (Z)-2-butenodiõico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodiõico, 2,3-di-hidroxibutanodiõico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzõico,

4-amino-2-hidroxi-benzõico e ãcidos anãlogos. Inversamente a for ma sal pode converter-se por tratamento com alcali na forma base livre.

Os compostos de forma (I) contendo protões ãci dos podem também ser convertidos nas suas formas de sais de metal não tóxico terapeuticamente activo ou amina, por tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas apropriadas.

termo sal de adição inclui também os hidratos e as formas de adição de solvente cujos compostos de fórmula (I) são susceptíveis de formar. Os exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e anãlogos.

Como definido anteriormente, R pode ser hidro xi e nesse caso Y no radical (b-3) em particular, é uma ligação directa.

Os N-óxidos dos compostos de fórmula (I) significam que incluem os compostos de fórmula (I) em que um ou vários ãtomos de azoto são oxidados à forma N-õxido, em particular, os

N-óxidos em que o azoto da piperidina ê N-oxidado.

- 4 5

Nos compostos de formula (I) em que R e R representam Het, o referido Het pode ser parcial ou completamente saturado, ou insaturado. Os compostos de fórmula (I) em que Het é parcialmente saturado ou insaturado e ê substituido com hidroxi, mercapto ou amino, podem também existir nas suas formas tautomêricas. Tais formas, embora não explicitamente explicado ante . riormente, são consideradas como estando incluidas dentro do âm* bito desta invenção.

Em particular, Het pode representar:

i) um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos, opcionalmente, sub stituido contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados de oxi gênio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais do que 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre; ou ii) um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos, opcionalmente sub stituido contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundidos com um anel de 5 a 6 elementos opcbnalmente substituido através de 2 átomos de carbono ou de um átomo de carbono e um átomo de azoto, contendo no remanescente do anel fundido apenas átomos de carbono; ou iii) um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos opcionalmente substituido contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, unindo-se com um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos opcionalmente substituido através de 2 átomos de carbono ou de 1 átomo de carbono e I átomo de azoto, contendo no remanescente do anel unido 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto;

em que, sendo Het um sistema de anel mono-cíclico pode ser opcio nalmente substituido com até um máximo de 4 substituintes; e em que Het num sistema de anel bicíclico pode ser, opcionalmente, substituido com um máximo de 6 substituintes, sendo os referidos substituintes iguais ou definidos anteriormente.

Um sub-grupo mais particular de Het inclui si£ temas de anel êter cíclico ou tio-éter contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre, desde que quando estejam presentes 2. átomos de oxigénio e/ou enxofre, estejam nas posições não adjacentes no anel. Os referidos sistemas de anel de éter ou tio-éter cíclicos são opcionalmente condensados com um anel carbocíclico de 5 a 6 elementos. Estes sistemas de anel de êter ou tio-éter cíclicos podem também ser substituidos com um ou vários grupos alquilo (C^-Cg) , alquil (C-^-Cg) -oxi, alquil- (C^-C_g) -óxi-alquilo (^ -Οθ) ou hidroxi-alquilo (C-^-Cg) . Este subgrupo de radicais Het re presenta-se pelo símbolo Het?^-.

Os éteres e tio-éteres cíclicos típicos em que • R representa Het nos compostos dãpresenté invenção podem ser - representados pelas seguintes formulas

--, (CH

-F7-,

X

2'm

(c-4), (c-1), (c-2), (c-3),

2 em que cada um de X e X representam independentemente, 0 ou S; m representa 1 ou 2, cada um de representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), alquil-(C^-C^)-oxi-alquilo(C₁~C^) ou hidroxi-alqui lo(C^-C^) e rI^ representa um ãtomo de hidrogénio, halo ou alqui IoíC-j-Cj) .

Os éteres cíclicos mais particulares são seleccionados do grupo constituido por 1,3-dioxolanilo, opcionalmente substituido com alquilo(C^-C^); 1,3-dioxanilo, opcionalmente, substituido com alquilo(C^-C^); tetra-hidro-furanilo, opâionalmente substituido com alquilo(C₁~C₄); tetra-hidro-piranilo, opcionalmente substituido com alquilo(C^-C^); 2,3-di-hidro-l,4-ben zodioxinilo; 2,3-di-hidro-benzofurano e 3,4-di-hidro-l-(2H)-benzopiranilo, sendo o tetrayhidrofuranilo o preferido.

Outro sub-grupo mais particular de Het inclui sistemas de anel heterocíclíco que são seleccionados do grupo constituido por pirrolidinilo; piperidinilo; piridinilo que é, opcionalmente, substituido com 1 ou 2 substituintes cada um, independentemente, seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo (C^-Cg), tri-fluor-metilo, alquil-(C^-Cg)-oxi, amino-carbonilo, mono e di (alquilo-(C^-Cg)) aminocarbonilo, amino, mono e di (alquilo (C^-Cg))amino e alquil-(C^-Cg)-oxi-carbonilo; pirimidinilo que é, opcionalmente, substituido com 1 ou 2 substituintes cada um, independentemente, seleccionado de halo, hidroxi, ciano, al7

quilo(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi, amino e mono e di(alquil-(C^-Cg ))amino; piridazinilo que ê, opcionalmente, substituido com alquilo (C^-Cg) ou halo; pirazinilo que é, opcionalmente, substitui do com 1 ou 2 substituíntes cada um, independentemente, seleccio nado de halo, hidroxi, ciano, alquilo-(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi lamino, mono e di-(alquil(C^-Cg))amino e alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo; pirrolilo que é, opcionalmente, substituido com alquilo ( Ci~Cg)-oxi-carbonilo; pirrolilo que ê, opcionalmente, substituido com alquilo(C^-Cg); pirazolilo que ê, opcionalmente, substituido com alquilo(CL-CL); imidazolilo que ê, opcionalmente, subs tituido com alquilo(C^-C^); triazolilo que ê, opcionalmente, sub stituido com alquilo(C-^-Cg) ; quinolinilo, opcionalmente, substituido com um máximo de dois substituíntes cada um, independentemente, seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo (CL-CL) , al1 0 quil(C^-Cg)-oxi, amino, mono e di(alquil-(C^-Cg))amino e tri-fluoro-metilo; isoquinolinilo, opcionalmente, substituido com um máximo de 2 substituíntes cada um, independentemente, seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo-(C,-CL) , alquil-(C.-CL) -oxi, amino, mono e di(alquil-(C^-Cg))-amino e tri-fluoro-metilo quinoxalinilo, opcionalmente, substituido com um máximo de 2 sub stituintes cada um, independentemente, seleccionado de alquilo (Ci^-Cg), hidroxi, halo, ciano e alquil-(C^-Cg)-oxi, quinazolinilo, opcionalmente, substituido com alquilo(C^-Cg); benzimidazolilo, opcionalmente, substituido com alquilo (C,-CL) ; indolilo, ± Ό opcionalmente, substituido com alquilo(C^-Cg); 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinilo, opcionalmente, substituido com um máximo de 2 substituíntes cada um, independentemente, seleccionado de halo, hidroxi, ciano, alquilo(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi, amino, mono e di(alquilo(C^-Cg))amino e tri-fluoro-metilo; 5,6,7,8-tetra-hidroquinoxalinilo, opcionalmente, substituido com um máximo de 2 substituíntes cada um, independentemente, seleccionado de alquilo (C^-Cg) , hidroxi, halo, ciano e alquil (C-^-Cg) -oxi, tiazolilo opcionalmente substituido com alquilo (C,-CL) ; oxazolilo, opcio1 b nalmente, substituido com alquilo (Cb-CL) ; benzoxazolilo, opcio1 b nalmente, substituido com alquilo-(C^-Cg); benzotiazolilo, opcio nalmente, substituido com alquilo(C^-Cg). Este sub-grupo de ra• dicais Het ê representado pelo símbolo Het^.

Outros sistemas de anel heterooíclico particulares dentro deste sub-grupo são, por exemplo, piperidinilo, piridinilo, opcionalmente, substituidos com um máximo de 2 substituintes seleccionados de alquilo(C^-C^), ciano, halo, e trifluo ro-metilo; pirazinilo, opcionalmente, substituido com ciano, ha lo, alquil(C₁“C₄)-oxi-carbonilo e alquilo(C^-C^); e piridazinilo opcionalmente, substituido com halo.

Outro sub-grupo mais particular de Het inclui amidas cíclicas de 5 a 6 elementos, opcionalmente, substituidas contendo 1,2 ou 3 ãtomos de azoto, sendo o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, opcionalmente, condensado com um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo 1 ou 2 ãtomos de azoto ou 1 ãtomo de enxofre ou 1 ãtomo de oxigénio. Este sub-grupo de Het é representado, daqui em diante, pelo símbolo Het .

„ 4 5

As amidas monociclicas em que R e R representam Het nos compostos da presente invenção, podem ser representa das pelas formulas seguintes:

(d-1) (d-2)

R¹⁴ (d-3) (d-4)

13 em que X representa 0 ou S; R representa um ãtomo de hidrogê14 nio, alquilo(C.-C^) ou aril-alquilo(C,-C_r); R representa um aX o xo tomo de hidrogénio, halo, alquilo(C^-C^) ou arilo; G representa

-CH₂“CH₂, -CH=CH-, -N=N-, -C(=O)-CH ou -CH₂-CH₂-CH₂, em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser, individual ou indepen2 dentemente, substituidos por alquilo (C·, -C,-) ; e G representa -CH 13 1 b 4

-CH₂~, CH₂NR(R ) ou -CH₂-CH₂_CH₂-, em que um ou dois átomos de hidrogénio podem ser, individual ou independentemente, substi tuidos por alquilo(C^-Cg). As amidas bicíclicas típicas abrangi9

5 das pela definição de R e R representarem Het, podem ser repre sentadas pelas fórmulas seguintes:

(d-9)

NN (d-11)

5 em que X e X representam, individual e independentemente, 0 ou 15

S; cada um de R representa, independentemente, um ãtomo de hi- ⁶ drogênio, alquilo(C^-Cg) ou aril-alquilo(C^-Cg); cada um de R representa independentemente, um átomo de hidrogénio, halo, alquilo(C.“C_r) ou alquil(C_n-C_r)-oxi; R representa hidrogénio, ha .Lo _Lo θ lo, alquilo(C,-C_c) ou arilo; e cada um de R representa, independentemente, hidrogénio, alquil(C^-Cg)-oxi ou alquilo(C^-Cg) em que os radicais (d-5), (d-6), (d-7) e (d-8) podem estar liga das a, respectivamente, Alk ou X por substituição de um ãtomo de hidrogénio ou de um radical R e R por uma ligação livre;

G representa -CH=CH-CH=CH-, -(CH^-, -S- (CH ) ₂~, -S-(CH₂)₃, -S-CH=CH-,-CH=CH-O-, -NH-(CH ) -, -NH-(CH )₃~, -NH-CH=CH-, -NHί -N=CG-CH₂-, NH-CH=N- ou -NH-N=CH-; G⁴ representa -CH=CH-CH=CH-,

-CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH= CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=NOutros sistemas de anel heterocíclico particulares dentro deste sub-grupo são seleccionados do grupo constituído por 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo opcionalmente, substituido com alquilo(C^-Cg); 2-oxo-l-imidazolidinilo, opcionalmente, substituído com alquilo(C^-C^); 2,5-di-oxo-l-imidazoli dinilo opcionalmente substituido com alquilo(C₁-C₄); 3,4-di-hidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-ilo, opcionalmente, substituido com 1,2 ou 3 grupos alquil(C^-C^)-oxi; l-oxo-2-(1H)-ftalazinilo, alquilo(C^-C^); 5-oxo-5H-tiazolo/ 3,2-a/pirimidin-6-ilo, opcionalmente, substituido com alquilo(C^-C^); l,6-di-hidro-6-oxo-lpiridazinilo, opcionalmente, substituido com alquilo(C₁“C₄) ou halo; e 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-di-oxo-3-quinazolinilo.

Os compostos importantes dentro desta invenção são os compostos de fórmula (I) em que R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou halo; e/ou R representa um ãtomo de hidrogénio 3 amino ou alquil-(C-^-Cg)-amino; e/ou R representa um atomo de hidrogénio.

Outros compostos importantes nesta invenção são os compostos de fórmula (I) em que R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou halo; e/ou R representa um ãtomo de hidrogénio, amino ou alquil-(C^-Cg)-amino; e/ou R representa alquilo(C^-C₄)

Os compostos mais importantes são os compostos em que L representa ciclo-alquilo-(C~-C,) ou alquenilo(C_O-CM), □ Ό O O opcionalmente? substituido com arilo; ou L representa um radical de fórmula (b-1) em que R^ representa hidrogénio, ciano, ciclo-alquilo(C₃~Cg), ciclo-alcanona(Cg-Cg), arilo, di(aril)metilo ou Het; ou L representa um radical de fórmula (b-2) em que X representa 0, S ou NH e R representa hidrogénio, alquilo(C^-C₄), ciclo-alquilo (C^-Cg) , arilo ou Het; ou L representa um radical de fórmula (b—3) em que Y representa NR^ ou uma ligação directa,

R representa hidrogénio ou arilo e R representa hidrogénio, alquilo(C^-C₄), arilo, alquilo(C^-C₄)-oxi ou hidroxi; ou L representa um radical de fórmula (b-4) em que Y representa NH ou

10 uma ligaçao directa e R e R representam, individual e inde- 9 10 pendentemente, hidrogénio ou alquilo(C,-C.), ou R e R em com ~ 1 ⁴ 9 10 binaçao com o atomo de azoto que suporta os referidos R e R

podem formar um radical pirrolidinilo ou piperidinilo.

