PT94832B - Processo para a preparacao de derivados substituidos de aminoalcoxibenzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRICÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 94.832
REQUERENTE: F. HOFFMANN-LA ROCHE, AG., suíça, com sede em 124 Grenzachrstrasse, CH-4002 Basel, Suíça
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de derivados substT tuídos de aminoalcoxibenzerto e de composições farmacêuticas que os contêm
INVENTORES: Philippe Guerry, Synèse Joliden, René Zurfluh,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção ds Paris de 20 de Março de 1883.
Suíça, 27 de Julho de 1989, sob o NQ.: 2798/89 Suíça, 08 de Maio de 1990, sob ο N2.: 1553/90
Ε^_ΗΟΓΕΜΑΝΝ=ΏΑ_ΚθςΗΕχ_ΑΘ
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DE AMINOALCOXIBENZENO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
A presente invenção refere-se à utilização de de fórmula geral compostos
na qual os símbolos R^ e R2 representam, cada um, indepen dentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior ou alcenilo inferior ou em conjunto representam um grupo alquileno de cadeia linear possuindo entre 2 a 4 átomos de carbono,
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior,
Q representa um grupo alquileno ou um grupo alcenileno possuindo entre 4 e 11 átomos de carbono e pelo me-2r ~χ
.) nos 4 átomos de carbono entre as duas valências li vres e cada um dos símbolos Y e Y’ representam, in dependentemente, uma ligação directa ou um grupo ,
-CH^CH^-, -CH=CH- ou-CaC-, o grupo de fórmula geral R^R^N-Q-O- está ligado ã posição 3 ou 4 do anel representado pelo símbolo A e o símbolo R significa que o anel é insubstituído ou é mono- ou multi-substituído por um átomo de halogéneo ou por grupos trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo inferior e/ou alcoxi inferior, e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vis^ ta farmacêutico, para o controlo ou para a prevenção de infecções fúngicas, especialmente de infecções tópicas ou sistémicas que sejam provocadas por fungos patogénicos, e refere-se também ã preparação de medicamentos activos anti-fúngicos. Os compostos de fórmula geral I possuem não só uma actividade anti-fúngica bem definida, mas exibem ainda efeitos sinérgicos quando combinados com outras substâncias activas anti-fúngicas conhecidas que inibam a biossíntese do esterol tais como o cetoconazol e a terebinafina.
De acordo com um dos seus aspectos especiais, a presente invenção refere-se ã utilização do composto 4-[(4-(dimetilamino)-butil)-oxi]-benzofenona para os objectivos referidos antes.
Constituem também objectivo da presente invenção os compostos de fórmula geral i
no qual o símbolo Q' representa um grupo alquileno possuindo entre 5 e 11 átomos de carbono e pelo menos 5 átomos de carbono entre duas valências livres ou representa alcenileno possuindo entre 4 e 11 átomos de carbo no e pelo menos 4 átomos de carbono entre as duas valên cias livres e os símbolos , R2, R^, R, A, Y e Y' possuem os significados definidos antes, e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vi£ ta farmacêutico para utilização como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, especialmente como substâncias anti-fúngicas activas, e os correspondentes medicamentos que têm como base os compostos de formula geral Ia e, na medida em que os símbolos Y e Y' não representam simultaneamente uma ligação directa no caso de o símbolo Q' representar alquileno com 5 átomos de carbono e os símbolos R^ e R2 representarem, simultaneamente, um grupo alquilo inferior com mais do que dois átomos de carbono, a presente invenção refere-se ao compostos de fórmula geral I de per se, ã sua preparação e ã preparação dos intermediários correspondentes .
/'
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo. Q repre senta um grupo alquileno não ramificado possuindo 4 átomos de carbono, pertencem a uma classe de substâncias conhecidas per si. Esses compostos encontram-se descritos na patente de inven ção norte-americana NQ 3 864 501, ali se referindo que são agen tes para melhorar a coloração de frutos e de vegetais. Esses compostos encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana NQ 3 312 696, como sendo dilatadores coronários.
Tais compostos encontram-se descritos na memória da patente de invenção europeia NQ 115 080 como sendo intermediários para a preparação de substâncias activas contra envenenamentos alcoól_i cos.
Os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Y e Y’ representam, cada um, uma ligação directa., os símbolos e R2 representam, cada um, um grupo alquilo inferior possuindo mais do que 2 átomos de carbono e o símbolo Q representa um gru po alquileno não ramificado possuindo 5 átomos de carbono, pertencem também a uma classe de substâncias conhecidas per si. Es^ ses compostos encontram-se descritos na memória da patente de invenção europeia NQ 114 410, como sendo intermediários para a preparação de substâncias activas contra envenenamentos alcoóbi cos.
termo inferior significa resíduos e compostos que possuem um máximo de 7, de preferência um máximo de 4 átomos de carbono. 0 termo alquilo significa resíduos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo. O termo alceni-5-
lo significa resíduos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada possuindo uma ligação dupla olefínica tais como os grupos alilo e 2-butenilo. 0 termo alcoxi significa grupos alquilo ligados através de um átomo de oxigénio tais como os grupos metoxi e etoxi. O termo alquileno significa resíduos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem duas valências livres tais como os grupos dimetileno, trimetileno ou tetrametileno. 0 termo alcenileno significa re síduos de cadeia linear ou ramificada possuindo pelo menos uma ligação dupla olefínica e duas valências livres tais como o gru po 2-buteno-l,4-di-ilo. 0 termo halogéneo representa os átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo.
termo grupo eliminável, adiante utilizado, significa, preferencialmente, átomos de halogéneo, especialmente átomos de cloro, bromo e iodo ou grupos alquil-(inferior)-sulfoniloxi, arilssulfoniloxi tais como os grupos metilssulfoniloxi, benzenossulfo > niloxi, p-toluenossulfoniloxi e p-clorobenzenossulfoniloxi.
De preferência os símbolos e R2 representam, cada um, grupos alquilo C^-C^ ou alcenilo C^-C^ ou, em conjunto, representam um grupo alquileno C^-C^. 0 símbolo Q* representa, pre ferencialmente, um grupo alquileno não ramificado possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono. 0 grupo de fórmula geral R4R2N-QÍO está preferencialmente ligado ã posição 4 do anel representado pelo símbolo A. 0 símbolo Y representa, preferencialmente, uma ligação directa ou o grupo -CH2~ representando especialmente uma ligação directa. 0 símbolo Y‘ representa, preferencialmen-
ζ te, uma ligação directa ou um grupo -CHh2-, CH2-CH2~ ou -CH=CH-, representando especialmente uma ligação directa ou o grupo -CH2~. 0 símbolo R representa, preferencialmente um anel insubstituído ou é substituído, preferencialmente mono- ou di-substituído por átomos de halogéneo ou por grupos nitro e/ou alquilo inferior.
Os novos compostos de fórmula geral Ia especialmente pre feridos de acordo com o âmbito da presente invenção são:
4-[(6-(dimetilamino)-hexil)-oxi]-2-fenilacetofenona,
4-[(6-(dimetilamino)-hexil-oxi-benzofenona, ' - [ (6-(dimetilamino)-hexil-oxi]-3-fenilpropiofenona,
4’-[(6-(dimetilamino)-hexil-oxi]-3-fenilpropiofenona, (E) -4 ' - [ [6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-3-fenilacrilofenona,
4-[(6-dimetilamino)-hexil)-oxi]-benzofenona,
4-[(6-(dimetilamino)-hexil)-oxi]-41-fluorobenzofenona,
4-[(6-(1-azetidinil)-hexil)-oxi]-benzofenona,
4-[ (6-(1-pirrolidinil)-hexil-oxi]-benzofenona,
2- [4-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-fenil]-acetofenona,
4-[(7-(dimetilamino)-heptil)-oxi]-benzofenona,
4-[(5-(dimetilamino)-pentil)-oxi]-benzofenona,
4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-2-fenilacetofenona,
4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-41-fluoro-benzofenona, trans-4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil-2-butenil]-oxi]-benze nofenona
4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3-metilbenzofenona trans-4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-2',41-diclorobenzofenona
4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-4'-nitrobenzofenona e
4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3-clorobenzofenona.
