PT95745A

PT95745A - Processo para a preparacao de derivados imidazolicos condensados com accao antagonista da angiotensina ii e de composicoes farmaceuicas qoe os contem

Info

Publication number: PT95745A
Application number: PT95745A
Authority: PT
Inventors: Teruo Oku; Hiroyuki Setoi; Hiroshi Kayakiri; Takayuki Inoue; Akio Kuroda; Akira Katayama; Masashi Hashimoto; Sigeki Satoh; Hirokazu Tanaka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1991-09-13
Also published as: IL96019A0; HU906947D0; JPH03184976A; KR910007927A; EP0426021A1; FI905200A0; AU6560390A; IE903815A1; JPH03188076A; HUT55779A; CN1051358A; CA2028880A1; NO904694D0; PH27020A; NO904694L

Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS IMIDAZÓLICOS CONDENSADOS COM ACÇÃO ANTAGONISTA DA ANGIOTENSINA II E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a novos derivados imidazó-licos condensados e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Mais especialmente, diz respeito a novos derivados imidazólicos condensados e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com acção farmacológica, como, por exemplo, capacidade para antagonisar a angiotensina II ou outra similar, ao processo para a preparação dos mesmos compostos, a composições farmacêuticas que os contêm e à utilização desses compostos como medicamentos.

De acordo com o que acabámos de referir um dos objectivos da presente invenção consiste em proporcionar derivados imidazólicos condensados ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico úteis como potentes antagonistas selectivos dos receptores da angiotensina II.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar processos para a preparação desses derivados imidazólicos condensados ou dos seus sais. -2-

ί .¾

Ainda outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente activo, os derivados imidazólicos condensados citados antes ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Finalmente, tom outro objectivo da presente invenção consiste em utilizar estes derivados imidazólicos condensados ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como medicamentos, tais como antagonistas da angiotensina II utilizáveis no tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela angiotensina II, como, por exemplo, hipertensão (por exemplo, hipertensão essencial, hipertensão renal, etc.), insuficiência cardíaca, ou outra situação similar no homem ou em outros animais.

Os derivados imidazólicos condensados da presente invenção são novos e podem representar-se pela fórmula geral :

-3- f na qual representa um grupo alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo inferior ou alquil (inferior)-tio; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical imino;

J R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; A representa um grupo alquileno inferior; e \ Z representa um grupo

ou

J

ou um grupo de fórmula geral Λ I2 ^x3 4 -4- 3 na qual

Xp X2, X3 e X4 representam, cada um, um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral CR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalquilo inferior, carboxilo esterifiçado, halogenoalcoxi inferior ou hidroxi, com a condição de, pelo menos, um dos símbolos Xp X2, X^ e X^ representar um átomo de azoto.

De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I que constituem 0 objecto da mesma podem preparar-se utilizando os processos seguintes : Processo 1

Processo 2

+ r5-a-^

R3 N-N

N

R

li N (IV) ou um seu sal (III) ou um seu sal 2 /

ou um seu sal

J

Processo 3

Remoção do grupo protector do radical imino

ílb) ou um seu sal -6- Processo 4'

(V) ou um seu sal

J

ou um seu sal

ί *

ou um seu sal em que R^, R2, R3, A e Z tem os significados definidos antes, R2a representa um grupo protector do radical imino e R^ é um resto de um ácido.

Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral (I), (Ib), (III), (IV), (V) e (VI) são os sais convencionais não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e podem incluir sais derivados de uma base ou sais de adição de ácido e de, por exemplo, uma base inorgânica, tal como um sal de metal alcalino (por exemplo um sal de sódio, um sal de potássio, -um sal de césio, etc.), um sal de um metal alcalino-terroso (por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc.), um sal de amónio; um sal derivado de uma base orgânica, como por exemplo, um sal derivado de uma amina orgânica (por exemplo um sal de trietil-

/ c amina, um sal de piridina, um sal de picolina, um sal de etanol-amina, um sal de trietanolamina, um sal de diciclo-hexilamina, um sal de N,N'-dibenziletilenoamina, etc.), etc; um sal de adição de um ácido inorgânico (por exemplo, um cloridrato , um bromidrato, um sulfato, um fosfato, etc.); um sal de adição de um ácido carboxílico orgânico ou de um ácido sulfónico orgânico (por exemplo um formato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um tartarato, um metanossulfonato, um benzenossulfonato, um £-toluenossulfonato, etc.); um sal derivado de um aminoãcido básico ou ácido (por exemplo a arginina, o ácido aspártico, o ácido glutâmico, etc.); ou outros similares, considerando-se o exemplo preferido um sal de adição de ácido.

Em seguida exemplifica-se e ilustra-se pormenorizadamente as diversas definições que a presente invenção engloba no seu âmbito, apresentadas tanto nas descrições precedentes como nas subsequentes da presente memória descritiva.

J 0 termo "alquilo" significa 1 a 6 átomos de carbono de preferência 1 a 4 átomos de carbono, salvo indicação em contrário.

Grupos "alquilo inferior" apropriados podem incluir grupos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, como, por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, de preferência grupos com 1 a 4 átomos de carbono ou outros similares, dos quais se dá maior preferência aos grupos propilo, butilo e pentilo. -9- /

Grupos "alquileno inferior" apropriados são grupos com 1 a 6 átomos de carbono, entre os quais se podem incluir grupos metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetra-metileno, metiltrimetileno, dimetiletileno, haxametileno ou outros similares, dos quais se dá maior preferência ao grupo metileno.

Os grupos "carboxilo esterifiçados" apropriados podem incluir grupos alcoxi carbonilo inferior (como, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.) e outros similares.

Os "grupos protectores do radical imino" apropriados podem incluir grupos convencionais, de preferência, os grupos aralquilo inferior tal como um grupo mono-(ou di- ou tri-)fenil-alquilo inferior (por exemplo, benzilo, benzidrilo, tritilo, etc.), acilo, tal como um grupo Ν,Ν-dialquil (inferior)-sulfamoílo (por exemplo, Ν,Ν-dimetilsulfamoílo, etc.), alcano(inferior)-sulfonilo (por exemplo, mesilo, etc.), areno-sulfonilo (por exemplo, tosilo, etc.), e outros similares, dos quais o mais preferido é o grupo tritilo.

Os grupos "alcoxi inferior" preferidos podem incluir grupos de cadeia linear ou ramificada, como, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, _t-butoxi, penti-loxi, hexiloxi ou outros similares, de preferência um grupo alcoxi e com maior preferência um grupo alcoxi dos quais o de maior preferência é um grupo metoxi. -10-

iZ

Os átomos de "halogéneo" apropriados são os átomos de flúor, cloro, bromo e de lodo.

Os grupos "halogenoalquilo inferior" apropriados podem incluir grupos mono- ou di- ou tri-halogenoalquilo inferior, tais como os grupos cloroetilo, dibromoetilo, trifluorometilo, trifluorometilpropilo e outros similares.

Os "restos de um ácido" apropriados podem incluir átomos de halogéneo, tais como os citados antes ou outros similares.

Os grupos "cicloalquilo inferior" apropriados são aqueles que contém 3 a 6 átomos de carbono e entre os quais se podem incluir os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo--hexilo, e outros similares.

Os grupos "alquilo(inferior)-tio" apropriados podem incluir grupos metiltio, etiltio, propiltio, hexiltio e outros similares.

Os grupos "halogenoalcoxi inferior" apropriados podem incluir grupos mono- ou di- ou tri-halogenoalcoxi inferior, tal como um grupo cloroetoxi, dibromoetoxi, trifluorometoxi, trifluoro etoxi (por exemplo, um grupo 2,2,2 - trifluoroetoxi, etc.) e outros similares.

As associações preferidas dos símbolos Xp X£, X3 e X^ são, especialmente, as seguintes : e representa um átomo de azoto, X2» X3 e X^ representam cada um, um grupo CH; X4 representa um átomo de azoto, e

Xp X2 e X^ representam cada um, um grupo CH; X^ representa um átomo de azoto, X-j^ representa um grupo de fórmula geral CR^na qual R^a representa um grupo alquilo inferior, e X2 e X^ representam, cada um, um grupo CH; X^ representa um átomo de azoto, X2 representa um grupo de fórmula geral CR^, na qual R^k representa um grupo alquilo inferior ou um átomo de halogéneo, e

XjL e X3 representam cada um, um grupo CH; X^ representa um átomo de azoto, X^ representa um grupo de fórmula geral CR^a na qual R^a tem o significado definido antes, X2 representa um grupo de fórmula geral CR^c na qual R^c representa um átomo de halogéneo; e X^ representa um grupo CH; X^ representa um átomo de azoto, -12- X^ e X2 representam, cada um, um grupo CH, e

Xg representa um grupo de formula geral CR^, na qual R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior ou hidroxi. X-j^ e X^ representa, cada um, um átomo de azoto, e X2 e Xg representam, cada um, um grupo CH; X2 e X^ representam, cada um, um átomo de azoto, e X·^ e Xg representam, cada um, um grupo CH;

Xl e Xg representam, cada um, um átomo de azoto, e X2 e X^ representam; cada um, um grupo CH.

Os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) que constituem 0 objecto da presente invenção apresentam-se seguidamente, descritos em pormenor. PROCESSO 1

Os compostos de formula geral (I) e os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral II a uma reacção de formação de um grupo tetrazol. 13-

'V 0 agente a utilizar na presente reacção pode incluir um agente convencional capaz de transformar um grupo ciano em um grupo tetrazol, tal como uma azida, por exemplo, uma azida de um metal alcalino (por exemplo, azida de potássio, azida de sódio, etc.), uma azida de trialquil (inferior)-estanho (por exemplo, a azida de trimetil-estanho, etc.), uma azida de triaril-estanho (por exemplo, azida de trifenil-estanho, etc.) ou outra similar. A presente reacção realiza-se, normalmente, no seio de um dissolvente, como, por exemplo, xileno, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, piridina, acetonitrilo, dimetil-formamida ou qualquer outro dissolvente que não actue desfavoravelmente sobre a reacção. A temperatura da reacção não é factor crítico, podendo a reacção realizar-se, geralmente, sob aquecimento moderado ou mais intenso, de preferência sob aquecimento mais intenso.

