[go: up one dir, main page]

NO159079B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159079B
NO159079B NO823537A NO823537A NO159079B NO 159079 B NO159079 B NO 159079B NO 823537 A NO823537 A NO 823537A NO 823537 A NO823537 A NO 823537A NO 159079 B NO159079 B NO 159079B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
formula
compound
compounds
cyclopentyl
Prior art date
Application number
NO823537A
Other languages
English (en)
Other versions
NO823537L (no
NO159079C (no
Inventor
Marja-Liisa Soedervall
Kauko Oiva Antero Kurkela
Arto Johannes Karjalainen
Rejo Juhani Toivola
Lauri Vekko Matti Kangas
Guillermo Luis Blanco
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of NO823537L publication Critical patent/NO823537L/no
Publication of NO159079B publication Critical patent/NO159079B/no
Publication of NO159079C publication Critical patent/NO159079C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/11—Alkylated hydroxy benzenes containing also acyclically bound hydroxy groups, e.g. saligenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Separation Of Gases By Adsorption (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkan- og alken-derivater og ugiftige, farma-søytisk akseptable salter og estere av disse, som kan anvendes i farmasøytiske preparater.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel:
hvor R1 er hydrogen, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, benzyloksy, allyloksy, 2,3-epoksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy eller -0-CH2(CH2)m~N -R6 hvor enten R. eller Rg er hydrogen, eller R5 og R6 er like eller forskjellige alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, eller -Nl^Rg-gruppen står for et nitrogenholdig 5- til 7-leddet, heterocyklisk radikal, og rn er 1 eller 2;
R-, er et alkyl med 1-4 karbonatomer, eller
R7 er hydrogen, hydroksy eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, med det forbehold at R7 og R1 ikke samtidig kan være like;
R, er et alkyl med 2-4 karbonatomer eller cyklopentyl;
R4 er hydrogen eller hydroksy, og n er 0-3, idet R2 og R-j ikke samtidig kan være lavere alkyl med opp til 4 karbonatomer når R 4 er hydrogen.
Den gitte definisjon innbefatter stereoisomerer av de aktuelle forbindelser og deres blandinger.
Fremstilling av de ugiftige farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser omfattes også av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av aminosubstituerte forbindelser med organiske og uorganiske syrer, for eksempel sitronsyre og saltsyre. Den inkluderer dessuten fremstilling av farmasøytisk akseptable salter fra de fenoliske forbindelser ved behandling med uorganiske baser, f.eks. natriumhydroksyd. Videre innbefatter oppfinnelsen fremstilling av estere dannet med alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre og benzoesyre.
Farmasøytiske preparater inneholder minst en av forbindelsene med formel (I) og (II) eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester av en slik forbindelse, og et forlikelig farmasøytisk akseptabelt bærermateriale.
Selv om alle forbindelsene med formel (I) og (II) i det vesentlige er tilfredsstillende, er visse forbindelsesgrupper foretrukket. En slik gruppe utgjøres av forbindelser med formel (I) og (II) hvor R, er cyklopentyl eller hydroksy-cyklopentyl. Spesielt foretrukne forbindelser har formel (I) hvor
Gjennom foreliggende oppfinnelse oppnås for eksempel følgende forbindelser med formel (I) og (II): 2-cyklopentyl-l-(p-hydroksyfenyl)-1-fenyl-l-buten 2-cyklopentyl-l-(p-metoksyfenyl)-1-fenyl-l-buten 2-cyklopentyl-l-[p-N,N-dimetyl-2-aminoetoksy)fenyl]-1-p-metoksyfenyl-l-buten