Os novos compostos de fórmula geral Ia e seus sais de adi_ ção de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados, de acordo com a presente invenção, do modo seguinte :
a) - fazendo reagir um composto de fórmula geral
na qual o símbolo X representa um grupo eliminável e os símbolos A, Q', Y, Y’, e R têm os significados defidos antes, com uma amina de fórmula geral HNR3R2, na qual os símbolos e R2 têm os significados definidos antes, ou
b) - oxidando um composto de fórmula geral
5»
R
Y-CHOH-Y'
III na qual os símbolos A, Rx, R2, Q', Y, Y', R^eR têm os significados definidos antes, ou
c) - fazendo reagir um composto de fórmula geral
na qual o símbolo R' representa um grupo alquilo inferior e os símbolos A, R^, R2, R3, Q' e Y têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
na qual o símbolo M representa -MgCl, -MgBr, -Mgl ou -Li e o símbolo Y' e o símbolo R têm os significados definidos antes, ou
d) - fazendo reagir um composto de fórmula geral
na qual os símbolos A, R^, ficados definidos antes, na forma de um derivado reactivo, Lewis, com um composto de fórmula
R2, R3, Q1 e Y têm os signi.
na presença de um ácido de geral
VII
-10na qual o símbolo R tem o significado definido antes, ou
e) - fazendo reagir um composto de fórmula geral
VIII na qual os símbolos A, R^, R£, R^, Q' e Y têm os signi ficados definidos antes, na presença de uma base com um composto de fórmula geral
na qual R tem o significado definido antes ou
f) hidrogenando um composto de fórmula geral
-11ί»
na qual os símbolos A, , R2, R^, Q', Y e R têm os significados definidos antes, ou
g) - fazendo reagir um composto de fórmula geral
na qual os símbolos A, R, R^, Y e Y' têm os significados definidos antes, na presença de trifenilfosfina e de um a:zodicarboxilato de di(alquilo inferior), com um composto de fórmula geral r1r2n-q,-oh
XI
-12na qual os símbolos , R2 e Q* têm os significados de finidos antes, e
h) - se desejado, convertendo um composto de fórmula ge Ia obtido, num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A reacção de um composto de fórmula geral II com uma ami. na de fórmula geral HNR^R2, de acordo com a variante a) do processo, pode ser efectuada com acordo com métodos conhecidos de per si e que são familiares a qualquer especialista na matéria. Preferencialmente efectua-se a reacção no se.io de um solvente polar e na presença de uma base tal como um agente de ligação ãcido, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 150°C. Os dissolventes adequados são, por exemplo, os al_ coois inferiores tais como o metanol e o etanol e as dialquil-(inferior)-cetonas tais como a acetona. As bases adequadas são, por exemplo, amina em excesso de fórmula geral HNR.]^/ am_i nas terciárias tais como a trietilamina e bases inorgânicas tais como os carbonatos de metal alcalino, os hidróxidos de me tal alcalino e os alcoolatos de metal alcalino.
A oxidação de um composto de fórmula geral III, de acordo com a variante b) do presente processo pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos de per si e que são familiares a qualquer especialista na matéria. Preferencialmente, efectua-se a reacção no seio de um solvente inerte e na presença de um agente de oxidação, a uma temperatura compreendida aproximada mente entre -80°C e a temperatura ambiente. Os dissolventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos inferiores clorados, tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio. Os agen tes de oxidação adequados são, por exemplo, o dióxido de manganês ou misturas de dimetil-sulfóxido com cloreto de oxalilo, diciclo-hexilcarbodiimida ou anidrido acético e uma amina terciária tal como a trietilamina.
A reacção de um composto de fórmula geral IV com um com posto de fórmula geral V, de acordo com a variante c) do presente processo, pode ser efectuada utilizando métodos conhecidos de per si e que sejam familiares a qualquer especialista na matéria. A reacção efectua-se, de preferência, no seio de um dissolvente inerte e a uma temperatura aproximadamente compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. Os dissolventes adequados são, por exemplo, os éteres cíclicos de cadeia aberta tais como o éter dietílico, o éter t-butil-metílico e o tetra-hidrofurano e as suas misturas.
A reacção de um derivado reactivo de um composto de fór mula geral VI com um composto de fórmula geral VII, de acordo com a variante d) do processo, pode ser efectuada utilizando métodos conhecidos per si e que sejam familiares a um especiali^ ta na matéria. A reacção efectua-se, de preferência, no seio de um dissolvente inerte e na presença de um ácido de Lewis, a uma temperatura aproximadamente compreendida entre 0°C e 100°C. Os dissolventes adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos inferiores halogenados tais como o cloreto de metileno, o cloro fórmio e o cloreto de etileno, o nitrobenzeno, o dissulfureto
-14 - / de carbono e o composto de fórmula geral VII em excesso. Preferencialmente, utiliza-se o cloreto de alumínio como ácido de Lewis. Os derivados reactivos adequados, dos compostos de fórmula geral VI, são, por exemplo, os cloretos de ácido carbo xílico correspondentes.
A reacção de um composto de fórmula geral VIII com um composto de fórmula geral IX na presença de uma base, de acordo com a variante e) do processo, pode ser efectuada utilizando métodos conhecidos de per si e que sejam familiares a quaJL quer especialista na matéria. De preferência efectua-se a reac ção no seio de um dissolvente polar e a uma temperatura aproximadamente compreendida entre cerca de 0°C e 60°C. Os dissolven tes adequados são, por exemplo, os álcoois inferiores tais como o metanol e o etanol e as suas misturas com água. Os carbonatos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalinos tais como o carbonato de potássio e o hidróxido de sódio são utilizados ccmo bases preferenciais.
A hidrogenação de um composto de fórmula geral I1, de acordo com a variante f) do presente processo, pode ser efectua da utilizando métodos conhecidos de per si os quais sejam familiares a um especialista na matéria. De preferência efectua-se a reacção no seio de um dissolvente polar utilizando hidrogénio elementar na presença de um catalisador de hidrogenação adequa do a uma temperatura aproximadamente compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. Os dissolventes adequados são, por exemplo, os álcoois inferiores tais como o metanol e o eta-15nol. Os catalisadores adequados são, por exemplo, o paládio em carvão ou platina em carvão, o óxido de platina ou o níquel de Raney.
A reacção de um composto de fórmula geral X com um com posto de fórmula geral XI, de acordo com a variante g) do pro cesso, constitui também um método conhecido per si, designada mente conhecido pelo acoplamento de Mitsunobu. Essa reacção efectua-se de preferência no seio de um dissolvente orgânico inerte e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e a temperatura de - ebulição da mistura de reacção. Os di£ solventes adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos inferiores clorados tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio e os éteres cíclicos e de cadeia aberta tais como o éter dietílico, o éter t-butil-metilico e o tetra-hidrofurano e as suas misturas.
A preparação de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral Ia , de acordo com a variante h) no processo pode ser efectuada recorrendo a métodos conhecidos per si e os quais são familiares aos especialistas na matéria. Faz-se referência aos sais de ácidos inorgânicos e orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os sais de adição de ácido preferenciais são os os cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, ace tatos, succinatos, fumaratos, metano-sulfonatos e p-toluenossulfonatos.
Os compostos conhecidos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico também podem ser preparados utilizando os processos a)-h) referidos antes. É possível preparar os correspon dentes materiais de partida, conforme adiante descrito para os materiais de partida para os novos compostos de fórmula geral
Ia.
Os compostos de fórmulas gerais II, III, IV, VI e VIII, utilizados como materiais de partida, são novos e constituem também um dos objectivos da presente invenção. Podem ser prepa rados, por exemplo, utilizando os seguintes esquemas I-IV de reacção e de acordo com as diversas descrições de reacção adian te indicadas. Os compostos restantes utilizados como materiais de partida pertencem a classes de substâncias conhecidas de per si . Nesses esquemas de reacção, os símbolos R^, R2, R^, R, R', A, M, Q', X, Y e Y' têm os significados definidos antes para os novos compostos de fórmula geral Ia ou para a sua preparação.
H0-+- A
Y-CO-Y’
Esquema I de Reacção
R + X-Q1-X
XII
Reacçao A X-Q'-0
-►
cí
II
Esquema II de Reacção
XIII
XI
XIV
V /
--18Esquema III? de. Reacção III
HO
Y-COOR'
R,
R-,
R.
xv
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REACÇÃO A
Esta reacção pode ser efectuada utilizando métodos conhecidos de per si, os quais são familiares a qualquer especia lista na matéria, efectuando-se preferencialmente no seio de um dissolvente polar e na presença de uma base a uma temperatu ra aproximadamente compreendida entre 0°C e 150°C. Os dissolventes adequados são, por exemplo, álcoois inferiores tais como o metanol e o etanol e as (dialquil inferior)-cetonas tais como a acetona. As bases adequadas são, por exemplo, os carbo natos de metais alcalinos, os hidróxidos de metais alcalinos , os alcoolatos de metais alcalinos e os hidretos de metais alca linos.
Contudo, também se pode efectuar a reacção A num sistema bifásico em presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, um sal quaternário de amónio. De preferên cia utiliza-se como fase aquosa um composto alcalino aquoso tal como uma solução de hidróxido de sódio e utiliza-se como fa se orgânica um hidrocarboneto inferior halogenado tal como o cloreto de metileno ou um hidrocarboneto aromático tal como o tolueno. Geralmente utiliza-se o composto de fórmula geral XII em excesso, utilizando-se preferencialmente 2 a 4 equivalentes molares do composto de fórmula geral XII.
REACÇÃO B
Esta reacção é o corthecido acoplamento de Mitsunobu an-20t teriormente descrito, associado ã variante g) do processo. É preferível efectuar esta reacção no seio de um dissolvente or gânico inerte e a uma temperatura aproximadamente compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Os dissolventes adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos inferiores clorados tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio e os éteres cíclicos de cadeia aberta tais como o éter dietílico, o éter t-butil-metílico, o tetra-hidrofurano e as suas misturas.