J PROCESSO 2

Os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, e os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral III ou um seu sal com um composto de fórmula geral (IV) ou um seu sal. A presente reacção realiza-se usualmente, na presença de uma base tal como um alquil-lítio (por exemplo, n-butil-lítio, etc.), um hidreto de um metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), uma dialquiKinferior)-amina (por exemplo, a diisopropilamina, etc.), uma trialquil(inferior)--amina (por exemplo, a trimetilamina, a trietilamina, etc.), a piridina ou os seus derivados (por exemplo, a picolina, a luti-dina, a 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou outras similares. A presente reacçio realiza-se, geralmente no seio de um dissolvente, tal como dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida, benzeno, tetra-hidrofurano, ou qualquer outro dissolvente que não afecte a reacçio. No caso de se utilizar uma base líquida, esta pode utilizar-se também como dissolvente. A temperatura da reacçio não i um factor crítico, e a reacçio realiza-se, usualmente, sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento. PROCESSO 3

Os compostos de fórmula geral (Ib) ou os seus sais, de acordo com a presente invenção,podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (Ia) a uma reacçio de remoção do grupo protector do radical imino.

Os métodos apropriados para realizar esta remoção incluem métodos convencionais capazes de remover de um grupo tetrazolilo um grupo protector do radical imino, tais como hidrólise, redução 15-

ou outro método similar. A hidrólise realiza-se, de preferência, na presença de uma base ou de um ácido.

As bases apropriadas podem incluir, por exemplo, uma base inorgânica, tal como um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de um metal alcalino-terroso (por exemplo hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), um carbonato de metal alcalino, (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um carbonato de um metal alcalino-terroso (por exemplo carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), um hidrogeno-carbonato de um metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), um acetato de um metal alcalino (por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, etc.), um fosfato de um metal alcalino-terroso (por exemplo, fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc.), um hidrogenofosfato de um metal alcalino (por exemplo, hidrogeno-fosfato de dissódio, hidrogenofosfato de dipotássio, etc.), ou outros similares, ou uma base orgânica tal como uma trialquil-amina (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), a picolina, a N-metilpirrolidina, a N-metilmorfolina, a 1,5-diazabiciclo--[4,3,0]non-5-ona, a l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,5-diazabi-ciclo[5,4,0]undeceno-5 ou outras similares. A hidrólise que utiliza uma base é muitas vezes realizada no seio da água ou de um dissolvente orgânico hidrófilo ou de uma mistura destes dissolventes. -16-

Os ácidos apropriados podem incluir um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, etc.) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc.). A presente hidrólise realiza-se, geralmente, no seio de um dissolvente orgânico, de água ou de uma mistura destes dissolventes . A temperatura da reacção não é um factor crítico e a reacção realiza-se, usualmente, à temperatura ambiente ou sob aquecimento mais ou menos intenso. PROCESSO 4

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (V) ou um seu sal a uma reacção de formação de um grupo imidazol e de um grupo tetrazol.

Esta reacção pode realizar-se, essencialmente, utilizando a mesma técnica descrita no Processo 1 e, consequentemente, a técnica reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, o dissolvente, a temperatura da reacção, etc.) desta reacção reportam-se as descritas no Processo 1. PROCESSO 5

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de formula geral (VI) ou um seu sal a uma reacção de formação de um grupo imidazol.

Esta reacção pode realizar-se utilizando um método convencional capaz de formar um grupo imidazola partir de um grupo H^N-CH^CH-CO-, como, por exemplo, aquecimento sob refluxo. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito a situação em que o grupo protector do radical imino colocado sobre um grupo representado pelo símbolo R£ é removido durante a reacção ou numa fase de pós-tratamento deste processo.

Os compostos de fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, podem isolar-se e purificar-se mediante uma técnica convencional, como, por exemplo, extracção, precipitação, cristalização fraccionada, recristalização, cromatografia ou outra similar.

Os compostos de fórmula geral (I) assim obtidos podem converter-se nos seus sais por um método convencional.

Entre os compostos iniciais de fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI), alguns são novos e podem preparar-se por 18- métodos descritos na rubrica Preparações que se apresenta seguidamente ou por um método convencional.

Em particular, os compostos iniciais de fórmulas gerais (II), (IV), (V) e (VI), podem preparar-se pelos métodos que se descrevem a seguir.

J

J % « è

19- Método A

(III) ou um seu sal

Método B

(VII)

Método C

β .%

(II)

(IV) · ou um seu sal

(VIII)

I^-COGH (IX) ou um seu derivado ou um seu sal —-> .

o2n >-N H

ou um seu sal ou um seu sal

(XI) ou um seu sal

CN

Método D

ou um seu sal -21-

/ «ϊ

Redução

J (XII) ou um seu sal

J (VI) ou um seu sal

I -22- / em que Rp R2, R^» A e Z tem os significados definidos antes.

As reacçoes A a D podem realizar-se, utilizando essencialmente as técnicas descritas nos Processos 1 a 5 ou por um método convencional.

Os compostos de fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, são novos e exibem acção farmacológica, como, por exemplo, capacidade para antagonizar a angiotensina II ou outra similar e, consequentemente, são utilizáveis como antagonistas da angiotensina II no tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela angiotensina II, como, por exemplo, hipertensão (por exemplo, hipertensão essencial, hipertensão renal, etc.), insuficiência cardíaca ou outras similares. É de esperar ainda, que os compostos de acordo com a presente invenção sejam utilizáveis como agentes terapêuticos e/ou preventivos em situações de cardiopatia (por exemplo angina pectoris, arritmia, enfarte do miocárdio, etc.), hiperaldostero-nismo, doenças vasculares cerebrais, demência senil, doenças oftálmicas (por exemplo, glaucoma, etc.), ou outras similares; e como agentes de diagnóstico para avaliar o sistema renina-angio-tensina.

Para ilustrar a utilidade dos compostos de fórmula geral I, apresenta-se seguidamente a acção farmacológica de compostos representativos da presente invenção.

[1]

Compostos em ensaio (T) sal de sódio da 2-butil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il] -metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (daqui em diante referido como Composto (l) ) [2] (A) Inibigão pelo antagonista da resposta contráctil à angiotensina II em cobaias às quais se retirou o íleo

MÉTODO DE ENSAIO

Sacrificaram-se por decapitação cobaias machos pesando entre 300 g e 500 g e retirou-se-lhes o íleo. Colocaram-se segmentos longitudinais dos íleos (com o comprimento de 2 cm) em 25 ml de um banho de orgãos que continha solução de Tyrode com a composição seguinte (mM) :

NaCl, 137; KC1, 2,7; CaCl2> 1,8; MgCl2, 1,1; NaH2P04, 0,4; NaHCOg, 12; glucose, 5,6.

Manteve-se o banho à temperatura de 37°C e fez-se borbulhar nele uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de anidrido carbónico. Estiraram-se os segmentos com uma força em repouso (Mresting force") de 0,5 g e registou-se a concentração isométrica por meio de um transdutor de desenvolvimento de forças, num registador i -24- /

gráfico. Equilibrou-se a preparação na solução de Tyrode citada antes durante 30 minutos e depois expôs-se a atropina (3,2 x 10 ”7 g/ml). Cinco minutos depois, obteve-se a resposta à angiotensina II (1 x 10 g/ml) e lavou-se a preparação várias vezes. Repetiu-se esta técnica duas vezes. Apôs a obtenção da última resposta à angiotensina II (resposta de controlo), lavou-se a preparação e -8 obteve-se a resposta â angiotensina II (10 g/ml) na presença do composto em ensaio. A concentração do composto em ensaio era IO”7, 10 ΙΟ"9, 10”10 M. 0 composto em ensaio adicionou-se 3 minutos antes da adição da angiotensina II. Cinco minutos antes da adição da angiotensina II, adicionou-se também a atropina. A inibição do composto em ensaio relativamente â contracção provocada pela angiotensina II exprimiu-se como uma alteração em percentagem da resposta de controlo e calculou-se a CI5Q (M). RESULTADO DO ENSAIO :

Composto CI50 (M) 0 1,30 x IO”9 (B) Acção sobre ratos espontaneamente hipertensos MÉTODO DE ENSAIO :

Utilizaram-se ratos machos espontaneamente hipertensos com 14 a 17 semanas de idade e com uma tensão arterial média de cerca de 150 mmHg, pesando 270 a 326 g. Golocaram-se cânulas na artéria femoral esquerda destes animais e mediu-se a pressão arterial média e o batimento cardíaco com um transdutor de pressão. Administraram-se os medicamentos por via oral. Os animais jejuaram durante, aproximadamente, 18 horas antes da administração oral. Dissolveram-se os compostos em ensaio em água e administraram-se por via oral doses de 100 mg/kg. RESULTADO DO ENSAIO :

No Quadro seguinte podem observar-se as proporções médias da diminuição máxima da pressão sanguínia (mmHg).

Composto Efeito Máximo (%) Θ 17,6

Para administração terapêutica ou preventiva, os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, utilizam-se sob a forma de composições farmacêuticas convencionais que contêm os referidos compostos como ingredientes activos em associação com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como, excipientes orgânicos ou inorgânicos, sólidos ou líquidos, apropriados para administração oral, parenteral ou externa. As 26-

composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de sólidos tais como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas ou sob a forma de líquidos, tais como soluções, suspensões, xaropes, emulsões, limonadas ou similares. Eventualmente, podem incluir-se nestas composições farmacêuticas, substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes molhantes ou outros aditivos convencionais tais como lactose, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etilenoglicol ou outros similares. A dose dos compostos de fórmula geral I pode variar, dependendo da idade, da situação do doente, do tipo de doenças ou de situações, do tipo de composto de fórmula geral I utilizado, etc.. Em geral, podem administrar-se a um doente quantidades compreendidas entre 0,01 mg e cerca de 500 mg ou mesmo mais, por dia. No tratamento de doenças pode utilizar-se uma única dose média de, aproximadamente, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg de um composto de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção.