Os compostos mais interessantes são os compostos em que A representa o radical de fórmula (a-1) ou (a-2) em que o ãtomo de carbono adjacente ao ãtomo de oxigénio é, opcionalmente, substituido com um ou dois substituintes alquilo (C^) ·

Os compostos preferidos são os compostos mais interessantes em que L representa ciclo-alquilo (Ο,,-Οθ) ou alquenilo (Ο^-Οθ), opcionalmente, substituido com arilo; ou L representa um radical de fórmula (b-1) em que Alk representa alcano (C^-C^)-di-ilo e R representa ciano, ciclo-alquilo(C^-Cg), di-aril-metilo ou Het; ou L representa o radical de fórmula (b-2) em que Alk representa alcano(C.-C.)-di-ilo, X representa 0 ou NH 5 ⁴ e R representa hidrogénio, alquilo (C-,-C„ ) , ciclo-alquilo(C_o-C,) arilo ou Het; ou L representa um radical de fórmula (b-3) em que Alk representa alcano(C,-C.)-di-ilo, Y representa NH ou uma 7 I ⁴ ligaçao directa e R representa alquilo(C^-C^), arilo, alquilo - (C -C

4)-oxi ou hidroxi.

Os compostos mais preferidos são os compostos em que Het representa pirrolidinilo; piperidinilo; piridinilo, opcionalmente, substituido com alquilo(C.-C_r) ou ciano; pirazini lo opcionalmente substituido com alquilo(C^-Cg); benzimidazolilo opcionalmente, substituido com alquilo(C^-Cg); ou indolilo, opcionalmente, substituido com alquilo (C-^-Cg) ; ou Het representa um radical da fórmula (c-1), (c-2) ou (c-4); ou Het representa um radical de fórmula (d-1), (d—3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-12) ou (d-13).

Os compostos particularmente preferidos são os compostos em que Het representa tetra-hidrofuranilo, opcionalmen te, substituido com alquilo(C^-C^); 1,3-dioxalanilo, opcionalmen te, substituido com alquilo(C₁-C₄); 3,4-di-hidro-l-(2H)-benzopiranilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piridinilo, opcionalmente, substituido com ciano; pirazinilo, opcionalmente, substituido com alquilo(C^-C^); benzimidazolilo; indolilo; 2,3-di-hidro-2-oxo-l-Hbenzimidazolilo, opcionalmente, substituido com áLquilo ^^Cl^C4^^{; 2}“^{oxo_1 imiâazolidinil}°' °pci°^nal^mente/ substituido com alquilo (C^-C^) ; 3,4-di-hidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-ilo, op- 12 -

cionalmente, substituído com três grupos alquil-(C^^-C^)-oxi; 1-oxo-2- (1H) -ftalizinilo; 2,3-di-hidro-5-oxo-5H-tiazolo-/~3,2-a/ pirimidin-6-ilo, opcionalmente, substituído com alquilo(C^-C^);

5-oxo-5H-tiazolo-/ 3,2-a/pirimidin-6-ilo, opcionalmente, substituído com alquilo(C^-C^); 1,6-di-hidro-6-oxo-l-piridazinilo, opcionalmente, substituido com alquilo(C^-C^) ou halo; e 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-di-oxo-3-quinazolinilo.

Os compostos mais partícularmente preferidos são os compostos em que R representa um ãtomo de hidrogénio ou 2 de cloro; e/ou R representa hidrogénio, amino ou (1-metil-etil) 3 amino; e/ou R representa hidrogénio; e/ou L representa um radical de fórmula (b-1) em que representa ciano, ciclo-pentilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo, 7-metil-5-oxo-5H-tiazolo/ 3,2 -a/pirimidin-6-ilo; 3-etil-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo; l,6-di-hidro-3-métil-6-oxo-l-piridazinilo; ou L representa 5 um radical de formula (b-2) em que X representa 0 ou NH e R representa H ou 4-fluoro-fenilo; ou L representa um radical de fór mula (b-3) em que Y representa NH ou uma ligaçao directa e R re presenta metilo, etoxi ou 3,4,5-tri-metoxi-fenilo.

Os compostos mais preferidos são:

5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-piperidinil/-2H-l-benzopiran-8-carboxamida;

(-)-(R)-5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-4-piperidinil/-2H-l-benzopiran-8-carboxamida;

4- amino-5-cloro-2,3-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)-metil/-4-piperidinil/-7-benzofurano-carboxamida;

(-)-(R)-4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/“4-piperidinil/-7-benzofurano-carboxamida;

(+)-(S)-4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil_7-4-piperidinil7-7-benzofurano-carboxamida;

/2-/ 4-/ / / (5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8-il)carbonil/-l-piperidinil/etil/carbameto de etilo;

5- amino-6-eloro-N-/ 1-/ 4-(3-etil-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il) butil/-4-piperidinil/3 ,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8carboxamida;

4-/ / (5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8-il)carbonil/amino/-l-piperidiⁿo-butanoato de etilo;

5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-N-/ 1-(4-oxopentil)-4-piperidinil/-2H-l-benzopiran-8-carboxamida; e

4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-N-/ 1-(4-oxopentil)-4-piperidinil/-7-benzofuranocarboxamida, os seus estereo-isõmeros e os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis.

Para simplificar as representações estruturais dos compostos de fórmula (I) e de determinados materiais de partida e seus intermediários, o radical

R e ê representado, daqui em diante, pelo símbolo D.

Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se por N-alquilação de uma piperidina de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III)

L-W + H-D

Reacção de N-alquilação (I) (III) (II)

W como descrito na reacção de (III) com (II) e nos esquemas de reacção seguintes é um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, halo, de preferência, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metano-sulfoniloxi, 4-metil-benzeno-sulfoniloxi e grupos removíveis análogos.

A reacção de N-alquilação de (II) com (III) efectua-se, convenientemente, num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, água; um hidrocarboneto aromático, por . exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, cloro-benzeno 1 metoxi-benzeno e análogos; um alcanol, por exemplo, metanol,

etanol, 1-butànol e análogos; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, Y-butirolactona e análogos; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos ; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1,1'-oxibis-etano, tetra-hidrofurano e análogos; um solvente aprõtico polar, por exemplo N,N-di-metilformamida, N,N-di-metilacetamida, sulfóxido de di-metilo, tri-amida-hexametil-fosfórica, 1,3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1)-pirimidona, l,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,1,3, 3,-tetrametil-ureia, nitro-benzeno, l-metil-2-pirrolidinona e análogos, ou uma mistura desses solventes.

A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, carboxilato, amida, óxido, hidróxido ou alcóxido de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, óxido de cálcio, acetato de sódio, amida de sódio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio e análogos ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo N,N-di-metil-4-piridinamina, N,N-di-etilet'anamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, 1,4-di-aza-bi-ciclo/ 2,2,2/ octano, 4-etil-morfolina e análogos, pode utilizar-se para recuperar o ãcido que se liberta no decurso da reacção. Em alguns casos, a adição de um sal iodeto, de preferência, um iodeto de metal alcalino, ou um éter coroa, por exemplo, 1,4,7,10,13,16hexa-oxa-eiclo-octadecano e análogos, pode ser apropriada. A agitação e temperaturas algo elevadas pode aumentar a velocidade da reacção. Além disso, pode ser vantajoso efectuar a referida N-alquilação, sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, árgon livre de oxigénio ou gaz azoto. Alternativamente, a referida N-alquilação pode efectuar-se aplicando as condições conhe cidas na especialidade de reacções de catalisador de transferên eia de fase. As referidas condições incluem a agitação dos reagentes com uma base apropriada e, opcionalmente, sob uma cfcmosfe ra inerte como atrás definida, na presença de um catalisador de transferência de fase adequado tal como, por exemplo, um haloge neto, hidróxido, hidrogeno-sulfato de tri-alquil-fenil-metil-amónio, tetra-alquil-amónio, tetra-alquil-fosfónio, tetra-aril-fosfónio e catalisadores análogos. As temperaturas um pouco

elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade da re acção.

Nestas preparações e nas seguintes, os produtos de reacção podem isolar-se da mistura de reacção e, se necessário, purificarem-se posteriormente, de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade, tais como, por exemplo, extracção, destilação, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos de formula (I) podem também preparar-se por reacção de amidação de uma amida de fórmula

ou o seu derivado funcional, tal como, um halogeneto, um anidrido simétrico ou misto ou um éster, de preferência, um éster activado. Os referidos derivados funcionais podem ser gerados in situ, ou, se se desejar, serem isolados e depois purificados an tes da reacção com a amina de fórmula (IV). Os derivados funcionais podem preparar-se seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, por reacção do ácido carboxílico de fórmula (V) com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforilo e análogos ou, por reacção de um ácido carbo- 16 -

xílico de fórmula (V) com halogeneto de acilo, por exemplo, cio reto de acetilo, carbono-cloridrato de etilo e análogos. Os intermediários (IV) e (V) podem ligar-se na presença de umsgente adequado capaz de formar amidas, por exemplo, di-ciclo-hexil-di-imida, iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio e análogos.

As reacções de amidação podem efectuar-se, convenientemente, por agitação dos reagentes num solvente adequado inerte na reacção, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halo genado, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, metil-benzeno e análogos, um éter, por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e análogos ou um solvente aprõtico dipolar, por exemplo,

N,N-di-metil-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida e análogos. A adiI ~ ção de uma base adequada pode ser apropriada, em particular uma amina terciária tal como, N,N-di-etil-etanamina. A água, o ãtcool ou o ãcido que se libertam durante a reacção podem remover-se da mistura de reacção de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, destilação aze otrópica, complexação ou formação de sais. Além disso, pode ser conveniente proteger os grupos amino ou hidroxi durante a reacção para evitar reacções secundárias indesejáveis. Os grupos de protecção adequados incluem grupos facilmente removíveis, tais como, alquil(C^-Cg)-carbonilo alquil-(C^-C^)-oxi-carbonilo, aril -metilo, butilo terciário e grupos de protecção análogos.

Os compostos de fórmula (I) podem, alternativamente, preparar-se por reacção de N-alquilação redutiva de uma cetona ou aldeído apropriados de formula L’=0 (VI), sendo o referido L'=0 um composto de fórmula L-H em que dois átomos de hidrogénio gêmeos no radical alcano(C^-Cg)-bi-ilo ou ciclo-alcano (C -C_r)-di-ilo são substituídos por =0, com uma piperidina de

Ο Ό fórmula H-D (II).

L'=0 + (VI)

Reacção de N-alquilação redutiva

H-D (II) (I)

A reacção de N-alquilação redutiva pode efectuar-se, convenientemente, por redução de uma mistura dos reagen tes num solvente inerte na reacção adequado. Em particular, a mistura de reacção pode ser agitada e/ou aquecida para aumentar a velocidade de reacção. Os solventes adequados sao, por exemplo ãgua; alcanóis(C^-Cg), por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e análogos; ésteres, por exemplo, acetato de etilo,γ-butirolactona e análogos; éteres, por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, 1,1¹-oxi-bis-etano, 2-metoxi-etanol e análogos; solventes apróticos di-polares, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, sulfóxido de di-metilo e análogos; ácidos carboxilicos, por exem pio, ãcido acético, ácido propanõico, e análogos; ou uma mistura desses solventes. 0 termo procedimentos de N-alquilação redutiva conhecidos na especialidade significa que a reacção se efectua com ciano-boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu sal, por exemplo, formiato de amónio e agentes de redução análogos ou, alternativamente, sob atmosfera de hidrogénio, opcionalmente, a uma temperatura e/ou pressão elevadas na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e análogos. Para evitar posterior hidrogenação não desejada de determinados grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar veneno de catalisador apropriado à mistura de reacção, por exemplo, tiofeno, quinolina, enxofre e análogos. Nalguns casos pode, também, ser vantajoso adicionar um sal de metal alcalino à mistura de reacção tal como, por exemplo, cloreto de potássio, acetato de potássio e sais análogos.

Os compostos de fórmula (I) em que L representa 5 o radical de fórmula (b-2) e R representa arilo ou Het, sendo a

R representado por R , podem, alternativamente, preparar-se

R

R'

com um dos	seguintes procedimentos
5-a 1
-W	+ HX-Alk-D
(VII)	(I-b-2-a)
5 a-X-H	+ W2-Alk-D
(VIII)	(IX)

R^5_a-X-Alk-D (I-b-2-b)

2

Em (VII) e (IX) W e W sao grupos removíveis apropriados tais como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro ou bromo, alquil(C^-Cg)-oxi ou alquil-(C^-C )-tio, por exemplo, metoxi ou metil-tio. W³ pode também ser um grupo sulfonil-oxi ou um grupo piridínio.

As reacções de alquilação de (VII) com (I-b-2-a) e (VIII) com (IX) podem efectuar-se de acordo com os procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, por agitação dos reagentes sem um solvente ou num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno e análogos, um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e análogos, uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e aiãlo gos, um êter, por exemplo, 1,4-dioxano, l,l'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e análogos, um solvente aprótico polar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, sulfóxido de di-metilo, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidona e análogos ou uma mistura de dois ou mais de tais solventes. A adição de uma base apropriada, tal como, por exemplo,, um carbonato, hidrogeno -carbonato, hidróxido, alcóxido, hidreto, amida ou óxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio, óxido de cálcio e análogos, ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil -etanamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, 4-etil-morfolina e análogos, pode utilizar-se para recuperar o ãcido que se liberta durante a reacção. Em alguns casos a adição de um sal iodeto, de preferência, um iodeto de metal alcalino ou um éter coroa, por exemplo, 1,4,7,10, 13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano e análogos, pode ser apropriada.