REACÇÃO C
Pode efectuar-se a reacção de um composto de fórmula geral XIV com um composto de fórmula geral V de acordo com métodos que são conhecidos de per si e os quais são familiares aos especialistas na matéria. De preferência efectua-se a reacção no seio de um dissolvente inerte e a uma temperatura aproximadamente compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. Os dissolventes adequados são, por exemplo, os éteres cíclicos de cadeia aberta tais como o éter dietílico, o éter t-butil-me tílico, o tetra-hidrofurano e as suas misturas.
REACÇÃO D
Esta reacção é uma hidrólise, é possível efectuar esta reacção utilizando métodos conhecidos de per si e os quais são familiares a qualquer especialista na matéria, efectuando-se
-21preferencialmente por tratamento com um hidróxido de um metal alcalino tal como o hidróxido de sódio e o hidróxido de potáj; sio , ou com um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico e o ácido bromídrico no seio de um dissolvente polar e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 100°C.
Os dissolventes adequados são, por exemplo, as misturas de álcoois inferiores tais como o metanol e o etanol e os éteres cí. clicos de cadeia aberta miscíveis com água tais como a mistura de tetra-hidrofurano com água.
Conforme referido antes, os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem valiosas propriedades anti-fúngicas. São activos contra um grande número de fungos patogénicos os quais provocam infecções tópicas e sistémicas, tais como Candida albicans e Histoplasma capsulatum. 0 enzima 2,3-epoxi-esqualeno-lanosterol ciclase, o qual se encontra implicado na bio síntese do esterol das células eucariõticas, constitui um enzima essencial para os fungos. Deste modo, por exemplo, uma estirpe de S. cerevisiae na qual aquele enzima se encontra ausente, não é viável [F. Karst & F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269 (1977)]. Recorreu-se ã actividade inibidora dos compostos de formula geral I sobre o enzima referido antes proveniente de C. albicans, como termo de medida para a actividade anti-fúngica. Pode medir-se a inibição, por exemplo, recorren do ao método a seguir descrito.
Determinação do valor de CIç-θ para a inibição de 2,3-epoxi-es-22-, qualeno-lanosterol ciclase proveniente da Candida albicans
Procede-se ã recolha das células de uma cultura de Candida albicans no fim da fase de crescimento logarítmico e lava-se com tampão de fosfato 100 mM (pH = 6,9) , com tampão de digestão e com tampão de fosfato de 50 mM (pH = 7,4) contendo manitol 1M e DTT 5 mM.
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Com 1,0 g destas células preparou-se uma suspensão em 5 ml de tampão de digestão, tratou-se com 1 mg de Zymolase 100T (Sei. kagaku Kogyo, Japão) e com 12,5 μΐ de J^-mercaptoetanol e fez-se a incubação à temperatura de 30°C durante 30 minutos. Isola-se por centrifugação os protoplastos resultantes (10 minutos a 2500 g) e depois provoca-se a ruptura por adição de 2 ml de tampão de fosfato 100 mM (pH = ó 6,9). Efectuando nova centrifugação (10 minutos a 10000 g) obtém-se como sobrenadante um extracto livre de células (ELC). Faz-se a diluição deste extracto até à concen ) tração de 10 mg de proteína por ml e ajusta -se o valor do pH pa ra 6,9.
Mede-se a actividade do enzima 2,3-epoxi-esqualeno-lanoste14 rol ciclase no ELC fazendo reagir C-esqualeno-epoxido em presença de n-decilpentaoxietileno, utilizado como detergente. A titulação com quantidades medidas de substância de ensaio pernvi te a determinação do valor de CI^q (concentração da substância de ensaio que reduz a metade a actividade enzimática).
ensaio é efectuado do modo seguinte:
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Prepara-se por tratamento ultra-sónico uma solução de 14
C-esqualeno-epoxido 250 jum em tampao de fosfato 100 mM (pH= = 6,9) com adição de n-decilpentaoxietileno a 1%). Trata-se 100 pl desta solução com 20 pl de uma solução da substância de ensaio em dimetil-sulfóxido (ou com 20 pl de dimetil-sulfóxido puro, utilizado como controlo). Após a adição de 880 pl de ELC faz-se a incubação da solução bem misturada, à temperatura de 30°C durante 1 hora, enquantose mantém a agitação. Depois inte£ rompe-se a reacção ór adição de 500 pl de uma solução de 15% de hidróxido de potássio em etano a 90%.
Extrai-se a mistura duas vezes com 1 ml de n-hexano, eva pora-se o hexano e extrai-se o resíduo lípidico com 200pl de éter dietílico. Após cromatografia em camada fina sobre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno, procede-se a uma investigação das lâminas utilizando um aparelho de exploração de cama da fina radioactiva.
Só nas condições utilizadas verificou-se que apenas o lano£ terol era um produto radioactivo. Comparou-se a sua quantidade com a quantidade de lanosterol radioactivo existente no controlo.
Determinou-se graficamente os valores de ΟΙ^θ, os quais são apresentados em microgramas de substância de ensaio por ml. O quadro 1 adiante representado mostra os valores de ΟΙ^θ deter^ minados no ensaio anterior para os compostos representativos de finidos pela fórmula geral I e bem assim os dados relativos à toxicidade aguda no caso de se fazer a administração subcutânea aos murganhos (DL^q θ® mg/kg).
Quadro
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-26Quadro I(continuação)
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-2 7É possível demonstrar a já referida actividade sinérgica dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em combinação com outros inibidores de biossíntese do esterol tais como o cetoconazol e a terbinafina, por exemplo, recorrendo ao métdo de diluição em agar. Para esse efeito, utiliza-se agar de casi. tona e inóculos (10 células/ml) de cultura de Candida albicans com a idade de 48 horas. As substâncias de ensaio (SE, compostos de fórmula geral I) são aplicadas em concentrações compreen didas entre 80-1,25 pg/ml e procede-se ã aplicação dos inibidores da bissíntese do esterol (IBE) em concentrações compreendidas entre 20-0,001 jig/ml, sendo de 1:2 a razão das séries de d_i luição para cada caso. Faz-se a incubação das culturas à tempe ratura de 37°C durante 2 dias. Determina-se depois as concentra ções inibidoras mínimas (CIM) das diversas substâncias activas , tanto no caso da sua aplicação simples como nocaso da sua aplica ção combinada e calcula-se a concentração inibidora fraccional (CIF) de acordo com a fórmula a seguir indicada, a partir dos va lores CIM determinados:
CIF _ CIM (SE simples) + CIM (IBE simples)
CIM (SE combinada) CIM (IBE combinado)
Considera-se que existe actividade sinérgica no caso em que a CIF é C 0,5. Os dados apresentados no Quadro II seguinte, para o composto 6 de acordo com o quadro I, que constitui um membro representativo da classe dos compostos definidos pela fór mula geral I, respectivamente em combinação com cetoconazol e com terbinafina, que são compostos representativos de inibidores da biossíntese do esterol, confirma a actividade sinérgica.
-2 8-
Quadro II
| C albicans | CIM em pg/ml | ||||
| Composto 6 isolado | Cetoconazol | Composto 6 Cetoconazol combinado | CIF | ||
| «12 | 40 | 5 | 1,25 | 0,155 | 0,062 |
| «29 | 40 | 0,25 | 10 | 0,03 | 0,375 |
| «42 | 40 | 10 | 0,6 | 0,155 | 0,032 |
| B5 | 40 | 5 | 10 | 0,31 | 0,125 |
| «4 | 40 | 5 | 1,25 | 0,155 | 0,062 |
| C. albicans | CIM em ^ig/nil | ||||
| Composto 6 isolado | terbina fina | Composto 6 Terbinafina combinado | CIF | ||
| «12 | 40 | 100 | 2,5 | 6,25 | 0,125 |
| «29 | 40 | 6,25 | 10 | 1,55 | 0,5 |
| «42 | 40 | 100 | 2,5 | 6,25 | 0,125 |
| B5 | 40 | 6,25 | 5 | 0,75 | 0,25 |
| B4 | 40 | 12,5 | 5 | 0,55 | 0,25 |
-29Os inibidores da biossíntese do esterol adequados para combinação com compostos de fórmula geral I são, por exemplo, os azois do tipo miconazol, sistémicos e activos como anti-fúngicos, por exemplo, o cetoconazol, o itraconazol e o fluconazol, e as alil-aminas do tipo naftifina, sistémicas e activas como anti-fúngicos , por exemplo, a naftifina e a terbinafina.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas para aplicação entérica, parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, por via oral sob a forma de pastilhas, pastilhas revestidas, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões; rectalmen te, sob a forma de supositórios; parentericamente sob a forma de soluções injectáveis ou de soluções para a infusão; ou topicamen te sob a forma de unguentos, cremes ou óleos.