2-cyklopentyl-l-[p-(N,N-dimetyl-2-aminoetoksy)fenyl]-l-fenyl-l-buten
2-etyl-3-(p-metoksyfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-ol 2-etyl-3-(p-metoksyfenyl)-1-pentanol
2-etyl-3-(p-hydroksyfenyl)-1-pentanol
2- etyl-3-(p-hydroksyfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-ol 3- cyklopentyl-4-(p-metoksyfenyl)heksan
3-cyklopentyl-4-(p-hydroksyfenyl)heksan
2-cyklopentyl-l-(p-metoksyfenyl)-1-fenylbutan 2-cyklppentyl-1-(p-hydroksyfenyl)-1-fenylbutan 2-(3-hydroksy-1-cyklopentyl)-1 -(p-metoksyfenyl)-1-fenyl-1 - buten
2-(3-hydroksy-1-cyklopentyl)-1 -(p-hydroksyfenyl)-1-fenyl-1-buten
2-(3-hydroksy-1-cyklopentyl)-1 -[p-(N,N-dimety1-2-aminoetoksy-) - fenyl]-1-fenyl-1-buten
2-cyklopentyl-1 -[p-(N,N-dimety1-2-aminoetoksy)fenyl]-1 -(p-hydroksyfenyl)-1-buten
2-cyklopentyl-l-[p-(N,N-diety1-2-aminoetoksy)fenyl]-1-fenyl-l-buten
2-cyklopentyl-l-[p-(N-mety1-2-aminoetoksy)fenyl]-1-fenyl-1-buten
2-cyklopentyl-1 -(p-a1lyloksyfény1)-1-fenyl-1-buten 2-cyklopentyl-1 -[p-(2,3-epoksypropoksy)fenyl]-1-fenyl-1-buten . 2-cyklopentyl-1 -[p-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]-1-fenyl-1-buten
Forbindelsene med formel (I) kan
fremstilles ved at et arylalkylketon med formel
hvor R er som tidligere angitt eller utgjør et blandet acetal, f.eks. tetrahydropyranyloksy, og R^ er som tidligere angitt, alkyleres i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, med et alkylhalogenid med formel
hvor R^ er som tidligere angitt eller utgjør benzyloksy eller et blandet acetal, f.eks. et tetrahydropyranyloksy radikal,
X er halogen og n er som tidligere angitt, til et keton med formel
hvor R1, R3, R4 og n er som ovenfor. Forbindelsene med formel (V), hvor R1 er alkoksy kan dealkyleres, f.eks. med aluminiumtriklorid, til de korresponderende forbindelser hvor R. er hydroksy. Dealkyleringen utføres fortrinnsvis på dette trinn på grunn av p-karbonylgruppens stimulerende effekt. Ketonet med formel (V) omsettes med en metallorganisk forbindelse med formel-R^MgX eller R2Li, hvor R2 er som tidligere angitt og X er halogen, til en hydroksyforbindelse med formel hvor R2, R^ og n er som tidligere angitt, R^ og R^ er som tidligere angitt eller inneholder de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper. ■Benzylalkoholen med formel (VI) dehydreres for eksempel i nærvær av en. syre, f.eks. HC1, HCOOH, CF3COOH, KHSC>4 eller p-toluensulfonsyre til en vinylbenzen-forbindelse med formel
hvor R1> R2, R^, R^ og n cr som i (VI). For å oppnå forbindelsene (I) kan de eventuelle beskyttelsesgrupper i og R4 fjernes før dehydrering, samtidig med eller etter dehydreringen, avhengig av den anvendte fremgangsmåte. '.Den eventuelle benzylgruppe i R^ fjernes fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering før dehydrerinqsprosessen.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) består i O-alkylering av de korresponderende fenolforbindelser med formel hvor , R-j, R4 og n er som tidligere, i basisk miljø med et alkyl eller benzylhalogenid med formel RgX, hvor X er halogen og Rg er lavere alkyl, benzyl, allyl, 2,3-epoksypropy1, 2,3-dihydroksypropyl, alkoksyalkyl eller -CH~(CH_) NRCR,, hvor z z m d b m, R,, og Rg er som tidligere angitt, til fenyletere imed formel
hvor i ^3' R4' Rg °9 n er som tidligere. Fremgangsmåten for fremstilling av basiske O-alkyleringsprodukter kan også foretas i to trinn, hvor den fenoliske forbindelse med formel (VIII) først alkyleres med et dihalogenalkan X-CH.,(CH.,) X, hvor m er som tidligere og X står for halogenatomer, som kan være like eller forskjellige, til et (p-halogenalkoksyfenyl)alken med formel hvor R-,, R-j, R4, n og m er som tidligere angitt, og X' er halogen, hvorpå X kan erstattes med en primær eller sekundær aminogruppe -NR^R^, hvor.R^ og R^ er som før, til en forbindelse med formel