As preparações e Exemplos seguintes são apresentados com o objectivo de ilustrar a presente invenção.

Preparação 1 A uma solução de 650 mg de 2-butilimidazo[4,5-b]-piridina em 15 ml de dimetilsulfôxido adicionaram-se 148 mg de hidreto de sódio (sob a forma de toma dispersão a 60% em óleo). Após agitação â temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se à solução 1,00 g de 4'-bromometil-2-cianobifenilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se, sucessivamente, com água e uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e cromatografou-se o resíduo em uma coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). Obtiveram-se 736 mg do composto pretendido, a 2-butil-3--[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina. P.F. 94°-95°C. RMN (CDC13, ) : 0,93 (3H, t, J=7,5Hz); 1,43 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,88 (2H, t, J=7,5Hz); 5,57 (2H, s); 7,20-7,30 (3H, m); 7,40-7,55 (4H, m); 7,64 (1H, td, J=8, 1Hz); 7,77 (1H, d, J=7,5Hz); 8,06 (1H, dd, J=7,5, 1Hz); 8,37 (1H, dd, J=7,5, 1Hz).

Preparação 2 A uma solução de 654 mg de 8-butilpurina em 15 ml de sulfó-xido de dimetilo adicionaram-se 148 mg de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 607o em óleo). Após agitação â temperatura ambiente durante 30 minutos adicionou-se à solução 1,00 g de 4'-bromometil-2-cianobifenilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se, sucessivamente, com âgua e uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se um resíduo vermelho acastanhado, que se cromatografou numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). Obtiveram-se 734 mg do composto pretendido, a 8-butil-9-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-purina.

P.F. 134°-135°C RMN (CDC13, b ) : 0,94 (3H, t, J=7,5Hz); 1,45 (2H, m); 1,86 (2H, m); 2,89 (2H, t, J=7,5Hz); 5,53 (2H, s); 7,28 (2H, d, J=9Hz); 7,40-7,80 (6H, m); 8,98 (1H, s); 9,09 (1H, s).

Preparação 3

Durante 63 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 4 g de 2,3-naftalenodiamina e 9,3 ml de ácido valérico em 30 ml de ácido clorídrico 4N e concentrou-se sob vazio. À temperatura de 0°C, dissolveu-se o resíduo em água e ajustou-se o pH da camada aquosa até 7 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Extraiu-se com acetato de etilo o óleo separado. Lavou-se a 29- v: camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água, uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente por evaporação e solidificou-se o resíduo numa mistura de etanol e água, obtendo-se 4,3 g de 2-butil-lH-naft--[2,3-d]imidazol.

P.F. 180°-184,5°C KMN (CDC13, 8 ) : 0,91 (3H, t, J=7,5Hz); 1,33-1,57 (2H, m); 1,82-2,02 (2H, m); 3,02 (2H, t, J=7,5Hz); 6,23-6,78 (1H, s largo); 7,40 (2H, dd, J=6,0Hz e 4,0Hz); 7,91 (2H, dd, J=6,0Hz e 4,0Hz); 8,01 (2H, s).

Preparação 4 0 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 3. 2-butil-lH-naft[1,2-d]imidazol. RMN (CDC13, 8) : 0,88 (3H, t, J=7,5Hz); 1,29-1,49 (2H, m); 1,76-1,93 (2H, m); 3,00 (2H, t, J=7,5Hz); 4,67-5,29 (1H, br s); 7,39-7,58 (2H, m); 7,66 (2H, s); 7,90-7,98 (1H, m); 8,34-8,42 (1H, m).

f .%

Preparação 5

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar â descrita nas Preparações 1 ou 2. (1) 3-[2'-cianobifenil-4-il)-metil]-2-pentil-3H-imidazo[4,5-b] piridina RMN (DCD13, ) : 0,86 (3H, t, J=7,5Hz); 1,25-1,5 (4H, m); 1,80-2,00 (2H, m); 2,85 (2H, t, J=7,5Hz); 5,56 (2H, s); 7,2-7,3 (3H, m); 7,40-7,55 (4H, m); 7,63 (1H, m); 7,77 (1H, dd, J=8,5Hz e 1Hz); 8,04 (1H, dd, J=8,5Hz e 1Hz); 8,38 (1H, dd, J=5Hz e 1Hz). (2) 3-[(21-cianobifenil-4-il) -metil]-2-propil-3H-imidazo[4,5-b] piridina RMN (CDC13, k ) : 1,01 (3H, t, J=7,5Hz); 1,90 (2H, m); 2,83 (2H, t, J=7,5Hz); 5,59 (2H, s); 7,15-7,25 (3H, m); 7,40-7,55 (4H, m); 7,62 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=8Hz); 8,03 (1H, dd, J=8Hz e 1Hz); 8,47 (1H, dd, J=5Hz e 1Hz). (3) 2-butil-l-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-ΙΗ-naft-[1,2-d] imidazol RMN (CDC13, : 0,93 (3H, t, J=7,5Hz); 1,36-1,58 (2H, m); 1,74-1,93 (2H, m); 2,99 (2H, t, J=8,0Hz); .3*

*r< 5,52 (2H, s); 7,13 (2H, d, J=9,0Hz); 7,31-7,82 (10H, m); 7,91 (1H, d, J=8,5tí^}í 8,69 (1H, d, J=8,5Hz). (4) 2-butil-l[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-ΙΗ-naft-[2, imidazol RMN (CDCI3, k ) : 0,97 (3H, t, J=7,0Hz); 1,38-1,60 (2H, ffl) * 1,81-2,01 (2H, m); 2,93 (2H, t, J=8,0Hz)? 5,50 (2H, s); 7,19 (2H, d, J=9Hz); 7,34-8,08 (11H, m); 8,26 (1H, s).

Preparação 6

Sob atmosfera de azoto e utilizando um banho de neve carbónica e acetona arrefeceu-se à temperatura de -78°C uma solução de 25 ml de butil-lítio 1,5 M em hexano em 25 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se à solução resultante, gota a gota, uma solução de 6,40 g de 4-bromotolueno em 25 ml de tetra--hidrofurano. Após agitação durante 1 hora à temperatura de -78°C, adicionou-se lentamente através de uma cânula uma solução de 5,15 g de cloreto de zinco recentemente fundido em 25 ml de tetra-hidrofurano e deixou-se que a mistura resultante retomasse a temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionou-se a solução resultante a uma solução de 4,55 g de 2-bromobenzonitrilo e 400 mg de tetra-quis(trifenilfosfina)paládio(0) em 25 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante toda a noite. Diluiu-se a solução com 300 ml de acetato dé etilo e lavou-se, sucessivamente, com ácido clorídrico IN, água e uma solução concentrada de cloreto de sódio. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:20). Obtiveram-se 4,43 g de 2-ciano-4'-metilbifenilo sob a forma de um pó branco. P.F. 44°-47°C. RMN (CDC13, b) : 2,42 (3H, s); 7,25,7,35 (2H, m); 7,35-7,5 (4H, m); 7,62 (1H, dt, J=l, 7,5Hz); 7,85 (1H, dd, J=l, 7,5Hz).

Preparação 7

Sob atmosfera de azoto aqueceu-se â temperatura de 110°C uma mistura de 25 g de 2-amino-3-nitropiridina e 46 ml de Ν,Ν-dimetilanilina. A solução adicionaram-se 22,4 ml de cloreto de valerilo e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 110°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 400 ml de acetato de etilo e 400 ml de água à mistura reaccional. Separou-se a camada orgânica e lavou-se sucessivamente, com 400 ml de água e 400 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio . Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (30:1). Obtiveram-se 35,5 g de um sólido bruto que se recristalizou em éter isopropílico, para se obter 31,8 g de 3-nitro-2-valerilaminopiridina.

P.F. 114°-115°C RMN (CDC13, b) : 0,98 (3H, t, J=7,5Hz); 1,32-1,55, (2H, m); 1,67-1,85 (2H, m); 2,66 (2H, t, J=7,5Hz); 7,22 (1H, dd, J=9, 4,5Hz); 8,49 (1H, dd, J=9, 1Hz); 8,69 (1H, dd, J=4,5, 1Hz); 9,87 (1H, br s).

Preparação 8

Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente, a uma suspensão de hidreto de sódio (1,7 g; dispersão a 60% em óleo) em 100 ml de dimetilsulfóxido, adicionou-se uma solução de 9,4 g de 3-nitro-2-valerilaminopiridina em 100 ml de dimetilsulf óxido.

Após agitação durante 1 hora â temperatura ambiente adicionaram-se â solução gota a gota, 11,4 g de 4'-bromometil-2-cianobifenilo em 100 ml de dimetilsulfóxido agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de 500 ml de acetato de etilo e 300 ml de água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com 2 x 300 ml de água e 300 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o f- 34-e resíduo por crornatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:2). Obtiveram-se 15,2 g de 2-[N-[(21-cianobifenil-4-il)-metil]-N--valerilamino]-3-nitropiridina sob a forma de um óleo. KMN (CDCI3, b ) : 0,85 (3H, t, J=7,5Hz); 1,19-1,42 (2H, m); 1,56-1,79 (2H, m); 2,49 (2H, largo), 5,41 (2H, largo); 7,18-7,71 (8H, m)5 8,28 (1H, d, J=7,5Hz); 8,52-8,87 (2H, m)

Preparagao 9

Sob atmosfera de azoto agitou-se durante 1 hora à temperatura de 80°C uma solução de 15,1 g de 2-[N-[(2'-cianobifenil-4--il)-metil]-N-valerilamino]-3-nitropiridina e 20 g de ferro em pó em uma mistura de 25 ml de ácido acético e 200 ml de etanol. Após arrefecimento até â temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional através de celite e evaporou-se o filtrado sob vazio. Ao resíduo adicionaram-se 700 ml de acetato de etilo e 600 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e filtrou-se a suspensão resultante através de celite. Separou-se a camada orgânica do filtrado e lavou-se com 300 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se 0 dissolvente sob vazio e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:2). Obtiveram-se 11,4 g de 2-butil-3-[(21-ciano- bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina.