A preparação de composições farmacêuticas pode ser efectua da por um processo familiar aos especialistas na matéria, trituran do os compostos descritos de fórmula geral I e os seus sais de adi. ção de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, por exemplo, os referidos inibidores da biossíntese do esterol, numa forma de dosagem galénica em conjunto com veículos não tóxicos, inertes, sólidos ou líquidos e terapeuticamente com patíveis e, se desejado, utilizando os adjuvantes farmacêuticos habituais.
Os veículos adequados são não só os materiais inorgânicos mas também materiais orgânicos. Deste modo, é possível utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ãcido esteá rico ou os seus sais, por exemplo, como veículos para comprimidos para os comprimidos revestidos, para as drageias e para as cápsulas de gelatina dura. Os veículos adequados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (contudo, conforme a natureza do ingrediente activo, não é forçosamente necessário utilizar veícu los no caso das cápsulas de gelatina mole. Os veículos adequados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glicose. Os veículos adequatlõs para as soluções injectãveis são, por exemplo, a ãgua, os álcoois, os polióis, o glicerol e os óleos vegetais. Os veículos adequados para os supositórios são, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras e os polóis semi-lí^ quidos ou líquidos. Os veículos adequados para as preparações tópicas são os gliceridos, os gliceridos semi-sintéticos e sinté ticos, os óleos hidrogenados, as ceras líquidas, as parafinas H quidas, os álcoois gordos líquidos, os esteróis, os polietileno-glicóis e os derivados celulósicos.
Como adjuvantes farmacêuticos é possível utilizar os agen tes estabilizadores, conservantes, molhantes e emulsionantes habi. tuais, os agentes para melhorar a consistência, os agentes para melhorar o aroma, sais para se fazer variar a pressão osmótica , substâncias tampão, solubilizadores, agentes corantes e de reves timento e agentes anti-oxidantes.
A dose dos compostos de fórmula geral I pode variar den tro de amplos limites conforme os fungos patogénicos que se pre tende controlar, a idade e o estado individual do doente e ainda do modo de aplicação e, como é evidente, será ajustada às ne cessidades individuais em cada caso particular. No caso de do entes adultos recomenda-se a utilização de uma dosagem diária compreendida aproximadamente entre 0,01 e cerca de 4 g, especial^ mente entre cerca de 0,05 g e cerca de 2 g, em monoterapia para a prevenção e para o controlo de infecções tópicas e sistémicas cau sadas por fungos patogénicos. De acordo com a dose utilizada, é conveniente administrar essa dose diariamente em diversas unidades de dosagem. No caso de um a terapia combinada recomenda-se uma dose diária aproximadamente compreendida entre 0,01 g e 2 g, especialmente compreendida entre 0,02 g e 1 g, de um composto de fórmula geral I e de aproximadamente entre 0,02 ge 0,2 g de um inibidor da biossíntese do esterol.
As mono-preparações farmacêuticas contêm, convenientemen te, entre cerca de 10 e 1000 mg, de preferência entre 50 e 500mg de um composto de fórmula geral I. As preparações combinadas con têm convenientemente entre 10 e 500 mg, de preferência entre 20 e 250 mg de um composto de fórmula geral I e aproximadamente entre 50 e 100 mg de um inibidor da biossíntese do esterol.
Os exemplos que se seguem têm como objectivo ilustrar a presente invenção com maior pormenor. Contudo não se pretende com eles limitar o âmbito da presente invenção. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo 1
a) Tratou-se lentamente uma mistura de 2,5 g de N7N-dimetil-6-amino-l-hexanol (Buli. Soc. Chim. France; 1975; 2315), 3,4 g de 4-hidroxibenzofenona (Beilstein 8 (III), 1263), 4,5 g de trifenilfosfina e 140 ml de tetra-hidrofurano, ã temperatura de 20°C, com uma solução de 2,7 ml de azodicarboxilato de dietilo em 15 ml de tetra-hidrofurano. Depois de se ter adicionado gota a gota agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante mais 1 hora. Evaporou-se a mistura reaccional num evaporador rotativo e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 400 g de óxido de alu mínio neutro (grau de actividade III) com uma mistura de hexano/ /acetato de etilo 7:3. Obteve-se um óleo amarelado que se dissol. veu em 25 ml de éter após o que se tratou a solução com 25 ml de uma solução de ãcido clorídrico a 10% em éter. Procedeu-se à se paração dos cristais incolores, filtrou-se por sucção, lavou-se
I com éter e fez-se a recristalização no seiode acetona. Obteve-se
I
J 1,93 g (31%) de cloridrato de 4-[(6-dimetilamino)-hexil-oxi-benzo fenona, p. f. 121°C.
Por um processo anãlogo
b) a partir de N,N-dimetil-6-amino-l-hexanol e de 41-hidroxi-cal cona (Planta Med., 53, 1987; p. 110 ) obteve-se (E)-4 1-[ (6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-3-fenilacrilofenona no estado sólido e in color, p. f. 43°-46°C (rendimento de 27%);
c) a partir de N,N-dimetil-6-amino-l-hexanol e de 4'-hidroxi-3-
-fenilpropiofenona obteve-se 4'-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-3-fenilporpiofenona no estado sólido e amarelado, p. f. 27°-28°C (rendimento de 47%).
d) a partir de N,N-dimetil-6-amino-l-hexanol e de 4-fluoro-4'-hidroxibenzofenona (Pedidos de patente de invenção europeia NQs 167240 e 128692) obteve-se 4-[[6-dimetilamino)-hexil]-oxi]-4'-fluorobenzofenona no estado sólidos e incolor, p. f. 37°-38°C (rendimento de 52%);
e) a partir de N,N-dimetil-6-amino-l-hexanol e de 2-(4-hidroxifenil)-acetofenona (Indian J. Pharmacol.; 31 , 1969; p. 49 , obteve-se 2-[4-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-fenil]-acetofenona, p. f. 53°-54°C (rendimento de 30%);
f) a partir de 6-(dietilamino)-1-hexanol (J. Chem. Soc.; 1942, p. 428) e de 4-hidroxibenzofenona obteve-se 4'-[[6-(dietilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 30%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 353 (M+j 2%)
338 (2,7%), 199 (3%) e 86 (100%).
g) a partir de 6-(dietilamino)-1-hexanol e de 3'-hidroxicalcona (Berichte; 32.x 1989; p. 1924 , obteve-se (E)-3' - [ [6-(dimetiland no)-hexil]-oxi]-3-fenil-acrilofenona com o aspecto de um óleo ama relo (rendimento de 38%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 351 (M+, 8%)
131 (4%), 103 (5%) e 58 (100%);
-34h) a partir de l-oxo-3-fenil-l-[4-hidroxifenil]-propano (Chem. Zentralblatt; II, 1949; 1927) e de 6-(dimetilamino)-1-hexanol obteve-se 3'-[[6-(dimetilamino)-hexil]]-oxi]-3-fenilpropiofenona com o aspecto de um óleo amarelo (rendimento de 42%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 353 (M+, 0,8%), 128 (5,7%), 105 (1,8%) e 58 (100%);
i) a partir de 4-hidroxi-2-fenilacetofenona (J. Org. Chem.;
45, 1980; p. 1956) e de N,N-dimetil-6-amino-l-hexanol obteve-se 4-[(6-dimetilamino)-hexil]-oxi]-2-fenil-acetofenona no estado só lido e incolor, p. f. 69°-71°C (rendimento de 25%);
j) a partir de 3-hidroxibenzofenona (Beilstein 8 (ΙΙΙ) , 1262) e de N,N-dimetil-6-amino-l-hexanol obteve-se 3-[(6-(dimetilamino)-hexil)-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (ren dimento de 73%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 325 (M+, 3%),
128 (6%) , 105 (6%) e 58 (100%) .
Exemplo 2
a) A 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% adicionou-se uma solução de 34,5 g de 1,5-dibromopentano, 9,9 g de 4-hidroxibenzofenona e 1,6 g de brometo de tetra-butilamõnio em 100 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura heterogé-35-
nea ã temperatura ambiente durante a noite. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica e eluíu-se com uma mistura de hexano/acetato de etilo 7:3, tendo-se obtido 13,47 g (78%) de 4-[(5-bromopentil)-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo incolor.
Aqueceu-se ã temperatura de 90°C uma solução de 3,0 g de 4-[(5-bromopentil)-oxi]-benzofenona em 30 ml de etanol em tubo pressurizado, durante 1,5 horas, com 16 ml de uma solução a 33% de dimetilamina em etanol. Após o arrefecimento verteu-se a mis; tura em ãgua e extraíu-se três vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, evaporou-se e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre óxido de alumínio neutro (grau de actividade III) eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etilo (7:3). Obteve-se 2,69 g (97%) de 4—[(5—
-(dimetilamino)-pentil)-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo incolor.
RMN 1H (CDC13): 1,6-2,0 (m,6H); 2,23 (s,6H); 2,30 (t,J=7Hz,2H);
4,05 (t,J=7Hz,2H); 6,95 (d,J-9Hz,2H); 7,3-7,9 (m,4H); 7,83 (d,J= =9Hz,2H) ppm.