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser (I) hvor <R>^ er hydroksy og n er 0, består i å omsette et keton med formel
hvor R1 og er som tidligere angitt, med en ester, f.eks. etylester, av en a-bromkarboksylsyre med formel R3CHBrCOOC2H5, hvor er som tidligere, i nærvær av aktivert sink i et tørt løsningsmiddel, for eksempel i ,eter-benzen løsning, hvilket fører til en hydroksyester med formel hvor R^, R2 og R3 er som tidligere. Esterne med formel (XIII), hvor R.j er et benzyloksy radikal kan hydrogeneres katalytisk til korresponderende fenoliske hydroksyestere (XIII), hvor R1 er hydroksy. Forbindelsene med formel (XIII) kan dehyderes til umettede estere med formel 'hvor R1, R2 og R^ er som tidligere. Den umettede ester (XIV) kan reduseres i ett trinn f.eks. med LiAlH^, eller for eksempel via den korresponderende umettede karboksylsyre, til en umettet alkohol med formel hvor , R2 og R^ er som tidligere. En ytterligere fremstillingsmåte for forbindelser (I) hvor er en aromatisk gruppe, består i å omsette et difenyl-metyllitium med formel • hvor R og R-, er som tidligere angitt eller står for et blandet acetal, med et alifatisk keton med formel hvor R^, R^ og n er som tidligere, hvilket fører til hydroksy-forbindelsen med formel hvor R1, R^, R^, R7 og n er som angitt ovenfor. Dehydrering og fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper i R1 eller i R? fører til et difenylalken med formel
hvor R^, R^, R^, R^ og.n er som tidligere angitt.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av korresponderende forbindelser med formel (I).
Forbindelsene med formel (II) kan dessuten fremstilles etter diverse fremgangsmåter hvor mellomproduktene for fremstilling av formel (I) utgjør utgangsmaterialet. Således kan f.eks. forbindelser med formel
hvor R^, R2, R^, R^ og n er som tidligere angitt, hydrogeneres i surt miljø til forbindelser med formel (II). Hydroksyestere med formel (XIII) kan på lignende måte hydrogeneres til de korresponderende mettede estere med formel hvor R1, R2 og R^ er som tidligere. Syntesen kan fortsettes etter det allerede omtalte skjema for de korresponderende umettede estere (XIV). O-alkylering av mettede fenoliske forbindelser med formel
kan dessuten foretas som beskrevet for de korresponderende umettede fenoler (VIII).
Som nevnt, oppviser forbindelsene (I) og (II) og deres ugiftige, farmasøytisk akseptable salter og estere, verdifulle farmakologiske egenskaper ved å ha østrogen anti-østrogen, progestagen og anti-tumor effekt.
Administrasjon av isomere forbindelser med formel (I) og (II) kan foretas parenteralt, intravenøst eller peroralt, idet en effektiv mengde av derivatet kombineres med et egnet farmasøytisk bærermateriale. Med uttrykket "effektiv mengde" menes mengder som gir den ønskede aktivitet uten uønskede bivirkninger..Den eksakte mengde er avhengig av en rekke faktorer som f.eks. administrasjonsmåte, human- eller veterinær-medisinsk anvendelse, behandlingshensikt etc., og selvsagt av derivatets struktur.
De farmasøytiske bærermaterialer som er aktuelle for deri-vatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan være faste elle: flytende avhengig av den aktuelle administrasjonsmåte. Faste bærere innbefatter for eksempel laktose, sukrose, gelatin og agar, mens flytende bærere kan være vann, sirup, jordnøttolje og olivenolje. Blandingen av derivat og bærer kan for eksempel formuleres som tabletter, kapsler, suppos.itorier, løsninger, emulsjoner og pulvere.