Preparação 10

Durante 4 horas submeteu-se a refluxo uma solução de 400 mg de 3-amino-2-[(2'-cianobifenil-4-il)-metilamino]-piridina e 427 mg de xantogenato de potássio em uma mistura de 10 ml de etanol e 3 ml de água e arrefeceu-se até â temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com 40 ml de clorofórmio e lavou-ser, sucessivamente, a solução, com água e uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e solidificou-se o resíduo com éter, para se obter 318 mg de 3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-2-mercapto--3H-imidazo[4,5-b]piridina.

P.F. 246°-247°C mm (DMSO-dg, k) : 3,32 (1H, s)j 5,57 (2H, s); 7,25 (1H, dd, J=5, 9Hz); 7,50-7,70 (7H, m); 7,77 (1H, dt, J=l, 9Hz); 7,94 (1H, d, J=9Hz); 8,22 (1H, dd, J=l, 5Hz)

Preparação 11 A uma solução de 300 mg de 3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]--2-mercapto-3H-imidazo[4,5-b]piridina em 5 ml de dimetilsulfõxido, adicionou-se hidreto de sódio (35 mg de uma dispersão a 60% em 36- óleo) e agitou-se a mistura durante 25 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se à solução 150 mg de 1-iodopropano e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se, sucessivamente, com água e com uma solução aquosa de cloreto de sódio. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica. Obtiveram-se 391 mg de 3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-2-propiltio-3H-imidazo[4,5-b] piridina sob a forma de um óleo. RMN (CDC13, h) : 1,08 (3H, t, J=7,5Hz); 1,81 (2H, m); 3,40 (2H, t, J=7,5Hz); 5,49 (2H, s); 7,20 (1H, dd, J=5, 9Hz); 7,40-7,55 (6H, m); 7,63 (1H, dt, J=l, 9Hz); 7,75 (1H, dd, J=l,9Hz); 7,94 (1H, dd, J=l, 9Hz); 8,30 (1H, dd, J=l, 5Hz)

Preparação 12

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita nas Preparações 1 ou 2. (1) 2-butil-l-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-ΙΗ-imidazo-[4,5-b] pirazina RMN (CDC13, k ) : 0,92 (3H, t, J=7,5Hz); 1,45 (2H, m); 1,88 (2H, m); 2,91 (2H, t, J=7,5Hz); 5,56 (2H, s); 7,28 (2H, d, J=8Hz); 7,40-7,60 (4H, m); 7,62 (1H, dt, J=l, 8Hz); 7,77 (1H, dd, J=l, 8Hz); 8,30 (1H, d, J=2,5Hz); -37-

8,50 (1Η, d, J-2,5Hz) (2) 2-butil-3-[l-(2'-cianobifenil-4-il)-etil]-2H-imidazo[4,5-b] piridina RMN (CDC13, b ) : 0,89 (3H, t, J=7,5Hz); 1,38 (2H, m); 1,79 (2H, m); 2,15 (3H, d, J=7Hz); 2,79 (2H, m); 6,18 (1H, q, J=7Hz); 7,22 (1H, dd, J=9, 5Hz); 7,40-7,55 (6H, m); 7,64 (1H, dt, J=l, 8Hz); 7,78 (1H, dd, J=l, 8Hz); 8,03 (1H, dd, J=l, 8Hz); 8,35 (1H, dd, J=l, 5Hz) - (3) 3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-2-[2-trifluorometil)--propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina RMN CDC13, b ) 1,19 (3H, d, J=7Hz); 2,86 (1H, dd, J*=15, 9,5Hz); 3,10 (1H, m); 3,23 (1H, dd, J=15, 4Hz); 5,51 (1H, d, J=15Hz); 5,68 (1H, d, J=15Hz); 7,25-7,35 (3H, m); 7,40-7,55 (4H, m); 7,63 (1H, dt, J=l, 8Hz); 7,75 (1H, dd, J=l, 8Hz); 8,07 (1H, dd, J=8, 1Hz); 8,43 (1H, dd, J=5, 1Hz)

Preparação 13

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 3. -38- .*·

(1) 2-butilimidazo[4,5-b]pirazina. P.F. 219°-223°C RMN (DMSO-dg, 8) : 0,98 (3H, t, J=7,5Hz); 1,45 (2H, m); 1,88 (2H, m); 2,97 (2H, t, J=7,5Hz); 8,32 (2H, s) (2) 2-[2-(trifluorometil)-propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

P.F. 154°-155°C RMN (CDGl3,b ) : 1,26 (3H, d, J=6Hz); 3,04 (2H, m); 3,48

J (1H, m); 7,32 (1H, dd, J=8, 5Hz); 8,11 (1H, dd, J=8, 1Hz); 8,36 (1H, dd,--J=5, 1Hz)

Preparação 14 O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 6. 2-ciano-4’-etilbifenilo RMN (CDC13, ^ ) : 1,29 (3H, t, J=7,5Hz); 2,72 (2H, q, J=7,5Hz); 7,32 (2H, d, J=8Hz); 7,41 (1H, dd, J=l, 8Hz); 7,45-7,55 (3H, m); 7,63 (1H, dt, J=l, 8Hz); 7,78 (1H, dd, J=l, 8Hz)

Preparação 15

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 7. 39-

(1) 4-metil-3-nitro-2-valeriIaminopiridina P.F. 114°-116°C RMN (CDC13, b ) : 0,82 (3H, t, J=7,5Hz); 1,37 (2H, m), 1,70 (2H, m); 2,45 (2H, t, J=7,5Hz); 2,50 (1H, s); 7,10 (1H, d, J=5Hz); 8,35 (1H, d, J=5Hz); 8,53 (1H, largo) (2) 6-cloro-3-nitro-2-valerilaminopiridina

^ P.F. 101°-102°C RMN (GDG13, b ) : 0,96 (3H, t, J=7,5Hz); 1,47 (2H, m); 1,72- (2H, m); 2,72 (2H, t, J=7,5Hz); 7,18 (1H, d, J=9Hz); 8,43 (1H, d, J=9Hz)

(3) 6-metoxi-3-nitro-2-valerilaminopiridina P.F. 62°-64°C RMN (CDC13, S ) : 0,97 (3H, t, J=7,5Hz); 1,43 (2H, m); 1,76 (2H, m); 2,79 (2H, t, J=7,5Hz); 4,06 (3H, s); 6.51 (1H, d, J=9Hz); 8,42 (1H, d, J=9Hz)

J

(4) 3-nitro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-valerilaminopiridina P.F. 61°-62°C RMN (CDG13, b ) : 0,98 (3H, t, J=7,5Hz); 1,44 (2H, m); 1,78 (2H, m); 2,62 (2H, t, J=7,5Hz); 4,91 (2H, q, J=8,5Hz); 6,66 (1H, d, J=9Hz); 8.52 (1H, d, J=9Hz) -40-

(5) 6-aliloxi-3-nitro-2-valerilaminopiridina RMN (CDC13, b) : o,96 (3H, t, J=7,5Hz); 1,42 (2H, m); 1,76 (2H, m); 2,62 (2H, t, J=7,5Hz); 4,96 (2H, dt, J=5,5, 1Hz); 5,32 (1H, dd, J=10, 1Hz); 5,43 (1H, dd, J=16, 1Hz); 6,08 (1H, m); 6,52 (1H, d, J=9Hz); 8,44 (1H, d, J=9Hz) (6) 2-ciclopropilcarbonilamino-3-nitropiridina P.F. 152°-163°C - RMN (CDC13, b ) : 0,92-1,05 (2H, m); 1,16-1,28 (2H, ra); 1,89-2,06 (1H, m); 7,22 (1H, dd, J=9,0, 5,OHz); 8,48 (1H, dd, J=9,0, 1,0Hz); 8,70 (1H, dd, J=5,0, 1,0Hz)

(7) 2-ciclo-hexilcarbonilamino-3-nitropiridina P.F. 169°-174°C RMN (CDC13, b) : 1,21-2,13 (10H, m); 2,41-2,59 (1H, m); 7,23 (1H, dd, J=8,5, 4,5Hz); 8,49 (1H, dd, J=8,5, 1,0Hz); 8,73 (1H, dd, J=4,5, 1,0Hz); 9,85 (1H, s largo)

Preparação 16

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar á descrita na Preparação 8. -41-

(1) 2-[Ν-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-N-valerilamino]-4- -metil-3-nitropiridina RMN (CDC13, b ) : 0,86 (3H, t, J=7,5Hz); 1,29 (2H, m); 1,64 (2H, m); 2,13 (2H, br); 2,43 (3H, s); 5,22 (2H, br s); 7,40-7,60 (7H, m); 7,62 (1H, dt, J=l, 8Hz); 7,78 (1H, dt, J-l, 8Hz); 8,50 (1H, d, J=5Hz)