Por um processo análogo:
b) a partir de 1,8-dibromo-octano e de 4-hidroxibenzofenona obteve-se 4-[(8-bromo-octil)-oxi]-benzofenona na forma de cristais incolores, p. f. 59°-61°C (rendimento de 81%) e a partir deste ζ
-36-/ .¾ composto utilizando dimetilamina obteve-se 4-[(8-dimetilamino)-octil)-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 42%).
RMN 1H (CDC13) : 1,3-1,6 (m,10H); 1,80 (qui,J=7Hz,2H); 2,22 (s,6H); 2,25 (t,J=7Hz,2H); 4,03 (t,J=7Hz,2H); 6,94 (d,J=9Hz,2H); 7,4-7,65 (m,3H); 7,7-7,9 (m,4H) ppm;
c) a partir de 1,6-dibromo-hexano e de 4-hidroxi-benzofenona obteve-se 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-benzofenona sob a forma de cris^ tais incolores, p. f. 47°-49°C (rendimento de 77%) e a partir deste composto, utilizando pirrolidina, obteve-se 4-((6-(pirrolidino)-hexil)-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo incolor (rendimento de 33%).
RMN 1H (CDC13): 1,3-2,0 (m, 12H); 2,3-2,65 (m,6H); 4,05 (t,J=7Hz,2H) 6,97 (d,J=9Hz,2H); 7,45-8,0 (m,7H) ppm;
d) a partir de 1,4-dibromobutano e de 4-hidroxibenzofenona obteve-se 4-[(4-bromo-butil)-oxi]-benzofenona (rendimento 86%) e a partir deste composto utilizando dimetilamina obteve-se 4—[[4—
-(dimetilamino)-butil]-oxi-benzofenona com um aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 80%).
Espectro de massa: entre outros picos para m/e 297 (M+, 0,5%),
192 (0,5%); 152 (2,5%); Ί05 (3,5%) e 58 (100%);
e) a partir de 1,6-dibromo-hexano e de 4-hidroxibenzofenona ob
-37- / κ
teve-se 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-benzofenona (rendimento 66%) e a partir deste composto utilizando Ν,Ν-dipropilamina obteve-se 4-[[6-(dipropilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 94%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 381 (M+; 3%),
352 (60%) e 114 (110%) ;
f) a partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-benzofenona e de trimetileno-imina obteve-se 4-[(6-(azetidinil)-hexil)-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 5%);
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 337 (M+, 1%),
140 (19%) e 70 (100%) .
g) a partir de 1,7-dibromo-heptano e de 4-hidroxibenzofenona obteve-se 4-[(7-bromo-heptil)-oxi]-benzofenona (rendimento de 82%) e a partir deste composto utilizando dimetilamina obteve-se 4-[[7-(dimetilamino)-heptil]-oxi]-benzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 90%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 339 (M+, 3%), 121 (2%), 105 (3%) e 58 (100%) ;
h) a partir de 1,9-dibromononano e de 4-hidroxibenzofenona obteve-se 4-[(9-bromononil)-oxi]-benzofenona (rendimento de 74%) e a partir deste composto utilizando dimetilamina obteve-se 4—[[9—
-(dimetilamino)-nonil]-oxi]-benzofenona no estado sólido e inco
* lor, ρ. f. 44°-45°C (rendimento de 77%).
i) a partir de 1,10-dibromodecano e de 4-hidroxibenzofenona ob teve-se 4-[(10-bromodecil)-oxi]-benzofenona (rendimento de 75%) e a partir deste composto utilizando dimetilamina obteve-se 4-[(10-(dimetilamino)-decil]-oxi]-benzofenona, p. f. 33°-35°C (rendimento de 90%);
j) a partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-benzofenona e de metilamina obteve-se 4-[[6-(metilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona. Por tratamento com uma solução etérea de ácido clorídrico obteve-se o cloridrato correspondente com um rendimento de 13%; p. f. 155°-157°C.
k) a partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi-benzofenona e de N-alil-metilamina obteve-se 4-[[6-alilmetilamino)-hexil]-oxi-benzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 55%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 351 (M+, 5%), 84 (100%);
l) a partir de 1,6-dibromo-hexano e de 4-hidroxi-2-fenilacetofe nona obteve-se 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-2-fenil-acetofenona no es tado sólido e de cor amarelada, p. f. 75°-78°C (rendimento de 71%) e a partir deste composto utilizando N-alilmetilamina obteve-se 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil-oxi]-2-fenilacetofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 48%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 365 (M+, 4 %), 274 (4%), 84 (100%).
m) a partir de 4-fluoro-4'-hidroxibenzofenona (Publicações das patentes de invenção europeias NQs. 167240 e 128692) e de 1,6-di^ bromo-hexano obteve-se 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-4'-fluorobenzofenona sob a forma de cristais incolores, p. f. 79°C (rendimento de 57%) e a partir deste composto utilizando N-alilmetilamina obteve-se 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-4'-fluoro-benzofeno na a qual foi convertida em cloridrato (rendimento de 74%), p. f. 84°C.
n) a partir de trans-1,4-dibromobuteno e de 4-hidroxibenzofenona obteve-se 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-benzofenona no estado sólido e incolor, p. f. 100°C (rendimento de 45%) e a partir deste composto utilizando dimetilamina obteve-se trans-4-[ [4-(dimetiJL amino)-2-butenil]-oxi]-benzofenona no estado sólido e incolor , p. f. 48°-50°C (rendimento de 69%);
o) a partir de 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-benzofenona e de N-alil-metilamina obteve-se trans-4-[(4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-benzofenona, a qual foi convertida em cloridrato (ren dimento de 88%), p. f. 90°-91°C.
Exemplo 3
a) Tratou-se lentamente uma mistura de 2,17 g de 6-dietilamino-
-40 -1-hexanol(J. Chem. Soc.; 1942; p. 428), 1,52 g de 4-hidroxi-benzaldeido e 3,3 g de trifenilfosfina em 100 ml de tetra-hidro furano, à temperatura de 20°C com uma solução de 1,97 g de azodi^ carboxilato de dietilo. Depois de se ter efectuado a adição gota a gota, agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante mais 5 horas. A seguir evaporou-se a mistura reaccional num eva porador rotativo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 400 g de óxido de alumínio neutro (grau de actividade III) eluin do-se com uma mistura de hexano/acetato de etilo7:3. Obteve-se 2,22 g (64%) de 4-[[6-(dietilamino)-hexil]-oxi]-benzaldeído com o aspecto de um óleo amarelado.
b) Adicionou-se, gota a gota, uma solução deste aldeído em 20 ml de éter, ã temperatura de 0°C e em atmosfera de ãrgon, a uma solu ção de brometo de fenetil-magnêsio (obtido a partir de 1,47 g de brometo de fenetilo e de 143 mg de magnésio em 20 ml de éter) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas e depois verteu-se em 100 ml de uma solução saturada de cio reto de amónio e extraiu-se três vezes com 100 ml de diclorometano de cada vez. Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, utilizou-se o produto impuro 1-[4-[[6-(die tilamino)-hexil]-oxi]-fenil]-3-fenil-propanol no passo seguinte sem purificação adicional.
c) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,58 ml de dimetil-sulfóxido em 10 ml de cloreto de metileno, ã temperatura de -60°C, durante 5 minutos, a uma solução de 0,8 ml de cloreto de oxalilo em 30 ml de cloreto de metileno. Depois de se ter agita do durante 2 minutos adicionou-se-lhe, ã temperatura de -60°C e durante 10 minutos uma solução do produto impuro 1-[4-[[6-(die tilamino)-hexil]-oxi]-fenil]-3-fenil-propanol em 20 ml de cloreto de metileno. Decorridos 15 minutos adicionou-se-lhe 7,5 ml de trietilamina ã temperatura de -60°C e deixou-se a mistura reac cional aquecer até à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe 100 ml de água, separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno, de cada vez. Secou-se sobre sulfato de magnésio as fases orgânicas combinadas e depois evaporou-se. Após a cromatografia do resíduo sobre 240 g de gel de sílica utilizando uma mistura de hidróxido de amónio/metanol/clo reto de metileno 1:10:90, obteve-se 1,76 g (37%) de 4'—[[6—(die— tilamino)-hexil]-oxi]-3-fenilpropiofenona com o aspecto de um óleo amarelo o qual cristalizou em repouso; p. f. 83°-84°C.
Por um processo análogo,
d) a partir de 3-[[6-(dietilamino)-hexil]-oxi]-benzaldeído (preparado a partir de 3-hidroxibenzaldeído e de 6-(dietil-amino)-1-hexanol) e de brometo de fenil-magnésio e por oxidação do produto de condensação com cloreto de oxalilo/dimetil-sulfóxido obteve-se 31 - [ [6-(dietilamino)-hexil]-oxi]-3-fenilpropiofenona com o aspecto de um óleo amarelo (rendimento de 38%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 381 (M+, 1%),
366 (4%), 290 (0,8%) e 86 (100%);
-4 2e) a partir de 3-[[6-(dietilamino)-hexil]-oxi]-benzaldeído e de fenilacetileto de lítio obteve-se álcool 3-[[6-(dietilamino)-hexil]-oxi]- oC- (feniletinil)-benzílico e a partir deste composto obteve-se 3'-[[6-(dietilamino)-hexil]-oxi]-3-fenil-propiolofe nona (rendimento de 85%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 377 (M+, 1,5%), 362 (2%), 318 (3,8%), 129 (4%) e 86 (100%).