Den akutte toksisitet, LD^g p.o., i mus, varierer fra 1200 til 2000 mg/kg for de undersøkte forbindelser. Ved peroral administrasjon kan den kliniske døgndose for voksne pasienter utgjøre fra 10 til 100 mg.
Forbindelsenes affinitet til østrogen-reseptorer ble bestemt ved å måle molekylets konkurranse-evne med ^H-merket 17-(J-østradiol i et rotte-uterus cytosol. Etter inkubering, ble reseptor-bundne og reseptor-ubund,ne ligander separert etter en kjent dekstran-aktivkull metode. (Korenman, S. G.: "Comparative binding affinity of estrogens and its relation to estrogenic potency". Steroids 13: 163-177, 1969).
Østrogen/anti-østrogen (progesteron-antiprogesteron) effekten in vivo ble bestemt på følgende måte: De østrogene egenskaper ble bestemt ved å gi forbindelsene subkutant som suspensjon i sesamolje, 3 dager på rad, til 21 dager gamle, umodne mus. Musene ble avlivet den 4. dag,
og uterusvekten fastslått. Østradiol (positiv kontroll) øker uterusvekten. Denne korrelerer med østrogeneffekten av forbindelsene.
Den anti-østrogene effekt ble bestemt på lignende måte i umodne mus. I dette tilfellet ble forbindelsenes evne til å inhibere den østrogeninduserte økning av uterusvekten under-søkt.
De (anti)-progestagene virkninger ble studert på lignende måte som de østrogene. Medroksyprogesteronacetat, som 'nedsetter uterusvekten, ble benyttet som referanse.
Anti-tumor effekten ble undersøkt in vitro etter følgende fremgangsmåte: Veksten av MCF-7 cellelinjer (humane mamma adenokarsinomer, kjent som østrogen-avhengige) ble vurdert, med eller uten nærvær av østradiol, medroksyprogesteronacetat eller testforbindelsen. Kombinasjoner av testforbindelsen pluss østradiol, og testforbindelsé pluss medroksyprogesteron ble også undersøkt. Mengden av levende celler etter 4, 24,<1> og 4R timers inkubering, ble bestemt ved bioluminescens (intra-cellular ATP-bestemmelse).
Anti-tumor effekten ble undersøkt in vivo mot DMBA-induserte mamma adenokarsinomer og transplantable mamma adenokarsinomer hos rotte etter følgende metoder: Mamma adenokarsinomer ble indusert med DMBA i 35-40 dager gamle hunnrotter. Behandling med testforbindelsen ble startet etter at palpatoriske tumorer var registrert. Tumorenes størrelse og antall ble vurdert to ganger ukentlig. Tumor-størrelsene i kontrollgruppen, behandlet med løsningsmiddel, ble sammenlignet med testgruppene.
Transplantable rotte mamma adenokarsiomer ble frembrakt ved subkutan inokulering av deler av DMBA-induserte karsinomer i friske, voksne hunnrotter. En tumor som oppviste malign vekst, ble valgt for fortsatte transplantasjoner.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har i følge målinger ved dekstran-aktiv-kull metoden, god.affinitet til østrogen reseptorer. Resultatene i tabell 1 er angitt på følgende måte: ble sammenlignet med testgruppene.
Transplantable rotte mamma adenokarsiomer ble frembrakt ved subkutan inokulering av deler av DMBA-induserte karsinomer i friske, voksne hunnrotter. En tumor som oppviste malign vekst, ble valgt for fortsatte transplantasjoner.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har i følge målinger ved dekstran-aktiv-kull metoden, god.affinitet til østrogen reseptorer. Resultatene i tabell 1 er angitt på følgende måte:
Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen utmerker seg ved å ha østrogen eller anti-østrogen virkning, eller begge deler, ved siden av en inhiberende eller synergistisk effekt på medroksyprogesteron.