J (2) 6-cloro-2-[N-[2'-cianobifenil-4-il)-metil]-H-valerilamino]--3-nitropiridina ^ RMN (CDC13, £) ) : 0,86 (3H, t, J=7,5Hz); 1,31 (2H, m); 1,63 (2H, m); 2,47 (2H, largo), 5,35 (2H, s largo); 7,32 (1H, d, J=9Hz); 7,40-7,70 (7H, m); 7,78 (1H, d, J=8Hz); 8,22 (1H, d, J=9Hz) (3) 2-[N-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-N-valerilamino]-6- -metoxi-3-nitropiridina RMN (CDC13, b ) : 0,84 (3H, t, J=7,5Hz); 1,30 (2H, m); 1,68 J (2H, m); 2,32 (2H, largo); 3,82 (3H, s); 5,30 (2H, s largo); 6,72 (1H, d, J=9Hz); 7,40-7,55 (6H, m); 7,63 (1H, dt, J=l,8Hz); 7,77 (1H, dt, J=l, 8Hz); 8,28 (1H, d, J=9Hz) (4) 6-cloro-3-nitro-2-[N-[[2'-(l-tritil-lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il]-metil]-N-valerilamino]-piridina RMN (CDC13, b ) : 0,81 (3H, t, J=7,5Hz); 1,27 (2H,m); 1,58 (2H, m); 2,35 (2H, m); 5,15 (2H, br s); -42- 6,85-6,95 (6Η, m); 7,10-7,50 (17H, m); 7,90 (1H, m); 8,11 (1H, d, J=9Hz (5) 2-[N-[(21-cianobifenil-4-il)-metil]-N-valerilamino]-3--nitro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina RMN (CDC13, O )

J 0,85 (3H, t, J=7,5Hz); 1,29 (2H, m); 1,67 (2H, m); 2,41 (2H, m); 4,56 (2H, m); 5,28 (2H, br s); 6,87 (1H, d, J=9Hz); 7,40-7,60 (6H, m); 7,67 (1H, dt, J=8, 1Hz); 7,78 (1H, dd, J=8, 1Hz); 8,35 (1H, dr J=9Hz) (6) 6-aliloxi-2-[N-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-N-valeril-amino]-3-nitropiridina RMN (CDC13, 4)) : 0,87 (3H, t, J=7,5Hz); 1,28 (2H, m); 1,71 (2H, m); 2,41 (2H, m); 4,71 (2H, d, J=5,5Hz); 5,20-5,35 (4H, m); 5,94 (1H, m); 6,76 (1H, d, J=9Hz); 7,40-7,80 (8H, m); 8,28 (1H, d, J=9Hz)

J (7) 2-[N-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-N-ciclopropilcarbonil-amino]-3-nitropiridina RMN (CDClg, £) ) : 0,78 (2H, s largo); 1,11 (2H, s largo); 1,83 (1H, s largo); 5,62 (2H, s largo); 7,22-7,83 (9H, m); 8,18-8,40 (1H, m); 8,57-8,83 (1H, m) -43- C ,·· (8) 2- [N- [ (2 ’ -cianobifenil-4-il)-metil] -N-ciclo-hexilcarbonil- amino]-3-nitropiridina RMN (CDC13> ^ ) : 0,82-1,95 (10H, m); 2,50-2,74 (1H, m); 4,99 (0,6H, s largo); 5,43 (1,4H, s largo); 7,21-7,84 (9H, m); 8,25 (1H, d, J=7,5Hz); 8,53-8,83 (1H, m) (9) 5-bromo-2-[N-[(21-cianobifenil-4-il)-metil]-N-valerilamino]-

J -3-nitropiridina RMN (CDC13, ) : 0,86 (3H, t, J=7,5Hz); 1,20-1,-39 (2H, m); 1,54-1,75 (2H, m); 2,49 (2H, br s); 5,30 (0,8H, s); 5,38 (1,2H, s largo); 7,39-7,60 (6H, m); 7,66 (1H, dt, J=1,0, 7,5Hz); 7,78 (1H, dd, J=7,5, 1,0Hz); 8,39 (1H, d, J=l,0Hz); 8,58-8,74 (1H, m) (10) 2-[N-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-N-valerilamino]-5- RMN (CDC1q, k ) : 0,78-0,93 (3H, m); 1,15-1,42 (2H, m); -metil-3-nitropiridina 3 1,55-1,78 (2H, m) ; 2,02-2,19 (1H, m); 2,39-2,56 (4H, m); 4,98 (0,8H, s largo); 5,36 (1,2H, s largo); 7,25-7,82 (8H, m); 8,06 (1H, s); 8,39-8,62 (1H, m) (11) 5-bromo-2-[N-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-N-valeril-amino]-4-metil-3-nitropiridina -44- RMN (CDCI3, b) : 0,85 (3H, t, J=7,5Hz); 1,18-1,39 (2H, m); 1,52-1,71 (2H, m); 1,99-2,22 (2H, m); 2,43 (3H, s)} 4,61-5,29 (2H, m); 7,29-7,55 (6H, m); 7,62 (1H, dt, J=1,0, 7,5Hz); 7,74 (1H, dd, J=7,5, 1,0Hz); 8,68 (1H, s)

Preparação 17

J

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 9. (1) 2-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-7-metil-3H--imidazo[4,5-6]piridina RMN (CDC13, b ) ; 0,90 (3H, t, J=7,5Hz); 1,42 (2H, m); 1,73 (2H, m); 2,69 (3H, s); 2,88 (2H, t, J=7,5Hz); 5,56 (2H, s); 7,06 (1H, dd, J=l, 5Hz); 7,23 (2H, d, J=8Hz); 7,40-7,55 (4H, m); 7,63 (1H, dt, J=l, 8Hz); 7,75 (1H, dd, J=l, 8Hz); J 8,23 (1H, d, J-5Hz)

(2) 2-butil-5-cloro-3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-3H--imidazo[4,5-b]p iridina P.F. 109°-110°C RMN (CDC13, ^>) : 0,90 (3H, t, J=7,5Hz); 1,41 (2H, m); 1,81 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=7,5Hz); 5,53 (2H, s); 7,26 (1H, d, J-9Hz); 7,28 (1H, d, J=9Hz); 7,40-7,60 (5H, m); 7,64 (1H, dt,

J-l, 8Hz); 7,77 (1H, dd, J=l, 8Hz); 7,97 (1H, d, J=9Hz) (3) 2-butil-3-[(2-cianobifenil-4-il)-metil]-5-metoxi-3H--imidazo[4,5-b]piridina

P.F. 89°-91°C RMN (CDC13,

J 0,91 (3H, t, J=7,5Hz); 1,41 (2H, m); 1,79 (2H, m); 2,81 (2H, t, J=7,5Hz); 3,98 (3H, s); 5,46 (2H, s); 6,68 (1H, d, J=9Hz); 7,32 (2H, d, J=8Hz); 7,40-7,55 (4H, m) ; 7,64 (1H, dt, J=l, 8Hz)} 7,77 (1H, dd, J=l, 8Hz); 7,91 (1H, d, J=9Hz) (4) 2-butil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-[(2’cianobifenil-4-il)--metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina RMN (CDC13, 8) : 0,91 (3H, t, J=7,5Hz); 1,40 (2H, m); 1,79 (2H, m); 2,79 (2H, t, J=7,5Hz); 4,79 (2H, q, J=9Hz); 5,44 (2H, s); 6,80 (1H, d, J J=9Hz); 7,27 (2H, d, J=8Hz); 7,40-7,55 (4H, m); 7,65 (1H, dt, J=8, 1Hz); 7,78 (1H, dd, J=8, 1Hz); 7,98 (1H, d, J=9Hz) (5) 5-aliloxi-2-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-3H--imidazo[4,5-b]piridina -46- RMN (CDC13, Ο) : 0,90 (3Η, t, J=7,5Hz); 1,42 (2Η, m); 1,82 (2H, m); 2,82 (1H, t, J=7,5Hz); 4,89 (2H, dt, J=5,5, 1Hz); 5,26 (1H, m); 5,40 (1H, m); 5,44 (2H, s); 6,60 (1H, m); 6,72 (1H, d, J=9Hz); 7,32 (2H, d, J=8Hz); 7,40-7,55 (4H, m); 7,64 (1H, dt, J=l, 8Hz); 7,78 (1H, dd, J=8, 1Hz); 7,93 (1H, d, J=9Hz) (6) 3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-2-ciclopropil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina RMN (CDC13, b) : 1,05-1,17 (2H, m); 1,21-1,33 (2H, m); 1,91-2,08 (1H, m); 5,69 (2H, s); 7,21 (1H, dd, J=9,0, 5,0Hz); 7,35 (2H, d, J=9,0Hz); 7,38-7,57 (4H, m); 7,63 (1H, dt, J=1,0, 7,5Hz); 7,76 (1H, dd, J=7,5, 1,0Hz); 7,95 (1H, dd, J=9,0, 1,0 Hz); 8,32 (1H, dd, J=5,0, 1,0Hz); (7) 3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-2-ciclo-hexil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina RMN (CDC13, b) : 1,19-1,97 (10H, m); 2,75-2,94 (1H, m); 5,59 (2H, S); 7,23 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz); 7,23-7,32 (2H, m); 7,38-7,57 (4H, m); 7,62 (1H, dt, J=1,0, 7,5Hz); 7,75 (1H, dd, J=7,5, 1,OHz); 8,05 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz); 8,37 (1H, dd, J=5,0, 1,0Hz) -47-

(8) 6-bromo-2-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-3H--imidazo[4,5-b]p iridina RMN (CDC13, b) = 0,92 (3H, t, J=7,5Hz); 1,32-1,52 (2H, m); 1,73-1,91 (2H, m); 2,87 (2H, t, J=7,5Hz); 5,53 (2H, s); 7,26 (2H, d, J=9,0Hz); 7,40-7,58 (4H, m); 7,64 (1H, dt, J=1,0 8,5Hz); 7,76 (1H, dd, J=8,5, 1,0Hz); 8,16 (1H, d, J=l,0Hz); 8,41 (1H, d, J=l,0Hz)

J (9) 2-butil-3-[(21-cianobifenil-4-il)-metil]-6-metil-3H-imidazo--[ 4,5 -b ] p ir idina RMN (CDC13, b) : 0,91 (3H, t, J=7,5Hz); 1,31-1,52 (2H, m); 1,72-1,90 (2H, m); 2,48 (3H, s); 2,85 (2H, t, J=7,5Hz); 5,54 (2H, s); 7,25 (2H, d, J=9,0Hz); 7,51 (2H, d, J=9,0Hz); 7,49-7,55 (2H, m); 7,62 (1H, dt, J=1,0, 7,5Hz); 7,76 (1H, dd, J=7,5, 1,0Hz); 7,84 (1H, d, J=l,0Hz); 8,20 (1H, d, J=l,0Hz)