Exemplo 4
a) Gota a gota, adicionou-se 20,75 ml de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M em hexano, à temperatura de -78°C, em atmosfera de árgon, a uma solução de 5,52 g de pentafluorobenzeno em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de -78°C. A essa mesma temperatura adicio nou-se-lhe depois, gota a gota, uma solução de 4,47 g de anisaldeído em 25 ml de tetra-hidrofurano. Decorrida 1 hora à tempera tura de -78°C deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 hora. Verteu-se a mistura reac cional em 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraíu-se três vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. Lavou-se as fases orgânicas com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Apõs a evaporação obteve-se 10 g do produto bruto 2,3,4,5,6-pentafluo rofenil-4'-metoxifenil-carbinol impuro.
-43- /
b) Durante 15 minutos adicionou-se gota a gota uma solução des^ te carbinol impuro em 60 ml de cloreto de metileno, ã temperatu ra de -78°C, em atmosfera de ãrgon, a uma solução de 3,3 ml de cloreto de oxalilo e de 5,6 ml de dimetil-sulfóxido em 130 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura ã temperatura de -78°C durante 15 minutos. Depois adicionou-se gota a gota 27,6 ml de trietilamina, ã temperatura de -78°C, durante 15 minutos. A seguir deixou-se a mistura aquecer até ã temperatura ambiente. Tra i
tou-se a mistura reaccional com 500 ml de ãgua. Separou-se a fa se orgânica e extraíu-se a fase aquosa duas vezes com 200 ml de cloreto de metileno de cada vez. Secou-se sobre sulfato de magnésio as fases orgânicas combinadas e evaporou-se num evaporador rotativo. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre 290 g de gel de sílica utilizando cloreto de metileno como eluente. Ob teve-se 7,82 g (78%) de 2,3,4,5,6-pentafluoro-4’-metoxi-benzofe nona com o aspecto de um óleo incolor.
) c) Gota a gota adicionou-se uma solução de 5,6 g de 2,3,4,5,6-pentafluoro-4'-metoxi-benzofenona em 100 ml de cloreto de etile no, à temperatura de -7°C, em atmosfera de ãrgon, a uma solução de 23,23 g de tribrometo de boro em 100 ml de cloreto de etileno. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se a essa temperatura durante 5 horas. Verteu-se a mistura reaccional em 200 ml de água arrefecida com gelo e extraíu-se três vezes com 150 ml de cloreto de metileno de cada vez. Lavou-se com 200 ml de ãgua os extractos combinados e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do solvente submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre 900 g de gel de
-44sílica com cloreto de metileno. Obteve-se 3,87 g (72%) de 2,3,4,5,6-pentafluoro-4'-hidroxibenzofenona, p. f. 138°-140°C.
d) Por analogia com o exemplo 1, a partir de 2,3,4,5,6-pentafluoro-4'-hidroxibenzofenona e de 6-(dimetilamino)-1-hexanol ob teve-se 4’-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-2,3,4,5,6-pentafluoro benzofenona com o aspecto de um óleo incolor (rendimento de 37%).
RMN XH (CDC13): 1,3-1,9 (m,8H); 2,26 (s,6H); 2,1-2,3 (m,2H);
4,06 (t,J=7Hz,2H); 6,96 (d,J=9Hz, 2H); 7,84 (d,J=9Hz,2H) ppm.
Exemplo 5
a) Por analogia com o exemplo 3b), a partir de 4- [ [6-(dietilanri no)-hexil]-oxi]-benzaldeido e de fenilacetileno/butil-lítio obteve-se o composto 41 -[[6-dietilamino)-hexil]-oxi]-fenil-feniletinil-carbinol (rendimento de 50%).
b) Tratou-se uma solução de 1,58 g de 4'-[[6-(dietilamino)-he xil]-oxi]-fenil-feniletinil-carbinol em 60 ml de cloreto de met_i leno, utilizando 2,07 g de dióxido de manganês activado. Decorridas 20 horas filtrou-se a mistura reaccional através de terras siliciosas. Após a evaporação do filtrado submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre 100 g de óxido de alumínio neutro (grau de actividade III), eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etilo 2:1. Obteve-se 1,34 g (50%) de 4[6-(dietilamino)-he xil]-oxi]-3-fenilpropiolofenona com o aspecto de um óleo incolor.
-45t «=
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 377 (M+, 5%),
362 (4,8%), 194 (3%) e 86 (100%).
Exemplo 6
a) Durante 12 horas aqueceu-se ã temperatura de refluxo, até ao ponto de ebulição, uma solução de 24 g de 2-metilanisol, 35 g de N-bromo-succinimida e 1,24 g de peróxido de dibenzoílo em 150 ml de tetracloreto de carbono. Após o arrefecimento, filtrou-se a solução e evaporou-rse o filtrado. Recristalizou-se o resíduo no seio de hexano. Obteve-se 18,6 g (47%) de 4-bromo-2-metilanisol no estado sólido e incolor, p. f. 66°-68°C.
b) Preparou-se o correspondente reagente de Grignard a partir de 10 g de 4-bromo-2-metilanisol e de 1,21 g de aparas de magné sio em 30 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se, gota a gota , a uma solução, pré-arrefecida para a temperatura de -72°C, de g de cloreto de benzoílo em 80 ml de tetra-hidrofurano. Proce dendo deste modo manteve-se a temperatura inferior a -65°C. Depois de se ter adicionado gota a gota, agitou-se a mistura ã tem peratura de 20°C durante 0,5 horas após o que se submeteu a hidró lise com 400 ml de água gelada. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico aquoso diluído, extraiu-se com éter e secou-se a fa se orgânica e depois evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de hexa no/acetato de etilo 7:3, tendo-se obtido 6,17 g (55%) de 4-metoxi-3-metilbenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado.
-46RMN 1H (CDC13): 2,26 (s,3H); 3,90 (s,3H), 6,8-8,0 (m,8H) ppm.
c) ã temperatura de refluxo e durante 3 horas aqueceu-se ã ebulição uma mistura de 6,17 g de 4-metoxi-3-metilbenzofenona, 65 ml de ãcido acético glacial e 103 ml de uma solução de ãcido bromí drico aquoso a 62%. Concentrou-se a solução escura obtida, extraíu-se com acetato de etilo e secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de hexano/acetato de etilo 7:3. Obteve-se 2,90 g (50%) de 3-metil-4-hidroxibenzofenona no estado sólido e de cor amarelada, p. f. 170°-173°C.
d) Por analogia com o exemplo 2, a partir de 1,6-dibromo-hexano e de 3-metil-4-hidroxibenzofenona obteve-se 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-3-metilbenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado [ren dimento de 79%; RMN 1H (CDC13): 1,45-2,15 (m,8H); 2,25 (s,3H);
3,43 (t,J=7Hz,2H); 4,07 (t,J=7Hz,2H); 6,8-8,0 (m,8H) ppm] e a par tir deste composto, utilizando dimetilamina, obteve-se 4-[[6-(dimetilamino) -hexil] -oxi] -3-metilbenzofenona a qual foi depois convertida em cloridrato (rendimento de 61%): p. f. 162°-163°C.
Exemplo 7
Por analogia com o exemplo 2, a partir de 4-[(6-bromo-he xil)-oxi]-3-metilbenzofenona e de N-alil-metilamina obteve-se 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3-metilbenzofenona, a qual foi depois convertida em cloridrato (rendimento de 49%); p. f. 112°113°C.
Exemplo 8
a) A partir do reagente de Grignard de 2-bromo-m-xileno e de cio reto de 4-metoxibenzoílo obteve-se, por analogia com o exemplo 6b) o composto 4-metoxi-2’,3'-dimetilbenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 47%).
RMN 1H (CDC13): 2,15 (s,6H); 3,85 (s,3H); 6,8-7,95 (m,7H) ppm.
b) Por analogia com o exemplo 6c) obteve-se consequentemente o composto 4-hidroxi-23'-dimetilbenzofenona sob a forma de cristais amarelados (rendimento de 72%); p. f. 155°-158°C.
c) Por analogia com o exemplo 2, utilizando 1,6-dibromo-hexano obteve-se consequentemente o composto 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-2',3'-dimetilbenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado [rendimento de 78%; (CDCl^): 1,35-2,0 (m,8H); 6,8-7,9 (m,7H) ppm] e a partir deste compsto, utilizando dimetilamina, obteve-se
4-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-2',3'-dimetilbenzofenona, a qual foi convertida em cloridrato (rendimento de 81%), p. f. 117°-120°C.
Exemplo 9
A partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-2',31-dimetilbenzofe nona e de N-alil-metilamina obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-2',3'-dime tilbenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de
82%) .
-48 -/ /
_ /
*
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 379 (M+, 4%),
350 (6%) , 84 (100%) .