Os compostos da fórmula (I) em que L representa o radical de fórmula (b-4), sendo os referidos compostos representados por (I-b-4), podem também preparar-se por reacção da piperidina de fórmula (X) com uma amina de fórmula (XI)

R¹⁰^

NH (XI)

II + W -C-Y-Alk-D

X

II

N-C-Y-Alk-D (X) (I-b-4)

10

Em (XI) R e R possuem os significados atras *

descritos. W representa um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro ou bromo; hidroxi, alquil (C^-Cg)-oxi ou alquil(C^-Cg)-tio, por exemplo, metoxi ou metil-tio. Os compostos de fórmula (I) em que L representa um radical de fórmula (b-4) e Y representa NR , sendo os referidos compostos representados por (I-b-4), podem também preparar-se por reacção de uma amida de fórmula (XII) com uma amina de fórmula (XIII). W representa um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, hidroxi; alquil(Ο^-Οθ)-oxi, por exemplo, metoxi,

R

X

II

N-C-W

H-NR

-Alk-D

R'

O

II o

N-C-NR -Alk-D (XII) (XIII) (I-b-4-a)

As reacçoes de (XI) com (X) e de (XII) com (XIII) efectuam-se, convenientemente, num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, uma cetona, por exemplo, acetona; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano; um éter, por exemplo, 1,1'-oxibisetano, tetra-hidrofurano e análogos; um solvente aprótico polar, por exemplo, N,N -di-metil-acetamida, N,N-di-metilformamida ou uma mistura desses solventes. Uma base apropriada, tal como, por exemplo, um carbo nato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, N,N-di-etil-etanamina ou N-(1-metil-etil) -2-propanamina pode utilizar-se para recuperar o ãcido que se liberta durante a reacção. As temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade de reacção.

ía (xiV) ou um seu (XIII) ₀

II r⁷-c-oh (XIV)

A

Os compostos de fórmula (I) em que L represeng ta um radical de fórmula (b-3) e Y representa NR , sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b-3-a), podem também preparar-se por reacção de um ãcido carboxílico de fõrmuderivado funcional com uma amina de fórmula

11

O 7 Q + H-NR -Alk-D -► R -C-NR -Alk-D (XIII) (I-b-3-a) reacção de (XIV) com (XIII) pode, em geiaL_z efectuar-se seguindo os procedimentos anteriormente descritos para a reacção de amidação de (V) com (IV).

Os compostos (I) em que L representa um radical - 4 de formula (b-1) em que R representa ciano, arilo ou Het, sendo — g o referido radical representado por R e os referidos compostos por (I-b-1), podem também preparar-se por reacção de adição de uma piperidina de fórmula (II) com um alqueno de fórmula (V) : num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno e anãlogos, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e anãlogos, uma cetona, por exemplo, 2-propanona e anãlogos, um êter, por exemplo, tetra-hidrofurano e anãlogos, ou uma mistura desses solventes.

R^ ^a-C2_galqueno-di-ilo-H + H-D —► R^ ^a-C2_galcano-di-ilo-D (XV) (II) (I-b-1)

Os compostos de fórmula (I) em que L representa 5 um radical de fórmula (b-2) em que X representa 0 e R representa H ou alquilo (C-,-C,) , sendo o referido radical representado

5-b ^{1 b} por R e os referidos compostos por (I-b-2-c) podem preparar-se por reacção de uma piperidina de fórmula (II) com um epóxido de fórmula (XVI).

R^{5 b} (XVI)

(II) (I-b-2-c)

A reacçao pode efectuar-se por agitaçao e, se se desejar, aquecimento dos reagentes num solvente inerte na re acção tal como, por exemplo, ãgua; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-meti1-2-pentanona; um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, l,l'-oxibisetano; um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol; um solvente aprõtico bipolar, por exemplo, N,N-di-metilformamida, N,N-di-metil-acetamida, análogos, ou uma mistura desses solventes.

Os compostos de fórmula (I) podem também conver ter-se entre si seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade de transformação de grupos funcionais. Alguns exemplos de tais procedimentos são citados adiante.

Os compostos de fórmula (I) contendo uma função hidroxi podem ser O-alquilados, de acordo com os procedimentos de O-alquilação conhecidos na especialidade, por exemplo, por agitação do primeiro com um agente de alquilação apropriado, se se desejar, na presença de uma base e de um solvente.

Os compostos de fórmula (I) que suportam um anel dioxolano protector podem ser desacetilizados para proporcio nar os compostos oxo correpondentes. A referida desacetilização pode efectuar-se seguindo os procedimentos na especialidade tais como, por exemplo, a reacção de materiais de partida num meio aquoso ãcido.

Os compostos de fórmula (I) contendo um substituinte ciano podem converter-se nas aminas correspondentes por agitação e, se se desejar, aquecimento dos compostos de partida ciano num meio contendo hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, platina em carvão, níquel Raney e catalisadores análogos e, opcionalmente, na presença de uma base tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo, N,N-di-etiletanamina e análogos, ou um hidróxido, por exemplo, hidró’ xido de sódio e análogos. Os solventes adequados são, por exem• pio, alcanõis, por exemplo, metanol, etanol e análogos; éteres,

por exemplo, tetra-hidrofurano e análogos ou uma mistura desses solventes.

Os compostos de formula (I) contendo um grupo amino podem também preparar-se por tratamento de um carbamato com uma base, tal como, por exemplo, um hidróxido, por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e análogos. Os slventes adequados são alcanóis, por exemplo, metanol, 2-propanol e análogos; éteres, por exemplo, tetra-hidrofurano e análogos.

Os grupos amino podem ser alquilados seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, N-alquilação, N-alquilação redutiva e métodos análogos, como atrás descritos.

Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo éster podem converter-se nos ácidos carboxílicos correspondentes seguindo os procedimentos de saponificação conhecidos na especialidade, por exemplo, por tratamento do composto de partida com uma solução alcalina aquosa ou uma solução ácida aquosa.

Os compostos de fórmula (I) em que R¹ representa halo podem converter-se nos compostos em que representa hidrogénio seguindo os procedimentos de hidrogenolise conhecidos na especialidade, por exemplo, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos compostos de partida num solvente inerte na reacção adequado, na presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio em carvão e catalisadores análogos.

Os compostos de fórmula (I) podem também conver ter-se nas fórmulas N-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade para a conversão de um azoto trivalente na sua forma N-óxido. A referida reacção de N-oxidação pode efectuar-se, em geral, por reacção do material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apro priado. Os peróxidos inorgânicos apropriados incluem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxido de um metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio, peróxido de bário e análogos; os peróxidos orgânicos apropriados incluem ácidos peroxi tais como, por exemplo, ãcido • benzeno-carboperoxõico ou ãcido benzeno-carboperoxõico substi23

tuido com halo, por exemplo, ãcido 3-cloro-benzeno-carboperoxõico e análogos, ácidos peroxo-alcanóicos, por exemplo, ãcido peroxo-acêtico e análogos, alquil-hidro-perõxidos, por exemplo, t-butil-hidroperoxido e análogos.

A referida N-oxidação pode efectuar-se num solvente adequado tal como, por exemplo, ãgua, um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol e análogos; um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, metil-benzeno, di-metil-ben zeno e análogos, uma cetona, por exemplo 2-propanona, 2-butanona e análogos, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-clo ro-metano, tri-cloro-metano e análogos ou misturas de tais solventes. Para aumentar a velocidade de reacção, pode ser apropria do aquecer a mistura de reacção.

Alguns dos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos enquanto que outros são novos. Podem preparar-se de acordo com metodologias conhecidas na especialidade para a preparação de compostos conhecidos ou compostos conhecidos semelhantes. Alguns deles estão descritos em P.P.E. 0389037. Os procedimentos para a preparação de outros intermediários são descritos adiante com mais pormenor.

Os intermediários de fórmula (II) podem ser derivados de uma piperidina apropriadamente substituida de fórmula (XVII) por reacção desta com um reagente de fórmula (V) ou um seu derivado funcional, seguida do procedimento de amidação descrito para a preparação de (I), partindo de (IV) e (V), e remoção subsequente do grupo de protecção P^ no intermediário (XVIII ) assim obtido seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, por hidrólise num meio ácido ou alcalino ou por hidrogenação catalítica dependendo da natureza de p\

(XVII)

Na reacção de (XVII) com (V) e nos esquemas de reacçSes seguintes representa um grupo de protecção adequado que ê facilmente removível por hidrogenação ou hidrólise. Os gru pos de protecção preferidos podem ser, por exemplo, grupos hidrogenizãveis, por exemplo, fenilmetilo e análogos ou grupos hidrolisãveis, tais como, alquil (C·^^)-oxi-carbonilo, por exemplo etoxi-carbonilo, benziloxi-carbonilo e análogos.

Os intermediários de fórmula (II) em que R representa H, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Il-a), podem, alternativamente, preparar-se como des crito no esuqema de reacção seguinte. Ά reacção de um isocianato de fórmula (XIX) com um intermediário de fórmula (XX) proporcio- - 3 na um intermediário de formula (XVIII) em que R representa H, sendo o referido intermediário representado pela fórmula (XVIII-a). Na fórmula (XX) W representa um metal alcalino, por exemplo, lítio, sódio e análogos; ou um halogeneto de magnésio, por exemplo, brometo de magnésio ou cloreto de magnésio. A reacção pode efectuar-se num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, um êter, por exemplo, tetra-hidro-furano, l,l’-oxibisetano, 1,2-dimetoxi-etano e análogos; um hidrocarboneto, por exem pio, pentano, hexano e análogos. A reacção pode efectuar-se de acordo com os procedimentos de reacção descritos em Tetrahedron Lettres, 27, 1971 (1986) ou em J.Or.Chem., 32 1273 (1967)

(XVIII-a) (H-a) remoção de P^

Os intermediários (XVIII-a) assim obtidos podem ser desprotegidos como atrás descrito para proporcionar os intermediários de fórmula (Il-a).

Os intermediários de fórmula (IV) podem ser derivados de uma piperidina de fórmula (XXI) apropriadamente substituída, por alquilação desta com um reagente apropriado L-W (III), seguindo os procedimentos de alquilação descritos para (I), partindo de (II) e (III) e, remoção, subsequente, do grupo de protecção no intermediário (XXII) assim obtido seguindo anteriormente des os procedimentos, conhecidos na especialidade, critos.

pM-alquilagSo.^^y- n_p^;

L-W (III)

R³ ~ , _π1 remoção de^P_IV (xxi) (XXII)

Os ácidos carboxílicos de fórmula (V) podem preparar-se a partir de intermediários de fórmula (XXIII), por tratamento com um alquil-lítio, por exemplo, n-butil-lítio, metil-lítio e análogos, ou um metal alcalino, por exemplo lítio, sódio e análogos; um metal de transição, por exemplo, magnésio, zionco, cádmio e análogos ou uma amida, por exemplo, amida de sódio e análogos, seguido de tratamento com C0_o ou um reagente

- 1 1 1 < de formula L -(C=O)-L . L representa um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, alquil-(C,-C_fi)-oxi, halo e análo6 -Lu gos. Na fórmula (XXIII) W representa hidrogénio ou um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo.

A referida reacção pode efectuar-se, convenien temente, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifãtico, por exemplo, pentano, hexano, ciclo-hexano e análogos, um solvente aromático, por exemplo, benzeno, clorobenzeno e análogos; um éter, por exemplo, tetra-hidro furano, 1,4-dioxano e análogos ou uma mistura desses solventes e, opcionalmente, na presença de uma amina, por exemplo, etanamina, N,N-di-etiletanamina, Ν,Ν,Ν', N'-tetra-metil-etilendiamina e análogos.

Os intermediários de fórmula (XXIII) em que representa um grupo removível reactivo, sendo o referido representado por w e sendo os referidos intermediários represen tados por (XXIII-a), podem, por seu turno, obter-se de (XXIV) seguindo os procedimentos de halogenação conhecidos na especialidade, opcionalmente, seguido da separação dos isómeros não desejados.

Por exemplo, um intermediário de fórmula (XXIV) pode ser halogenado com um di-halo-geneto, por exemplo, cloro, bromo e análogos, opcionalmente, na presença de um catalisador tal como, um ãcido de Lewis, por exemplo, cloreto férrico, brometo férrico, cloreto de alumínio e análogos. Um intermediário (XXIV) pode também ser halogenado com N-halo-amidas, por exemplo N-cloro-succinimida, N-bromo-succinimida e análogos. Nalguns casos a reacção pode ser catalisada por adição de ácidos, por exem pio, ãcido acético, ácido clorídrico e análogos. As reacções de halogenação podem, convenientemente, efectuar-se num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, ãgua; um hidrocarboneto alifãtico, por exemplo, pentano, hexano, ciclo-hexano e análogos ; um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno e análogos; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-cloro27

-metano, tetra-cloro-metano e análogos; um éter, por exemplo, l,l'-oxibisetano, tetra-hidrofurano e análogos; ou um solvente aprõtico dipolar, por exemplo, acetonitrilo e análogos.

Os intermediários de fórmula (XXIV) em que R^ ê diferente de hidrogénio, sendo R representado por R e os referidos intermediários por (XXIV-a), podem preparar-se por ha-

A reacçao de halogenaçao pode efectuar-se de acordo com os procedimentos de halogenaçao atrãs descritos para halogenaçao de (XXIV).

Os materiais de partida de fórmula (XXV) podem obter-se por ciclização de um intermediário de fórmula (XXVI) na presença de tri-brometo de boro ou de um ácido, tal como, por exemplo, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico e análogos, ou misturas destes ácidos com ãcido acético.

(XXVI)

(XXV)

No intermediário (XXVI) e nas descrições e es19 quemas de reacçao seguintes R representa alquilo(C^—C^).