J (10) 6-bromo-2-butil-3-[(21cianobifenil-4-il)-metil]-7-metil--3H-imidazo[4,5-b]piridina RMN (CDC13, b) : 0,91 (3H, t, J=7,5Hz); 1,31-1,52 (2H, m); 1,67-1,84 (2H, m); 2,74 (3H, s); 2,87 (2H, t, J=7,5Hz); 5,52 (2H, s); 7,24 (2H, d, J=9,0Hz); 7,50 (2H, d, J=9,0Hz); 7,39-7,55 (2H, m); 7,63 (1H, dt, J=1,0, 7,5 Hz); 7,76 (1H, dd, J=7,5, 1,0Hz); 8,40 (1H, s). ar*'

Preparação 18 0 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar ã descrita na Preparação 11. 3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-2-etiltio-3H-imidazo-[4,5-b] piridina RMN (CDC13, k ) : 1,43 (3H, t, J=7,5Hz); 3,43 (3H, q, J=7,5Hz); 5,49 (2H, s); 7,22 (1H, dd, J=5, 9Hz); 7,40-7,55 (6H, m); 7^63 (1H, dt, J-l, 8Hz) ; 7,75 (1H, dd, J-l, 8Hz); 7,98 (1H, dd, J-l, 8Hz); 8,32 (1H, dd, J=l, 5Hz)

Preparação 19

Agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas uma mistura de 1,73 g de 2-amino-6-cloro-3-nitropiridina e 1,16 g de álcool alílico e 1,36 g de t-butóxido de potássio em 50 ml de dioxano e depois à temperatura de 50°C durante 4 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica e concentrou-se sob vazio, Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente clorofórmio, obtendo-se 1,60 g de 6-aliloxi-2-amino-3-nitropiridina sob a forma de cristais.

P.F. 135°-138°C -49 / 4,83 (2Η, dt, J=5,5, 1Hz); 5,81 (1H, m); 5,90 (1H, m); 6,05 (1H, m); 6,14 (1H, d, J=9Hz); 8,31 (1H, d, J=9Hz)

Preparação 20

J

A uma solução de 600 mg de 5-aliloxi-2-butil-3-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina em 1 ml de ácido fõrmico adicionaram-se, de uma só vez 100 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0). Agitou-se a suspensão durante 14 horas à temperatura de 90°C e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se obtendo-se um resíduo que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente clorofórmio. Obtiveram-se 280 mg de 2-butil-3-[2'-cianobifenil-4 -il)-metil]-5-hidroxi-3H-imidazo[4,5-b]piridina sob a forma de cristais.

P.F. 195°-196°C RMN (CDC13, ) : 0,89 (3H, t, J=7,5Hz); 1,41 (2H, m); 1,80 (2H, m); 2,79 (2H, t, J=7,5Hz); 3,48 (1H, s); 5,45 (2H, s); 6,72 (1H, d, J=9Hz); 7,20 (2H, d, J=8Hz)j 7,40-7,55 (4H, m); 7,62 (1H, m); 7,75 (1H, dd, J=l, 8Hz); 7,97 (1H, d, J=9Hz) -50- A? ί .¾

Preparação 21

Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 4,6 g de 2'-ciano-4-etilbifenilo, 4,35 g de N-bromossuccinimida e 50 mg de 2,2'-azobisisobutironitrilo em 100 ml de tetra-cloro-metano. Lavou-se com água a mistura arrefecida, secou-se e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente clorofórmio. Obtiveram-se 4,6 g de 4'-(l-bromoetil)-2-cianobifenilo. RMN (CDC13, 8) : 2,10 (3H, d, J=7Hz); 5^29 (1H, q, J=7Hz); 7,45-7,95 (8H, m)

Preparação 22 0 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 6.

2-ciano-31-fluoro-4'-metilbifenilo P.F. 82°-84°C RMN (CDC13, 8) : 2,38, (3H, d, J=2Hz); 7,2-7,9 (7H, m)

Preparação 23 0 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 21. -51- -51- Η!:ι Ρ" / i' Λ /

4-bromometil-2-ciano-3-fluorofenilo P.F. 99°-102°C RMN (CDC13, b ) : 4,58 (2H, d, J=lHz); 7,2-8,0 (7H, m)

Preparação 24

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita nas P.reparações 1 ou 2.

J (1) 2-butil-3-[(21-ciano-3-fluorobifenil-4-il) -metil]-3H--imidazo[4,5-b]piridina EMN (GDC13, b ) : 0,95 (3H, t, J=7Hz); 1,3-1,6 (2H, m); 1,75-0,95 (2H, m); 2,90 (2H, t, J=7Hz); 5.62 (2H, s); 7,01 (1H, t, J=8Hz); 7,2-7,5 (5H, m); 7,63 (1H, m); 7,76 (1H, m); 8,03 (1H, dd, J=l,8Hz); 8,37 (1H, dd, J=l,8Hz) (2) 2-butil-3-[ (2' -ciano-3-fluorobifenil-4-il)-metil] -7-metil- ^ -3H-imidazo[4,5-b]piridina RMN (GDC13, b) : 0,93 (3H, t, J=7Hz); 1,45 (2H, m); 1,78 (2H, m); 2,73 (3H, s); 2,95 (2H, t, J=7Hz); 5.62 (2H, s); 6,95-7,8 (8H, m); 8,27 (1H, d, J=5Hz). -52-

Exemplo 1

Durante 3 dias aqueceu-se à temperatura de 120°C uma mistura de 500 mg de 2-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-3H--imidazo[4,5-b]piridina e 841 mg de azida de trimetil-estanho em 10 ml de xileno e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Ã solução adicionaram-se 4 ml de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano e 15 ml de água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Lavou-se a solução com éter e evaporou-se a fase aquosa sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em uma mistura de água e metanol e ajustou-se o pH da solução até 8 com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e triturou-se o resíduo com metanol. Separou-se o material insolúvel por filtração e evaporou-se o filtrado sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica,utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Recolheram-se as fracçoes pretendidas e evaporaram-se sob vazio. Solidi-ficou-se o resíduo com água, obtendo-se 350 mg de 2-butil-3-[[2'--(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina sob a forma de um pó branco.

P.F. 133°-135°C RMN (DMSO-dg, b ) : 0,72 (3H, t, J=7,5Hz); 1,31 (2H, m); 1,65 (2H, m)j 2,57 (2H, t, J=7,5Hz); 5,36 (2H, s); 6,85 (2H, d, J=8,5Hz); 6,96 (2H, d, J=8,5Hz); 7,13 (1H, dd, J=5, 8,5Hz); 7,35 (1H, m), 7,50-7,65 (2H, m), 7,93 (1H, m); 8,27 (1H, dd, J=5, 1Hz)

Exemplo 2 0 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1.

8-butil-9-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-purina P.F. 115°-120°C RMN (DMSO-dg, b ) : 0,83 (3H, t, J=7,5Hz); 1,35 (2H, m); 1,70 (2H, m); 2,35 (2H, t, J=7,5Hz); 5,40 (2H, s); 6-r84 (2H, d, J=8,5Hz); 6,98 (2H, d, J=8,5Hz); 7,37 (1H, m); 7,50-7,65 (2H, m); 7,96 (1H, m); 8,47 (1H, s); 8,55 (1H, s)

Exemplo 3

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1.

(1) 2-pentil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-3H--imidazo[4,5-b]piridina P.F. 119°-121°C RMN (DMSO-dg, ) : 0,84 (3H, t, J=7,5Hz); 1,20-1,4 (4H, m); 1,60-1,70 (2H, m); 2,82 (1H, t, J=7,5Hz); 5,52 (2H, s); 7,05 (2H, d, J=8,5Hz); 7,11 (2H, d, J=8,5Hz); 7,27 (1H, dd, J=7,5Hz e 5Hz); 7,45-7,70 (4H, m); 8,02 (1H, dd, J=7,5Hz e 1Hz); 8,31 (1H, dd, J=5Hz e 1Hz) -54

;f .% (2) 2-propil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]--3H-imidazo[ 4,5 -b ]piridina

P.F. 126°-130°C EMN (DMSO-dg, k ) : 0,93 (3H, t, J=7,5Hz); 1,72 (2H, m); 2,81 (2H, t, J=7,5Hz); 5,52 (2H, s); 7,05 (2H, d, J=8,5Hz); 7,14 (2H, d, J=8,5Hz); 7,17 (1H, dd, J=7,5Hz e 5Hz); 7,55-7,70 (4H, m); 8,02 (1H, d, J=7,5Hz); 8,32 (1H, d, J=5Hz) (3) 2-butil-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-1H--naft[2,3-d]imidazol

P.F. 215,5°-217°C RMN (DMSO-dg, b ) : 0,89 (3H, t, J=6,5Hz); 1,30-1,52 (2H, m); 1,77-1,86 (2H, m); 2,89 (2H, t, J=7,5Hz); 5,59 (2H, s); 7,08 (4H, s); 7,31-7,71 (6H, m); 7,88-8,04 (3H, m); 8,12 (1H, s) (4) 2-butil-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-1H--naft[1,2-d]imidazol

P.F. 142°-158°C RMN (DMSO-dg, ) : 0,89 (3H, t, J=7,0Hz); 1,29-1,51 (2H, m); 1,63-1,84 (2H, m); 2,90 (2H, t, J=7,5Hz); 5,62 (2H, s); 7,03 (4H, s); 7,37-7,78 (8H, m); 7,97 (1H, d, J=9,0Hz); 8,44 (1H, d, J=9,0Hz) -55-

Exemplo 4 A uma solução de 28 g de 2-butil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il--bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina em 300 ml de etanol quente, adicionou-se, de uma só vez, uma solução de 5,7 g de hidrogenocarbonato de sódio em 140 ml de água. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e concentrou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 400 ml de etanol. Filtrou-se a solução etanólica e concentrou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 400 ml de acetonitrilcr quente. Filtraram-se os precipitados e lavaram-se com acetonitrilo obtendo-se 25,5 g do sal de sódio de 2-butil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]--3H-imidazo[4,5-b]piridina (tri-hidrato) sob a forma de cristais brancos.