Exemplo 10
a) A partir do reagente de Grignard de 4-bromoanisol e de clore to de 2,4-diclorobenzoilo obteve-se, por analogia com o exemplo 6b), o composto 2,4-dicloro-41-metoxibenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 76%).
RMN 1H (CDCip: 3,56 (s,3H); 6,9-8,0 (m,7H).
b) Por analogia com o exemplo 6c) obteve-se consequentemente o composto 4-hidroxi-2',4'-diclorobenzofenona sob a forma de cristais amarelados (rendimento de 63%); p. f. 140°C.
c) Por analogia com o exemplo 2, a partir de 1,6-dibromo-hexano obteve-se consequentemente a 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-2',4'-diclo robenzofenona com o aspecto de um óleo incolor [rendimento de 86%; espectro de massa: entre outros, picos para m/e 430, (M+, 10%), 266 (19%), 173 (18%), 121 (100%) ] e a partir deste composto, utilizando N-alil-metil-amina obteve-se 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-2', 4 '-diclorobenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (ren dimento de 67%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 419 (M+, 2%), 173 (3%) , 84 (100%) .
Exemplo 11
A partir de 4-hidroxi-2',4'-diclorobenzofenona e de N,N-dimetil-6-amino-l-hexanol obteve-se, por analogia com o exemplo 1, o composto 4-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-2',4’-diclorobenzofenona com o aspecto de um óleo incolor (rendimento de 31%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 393 (0,5%), 173 (1,5%), 128 (5%), 58 (100%).
Exemplo 12
A partir do composto de Grignard de 4-bromoanisol e de cloreto de 3,5-diclorobenzoílc obteve-se, por analogia com o exemplo 6), o composto 3,5-dicloro-4'-metoxibenzofenona no esta do sólido e incolor (rendimento de 37%).
RMN 1H (CDC13‘) : 3,.92 (s,3H); 7,0-8,0 (m,7H) ppm.
Por analogia com o exemplo 6c) obteve-se consequentemente o composto 4-hidroxi-3',51-diclorobenzofenona sob a forma de cristais acastanhados (rendimento de 91%); p. f. 183°C.
Por analogia com o exemplo 2, utilizando 1,6-dibromo-hexano obteve-se consequentemente o composto 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-3’,5’-dicloro-benzofenona no estado sólido e incolor (ren dimento de 49%), apresentando um ponto de fusão de 70°C e depois, s
-50utilizando dimetilamina, obteve-se consequentemente o composto 4-[[6-dimetilamino)-hexil]-oxi]-3',5’-diclorobenzofenona, o qual foi convertido em cloridrato (rendimento de 66%); p. f. 148°-149°C.
Exemplo 13
A partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-31,5'-diclorobenzofe nona e de N-alil-metilamina obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3',5'-diclo robenzofenona o qual foi convertido em cloridrato (rendimento de 74%); p. f. 111°-112°C.
Exemplo 14
A partir de 4-hidroxi-2',4'-diclorobenzofenona e de trans -1,4-dibromobuteno obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-2',4'-dicloro-benzofenona com o aspecto de uma resina pegajosa [rendimento de 73%; espectro de massa: entre outros, picos para m/e 400 (M+, 2%), 319 (3%), 266 (36%), 173 (54%), 133 (45%), 121 (70%)] e depois, utilizando dimetilamina, obteve-se consequentemente o composto trans-4-[[4-(dimetilamino)-2-butenil)-oxi]-2',4'-diclorobenzofe nona, o qual foi convertido em cloridrato (rendimento de 82%); p. f. 147°C.
-51'4
Exemplo 15
A partir de 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-2’,4’-diclorobenzofenona e de N-alil-metilamina obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto trans-4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-24'-diclorobenzofenona, o qual foi convertido em cloridrato (rendimento de 80%); p. f. 98°C.
Exemplo 16
a) Arrefeceu-se em banho de gelo uma quantidade de 150 ml de nitrobenzeno e tratou-se progressivamente com 41 g de cloreto de alumínio. Ao proceder deste modo, manteve-se a temperatura infe rior a 5°C. Depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de g de cloreto de 4-nitrobenzoílo em 50 ml de nitrobenzeno de tal modo que a temperatura permaneceu inferior a 5°C. Mantendo a temperatura constante, adicionou, gota a gota, 27,8 g de anisol. Depois agitou-se a mistura ã temperatura de 20°C durante a noite. Verteu-se a solução sobre 1 litro de gelo/ãgua, extraiu-se com cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de magnésio e concen trou-se . Destilou-se o nitrobenzeno no vácuo intenso e recrista lizou-se os cristais amarelados no seio de ciclo-hexano. Obteve-se deste modo 36,5 g (52%) de 4-metoxi-4'-nitrobenzofenona no estado sólido e de cor amarela, p. f. 124°C.
b) A partir de 4-metoxi-4'-nitrobenzofenona e de ácido bromídrico aquoso obteve-se, por analogia com o exemplo 6c), o composto 4-hidroxi-4'-nitrobenzofenona sob a forma de cristais amarelos
(rendimento de 75%); p. f. 196°C.
c) Por analogia com o exemplo 2, a partir de 4-hidroxi-41-nitrobenzofenona e de 1,6-dibromo-hexano obteve-se 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-4'-nitrobenzofenona no estado sólido e de cor amarela com um ponto de fusão de 61°C (rendimento de 65%) e, a partir deste composto, utilizando dimetilamina, obteve-se o composto 4-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-41-nitrobenzofenona, o qual foi convertido em cloridrato (rendimento de 80%); p. f. 101°C.
Exemplo 17
A partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-4’-nitrobenzofenona e de N-alil-metilamina obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto 4-[[6-(6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-41-nitro-benzo fenona, o qual foi convertido em cloridrato (rendimento de 85%); p. f. 79°C.
Exemplo 18
A partir de 2-cloroanisol e de cloreto de benzoílo obteve-se , por analogia como exemplo 16a), o composto 3-cloro-4-metoxibenzofenona no estado sólido e incolor (rendimento de 72%); p. f. 87 °C.
Por analogia com o exemplo 6c) obteve-se consequentemente a 3-cloro-4-hidroxibenzofenona no estado sólido e de cor amarelada (rendimento de 91%); p. f. 180°c.
/-5 3-
Por analogia com o exemplo 2, a partir de 1,6-dibromo-hexano, obteve-se consequentemente a 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-3-clorobenzofenona no estado sólido e incolor com um ponto de fusão de 58°C (rendimento de 68%) e depois, utilizando dimetij. amina, obteve-se o composto 4-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-3-clorobenzofenona, o qual foi convertido em cloridrato (rendimen to de 94%); p. f. 195°C.
Exemplo 19
A partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-3-clorobenzofenona e de N-alil-metilamina, por analogia com o exemplo 2, obteve-se o composto 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3-clorobenzofenona o qual foi convertido em cloridrato (rendimento de 98%) ; p. f. 133°C.
Exemplo 20
A partir de 2-cloroanisol e de cloreto de 2,4-dicloroben zoilo obteve-se, por analogia com o exemplo 16a), o composto 2',3,41-tricloro-4-metoxibenzofenona sob a forma de cristais ama relados (rendimento de 87%); p. f. 98°C.
A partir deste composto obteve-se, por analogia com o exemplo 6c), o composto 21,3,4'-tricloro-4-hidroxibenzofenona sob
a forma de cristais amarelados (rendimento de 89%); p. f. 145°C.
Por analogia com o exemplo 2, a partir de 1,6-dibromo-he xano, obteve-se consequentemente o composto 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-2’,3,4'-triclorobenzofenona com o aspecto de um óleo amarelado (rendimento de 21%) e depois, utilizando dimetilamina , obteve-se consequentemente o composto 4-[[6-(dimetilamino)-hexil] -oxi] -2 3 , 4 ’ -triclorobenzofenona a qual se converteu em cio ridrato de 49%) ; p. f. 91°C.
Exemplo 21
A partir de 4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-2',3,41-tricloroben zofenona e de N-alil-metilamina obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-2',3,41 -triclorobenzofenona o qual se converteu em cloridrato (rendimen to de 38%); p. f. 100°C.
Exemplo 22
Por analogia com o exemplo 2, a partir de 4-hidroxi-4'-nitrobenzofenona e de trans-1,4-dibromobuteno obteve-se o composto 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-41-nitrobenzofenona no estado sólido e de cor amarelada [rendimento de 71%: espectro de massa: entre outros, picos para m/e 375 (M+, 2%), 296 (8%) , 243 (44%),
-55150 (32%), 133 (62%), 121 (62%)] e depois, utilizando dimetilamina, obteve-se consequentemente o composto trans-4-[[4-(dime tilamino)-2-butenil]-oxi]-41-nitrobenzofenona a qual se conver teu em cloridrato (rendimento de 90%); p. f. 144°C.
Exemplo 23
A partir de 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-4'-nitrobenzofenona e de N-alil-metilamina obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto trans-4-[[4-(4-(alilmetilamino)-2-butenil] -oxi]-4'-nitrobenzofenona, o qual se converteu em cloridrato (rendimento de 85%); p. f. 152°C.