Os intermediários de fórmula (XXVI) podem, por seu turno, preparar-se por desprotecção do ãlcool funcionalizado no intermediário (XXVII)

(XXVII) (XXVI) , 2

Na formula (XXVII) P representa um grupo de protecção tal como, por exemplo, tetra-hidropiranilo, butilo terciário, fenilmetilo e análogos. Estes grupos de protecção são facilmente removíveis por hidrólise com, por exemplo, um ãcido, por exemplo, ácido clorídrico, ãcido bromidrico, ãcido acêtico e análogos ou por hidrogenação catalítica na presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado. No caso de R representar amino, pode ser conveniente proteger este grupo durante as reacçôes anteriores e seguintes para evitar reacçôes secundárias não desejadas. Os grupos de protecção adequados são, por exemplo, alquil(C^-Cg)-carbonilo, alquil-(C^-Cg)-oxi-carbonilo, benzil-oxicarbonilo e aril-metilo. A remoção do grupo de protecção pode, em geral, efectuar-se por desbloqueamento, por exemplo, de um grupo alquil-(C^-Cg)-carbonilo com um ãcido ou uma base apropriados num solvente orgânico anidrico ou aquoso ou em ãgua; ou por hidrogenação catalítica na presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado de acordo com a natureza do grupo de protecção.

Os intermediários de fórmula (XXVII) podem obter-se por redução de um intermediário de fórmula (XXVIII)

(XXVIII) (XXVII)

É de considerar que na fórmula (XXVIII) e fórmulas subsequentes, um dos dois ãtomos de hidrogénio da cadeia de carbono pode ser substituído por um radical alquilo(C^-Cg), e n pode ser 0,1 ou 2. A ligação dupla da fórmula (XXVIII) pode ser reduzida por hidrogenação catalítica num solvente adequado, por exemplo, metanol ou etano e análogos na presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado, por exemplo, platina em carvão , paládio em carvão, níquel Raney e análogos, opcionalmente, a uma temperatura e/ou pressão elevadas.

Os intermediários de fórmula (XXVIII) podem pre parar-se por reacção de um aldeído (XXIX) com um ilido adequado 20 tal como, por exemplo, um ilido de fósforo (por exemplo R e 21

R representam arilo ou alquilo: reacçao de Witting) ou um ili20 do preparado a partir de um fosfonato (por exemplo R represen21 ta alquiloxi e R representa G : reacçao de Horner-Emmons).

R (XXIX)

R

R O C=O

I

H

^(C?2^}n (XXVIII) \ ₉

OP ilido pode obter-se por tratamento de um sal fosfõnio ou um fosfonato com uma base apropriada tal como, por exemplo, terc-butóxido de potássio, n-butil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio e bases análogos, sob uma atmosfera inerte e num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetra-hi-furano, 1,4-dioxano e análogos.

Os intermediários de fórmula (XXIX) podem, con venientemente, obter-se a partir de um derivado alquil-oxi-benzeno de fórmula (XXX) seguindo os procedimentos de formilação conhecidos na especialidade, seguido opcionalmente pela separação dos isõmeros não desejados.

formulação

R¹⁹0

I

R

C=0

I

H (XXX) (XXIX)

Por exemplo, o derivado alquil-oxi-benzeno de fórmula (XXX) pode ser formilado por reacção com uma base apropriada tal como, por exemplo, um alquil-lítio, por exemplo, metil-lítio, n-butil-lítio, e análogos, e reacção subsequente do derivado alquil-oxi-benzeno metilado assim obtido com uma formamida, por exemplo, Ν,Ν-dimetil-formamida, N-metil-N-fenil-formamida, e análogos. A formilação pode também efectuar-se sob condições de Vilsmeier-Haack (cloreto de fosforilo, formamida) ou Gattermann (cianeto de zinco (II), ãcido clorídrico) num meio ãcido.

Alternativamente, os materiais de partida de fórmula (XXV), em que A representa , em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituidos por alquilo(C^-C^), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXV-a-1), podem obter-se por ciclização de um intermediário de fórmula (XXVI-a-1) num meio ãcido de acordo com os procedimentos descritos em Het. Chem., 17, 1333 (1980).

(XXX)

É de notar que na fórmula (XXVI-a-1) e (XXV-a-1) um ou dois átomos de hidrogénio dos radicais etilo ou tetra-hidrofurano podem ser substituidos por um radical alquilo(0^-Cg) ·

Os intermediários desejados de fórmula (XXVI-a-1) podem obter-se a partir de um derivado alquil-oxi-benzeno de fórmula (XXX) por reacção deste com um derivado óxido de etileno num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, e análogos na presença de uma base. As bases apropriadas são, por exemplo, alquil-lítio, por exemplo, metil-lítio, n-butil-lítio e análogos.

Os intermediários de fórmula (V) podem também preparar-se por hidrólise do grupo éster de fórmula (XXXI) num meio alcalino ou ãcido aquoso.

hidrólise

-(V)

Em (XXXI) e nas descrições e esquemas da reac22 çao seguintes R representa um radical alquilo(C^-C^).

Os ésteres anteriores de fórmula (XXXI) podem, por seu turno, obter-se por halogenação dos intermediários de fórmula (XXII) de acordo com os procedimentos descritos anteriormente para a preparação dos intermediários de fórmula (XXIII-

Os intermediários de fórmula (XXXII), em que A representa -C(CH^)sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXXII-a-1) podem obter-se por ciclização dos intermediários fenil-alilo (XXXIII), na presença de um ãcido, por exemplo, ãcido fórmico, ãcido acético, ãcido bromídri co e análogos, ou uma mistura destes ácidos.

(XXXIII) (XXXII-a-1) intermediário fenil-alilo (XXVIII) pode preparar-se por um re-arranjo de Glaisen de um êter fenil-alílico de fórmula (XXXIV).

ch₂ (XXXIV) (XXXIII)

A referida reacção pode efectuar-se num solvente inerte na reacção a uma temperatura um pouco elevada, em particular, â temperatura de refluxo da mistura de reacção. Os solventes adequados são., por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos • ou aromáticos por exemplo, metil-benzeno, fenil-benzeno e anãlo - gos, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno e

anãlogos, alcoóis, por exemplo, ciclo-hexanol e anãlogos, éteres, por exemplo, l,l’-oxibisetano, l,l'-oxibisbenzeno e anãlogos, aminas, por exemplo, Ν,Ν-dimetil-anilina e análogos; solventes apróticos bipolares, por exemplo, N,N-dimetilformamida, l-metil-2-pirrolidinona e anãlogos. 0 êter fenil-alílico de fórmula (XXXIV) pode, por seu turno, preparar-se por reacção de 0alquilação de um intermediário fenol de fórmula (XXXV) com um reagente de alquilação de fórmula (XXXVI) seguindo os procedimen tos de O-alquilação conhecidos na especialidade.

Η 2 í^³ O-alquilação _? t? /=^

R O_C^Z R + CH₂=C-CH₂-W---»R%_C-Z R²

HO (XXXV) (XXXVI) ch₃_c ch₉ (XXXIV) / ^z c

CH„

Na fórmula (XXXVI) W é definido como anteriormente descrito para o intermediário (III). A reacção de O-alquilação pode, convenientemente, efectuar-se por mistura dos reagentes, opcionalmente, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, ãgua; um solvente aromático, por exemplo, benzeno e anãlogos; um alcanol(C^-Cg), por exemplo, etanol e anãlogos; uma Cetona, por exemplo, 2-propanona e anãlogos; um êter, por exemplo, tetra-hidrofurano e anãlogos; ou um solvente aprótico dlpolar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida e anãlogos. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, carbonato de potãs sio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio e anãlogos pode, opcionalmente, utilizar-se para recuperar o ãcido que se forma durante a reacçao.

Os intermediários de fórmula (XXXI), em que A representa -CH₂-CH₂~CH₂-, em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituidos por alquilo(C^-Cg), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXXI-a-2), podem obter-se por redução de 2H-benzopirano de fórmula (XXXVII) seguindo os procedimentos de redução descritos anteriormente para a

preparação de intermediários de fórmula (XXVII).

É de notar que na fórmula (XXXI-a-2) e nas fórmulas subsequentes (XXXVII) e (XXXVII) um ou dois átomos de hidrogénio do radical pirano ou da cadeia de carbono podem ser substituidos por alquilo(C^-Οθ).

Os intermediários de fórmula (XXXVII) podem pre parar-se por um re-arranjo de Claisen de um éter fenilico de fõr mula (XXXVIII) seguido de uma reacção de ciclização.

CH₂ _C = CH (XXXVIII) (XXXVII)

A referida reacçao pode efectuar-se de acordo com os procedimentos de reacção descritos em Elderfield, Hetrocyclic Compounds, Vol. 2, páginas 393-418. De preferência o re-arranjo efectua-se num solvente inerte na reacção a temperaturas superiores a 1OQ°C. Os solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, fenil-benzeno, di-fenil-metano, naftaleno, deca-hidro-naftaleno e análogos; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno e análogos; alcoóis, por

exemplo ciclo-hexanol e análogos; éteres, por exemplo, l,l’-oxibisbenzeno e análogos; ou solventes apréticos dipolares, por exemplo, N,N-di-metil-acetamida, Ν,Ν-dimertilformamida e análogos

Os intermediários atrás descritos podem também converter-se entre si seguindo outros procedimentos conhecidos na especialidade de transformação de grupos funcionais como anteriormente descrito para os compostos de fórmula (I).

Os intermediários de fórmula (II) e (XVII) em 12 3 1 que R , R , R , A e P possuem os significados anteriores sao considerados novos, e, como tal, representam um aspecto adicional da presente invenção.”

Os compostos de fórmula (I) podem possuir átomos de carbono assimétricos na estrutura. A configuração absoluta destes centros pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos R e S. Excepto se referido ou indicado de outro modo, a designação química dos compostos indica a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isomêricas, contendo as referidas misturas todos os diastereo-isõmeros e enantiõmeros da estrutura molecular básica. As formas estereoquimicamente isomêricas, assim como as suas misturas são, õbviamente, consideradas como estando dentro do âmbito desta invenção.

Os compostos de fórmula (I) contendo um radical alqueno podem estar presentes numa forma E ou Z, possuindo a re ferida notação E e Z os significados descritos em J.Org.Chem., 35, 2849-2868 (1970).

As formas estereoquimicamente isomêricas dos intermediários descritos nos esquemas de reacção anteriores e dos compostos de formula (I) podem obter-se por aplicação de pro cedimentos conhecidos na especialidade. Por exemplo os diastereo-isõmeros podem separar-se por métodos de separação física, tais como, destilação, cristalização selectiva, técnicas cromatogrãficas, por exemplo, distribuição em contra corrente, cromatograf ia líquida e técnicas análogas. Os enantiõmeros puros podem obter-se por separação dos racematos correspondentes, por exemplo, por cristalização selectiva dos seus sais diastereo-iso mêricos com agentes de resolução opticamente activos, cromatogra fia de derivados diastereo-isomêricos, eromatografia do racemato sob uma fase estacionária quiral e técnicas análogas. Alter36 nativamente, as formas enatiomêricamente puras podem obter-se, convenientemente, a partir das formas isoméricas enantioméricamente puras dos materiais de partida apropriados, desde que as reacções subsequentes ocorram de forma estereo-específica.

Os compostos de formula (I) e os intermediários de formula (II) , as formas N-õxido, os sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereo- isoméricas pos suem propriedades favoráveis de estimulação da mobilidade gastro-intestinal. Em particular os presentes compostos apresentam efeitos significativos de aumento da mobilidade no colon. A última propriedade ê claramente evidenciada pelos resultados obtidos no ensaio das contracções induzidas ascendentes do colon des crito adiante.

efeito estimulador dos compostos de fórmula (I) e (II) na mobilidade do sistema gastro-intestinal pode ser evidenciado, por exemplo, por vários modelos de ensaio descritos em The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,

234, 775-783 (1985) e em Drug Development Research 8, 243-250 (1980). O ensaio do esvaziamento gástrico de um elemento líquido em ratos, o ensaio do esvaziamento gástrico de um alimento acalõrico em cães conscientes depois da administração de limadina e o ensaio da amplificação de contracções induzidas pela estimulação transdermal do íleo de porcos da índia, todos descritos nos artigos atrãs referidos, revelam que o número representativo de compostos aceleram também de forma significativa o esvaziamento gástrico. Além disso, os presentes compostos de fór mula (I) e (II), as formas N-óxido, os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereo-isomêricas possuem um particular perfil de ligação ao receptor. Alguns grupos de compostos da presente invenção, parti, cularmente, aqueles em que o radical A é não substituído com al-, quilo(C^-Cg) possuem uma deficiente actividade antagonistica de 5HTg. A maior parte dos compostos desta invenção não apresentam qualquer afinidade de ligação ao receptor aparentemente nítida com receptores serotonérgicos-5HT, e serotonérgicos-õH^ e possuem pequena ou nenhuma actividade antagonistica dopaminêrgica.

Tendo em vista as suas propriedades de aumento da mobilidade gastro-intestinal os compostos desta invenção po37

dem ser formulados em varias formas com o objectivo de administração.

Para preparar as composições farmacêuticas des^ ta invenção, combina-se em mistura íntimia uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição de base ou ãcido, como o ingrediente activo, com um veiculo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma vasta variedade de formas, de acordo com a forma de preparação desejada para a adminis tração. Estas composições farmacêuticas estão, desejavelmente, numa forma de dosagem unitária adequada, de preferência, para administração oral, rectal ou para injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oiaL, po de utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, ãgua, glicõis, õleos, alcoóis e análogos no caso de preparações líquidas orais, tais como, suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos, tais como anidos açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e análogos, no caso de pÕ, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade na administração, as pastilhas e as cápsulas representam formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para as composições parentêricas, o veículo normalmente ê constituido por ãgua estéril, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo para auxiliar na solubilidade. As soluções injectãveis podem, por exemplo, preparar-se com veículos que incluem soluções salinas, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. As suspensões injectãveis também se podem preparar com veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e análogos.

Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo inclui, opcionalmente, um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente, em combinação com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos esses que não podem originar um efeito nocivo significativo para a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração â pele e/ou podem ser úteis para a preparação • das composições desejadas. Estas composições podem administrar- -se de várias formas, por exemplo, como um penso transdermal,

como uma aplicação ou como um unguento. Os sais de adição de ãcido de (I) devido à sua maior solubilidade em ãgua relativamen te à forma base correspondente são, obviamente, mais adequados na preparação de composições aquosas.

Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrãs referidas em formas unitárias de dosagem para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. As formas unitárias de dosagem como utilizadas na memõria descritiva e reivindicações refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo, cada unidade, uma quantidade prê-determinada de ingrediente activo, calcu lado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (incluindo pastilhas entalhadas ou pastilhas revestidas), cápsulas, pílulas, embalagens de põ, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e análogos, e os seus múltiplos segregados .

Tendo em vista a sua capacidade em estimular a mobilidade do sistema gastro-intestinal e, em particular, a sua capacidade para aumentar a mobilidade do colon, os compostos desta invenção são adequados para normalizar ou melhorar o esva ziamento gástrico e intestinal em indivíduos que sofrem de um distúrbio da mobilidade, por exemplo, uma peristalse diminuida do estômago e/ou do intestino delgado e/ou grosso.

Tendo em consideração a utilidade dos compostos da presente invenção, proporciona-se um método de tratamento de animais de sangue quente que sofrem de perturbações da mo bilidade do sistema gastro-intestinal, tais como, por exemplo, gastro-oareses, dispepsia flatulenta, dispepsia não ulcerosa, pseudo-obstrução, e, em particular, trânsito colõnico prejudica do. Este método consiste na administração sistémica de uma quan tidade estimulante da mobilidade gastro-intestinal eficaz de um composto de formula (I), um N-õxido, um sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, ou uma sua possível forma estereo-isomêrica, a animais dé sangue quente. Alguns compostos particulares desta invenção possuem também importância terapêutica no tratamento da mobilidade do intestino superior e perturbações

de refluxo gastro-esofãgico.

Para os especialistas torna-se fácil determinai a quantidade eficaz estimulante da mobilidade, a partir dos ensaios apresentados adiante. Em geral é contemplado que uma quan tidade eficaz estã compreendida entre 0,001 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo, e, mais preferivelmente, entre 0,01 mg/kg e 1 mg/ /kg de peso do corpo.

Os exemplos seguintes são considerados para ilustrar e não para limitar esta invenção em todos os seus aspec tos. Excepto se indicado de outro modo todas as partes são em peso.

Parte Experimental

A. Preparação dos Intermediários

Exemplo 1

a) A uma solução de 310 partes de 4-(acetilamino)-2-hidroxiben zoato de metilo em 2820 partes de N,N-di-metilformamida adicionaram-se, porção a porção, 71 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%) e, depois de agitação durante 1 hora â temperatura ambiente, um cristal de iodeto de potássio e 172 partes de 3-eloro-3-metil-l-butino sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se tudo durante 24 horas a 80^QC e depois verteu-se em NaOH a 10% (aq.). Extraiu-se o produto com di-cloro-metano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Agitou-se, suces sivamente, o resíduo em éter de petróleo e dissolveu-se em di-cloro-metano. Lãvou-se a última solução com ãgua, NaOH a 10% e ãgua e, depois, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica;

). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando, em duas fracções 41 partes (10,1%) de 4-(acetilamino)-2-(1,1-di-metil-2-propiniloxi)-benzoato de metilo (interm. 1).

b) Agitou-se uma mistura de 36 partes de intermediário 1 e 188 partes de N,N-di-metil-acetamida, durante 24 horas â temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em di-clorometano. Lavou-se esta solução com ãgua, Na OH a 5% e ãgua e depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica;

Cí^C^/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 23,7 partes (66,2% de 5-(acetilamino)-2,2-di-metil-2H-l-benzopiran-8-carboxilato de metilo (interm.2).

c) Hidrogenou-se uma mistura de 23,7 partes de intermediário e 198 partes de metanol, durante a noite â pressão normal e â temperatura ambiente, com 2 partes de catalisador paládio em carvão a 10%. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 21,2 partes (88,9%) de 5-(acetilamino)-3,4-di-hi-dro-2,2-di-metil-2H-l-benzopiran-8-carboxilato de metilo (interm. 3).

d) Agitou-se uma mistura de 21,2 partes de intermediário 3;

10,3 partes de N-cloro-succinimida e 158 partes de aeetonitrilo durante 2 horas â temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em di-cloro-metano. Lavou-se esta solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; C^C^/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção deseja da, proporcionando 23 partes (95,8%) de 5-(acetilamino)-6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-di-metil-2H-l-benzopiran-8-carboxilato de metilo (intermediário 4).

e) Agitou-se uma mistura de 20 partes de intermediário 4; 36 partes de hidróxido de potássio e 250 partes de água, durante 16 horas â temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, decantou-se o solvente e lavou-se o resíduo com di-cloro-metano (2 vezes). Acidificou-se a camada aquosa com 69,9 partes de HC1 (conc.). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se no vácuo a 70°C, proporcionando 13 partes (79,4%) de ãcido 5-ami nc-6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-di-metil-2H-l-benzopiran-8-carboxíli co; p.f. 165°C (interm. 5).

Exemplo 2

a) Agitou-se uma mistura de 58 partes de 4-(acetilamino)-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-7-benzofurancarboxilato de metilo, 123 partes de hidróxido de potássio e 1100 partes de água, durante horas â temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, aci41

dificou-se a mistura de reacção a pH 1 com HC1. Filtrou-se o precipitado e secou-se no vácuo a 80°C, proporcionando 36 partes (79,0%) de ãcido 4-amino-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-7-benzofuran carboxílico (interm. 6).

b) Agitou-se uma mistura de 36 partes de intermediário 6; 66,2 partes de ãcido sulfúrico e 142 partes de metanol durante 1/2 hora à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, alcalinizou-se a mistura de reacção eom metanol saturado com amónia, e depois evaporou-se. Fraccionou-se o resíduo entre di-clorometano e ãgua. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo a 0°C. Filtrou-se o produto e secou-se no vãcuo a 40°C, proporcionando 20 partes (53,2%) de 4-amino-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-7-benzofurancarboxilato de metilo (interm. 7).

c) Agitou-se uma mistura de 15,3 partes de intermediário 7;

23,3 partes de 2-iodo-propano, 9,13 partes de N,N-di-etil-etanamina e 72,1 partes de triamida hexanametil-fosfõrica durante 28 horas a 130°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água. Extraiu-se o produto com di-clorometano e lavou -se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; Cí^C^/CHgOH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de 2,2'-oxibispropano a O°C. Filtrou-se o produto e secou-se no vãcuo a 40°C, proporcionando 10 partes (54,2%) de 2,3-di-hidro-2,2-di-metil-4-/ (1-metil-etil)amino/-7-benzofurancarboxilato de metilo (interm. 8).

d) Agitou-se uma mistura de 9 partes de intermediário 8; 3,2 partes de hidróxido de sõdio e 60 partes de ãgua, durante 1 hora â temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, acidificou-se a mistura de reacção a pH 6 com HC1 (conc.). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com ãgua e secou-se no vãcuo a 60°C, proporcionando 7,2 partes (76,0%) de ãcido 2,3-di-hidro-2,2-di-metil-4-/ (1-metil-etil)amino/-7-benzofurancarboxílico (interm.9).

Exemplo 3

a) A uma suspensão de 17,0 partes de ãcido 4-amino-5-cloro-2,3

-di-hidro-7-benzofuran-carboxílico (preparado como descrito em

P.P.E.0389037) em 435 partes de tri-clorometano adicionaram-se, sucessivamente, 9,13 partes de N,N-di-etil-etanamina e 8,68 par tes de cloroformiato de etilo, mantendo a temperatura inferior a 5°C. Depois de agitação durante 2 horas com arrefecimento em gelo, adicionou-se tudo a uma solução de 14,5 partes de 4-amino-1-piperidinocarboxllato de etilo em 218 partes de triclorometa O ~ no a uma temperatura inferior a 5 C. Continuou-se a agitaçao du rante a noite â temperatura ambiente. Lavou-se a mistura de reac ção com NaOH a 5% (2x) e com ãgua (2x) e depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo, sucessivamente, com 2,2' exibispropano (3x) e cristalizou-se a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto, lavou-se com acetonitrilo e secou-se, proporcionando 19,7 partes (66,9%) de produto. Obteve-se uma quantidade adicional de 1,2 partes (4,1%) a partir das camadas combinadas de 2,2¹-oxibispropano. Produção total: 20,9 partes (71%) de 4-// (4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofura nil)carbonil/-l-piperidina-carboxilato de etilo; p.f. 158.6°C (Interm. 10).

b) Agitou-se uma solução de 18,4 partes do intermediário 10 e 28,0 partes de hidróxido de potássio em 125 partes de 2-propanol durante quase 4 horas â temperatura de refluxo. Evaporou-se o solvente e substitui-se por 100 partes de ãgua. Evaporou-se, de novo, a mistura e agitou-se o resíduo em 100 partes de água durante 15 minutos com aquecimento num banho de ãgua. Depois de arrefecimento, filtrou-se o sólido, lavou-se com ãgua e dissolveu-se em 2-propanol em ebulição. Adicionaram-se 400 partes de ãgua â solução. Filtrou-se o produto cristalizado depois de arrefecimento, lavou-se com ãgua e secou-se, proporcionando 12,35 partes (83,5%) de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-N-(4-piperidinil) -7-benzofurancarboxamida; p.f. 190.3°C (interm. 11).

Todos os intermediários apresentados no Quadro I foram preparados de uma forma semelhante.

Tabela 1

	Int.No.	R1	R2	-O-A-	Dados Físicos (p.l.)
	11	Cl	NH2	-°-<CH2>2-	190.3°C
	12	Cl	nh2	-o-(ch2)3-	158.5 C
	13	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CH2-	137.5UC
	14	Cl	nh2	-o-c(ch3)2-(ch2)2-	170.8°C
	15	Cl	H	-O-C(CH3)2-CH2-	173.6 C
	16	Cl	H	-°-(ch2)2-	-
	17	Cl	H	-O-C(CH?)9-(CH9)2-	126.3°C
	18	H	NH-CH(CH3)2	-O-C(CH3)2-CH2-

Exemplo 4

A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo) de 20 partes de (-)- (R)-tetra-hidro-2-furano-metanol e

39,2 partes de piridina adicionaram-se, gota a gota, 24,7 partes de cloreto de metanosulfonilo. Continuou-se a agitação â tempera tura ambiente durante 16 horas. Ã mistura de reacção adicionou-se di-clorometano e lavou-se tudo com HC1 IN, secou-se, filtrou

-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CE^C^/CH^OH 99:5:0.5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 26,7 partes (75,6%) de metano-sulfonato de (-)-(R)-tetra-hidro-2-furano-metanol (ês— — 20 ter; / oC/ = -15,78 (conc.=l% em CE^Cl^ (interm. 19).

* De uma forma semelhante preparou-se também:

• Metano-sulfonato de (+)-(S)-tetra-hidro-2-furano-metanol (éster)

·, / c£_/_d = +16,17 (conc.=l% em CH₂C1₂) (interm. 20).

Exemplo 5

A uma solução de 10 partes de 3-(ciclo-hexil-oxi)-1-propanol em 160 partes de di-cloro-metano adicionaram-se 11,2 partes de N,N-di-etil-etanamina e, gota a gota, 11,14 partes de cloreto de mateno-sulfonilo. Agitou-se tudo durante 9 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura de reacção com Na₂COg(aq.) e com ãgua e, depois, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂Cl₂/CHgOH 99:1). Evaporou-se o eluente da fra ção desejada e co-evaporou-se o resíduo com metil-benzeno. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 8,6 partes (57,8%) de metano-sulfonato de 3-(ciclo-hexiloxi)-1-propanol (éster) (interm. 21).

Exemplo 6

Agitou-se uma solução de 5,5 partes de 3,3-bis (4-fluoro-fenil)-1-propanol e 2,92 partes de cloreto de tionilo em 39,9 partes de di-cloro-metano durante 4 horas a 60°C. Evaporou-se a mistura de reacção e depois co-evaporou-se com metil-benzeno. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se essa solução com Na^O^ (aq.), ãgua e NaCl (sat.) e, depois, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia de coluna (gel de sílica; (C„H._„)O/n.hexano 2:98).

oz

Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 4,5 partes (76,7%) de 1-/ 3-cloro-l-(4-fluoro-fenil)propil/-4-fluoro benzeno (interm. 22).

B. Preparação dos compostos finais

Exemplo 7

Agitou-se uma solução de 2,96 partes de interme diário 11; 3,2 partes de carbonato de sódio e 160 partes de 4-metil-2-pentanona, durante 172 horas à temperatura de refluxo, utilizando um separador de ãgua. Adicionaram-se 3,6 partes de metano-sulfonato de tetra-hidro-2-furan-metanol (éster) e continuou-se a agitação à temperatura de refluxo durante 48 horas.