P.F. 100°-101°C

0,63 (3H, t, J=7,5Hz); 1,03 (2H, m); 1,34 (2H, m); 2,48 (2H, t; J=7,5Hz); 5,16 (2H, s); 6,68 (4H, s); 6,96 (1H, dd, J=1,0, 7Hz) 7,11 (1H, dd, J=5, 8Hz); 7,24 (1H, dt, J-1,0, 7,0Hz); 7,35 (1H, dt, J=1,0, 7,0Hz); 7,52 (1H, dd, J=1,0, 7,0Hz); 7,85 (1H, dd, J=1,0, 8,0Hz); 8,07 (1H, dd, J-1,0, 5,0Hz)

Exemplo 5

Sob atmosfera de azoto misturaram-se 500 mg de 6-bromo-2--butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, -56-

219 mg de azida de sódio, 231 mg de cloridrato de trietilamina e 2,5 ml de l-metil-2-pirrolidona. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas â temperatura de 120°C. Após arrefecimento ate â temperatura ambiente, adicionaram-se ã solução 220 mg de azida de sódio e 230 mg de cloridrato de trietilamina e agitou-se depois a mistura reaccional durante 69 horas à temperatura de 120°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se acetato de etilo e água e depois ácido clorídrico IN até pH 4,5. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo e lavou^se a camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa a 5% de nitrito de sódio (2 vezes), água e uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio.. Evapora-se o dissolvente sob vazio e submete-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de metanol e clorofórmio (1:20-^1:10). Obtiveram-se 49 mg de 6-bromo-2-butil-3--[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b] piridina.

P.F. 195°-197,5°C RMN (DMSO-dg, b ) : 0,87 (3H, t, J=7,5Hz); 1,22-1,47 (2H, m); 1,59-1,78 (2H, m); 2,83 (2H, t, J=7,5Hz); 5,52 (2H, s); 7,05 (2H, d, J=9,0Hz); 7,12 (2H, d, J=9,0Hz); 7,47-7,73 (4H, m) ; 8,31 (1H, d, J=l,5Hz); 8,41 (1H, d, J=l,5Hz);

Exemplo 6

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar ã descrita nos Exemplos 1 ou 5. (1) 2-butil-7-metil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

P.F. 100°-103°C RMN (DMSO-dg b ) : 0,82 (3H, t, J=7,5Hz); 1,32 (2H, m); 1,64 (2H, m)'] 2,54 (3H, s); 2,79 (2H, t, J=7,5Hz); 5,48 (2H, s); 7,00-7,10 (5H, m); 7,50-7,70 (4H, m); 8,15 (1H, d, J=5Hz) (2) 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bi£enil-4-il]-metil]-1H--imidazo[4,5-b]pirazina

P.F. 110°-115°C EMN (DMSO-dg, b ) : 0,85 (3H, t, J=7,5Hz); 1,38 (2H, m); 1,71 (2H, m); 2,90 (2H, t, J=7,5Hz); 5,54 (2H, s); 7,06 (2H, d, J=8Hz); 7,16 (2H, d, J=8Hz); 7,50-7,70 (4H, m); 8,35 (1H, d, J=2Hz); 8,47 (1H, d, J=2Hz) (3) 2-propiltio-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]--3H-imidazo[4,5-b]piridina

P.F. 75°-80°C RMN (DMSO-dg, b ) : 0,98 (3H, t, J=7,5Hz); 1,76 (2H, m); -58- f 7.07 (2H, d, J=9Hz); 7,20-7,35 (3H, m); 7,55-7,80 (4H, m); 8,00 (1H, dd, J=l, 9Hz); 8,27 (1H, dd, J=l, 5Hz) (4)

2-etiltio-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]--3H-imidazo[4,5-b]piridina P.F. 103°-106°C RMN (DMSO-dg, b ) : 1,19 (3H, t, J=7,5Hz); 3,18 (2H, q, J=7,5Hz) 5,18 (2H, s); 6,83 (2H, d, J=8Hz); 6,99 (2H, d, J=8Hz); 7,06 (1H, dd, J=5, 9Hz)5 7,30-7,50 (4H, m); 7,79 (1H, dd, J=l, 8Hz); 8.07 (1H, dd, J=*l, 5Hz)

(5) 2-butil-5-cloro-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina P.F. 194°-196°C W (DMSO-dg, b ) : 0,84 (3H, t, J=7,5Hz); 1,29 (2H, m); 1,63 (2H, m); 2,57 (2H, t, J=*7,5Hz); 5.38 (2H, s); 6,94 (2H, d, J=8Hz); 7,02 (2H, d, J=8Hz); 7,14 (1H, d, J=9Hz); 7.39 (1H, m); 7,52 (1H, d, J=9Hz); 7,58 (2H, m); 7,97 (1H, m) (6) 2-butil-5-metoxi-3-[[2*-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina P.F. 248°-249°C (com decomposição) -59-

RMN (DMSO-dg, ô ) : 0,87 (3H, t, J=7,5Hz); 1,33 (2H, m); 1,58 (2H, m); 2,78 (2H, t, J=7,5Hz); 3,89 (3H, s); 5,42 (2H, s) 6,68 (1H, d, J=9Hz); 7,08 (2H d, J=8Hz); 7,20 (2H, d, J=8Hz); 7,50-7,70 (4H, m); 7,90 (1H, d, J=9Hz)

J (7) 2-butil-3-[1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-etil]--3H-imidazo[ 4,5-b ] p iridina P.F. 183°-186°C - KMS (DMSO-dg, k) : 0,83 (3H, t, J=7,5Hz); 1,39 (2H, m); 1.65 (2H, m); 2,04 (3H, d, J=7Hz); 2,79 (2H, t, J-7,5Hz); 6,05 (1H, q, J=7Hz); 7.04 (2H, d, J=8Hz); 7,20-7,30 (3H, m); 7,50-7,75 (4H, m); 7,97 (1H, dd, J=l, 8Hz); 8,26 (1H, dd, J=l, 5Hz) (8) 2-butil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-5--(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

J

P.F. 249°-250°C RMN (DMSO-dg, 'b ) : 0,87 ’(3H, t, J=7, 5Hz); 1,35 (2H, m) ; 1.66 (2H, m); 2,79 (2H, t, J=7,5Hz); 5.04 (2H, q, J=9, 5Hz); 5,46 (2H, s); 6,81 (1H, d, J=9Hz); 7,07 (2H, d, J=8Hz); 7,20 (2H, d, J=8Hz); 7,50-7,75 (4H, m) ; 8,01 (1H, d, J=9Hz); -60- (9) 2-butil-5-hidroxi-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--3H-imidazo[4,5-b]piridina

P.F. 256°-258°C RMN (DMSO-dg , £) ) : 0,83 (3H, t, J=7,5Hz); . 1,31 (2H, m); 1,62 (2H, m); 2,71 (2H, t, J=7,5Hz)5 5,38 (2H, s); 6,52 (1H, d, J=9Hz); 7,04 (4H, s); 7,50-7,70 (4H, m); 7,84 (1H, d, J=9Hz);

J (10) 3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il·)-bifenil-4-il]-metil]-2-[2--(trifluorometil)-propil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina P.F. 96°-101°C ‘ RMN (DMSO-dg, ) : 1,05 (3H, d, J=7Hz); 2,90 (1H, dd, J-15, 9,5Hz); 3,10-3,30 (2H, m), 5,52 (1H, d, J=15Hz); 5,63 (1H, d, J=15Hz); 7,05 (2H, d, J=8Hz); 7,12 (2H, d, J=8Hz); 7,30 (1H, dd, J=9, 5Hz); 7,50-7,70 (4H, m); 8,07 (1H, dd, J=8, 1Hz); 8,36 (1H, dd, J J=5, 1Hz)

(11) 2-ciclopropil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-blfenil-4-il]--me.til] -3H-imidazo [4,5-b]piridina P.F. 95°-98°C RMN (DMSO-dg, ^>) : 1,03 (4H, d, J=6,0Hz); 2,27 (1H, quint, J=6,0Hz); 5,62 (2H, s); 7,04 (2H, d, J=9,0Hz); 7,20 (2H, d, J=9,0Hz); 7,13-7,28 (1H, m); 7,47-7,73 (4H, m); 7,91 (1H, dd, -61 J=8,0, 1,0Hz); 8,27 (1H, dd, J=5,0, 1,0Hz)

(12) 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-1H -imidazo[4,5-b]piridina P.F. 137°-143,5°C RMN (DMSO-dg, b ) : 0,88 (3H, t, J=7,5Hz); 1,25-1,47 (2H, m); 1,61-1,80 (2H, m); 2,86 (2H, t, J=7,5Hz); 5,53 (2H, s); 7,06 (4H, s); 7,20 (1H, dd, J=9,0, 5,0Hz); 7,45-7,72 (4H, m); 7,92 (lHrdd, J=9,0, 1,0Hz); 8,35 (1H, dd, J=5,0, 1,0Hz) *, (13) 2-ciclo-hexil-3-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--metil] -3H-imidazo [4,5-b]piridina

P.F. 193°-195°C RMN (DMSO-dg, b ) : 1,09-1,85 (10H, m); 2,84-3,06 (1H, m); 5,55 (2H, s); 7,03 (2H, d, J=9,0Hz); 7,13 (2H, d, J=9,0Hz); 7,28 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz); 7,45-7,73 (4H, m); 8,00 (1H, d, J=8,0Hz); 8,31 (1H, d, J=5,0Hz) (14) 2-butil-6-metil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--metil] -3H-imidazo [4,5-b] piridina

P.F. 158°-160°C RMN (DMSO-dg, b ) : 0,69 (3H, t, J=7,5Hz); 1,07-1,28 (2H, m); 1,41-1,60 (2H, m); 2,25 (3H, s); 2,62 (2H, t, J=7,5Hz); 5,32 (2H, s); 6,88 -62 -62 .¾ ί (2Η, d, J=9,OHz); 6,94 (2H, d, J=9,0Hz); 7,30-7,57 (4H, m); 7,65 (1H, d, J=l,OHz); 8,00 (1H, d, J=1,OHz);

(15) 6-bromo-2-butil-7-metil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil -4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina P.F. 204,5°-207°C RMN (DMSO-dg, ) : 0,85 (3H, t, J=7,5Hz); 1,23-1,43 (2H, m) ; 1,56-1,73 (2H, m); 2,60 (3H, s); 2,82 (£H, t, J=7,5Hz); 5,51 (2H, s); 7,05 (2H, d, J=9,OHz); 7,11 (2H, d, J=9,0Hz); 7,45-7,72 (4H, m); 8,39 (1H, s)

Exemplo 7 O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4.