Exemplo 24
A partir de cloreto de 4-bromobenzoílo e de anisol, obte ve-se, por analogia com o exemplo 16a), o composto 4-bromo-4'-me toxibenzofenona no estado sólido e incolor (rendimento de 65%).
Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 290 (M+, 18%), 135 (100%).
A partir deste composto, por analogia com o exemplo 6c), obteve-se o composto 4-bromo-4'-hidroxibenzofenona no estado só lido e de cor amarelada (rendimento de 77%).
-56Espectro de massa: entre outros, picos para m/e 276 (M+, 18%), 121 (100%).
Por analogia com o exemplo 2, utilizando trans-1,4-dibromobuteno obteve-se, consequentemente, o composto 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-41-bromobenzofenona sob a forma de cristais incolores [rendimento de 64%; espectro de massa: entre outros, picos para m/e 410 (M+, 4%), 329 (11%), 276 (32%), 183 (34%), 133 (50%), 121 (100%)] e depois, utilizando dimetilamina, obteve-se, consequentemente, o composto trans-4-[[4-(dimetilamino)-2-butenil]-oxi]-4'-bromobenzofenona, o qual foi convertido em cloridra to (rendimento de 85%); p. f. 184°-185°C.
Exemplo 25
A partir de 4-[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-4'-bromobenzofe nona e de N-alil-metilamina obteve-se, por analogia com o exemplo 2, o composto trans-4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-4'-bromobenzofenona o qual foi convertido em cloridrato (rendi, mento de 83%); p. f. 116°-117°C.
Exemplo A
O composto 4-[(6-(dimetilamino)-hexil)-oxi]-2-fenil-ace tofenona pode ser usado como ingrediente activo para a preparação de comprimidos conforme se indica a seguir:
τ67Ingredientes mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactose em pó 100
Povidona K 30 15
Carboximetil-amido de sódio 10
Talco 3
Estearato de magnésio 2
Peso do comprimido 330
Mistura-se muito bem o ingrediente activo e a lactose em pó. Depois humedece-se a mistura obtida utilizando uma solução aquosa de Povidona K 30 e amassa-se após o que se faz a granulação da massa obtida, seca-se e criva-se. Mistura-se o granulado com os ingredientes restantes e depois comprime-se para se obter comprimidos de dimensões adequadas.
/ /
-5Β-
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geκ—2' — c- y-cc-y·Ia na qual os símbolos R^ e re?tesentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcenilo inferior ou em conjunto representam um grupo alquileno de cadeia linear com 2 a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou nm grupo alquilo inferior, Q' representa um grupo alquileno com 5 a 11 átomos de carbono e pelo menos 5 átomos de carbono entre duas valências livres ou um grupo alcenileno com 4 a 11 átomos de carbono e pelo menos 4 átomos de carbono entre as duas valências livres e cada um dos símbolos Y e Y' representa uma ligação directa ou um grupo -C^-,,-CH=CH- ou -CrC-, um grupo de fórmula geral RjR^N-Q^Oestã ligado na posição 3 ou 4 do anel designado por A e o símbolo R significa que o anel é insubstituído ou é mono- ou multi-substituído por um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo inferior e/ou alcoxi inferior, com a condição de Y e Y1 não representarem simultaneamente uma ligação directa quando Q' representar um grupo alquileno com 5 átomos de carbono e e R2 representarem simultaneamente um grupo alquilo inferior com mais de 2 átomos de carbono, e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral *3 na qual X representa um grupo removível e A, Q', Y, Y', R^ e R têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral HNR^R2> na Qual R^ e R2 têm os /><>( significados definidos antes, oub) de se oxidar um composto de fórmula geral na cual A, Rp Rg, Rg, Q', Y, Y' e R têm os significados definidos antes, ouc) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R' representa um grupo alquilo inferior e A, Rp Rg, Rg, Q' e Y têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral ana qual M representa -MgCl,-MgBr, -Mgl ou -Li e Y' e R têm os significados definidos antes, oud) de se fazer reagir um composto de fórmula geralTl w V na qual A, Rp R2, R^, Q' e Y têm os significados definidos antes sob a forma de um derivado reactivo na presença de um ácido de Lewis com um composto de fórmula geralVII na qual R tem os significados definidos antes, oue) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual A, Rp R2, R^ , Q' e Y têm os significados definidos antes, na presença de uma base com um composto de fórmula geral na qual R tem os significados definidos antes, ou '•sf) de se hidrogenar um composto de fórmula geral na qual A, Rp R2, R^, Q', Y e R têm os significados definidos antes, oug) de se fazer reagir um composto de- fórmula geral na qual A, R, Rp Y e Y' têm os significados definidos antes, na presença de trifenilfosfina e um azodicarboxilato de di(alquilo inferior) com um composto de fórmula geralR]_R9N-Q’-OH (XI) na qual Rp R2 e Q' têm os significados definidos antes, eh) eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral Ia obtido em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre/63paração de um composto de fórmula geral Ia, na qual os símbolos Rj e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou em conjunto representam um grupo alquileno de cadeia linear com 2 a 4 átomos de carbono, R^ representa um áto mo de hidrogénio e Q’ representa um grupo alquileno com 5 a 11 átomos de carbono e pelo menos 5 átomos de carbono entre as duas valências livres e o símbolo R significa que o anel é eventualment substituído por um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, nitro, alquilo inferior ou alcoxi inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de um composto de fórmula geral Ia, na qual Q’ representa um grupo alquileno de cadeia linear com 5 a 7 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de um composto de fórmula geral Ia, na qual R^ e R2 representam, cada um, um grupo alquilo C^-C^ ou alcenilo C^-C^ ou considerados em conjunto representam um grupo alquileno C^-C^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.-Processo de acordo com uma qualquer_das reivindicações 1 a 4, para a preparação de um composto de fórmula geral Ia, na qual o grupo de fórmula geral R^R^N-C^-O- está ligado na posição 4 do anel designado por A, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um composto de fórmula geral Ia, na qual Y representa uma ligação directa ou um grupo -CI^- , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de um composto de fórmula geral Ia, na qual Y representa uma ligação directa, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações a a 7, para a preparaçao de um composto de fórmula geral Ia, na qual Y' representa uma ligação directa ou um grupo -Cí^Cl·^- ou-CH=CH-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de um composto de fórmula geral Ia, na qual Y* representa uma ligaçao directa ou um grupo -Cí^-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de um composto de fórmula geral Ia, na qual o símbolo R significa que o anel é insubstituído ou é monoou dissubstituído por um átomo de halogéneo, um grupo nitro e/ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:4-£ [6-(dimetilamino)-hexil]-oxij -2-fenilacetofenona,4-£ [6-(dimetilamino)-hexil]-oxi} -benzofenona,4'-£ [6-(dietilamino)-hexil]-oxi} -3-fenilpropiofenona,4-{ [6-(dimetilamino)-hexil]-oxi} -3-fenilpropiofenona, (E)-4'-£ [6-(dimetilamino)-hexil]-oxi} -3-fenilacrilofenona,4-£ [6-(dimetilamino)-hexil]-oxij -benzofenona,4- £ [6-(dimetilamino)-hexil]-oxi} -41-fluorobenzofenona,4-£ [6-(1-azetidinil)-hexil]-oxi} -benzofenona,4-| [6-(1-pirrolidinil)-hexil]-oxij -benzofenona,2-{ 4-[[6-(dimetilamino)-hexil]-oxi]-fenil} -acetofenona,4-£ [7-(dimetilamino)-heptil]-oxi} -benzofenona ou 4- [5-(dimetilamino)-pentil]-oxi} -benzofenona caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais-66correspondentemente substituídos
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de4-^ [6-alilmetilamino)hexil]-oxi} -2-fenilacetofenona,4-5 [6-alilmetilamino)-hexil]-oxií -4'-fluorobenzofenona,V ) trans-4- [ [4-alilmetilamino)-2-butenil]-oxij -benzofenona,4-£ [6-(alilmetilamino)-hexil]oxij -3-metilbenzofenona, trans-4-| [4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxiJ -2' , 4'-diclorobenzofenona,4-£ [6-alilmetilamino)-hexil]-oxij -4'-nitrobenzofenona ou 4-£ [6-alilmetilamino)-hexil]-oxi'J -3-clorobenzenofenona, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas particularmente utilizadas como agentes activos antifúngicos, caracterizado pelo facto de se converter uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral la, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações anteriores, ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um veículo terapeuticamente inerte, em uma forma de dosagem galénica.
- 14. - Processo para a preparação de composições activas anti-67- fúngicas, caracterizado pelo facto de se converter uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral Ia, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações anteriores, ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em conjunto com substâncias activas antifúngicas conhecidas as quais inibem a bio-síntese do esterol, e um veículo terapeuticamente inerte, em uma forma de dosagem galénica,Lisboa, 26 de Julho de 1990O AnsVe f' u do Pr·*.’··;':-d··· '· !-sd’;sfnol
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