Absorveu-se a mistura de reacçao em di-clorometano e lavou-se essa solução com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 1,63 partes (42,9%) de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil _/-4-piperidinil/-7-benzofurancarboxamida; p.f. 175,4°C (comp.3)

Exemplo 8

Agitou-se uma mistura de 3,09 partes de intermediário 12; 3,18 partes de carbonato de sódio e 160 partes de

4-metil-2-pentanona â temperatura de refluxo utilizando um separador de ãgua. Adicionaram-se 2,74 partes de 6-(2-cloro-etil)-7-metil-5H-tiazolo/ 3,2-a/-pirimidin-5-ona e 0,1 partes de iodeto de potássio e continuou-se a agitação à temperatura de refluxo durante 36 horas. Evaporou-se a mistura de reacção e fraccionou-se o resíduo entre tri-cloro-metano e ãgua. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 90:10). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e levou-se o resíduo à ebulição em acetonitrilo. Depois de arrefecimento, filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 2,7 partes (53,8%) de 5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-N-/ 1-/ 2-(7-metil-5-oxo-5H-tiazolo/ 3,2-a/pirimidin-6-il)eti]/-4-piperidinil/-2H-l-benzopiran-8-carboxamida; p.f. 211,8°C (comp. 2).

Exemplo 9

Agitou-se uma mistura de 21,7 partes de intermediário 12; 5,7 partes de cloro-acetonitrilo; 9,2 partes de N, N-dietiletanamina e 430 partes de Ν,Ν-dimetilformamida, durante a noite a 60°C. Evaporou-se a mistura de reacção e ao resíduo adicionou-se Na^O^ (ag.). Extraiu-se o produto com diclorometano (3x) e secaram-se os extractos combinados, filtraram-se e evaporaram-se. Fez-se a suspensão do resíduo em acetonitrilo. Fil trou-se a primeira fracção do produto e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de síli46 ca; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 97:3). Evaporou-se o eluente das fracçoes desejadas e agitou-se o resíduo em acetonitrilo. Obteve-se uma segunda fracção do produto e secaram-se as fracçoes combinadas no vãcuo, proporcionando 22,1 partes (90,5%) de 5-amino-6-cloro -N-/ 1- (ciano-metil-4-piperidinil/-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran i -8-carboxamida; p.f. 194°C (comp.10).

Exemplo 10

Agitou-se uma mistura de 4,3 partes de 2-(3-clorpropil)-2-metil-l,3-dioxolano, 7,4 partes de intermediário ] 13; 4,7 partes de Ν,Ν-dietiletanamina, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 106 partes de N,N-dimetil£crraaiaiúa durante 17 horas a 70°C. Evaporou-se a mistura de reacção e ao resíduo adicionou-se Na₂CO₃ (aq.). Extraiu-se o produto com diclorometano e secou-se o extracto, Filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e triturou-se o resíduo em 2,2¹-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 2,1 partes (20,2%) de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-N-/ 1-/ 3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)propil/-4-piperidinil/-7-benzofurancarboxamida; p.f. 136,5°C. (comp. 8).

Exemplo 11

Agitou-se uma mistura de 6 partes do intermediá rio 14; 1,13 partes de 2-propenoni^,ferilo e 78 partes de 2-propanol, durante 4 horas â temperatura de refluxo. Evaporou-se a mis; tura de reacção e fez-se a suspensão do resíduo em 2,2'-oxibispropano. Filtrou-se o precipitado e secou-se no vãcuo a 60°C, proporcionando 6,8 partes (96,6%) de 5-amino-6-cloro-N-/ 1-(2-¾ ano-etil)-4-piperidinil/-3,4-di-hidro-2,2-di-metil-2H-l-benzopiran-8-carboxamida (comp. 25).

Exemplo 12

Reduziu-se uma mistura de 22 partes do composto . 10 em 356 partes de tetra-hidrofurano e 79 partes de metanol, â 1 pressão normal e temperatura ambiente, com 6 partes de níquel

Raney. Depois de se completar a reacção, filtrou-se o catalisador, e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por croma tografia de coluna (gel de sílica; CI^C^/CH^OH (NH^) 93:7). Eva porou-se o eluente da fracção desejada e triturou-se o resíduo, sucessivamente, em 2,2'-oxibispropano e agitou-se numa pequena quantidade de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se,pro porcionando 14 partes (63,0%) de 5-amino-N-/ 1-(2-amino-etil)-4-piperidinil/-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8-carboxamida; p.f. 130°C (comp. 11).

Exemplo 13

Agitou-se uma mistura de 16,7 partes do composto 55; 19 partes de hidróxido de potássio e 92 partes de 2-propanol durante 3 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e co-evaporou-se o resíduo com ãgua (2x) e depois fraccionou-se entre diclorometano, metanol e ãgua. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se, de novo, com diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de ãgua. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 8,3 partes (65,1%) de N-/ 1-(3-amino-propil)-4-piperidinil-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-7-benzofurancarboxamida hemi-hidratada; p.f. 123,1°C (compo. 71).

Exemplo 14

A uma mistura arrefecida (banho de gelo) de 2,3 partes do composto 11 e 74 partes de triclorometano adicionaram-se 0,86 partes de N,N-di-etiletanamina e, gota a gota, uma solu çao de 0,77 partes de cloroformiato de etilo em 40 partes de tri clorometano, mantendo a temperatura inferior a 10°C. Depois de agitação durante 1/2 â temperatura ambiente, lavou-se a mistura de reacção com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (gel de sílica; C^ C^/CH^OH(NHg) 95;5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 1,4 partes (50,7%) de / 2-/ 4-/ / (5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8-il)car48

bonil/amino/-l-piperidinil/-etil/carbamato de etilo; p.f. 160?3

C (comp. 16).

Exemplo 15

Agitou-se uma mistura de 3,67 partes do compos_ to 14, 1,85 partes de 2-cloro-lH-benzimidazol, 4,7 partes de N, N-dimetilaeetamida, uma quantidade catalítica de iodeto de potã ssio e 2,10 partes de carbonato de sõdio durante 3 horas a 120°

C. Depois de arrefecimento, diluiu-se a mistura de reacção com ãgua. Extraiu-se o produto com diclorometano (2x) e lavaram-se os extractos combinados com ãgua, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CE^C^/CH^OH(NHg) 95:5). Evaporou-se o eluen te da fracção desejada e converteu-se o resíduo num sal etanodioato (1:2) em etanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 0,56 partes (8,3% de etanodioato de 4-amino-N-/ 1/ 2-(lH-benzimidazol-2-il-amino)etil/-4-piperidinil/-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-7-benzofurancarboxamida (1:2) hemi-hidratado; p.f. 211,7°C (comp. 70).

Exemplo 16

Agitou-se uma mistura de 3,1 partes de 2-cloro-3-metil-pirazina, 4,4 partes do composto 14 e 0,79 partes de oxido de cálcio, durante 24 horas a 120°C. Depois de arrefecimen to, fracciónou-se a mistura de reacção entre diclorometano e NH^ OH (dil.). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se, de novo, com diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia de coluna (gel de sílica; C^C^/CH^OH(NH^) 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e triturou-se o resíduo em 2,2'-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 3,3 partes (59,9%) de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-N-/ 1-/ 2-/ (3-metil-2-pirazinil)amino/etil/-4-piperidinil/-7-benzofuran-carboxamida; p.f. 163,2°C (comp. 15).

Exemplo 17

Numa solução de 3,5 partes de intermediário 11 em 19,8 partes de metanol e 25 partes de ãgua fez-se borbulhar oxirano, durante 1 hora â temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção purificou-se o resíduo por cromatografia de ' coluna (gel de sílica; CHgClg/CHgOH(NHg) 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se no vãcuo a 70° C, proporcionando 1,64 partes (40,2%) de 4-amino-5-cloro-2,3-di! hidro-N-/ 1-(2-hidroxi-etil)-4-piperidinil/-7-benzofurancarboxa mida; p.f. 185,7°C (comp. 49).

Exemplo 18

A uma mistura de 12,2 partes do composto 8 e 83 partes de ãgua adicionaram-se 1,53 partes de ãcido sulfúrico. Depois de agitação durante 4 1/2 horas à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção numa mistura de NH^OH (dil.) e gelo. Extraiu-se o produto com di-cloro-metano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia de coluna (gel de sílica; CH^Clg/CHgOH(NHg) 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e triturou-se o resíduo em 2,2'-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 2,3 partes (40,3%) de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-di-metil-N-/ 1-(4-oxopentil)-4-piperidinil/-7-benzofurancar boxamida; p.f. 119,2°C (comp. 9).

Exemplo 19

a) Hidrogenou-se uma mistura de 7,6 partes do composto 3; 5 par tes de acetato de potássio e 158 partes de metanol, à pressão normal e 50°C, com duas partes de catalisador paládio em carvão a 10%. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 6,91 partes (100%) de 4-amino-2,3-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-4-piperidinil/-7-benzofuran-carboxamida (comp. 75).

b) Agitou-se uma mistura de 8 partes do composto 75; 5 partes de 2-iodopropano, 3,1 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e 25,8 partes de triamida hexametilfosfõrica durante 20 horas a 130°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em ãgua. Extraiu-se o produto com diclorometano e lavou-se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Absorveu-se o resíduo em 2,2'-oxibispropano. Depois da filtração, evaporou-se esta solução e absorveu-se o resíduo em 2-propanol. Adicionou-se 2,2’-oxibispropano para aumentar a cristalização. Filtrou-se o precipitado e dissolveu-se em diclorometano. Lavou-se esta solu ção com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃ OHÍNH^) 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e converteu -se o resíduo no sal etanodioato (1:1). Filtrou-se o pro duto e secou-se no vãcuo a 60°C, proporcionando 0,3 partes (2,7% ) de etanodioato 2,3-di-hidro-4-/ (1-metil-etil)-amino/-N-/ 1/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-4-piperidinil/-7-benzofuran-carboxamida (1:1); p.f. 211,7°C (comp. 76).

Exemplo 20

Agitou-se uma mistura de 5 partes do composto 63 e 230 ml de HCl 3N, durante 1 hora â temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, evaporou-se a mistura de reacção. Agitou-se o resíduo em 5 partes de ãgua. Filtrou-se o produto, lavou-se com um pouco de ãgua e secou-se no vãcuo a 70°C, proporcionando 1,7 partes (31,5%) de mono-cloridrato ãcido de 4-/^—/ (

5-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-8-il)-carbonil/amino/- 1-piperidinobutanõico mono-hidratado; p.f. 204,5°C (comp.68) Prepararam-se todos os compostos apresentados no quadro 2 seguin do os métodos de preparação descritos nos exemplos 7 a 20, como

Co.

No.

Ex.

No.

-0-ADados f ísie cos (p.f.)

(ch₂)₂C1

Cl

Cl

NH,

NH,

NH,

-0-(CH ) -o- (ch₂)₃-°-(ch₂)₂121.0°d

211.8°d

175.4°d ^CH3X^(CH2>3-ch₃-$-(ch₂)₃CH (CH₉)_— k

Cl

Cl

Cl

CHg-C-(CH₂)₃— cl

Cl

NH,

NH,

NH,

NH,

NH, °-(^CH2>2°-^(CH2⁾2-°-(ch₂)₃139.8°d

137.4°d

111.2°d

-O-(CH₂)₃- 104.9°C/H 0

-o-c(ch₃)₂-ch₂136.5°d ^CH3-^C-(C^H2)₃nc-ch₉H₂N-(cè₂)₂CX“'

Cl

Cl

Cl

Cl

NH,

NH,

NHÍ

N ^xNH-(CH₂)₂ nc-ch₂h₂n-(ch₂)₂(V ^CIi3

Cl

Cl

Cl

NH,

NH, z

NH, ^xn^nh-(ch₂)₂

NH, ^{14 H}5^C2°“^C’'^NH'’(CH )

Cl

NH,

-o-c(ch₃)₂-ch₂·

-0-(CH ) -o-(ch₂)< -°-(ch₂)₃-O-C(CH₃)₂-CH₂-O-C(CH₃)₂-CH₂-0-C (CH₃) ₂CH₂-o-(ch₂)₃119. T

194°C

130°C

178.8^C

110°C 155°C

163.2°C

1160.3°C

Cont.

jjjSJV»

17	10	F—/ V-O- (CH2) 3-	Cl	NH2	-O-C(CIÍ3)2-	ch2-	131.0°C
		0
18	14	h5c2o-c-nh-(ch2)2-	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-	CH2-	209.9°C
19	10	Ρ-θ-°-<αΙ2>3-	Cl	NH2	-o-(ch2)3		143.1°C
20	7	Â H C -N%-(CH,),5 2 \_/ 2 3 0	Cl	NH2	-°-C(CH3>2-	CH2-	199.9°C
21	7	H5C2-V/-(CH2>3-	Cl	™2	-0“(CH2) -	193.8°C	/(COOH)2
		O				I l/2H_0
		0
22	7	QCh2-	Cl	nh2	-°-(CH2>2-	190.2°C/(-)-(R)
		0				1 =-11 7° .5%CH_0H
23	7	O-CV	Cl	nh2	-°-(CT2)2-|	λ 1 191.6 C/(+)-(S) tf
		✓ 0\			/~CL /2θ — DO	í c . 5%CH OH-*·13·1 |
24	7		Cl	nh2	-O-C(CH3)2-	(ch2)2-	175.7°C
25	11	nc-(ch2)2-	Cl	nh2	-°-C(CH2>2-	(CH2>2-	155°C
26	12	H2N-<CH2>3	Cl	NH2	-o-c(ch3)2-	<ch2>2-	182.8°C
27	9	NC-CH? o „ CH_	Cl	nh2	-o-(ch2)2-		227.8°C
28	8	ÉTY 3	Cl	nh2	-0-c(ch3)9-	(CH2>2-	222°C
		0
29	11	nc-(ch2)2- 0 H5C2-AH-(CH2>3-	Cl	NH2			203.5°C
30	7	Cl	nh2	-o-(ch2)2-		149.8°C
		0
31	12	H2N-'CH2>2-	Cl	nh2	-o-(ch2)2-		157.8°C

- 53 Cont.