Sal de sódio da 2-butilo-7-metil-3-[[2'-(lff-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina P.F. 110°-114°C RMN (D20, k ) : 0,58 (3H, t, J=5,5Ej); 1,01 (2H, m); 1,26 (2H, m); 2,35 (3H, s), 2,49 (2H, t, J=7,5Hz); 5,10 (2H, s); 6,61 (4H, s); 6,78 (1H, d, J=5Hz)5 6,89 (1H, d, J=8Hz); 7,20 (1H, t, -63-

J=8Hz); 7,31 (1H, t, J=8Hz); 7,48 (1H, d, J=8Hz); 7,81 (1H, d, J=5Hz)

Exemplo 8

Utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 9, obteve-se 2-butil-5-cloro-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, a partir da 6-cloro-3-nitro-2--[N-[[2'-(l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-N--valerilamino]-piridina. RMN (CDCI3, *0 ) : 0,84 (3H, t, J=7,5Hz); 1,29 (2H, m) 5 1,63 (2H, m); 2,57 (2H, t, J=7,5Hz); 5,38 (2H, s); 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz); 7,14 (1H, d, J=9Hz); 7,39 (1H, m); 7,52 (1H, d, J=9Hz)j 7,58 (2H, m); 7,97 (1H, m)

Exemplo 9

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1. (1) 2-butil-3-[[3-£luoro-2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]- -metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina -64- ^^ae-.-viç.íSTf· RMN (DMSO-dg 0,87 (3H, t, J=7Hz); 1,25-1,45 (2H, m); 1,6-1,8 (2H, m); 2,83 (2H, t, J=7Hz); 5,55 (2H, s); 6,75-6,9 (2H, m)j 7,02 (1H, dd, J=llHz)j 7,25 (1H, dd, J=5Hz e 8Hz); 7,45-7,75 (4H, m); 8,01 (1H, dd, J=lHz e 8Hz); 8,28 (1H, dd, J=lHz e 5Hz) (2) 2-butil-3-[[3-fluoro-21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]- -metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina RMN (DMSO-dg, ^ ^ 0,87 (3H, t, J=7Hz); 1,35 (2H, m); 1,68 (2H, m); 2,54 (3H, s)j 2,82 (2H, t, J=7Hz); 5,52 (2H, s); 6,7-7,7 (8H, m); 8,13 (1H, d, J=5Hz)

Exemplo 10 O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 4.

Sal de sódio de 2-butil-3-[[3-fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-il)- -bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina RMN (CD3OD, k ) : 0,82 (3H, t, J=7Hz); 1,30 (2H, m) j 1,57 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,78 (2H, t, J=7Hz); 5,47 (2H, s); 6,6-8,1 (9H, m) -65

/

Exemplo 11

Utilizando uma técnica convencional obteve-se a 2-butil-3--[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]--piridina a partir de 2-butil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina e de 4'-bromometil-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo. RMN (DMSO-dg, ) : 0,72 (3H, t, J=7,5Hz); 1,31 (2H, m); 1.65 (2H, m); 2,57 (2H, t, J=7,5Hz); 5.36 (2H, s); 6,85 (2H, d, J=8,5Hz); 6.96 (2H, d, J=8,5Hz); 7,13 (1H, dd, J=5, 8,5Hz); 7,35 (1H, m); 7,50-7,65 (2H, m); 7,93 (1H, m); 8,27 (1H, dd, J=5, 1Hz)

Exemplo 12

Utilizando uma técnica convecional preparou-se a 2-butil-3 -[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b] -piridina a partir de 2-butil-3-[[2'-(l-tritil-lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina. RMN (DMSO-dg, )> ) : 0,72 (3H, t, J=7,5Hz); 1,31 (2H, m); 1.65 (2H, m); 2,57 (2H, t, J=7,5Hz); 5.36 (2H, s); 6,85 (2H, d, J=8,5Hz); 6.96 (2H, d, J=8,5Hz); 7,13 (1H, dd, J=5, 8,5Hz); 7,35 (1H, m); 7,50-7,65 (2H, m); 7,93 (1H, m); 8,27 (1H, dd, J=5, 1Hz) i -66

Exemplo 13

Utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 9, obteve-se a 2-butil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]--metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina a partir da 3-nitro-2-[N-[[2'-- (l-tritil-lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -metil] -N-valerilamino] ,piridina. RMN (DMSO-dg, k) : 0,72 (3H, t, J=7,5Hz); 1,31 (2H, m); 1,65 (2H, m); 2,57 (2H, t, J=7,5Hz); ^ 5,36 (2H, s); 6,85 (2H, d, J=8,5Hz); 6,96 (2H, d, J=8,5Hz); 7,13 (1H, dd, J=5, 8,5Hz); 7,35 (1H, m); 7,50-7,65 (2H, m); 7,93 (1H, m)5 8,27 (1H, dd, J=5, 1Hz).

Claims

-67- J R Ε I V I Ν D I C A Ç Õ Ε S 1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmula geral

na qual representa um grupo alquilo inferior, halogeno-al quilo inferior, ciclo-alquilo inferior ou alquil (in ferior)-tio; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo pro tector do radical amino; \ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo; A representa um grupo alquileno inferior; e representa um grupo

ou ou um grupo de fórmula geral na qual X^, X2, X3 e X4 representam, cada um, um ãto mo de azoto ou um grupo de fórmula geral CR^ na qual R4 representa tom átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-geno-alquilo inferior, carboxilo esterifiçado, halo-geno-alcoxi inferior ou hidroxi, com a condição de -69- pelo menos um dos símbolos X^, X2, X3 e X4 representar um átomo de azoto, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (1) de se submeter um composto de fórmula geral

\ na qual R,,. R,, A e Z tem os significados definidos an- J tes, / a uma reacção de formação de um grupo tetrazólico; ou (2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual \ . R, e Z tem os significados definidos antes, 1 / ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (IV)

na qual R2/ Rg e A têm os significados definidos antes, e Rg representa o resto de um ácido, ou um seu sal; ou (3) de se submeter um composto de fórmula geral

(Ia) na qual ^ R,, Rv A e Z têm os significados definidos an- 1 } tes, e R2a rePresenta 111:1 Çf^upo protector do radical imino, a una reacção de eliminação do grupo protector do radical imi no, para se obter um composto de fórmula geral

(Ib) na qual Z têm os significados definidos an- J Rx/ Rj > ^ ® tes, ou um seu sal; ou (4) de se submeter um composto de formula geral

(V) na qual , R^, A ε tes, \ J Z tem os significados definidos an- ou um seu sal, a uma reacção de formação de um grupo imidazõli co e de um grupo tetrazõlico? ou (5) de se submeter um composto de formula geral R

N (VI) na qual \ antes / Z têm os significados definidos ou um seu sal, a uma reacção de formação de um grupo imidazõli co.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R- represen \ ta um atomo de hidrogénio ou um grupo aralquilo inferior e Z . representa um grupo de fórmula geral J

na qual X^, X^, X3 e representam, cada um, um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral CR4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogineo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno-alcoxi inferior ou hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a • preparação de compostos de fórmula geral I na qual X^, X2 e Χ^ representam, cada um, um grupo de fórmula geral CR4 na qual R4 tem os significados definidos na reivindicação 2 e X4 repre senta um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4, - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um grupo propilo, butilo, pentilo, trifluorometilpropilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, etiltio ou propiltio; R2 representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e R4 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo metilo, metoxi, trifluoroetoxi ou hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5·- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen ta um grupo butilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, A re presenta um grupo metileno, X^ representa um grupo de fórmula geral CR4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e X, e X, representam, cada um, um grupo CH, ca- 4« J racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de 2-butil-3-_//’ 2 (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilJ7“nietil_i7-3H-imidazoJ£"4,5-bJ7piridina ou do seu sal sódi-co, caracterizado pelo·· facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de 2^^11-7-0^11-3-/^21 - (lH-tetrazol-5-il) bife nil-4-ilJ7nietil/7-3H-imidazo/’4,5-bJ7~piridina· ou do seu sal sódíco, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. \ 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a / Z repre preparação de compostos de fórmula geral I na qual senta um ..grupo de fórmula

ou

/-75-

£’ .¾ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo para a preparação de composições farmacêu ticas utilizadas no tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela angiotensinaII como, por exemplo, hipertensão ou insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de formula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingre diente activo e que apresenta uma acção antagonista da angiotensina II, ou de um seu sal aceitável' sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo ou excipiente não tóxico aceitável em farmácia.
10.- Método para o tratamento de doenças mediadas pela angiotensina II como, por exemplo, hipertensão ou insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se administrar ao homem ou a outros animais uma quantidade diária compreendida entre 0,01 mg e, aproximadamente, 500 mg ou superior de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal. Lisboa, : 30 de Outubro de 1990 γ.\ -;a; pr^oilscbii Industriai