N CH,

Cl

NH-(CH₂)₂-

NC-(CH₂)₂~ ^H2^N-^(CH2⁾3(4-F-CgH₄)₂-CH- (CH₂)₄(4-F-C_gH₄)₂-CH-(CH₂)₃H₅C₂O-e-NH-(CH₂)₂NC-(CH₂)₃~ h₂n-(ch₂)₄-

loy,07 (CH₂)₂h₅c₂o-c-nh-(ch₂)₂-

NH,

-O-(CH₂)₂- 152.5 C/1/2H₂C

3 Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

NH,

NH,

NH,

H

H

NH,

NH,

NH,

NH,

NH,

NH,

NH,

NH,

-O-C(CH₃)₂-CH₂- 205.5 C

-O-C(CH₃)₂~CH₂-0-C (CHg) ₂-CH₂- 132.9°C/H₂0

0-C(CH₃)₂-CH₂-195.O°C/HC1 d

-O-C(CH₃)₂-CH₂-o-(ch₂)₂-O-C(CH₃)₂-CH₂-O-C(CH₃)₂~CH₂-o-(ch₂)₂-o-(ch₂)₂133.3 d

166.1

165.1

150.7

148

o.

-0- (CH-) --155. 6°C/HC13/2H„C ώ I

-O-(CH₂)₂182.0°d

0-C(CHg)₂“CH₂- 209.O^C

-O-C(CHg)₂-CH₂-229.O°C/HC1

- 54 Cont.

48	Ί	0 1! H5C2-ON <CH2’3-	Cl	nh2	-o-(ch2)3-	192.	9°C/(COOH)2 h2°
49	17	ho-(ch2)2-	Cl	nh2	-o-(ch2)2-	185.7°C
50	9	(CH3)2CH-O-(CH2)2-	Cl	nh2	-o-(ch2)3-	197.	9°C/(COOH)
		9				1/2H?O
51	9	H^O-C-CH -	Cl	NH2	-0-(CH2)3-		98.8°C
52	9	O-<CH2>2-	Cl	nh2	7o-(CH2)3-	250.	5°C/2HC1
						1/2H 0
53	10	(4-P-C6H4)2-CH-(CH2)4·	- c:	nh2	-O-C(CH^)	“Σ’	169.1°C
54	10	(4{F-CfiH4)2-CH-(CH9)q·	- c:	L NH2	“O“C(CH^)2“	•ch2-	169.O°C
55	10	h5c2o-c-nh-(ch2)3-	Cl	H	-0-c<ch3)2-	-ch2-	156.5°C/HC
56	10	(CH,)„CH-O-(CH ) -	Cl	nh2	-O-(CH ) -		H„O_ 237.2 C/HC1
57	10	92/-(0¾) 2-	Cl	NH2	-o-,ch2)2-		193.0°C
58	9	HcC„O-$-CH,5 2 2	Cl	nh2	-°-(CH2>2-		135.2°C
59	20	ho-$-ch2- 0	Cl	nh2	-o-(ch2)2-		237.5°C/HC1
60	20	HO-C-CH2-	Cl	nh2	-o-(ch2)3-		253.8°C/H2O
61	7	Ô-CH2-	Cl	nh2	-O-C(CH3)2-	CH2-	147.6°C
62	10	H5C2O-a-(CH2)3-	Cl	nh2	-o-(ch2>2-		220.7°C/HCl
63	10	H5C2O-fi-(CH2)3-	Cl	nh2	-°-<CH2>3-	186	o .4 C/(COOH)
64	9	F-^^-CH-CH- (CH2)	2~	Cl NE	2 -O-C(CH )	2_ch;	128.1°C/ ' / (E)

Cont.

8

8

20

20

10

15

13

7

7

7

19a

19b

9

8

10 <,N

CH, O (CH, 'N

CH, ho-C~(ch₂)₃ho-c-(ch₂)₃.CH-CH- (CH,

Cl

Cl

Cl

Cl

NH,

NH,

NH,

NH,

-o-(ch₂)₂-°-(^CH2>₃181.1°C

90.3°C

-O-(CH ) - 260.3 C/HC1 1/2 H₂O |

-O-(CH₂)₃- 2O4.5°C/HC1 h₂o ) - Cl H -O-C(CH ) -CH - 208.9 C/ ^{J 2 2}/HCl 3/2H O

h₂n-(^ch2)₃oo <y och₂C1

Cl

Cl NH₂ -O-C(CH₃)₂-CH₂“ 211.7 C /2 (COOH) ₂1/2H.

O-(CH₂) - Cl H ch₂CH, ch₂-O-C(CH ) -CH - 123.1C/1/ ^J ή /2H O

-O-C(CH₃)₂-CH₂- ₂₁₇>_c/h

I Cl 1/2H O -O-C(CH₃)₂-CH₂- 154.5°C/ /HC1 H₂O

Cl

NH,

-^o-(^CH2)₂-°-(ch₂)₂115°C

-0-(CH₉) - 211.7 C/(COOH)

I ^>-CH-CH-(CH₂)₂- Cl H -OHCH^- ^134.8^/(2) CH

Cl

2

H₅C₂O-C-NH-(CH₂)₃-O-C(CH₃)₂-(CH₂)₂- 97.7 C

Cl

-O-C(CH₃)₂-(CH₂)₂- 122.6°d

J L

h₂n-(ch₂)₃CZ ^CH2(ch₃)₂ch-o-(ch₂)₃nc-ch₂CH₃-C-(CH₂) h₂n-(ch₂)₂ ⁴-p-c6^h4-°-(^ch2)₃(4-F-_W2C_H-(C_H2>2

O

O

O^CH2HO-(CH₂)₂CH,

CH.

^CH-C- (CHJ ^H5^C2~^N\/^{N7 (CH}2^}4·

O

NC-CH₂ ^CH3_X<^CH2>3O ch₃-c-(ch₂)₃Cr

Cl

Cl

Cl

Η

H

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl ci

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Η

Η

Η *

*

Η

Η

Η

Η

Η

ΝΗ.

ί

ΝΗ, ί

Η

Η

Η

Η

Η

ΝΗ„

-O-C(CH₃)₂-(CH₂)₂- 128.6°(}

-O-C(CH₃)₂-(CH ) - 119.0 Ç

-O-C(CH ) -(CH ) - 215.4 C/HC1

-O-C(CH ) -CH -O-C(CH ) -(CH ) - 208.5° ² c/HCl

-o-c(ch₃)₂-ch₂-ο-(οη₂)₂2 HC1 134.0°d

-O-C(CH₃)₂-CH₂- 193.4°C/HC

-o-(ch₂)₂-o-(ch₂)₃-°-(^ch2)₃-o-(ch₂)₂-o-(ch₂)₂-O-(CH )p2 ^Z

-°-(^ch2)₂141.5°C

131.8°C

126.0°C

104.5°C

112.8°C

208.6°C

117.0°C

89.1°C

-O-(CH₂)₃- l26.5°C/(-)-(R) — —20 —ch₃oh⁼¹¹’⁸

Os compostos apresentados no quadro 3 prepararam-se de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos em qualquer dos exen pios precedentes (7 a 20) .

98	Q-<CH2>2-	-o-(ch2)3-
	1 Cl
99	N- (CH ) 2 2	-0-<ch2)3-
100	CCrc’	-O-(Ch2)3-
101	ÇjTCH2’	-°-(CH2>3-
	0
102	οΛζ™2’3 H	-°-<CH2>3-
103	^n^/nh-(ch2)4- CN	-o-(cn2)3-
104	yNH-(CH2)2-	-o-(ch2)3-

fe -......-
105	S N .CH- ori	-o-(ch2)3-
106	Y\CH ) 0 COOC2H5 O-N-(CH2>2-	-o-(ch2)3-
107	ch3°-(ch2)3-	-o-(ch2)3-
108	D-Uh2>3-	-o-(ch2)3-
109	(CH3)2CH-NH-(CH2)2-	-o-(ch2)3-
110 ! ί	(ch3)2ch-nh-(ch2)4-	-o-(ch2)3-
111	fl ' , H-C-NH-(CH ) .o ’ 24 H-C-NH-(CH2)2-	-o-(ch2)3
112	-o-(ch2)3-
113	fl H5C2O-C-NH-(CH2)4-	-O-(CH2)3-
114	H5C2c!-C-NH-(CH2)2-	-0-(ch2)3-
115	o-	-o-(ch2)3-
116	HO-(CH2)2-0-(CH2)2~	-O-(Ch2)3-
117	Λ HN_,N- (CH2)3-	-o-c(CH3)2-ch2-
118	F CH2	-O-C(CH3)2-CH2-
119	fhQ>- «-<CH2>3-	-o-c(CH3)2~ch2“
120	CH2=CH-CH2~	-O-C(CH3)2-CH2-
121	>-CH2—	-O-C(CH ) -CH 3 2 2
122	D-CH2~	-o-c(ch3)2-ch2-
• •	- 59 -

C. Exemplos farmacológicos

As propriedades estimulantes da mobilidade gass trointestinal dos compostos da presente invenção e, em particular, a sua capacidade para aumentar a contractilidade do colón podem ser demonstrados nos ensaios seguintes.

I

Exemplo 21

Contracções induzidas ascendem no colón.

A experiência efectuaou-se de acordo com procedimentos semelhantes aos escritos em The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985).

Suspenderam-se verticalmente segmentos de cólon de 4,5 em de comprimento, com uma pré-carga de 2g em 100 ml de uma solução D.e Jalon / KCl 5,6mM; CaCl₂.2HgO 0,54 mM; NaHCOg 5,9 mM; NaCl 154,1 mM; glicose 2,8 mM_/ a 37,5^U C e gaseificou-se com uma mistura de 95% de 0₂ e 5% de C0₂· Mediram-se as concentrações isotonicamente, com uma unidade de controlo transdutor de deslocamento HP 7 DCDT-100, JSID.

Depois de um período de estabilização de, apro—6 simadamente 20 minutos, administrou-se 3,4x10 de metacolina, em Intervalos de tempo de 15 minutos. Quando se obtiveram concentrações reprodutíveis, administrou-se o composto de ensaio â solução do banho. Seguiu-se o efeito do composto durante 10 minutos e expressou-se relativamente às concentrações máximas induzidas pela *6 metacolina 3,4x10 . 0 efeito, em percentagem, para um número representativo de compostos de fórmula (I) apresenta-se adiante no quadro 4.

Quadro 4

Co.	Dose	Dose
	-6	-7
No.	3.10 M	3.10 M
2		28
3	52	20
16	-	30
17	-	30
19	-	35
20	-	41
22	46	29
23	48	26
30	-	36
65	-	27
81		27

D, Exemplos de composição

As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas normais em formas unitárias de dosagem adequadas para administração sistémica ou tópica a animais de sani gue quente, de acordo com a presente invenção.

ingrediente activo (A.I.) como utilizado nestes exemplos refere-se a um composto de fórmula (I), um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomêrica.

Exemplo 22: Soluçoes orais

Dissolveram-se 9 g de 4-hidrobenzoato de metilo e lg de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 litros de ãgua purificada em ebulição. Em 3 litros desta solução dissolveram-se primeiro 10 g de ãcido 2,3-di-hidroxi-butanodióico e depois 20g do A.I. Combinou-se a última solução com a parte remanescente • da primeira solução e adicionaram-se 12 litros de 1,2,3-propano- triol e 3 litros de uma solução a 70% de sorbitol. Dissolveram61

-se 40 g de sacarina de sõdio em 0,5 litros de ãgua e adicionaram-se 2ml de essência de framboesa e 2ml de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se ãgua q.b. atê um volume de 20 ml proporcionando uma solução oral constituída por 5 mg do ingrediente activo por chávena de chã (5 ml). Deitou-se a solução resultante em recipientes adequc. dos.

Exemplo 23: Cápsulas

Agitaram-se, vigorosamente, em conjunto 20 g dc A.I., 6 g de lauril-sulfato de sõdio, 56 g de amido, 56 de lactose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Subsequentemente deitou-se a mistura resultante em 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequadas, incluindo cada uma 20 mg de A.I.

Exemplo 24: Pastilhas revestidas de película

Preparação do núcleo de pastilha

Misturou-se bem uma mistura de 100 g de A.I., 570 g de lactose e 200 g de amido e, em seguida, humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sõdio e 10 g de polivinilpirrolidona (Kllindon-K 90) em aproximadamente 200 ml de ãgua. Peneirou-se a mistura em põ húmida, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionaram-se, depois, 100 g de celulose microcris talina (Avicel) e 15 g de õleo vegetal hidrogenado (Sterotex). Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas, proporcionando 10000 pastilhas, incluindo, cada uma, 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metilcelulose (Methocel 60 HG) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps) em 150 ml de diclo rometano. Adicionaram-se, depois, 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 g de polietileno-glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a ulti62

ma solução â primeira e depois adicionaram-se 2,5 g de octadeca noato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de cór concentrada (Opaspray K-l-2109) e homogeneizou-se tudo. Revestiram-se os núcleos das pastilhas com a mistura assim obtida num dispositivo de revestimento.

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto de fórmula I: uma forma de N-Óxido, um sal ou uma sua fce isomêrica, em que: forma estereoquimicamenA ê um radical de fórmula I -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-

1,6-di-hidro-3-metil-6-oxo-l-piridazinilo; ou

L ser um radical de fórmula (b-2) em que XeOouNHeR ê H ou 4-fluorofenilo; ou

L ser um radical de fórmula (b—3) em que Y ê NH ou uma ligação ' 7 • directa e R e metilo, etoxi ou 3,4,5-trimetoxi-fenilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo cons tituido por

5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-4-piperidinil/-2H-l-benzopiran-8-carboxamida;

(-)-(R)-5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-4-piperidinil/-2H-l-benzopiran-8-carboxamida;

4- amino-5-cloro-2,4-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/- 4-piperidinil/- 7-benzofurancarboxamida;

(-)-(R)-4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-4-piperidinil/-7-benzofurancarboxamida;

(+)-(5)-4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-N-/ 1-/ (tetra-hidro-2-furanil)metil/-4-piperidinil/-7-benzofuran-carboxamida;

/ 2-/ 4-/ / (5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8-il)-carbonil/amino/-l-piperidinil/etil/carbamato de tilo;

5- amino-6-cloro-N-/ 1-/ 4-(3-etil-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)butil/-4-piperidinil/-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8-carboxamida;

4- / / (5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-8-il)carbonil/-amino/-l-piperidino-butanoato de etilo;

5- amino-6-cloro-3,4-di-hidro-N-/ 1-(4-oxo-pentil)-4-piperidinil/ -2H-l-benzopiran-8-carboxamida; ou

2), ou

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-

3), em que um ou dois ãtomos de hidrogénio nos radicais (a-1) a (a-3) pode ser substituido por um radical alquilo (^cp“^cg)? θ hidrogénio ou halo; R² ê hidrogénio, amino, mono ou di-alquil (C^-Cg)-amino ou alquil(^cp^-cg)-carbonilamino; R ê hidrogénio ou alquilo (C-^-Cg) ;

L é ciclo-alquilo(C^-Cg), ciclo-alcanona (C^-Cg), alquenilo-(C^63

-Cg) opcionalmente substituido com arilo ou L é um radical de fórmula

-Alk-R⁴ (b-1),

-Alk-X-R⁵ (b-2),

-Alk-Y-C(=0)-R⁷ (b-3), ou

-Alk-Y-C(=0)-NR⁹R¹⁰ (b-4), em que cada Alk é alcano (C,-C,)-diilo; e 4 - - 16

R ê hidrogénio, ciano, alquil(C₁~Cg)-sulfonilamino, ciclo-alquilo (C_o-C,) , ciclo-alcanona (C_c-C_r) , arilo, di-(aril)-metilo o o o b ou Het;

R ê hidrogénio, alquilo (C-C-), hidroxi-alquilo (C,-C,), ciclc

X U JL U /-alquilo (C_-C_r), arilo ou Het; X é 0, S, SO, ou NR ; sendo R° «J Ό Z.

hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou arilo; R^z ê hidrogénio, alquilo (^Cl^-Cg)ι ciclo-alquilo (C^-Cg), arilo, aril-alquilo (C^-Cg), di(aril)-metilo, alquiloxi (C,-C,) ou hidroxi; Y é N R& ou uma lig xo gação directa; sendo R° hidrogénio, alquilo (CH-C,) ou arilo;

9 10 - - ^{1 b} cada R e R independentemente e hidrogénio, alquilo (C,-C,),

J-q ° τη ciclo-alquilo (C_-C,), arilo ou aril-alquilo (C,-C,, ou R e R , ^b 9 ¹ 10 combinados com o atomo de azoto que suporta R e R podem fommar um anel pirrolidinilo ou piperidinilo sendo ambos opcionalmente substituidos com amquilo (C.-C,), arnino ou mono ou di-al9 io ° quil(C,-C,)-arnino, ou R e R combinados com o atomo de azoto ^{1 6} 9 10 que suporta R e R podem formar um radical piperazinilo ou 4-morfolinilo sendo ambos opcionalmente substituidos com alquilo ^^C1~^C6^' sendo cada arilo, fenilo insubstituido ou fenilo substituido com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo (C,-C_r), alquiloxi (C,-CJ, amino-sul fonilo, alquil (C^-Cg)-carbonilo, nitro, trifluoro-metilo, arnino -carbonilo; e sendo cada Het um anel heterocíclico penta ou hexagonal possuindo 1,2,3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, na condição de aão mais do que dois ãtomos de oxigénio ou enxofre estarem presentes, sendo o referido anel penta ou he xagonal opcionalmente condensado com um anel heterocíclico ou carbocíclico penta ou hexagonal contendo também 1,2,3 ou 4 heteroãtomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto na condição de o último anel não conter mais do que dois ãtomos de oxi64 génio e/ou enxofre e o número total de heteroátomos no sistema de aneis biciclico seja menor do que 6; quando Het ê um sistema de aneis monocíclico pode opcionalmente ser substituido com até 4 substituintes; quando Het ê um sistema de aneis biciclico pode opcionalmente ser substituido com atê 6 substituintes; sendo os referidos substituintes seleccionados entre o grupo constituído por halo-hidroxi, ciano, trif luoro-metilo, alquilo (Cj^-Cg) aril-alquilo(C^-Cg), arilo, alquiloxi (C^-Cg), alquil (C^-Cg)-oxi-alquilo (C^-Cg), hidroxi-alquilo (C^-Cg), alquil (C^-Cg)-tio, mercapto, nitro, amino, mono e di-alquil (C^-Cg)-amino,aril-alquil(C^-Cg)-amino, amino-carbonilo, mono e di-alquil (C^-C,)-amino-carbonilo, alquiloxi(C.-C,)-carbonilo, aril-alquil

Ό -LU (C.-C,)-oxi-carbonilo, um radical bivalente =0 e =S; na condição θ 5 Λ - de quando R fôr Het, Het está ligado a X num ãtomo de carbono, caracterizado por a) se N-alquilar uma piperidina de formula H-D (II) com um intermediário de formula L-W (III), em que W ê um grupo removível reactivo e L ê como definido anteriormente, num solvente inerte à reacção, opcionalraente na presença de uma base e/ou um iodeto;

b) se fazer reagir uma piperidinamina de fórmula (IV)

L (IV) em que R e L são como definido anteriormente com um ãcido carboxílico de formula (V) ou um seu derivado funcional, em que R , R e A sao como definido anteriormente num solvente inerte à reacção, opcionalmente na presença de um reagente susceptível de formar amidas;

c) se N-alquilar de uma forma redutora um intermediário de fór mula H-D (II) com uma cetona ou aldeído de fórmula L'=0 é um composto de fórmula L-H em que dois ãtomos de hidrogénio gêmeos no radical alcano (C-,-C,)-diilo ou ciclo-alcano (C_o-C,)-diilo lo 3 6 são substituidos por =0, num solvente inerte â reacção;

5-a 1

d) se fazer reagir um intermediário de fórmula R -W (VIII)

5 ** â. 5 ” ct ou R -X-H (VIII) em que R ê arilo ou Het, com uma piperidi2 na de fórmula HX-Alk-D (I-b-2-a) ou W -Alk-D, em que Alk e X sãc 1 2 ~ como definido anteriormente e W e W são ambos grupos removíveis reactivos num solvente inerte à reacção, proporcionando as5—a sim um composto de fórmula R -X-Alk-D (I-b-2-b);

- 9 10

e) se fazer reagir uma amina de formula R -NH-R (XI) em que

9 10 ~

R e R sao como definido anteriormente com um intermediário de formula W -C-Y-Alk-D (x) em que W ê um grupo removível reactivo e Y e Alk são como definido anteriormente, num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula

R‘

N - C - Y - Alk - D (I-b-4);

R¹⁰

f) se fazer reagir uma amida de fórmula ,9 \ O

A

R'

N - C - W' (XII) em que R e R sao como definido anteriormente e W e um grupo * 8 removível activo, com uma amina de fórmula H-NR -Alk-D (XIII), em que R e Alk são como definido anteriormente, num solvente

R' inerte â reacção, proporcionando assim um composto de fórmula ,9 ^R (Ι-Β-4-a);

N - C - NR^{8 * 10} - Alk - D

g) se fazer reagir um ãcido carboxílico de fórmula R -COOH (XIV) 7 em que R ê como definido anteriormente com uma amina de fórmu8 8 la HNR -Alk-D(XIII) em que R e Alk são como definido anteriormente num solvente inerte â reacção proporcionando assim um composto de fórmula

7 8

R - C - NR -Alk-D (I-b-3-a);

h) se fazer reagir uma piperidina de fórmula H-D (II) com um intermediário de fórmula R -alcano(C₂~Cg)-diilo-H (XV) em que R^{4 a}-alcano(C₂-Cg-diilo-D (I-b-1);

i) se fazer reagir uma piperidina de fórmula H-D (II) com um

R^^-^ 5-b epõxido (XVI) em que R ê H ou alquilo (C^-Cg) num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula HO-CH(R^{5 b})-CH₂-D (I-b-2-C);

e D representa o radical

12 3 em que R , R , R e A sao como definido anteriormente ou por op cionalmente se converter os compostos de fórmula (I) noutros segundo procedimentos de transformação de grupos funcionais conhe eidos na especialidade, e, se desejado, se converter um compostc de fórmula (I) num sal não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ãcido adequado, ou inversamente, se converter a forma salina na forma de base livre com alcali; e/ou se preparar formas N-óxido e suas formas estereoquimicamente isoméricas.

- 2^a Processo de acordo eom a reivindicação 1, ca1 2 racterizado por R ser hidrogénio ou halo; R ser hidrogénio, amino ou alquilo(C^-Cg)-amino; e R ser hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por L ser ciclo-alquilo (Cg-Cg) ou alquenilo(Cg-Cg) opcionalmente substituido com arilo; ou L ser um radical de fór

4 - - ~ mula (b-1) em que R ê hidrogénio, ciano, ciclo-alquilo(Cg-Cg), ciclo-alcanona (Cg-Cg), arilo, di-(aril)-metilo ou Het; ou L ser um radical de fórmula (b-2) em que X é 0, S ou NH e R⁵ é hidrogénio- alquilo (C_q-C.), ciclo-alquilo(C_-C,) arilo ou Het;

x 4 o b

OU

-8 ~

L ser um radical de fórmula (b-3) em que Y ê NR ou uma ligação directa, R ê hidrogénio ou arilo e R ê hidrogénio, alquilo (C^-C^), arilo, alquiloxi (C^-C^) ou hidroxi; ou L ser um radical de fórmula (b—4) em que Y ê NH ou uma ligação directa e cada

9 10 R e R e independentemente hidrogénio ou alquilo (C.-C.) ou

9 10 9 10 ^{1 4}

R e R combinados com o azoto que suporte R e R podem formar um radical pirrolidinilo ou piperidinilo.

- 4^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser um radical de fórmula (a-1) ou (a-2) em que o ãtomo de carbono adjacente ao ãtomo de oxigénio ê opcionalmente substituido com um ou dois substituintes alquilo (C^Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por L ser ciclo-alquilo (Cg-Cg) ou alquenilo (Cg-Cg ) opcionalmente substituido com arilo; ou L ser um radical de formula (b-1) em que Alk e alcano-diilo e R e ciano, ciclo-alquilo (Cg-Cg), diaril-metilo ou Het; ou d ser um radical de fór mula (b-3) em que Alk ê alcano-diilo(C^-C^), Y ê NH ou uma liga ção directa e R? é alquilo (C^-C^), arilo, alquiloxi (C^-C^) ou hidroxi.

- 6^a Processo de ãcordo com a reivindicação 5, caracterizado por Het ser pirrolidinilo; piperidinilo; piridinilo opcionalmente substituido com alquilo (C.-CJ ou ciano; pirazi1 6 nilo opcionalmente substituido com alquilo(C.-C_r); benzimidazo1 b lilo opcionalmente substituido com alquilo (C^-Cg); ou indolilo opcionalmente substituido com alquilo (C^-Cg); ou Het ser um ra dical ou fórmula (C-l), (C-2) ou (C-4); ou

Het ser um radical de formula (d-1), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), l (d-12) ou (d-13).

- 7^a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Het ser tetra-hidrofuranilo opcionalmente substituido com alquilo(C^-C^); 1,3-dioxolanilo opeionalmente substituido com alquilo (C^-C^); 3,4-di-hidro-l(2H)-benzopiranilo; pirrolidinilo, piperidinilo; piridinilo opcionalmente substituido com ciano, pirazinilo opcionalmente substituido com alquilo (C^-C^); benzimidazolilo; indolilo; 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo opcionalmente substituido com alquilo(C^-C^); 2-oxo-1-imidazolidinilo opcionalmente substituido com alquilo (C^-C^) ; 3,4-di-hidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-ilo opcionalmente subs tituido com três grupos alquiloxi (C^-C^) ; l-oxo-2 (lHgftalazinilo; 2,3-di-hidro-5-oxo-5H-triazolo-/ 3,2-a/pirimidin-6-ilo opcic nalmente substituido com alquilo (C^-C^); 5-oxo-5H-tiazolo-/ 3,2 -a/-pirimidin-6-ilo opcionalmente substituido com alquilo (C^C^); l,6-di-hidro-6-oxo-l-piridazinilo opcionalmente substituido com alquilo (C^-C^) ou halo; e 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-quinozolinilo.

- 8^a Processo de acordo com a reivindicação 6, ca1 2 racterizado por R ser hidrogénio ou cloro; R ser hidrogénio, amino ou (1-metil-etil)amino R ser hidrogénio; e L ser um radical de fórmula (b-1) em que R^ ê ciano, ciclo-pentilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 7-metil-5-oxo-5H-tiazolo/ 3,2-a/ pirimidin-6-ilo; 3-etil-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo;

4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-N-/ 1-(4-oxopentil)-4piperidinil/-7-benzofuran-carboxamida ou uma forma estereoquimicamente isomérica ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável.

- 10^a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo inerte.

·*. »

A requerente reivindica a prioridade do pedij do de patente britânico apresentado em 6 de Março de 1990, sob ' ο N9 9005.014.7.