Østrogeneffekten av forbindelsene, vurdert ut fra deres evne til å øke uterusvekten hos umodne mus, var vanligvis betydelig mindre enn for østradiol, som utgjorde den positive kontroll. Hos forbindelsen 1, 2, 7 og 8 var effekten dose-avhengig, dvs. den tiltok med økende dose. Ved en dosering på'0,5 mg/kg var den østrogene virkning av forbindelse 1, 7 og 8, henholdsvis 20%, 75% og 83% lavere, og ved 5 mg/kg var østrogeneffekten av forbindelse 2, 60% lavere enn for en østradiol dosering på 0,05 mg/kg. Forbindelsene 5 og 6 hadde ingen egen østrogen effekt.
De fleste forbindelsene hadde anti-østrogene virkninger vurdert ut fra deres evne til å inhibere østradiol-indusert økning av uterusvekten hos umodne mus. Ved en dosering på
0,5 mg/kg, forårsaket forbindelse 1 en 50% inhibering av den østradiol-induserte virkning på muse-uterus. Forbindelsene 2, 7 og 8, forårsaket ved en dosering på 5 mg/kg, henholdsvis 50%, 48% og 30& inhibering. Forbindelsene 5 og 6 hadde ikke anti-østrogen virkning.
De progestagene og antiprogestagene virkninger av forbindelsene ble målt som beskrevet tidligere. Forbindelse nr. 2 reduserte uterusvekten hos mus med 49% sammenlignet med dyrene i kontrollgruppen, mens medroksyprogesteronacetat ga 40%. reduksjon. Gitt sammen med medroksyprogesteronacetat, hadde den ingen antiprogestagen effekt, men en synergistisk virkning kunne observeres. Forbindelsene 5 og 6 hadde ikke progestagene virkninger. En svak inhibering av effekten frembrakt av medroksyprogesteronacetat ble fastslått.
Nedgangen i uterusvekten hos mus forårsaket av forbindelse nr. 11, 2-cyklopentyl-1-[p-(N,N-dimety1-2-aminoetoksy)fenyl]-1-(p-metoksyfenyl)-1-buten (blanding av (E) og (Z) isomerene), må ansees å skyldes en ren progestagen virkning.- Gitt alene, forårsaket den en 20% reduksjon ved en dosering på 0,5 mg/kg,
og sammen med medroksyprogesteronacetat forårsaket den 67%, sammenlignet med de 40% som medroksyprogesteronacetat alene forårsaket. Effekten av forbindelse 8 ved den laveste undersøkte
dose på 0,05 mg/kg, som må ansees å være av progestagen art, ga 12% reduksjon av uterusvekten. Med økende doser ble imidlertid østrogeneffekten tydelig. Gitt sammen med medroksyprogesteronacetat, ble det hverken iaktatt synergisme eller inhibering av medroksyprogesteronacetat. Reduksjonen i uterusvekten utgjorde 16%, mens den for medroksyprogesteronacetat alene var 20%. Ved høyere doser ble det oppnådd en antiprogestagen effekt.
Tabell 2 viser et sammendrag av de østrogene/anti-østrogene og progestagene/antiprogestagene virkninger av noen av forbindelsene. % angivelsene viser til økningen/reduksjonen av uterusvekten hos mus.
Anti-tumor virkningene av forbindelsene er undersøkt in vitro mot MCF-7 humane mamma adenokarsinomer og transplantable mamma adenokarsinomer hos rotte.
Tabell 3 viser anti-tumor effekten av visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Symbolene ,har følgende betydning:
Anti-tumor effekten mot DMBA-induserte mamma karsinomer in vivo, ble undersøkt som tidligere beskrevet. Ved en dosering på 10 mg/kg forsinket forbindelse 1 veksten av tumorer slik at deres størrelse ble forminsket med 75% i forhold til kontrollene, samtidig som antallet av tumorer gikk ned. Forbindelse 2 forårsaket ved en dosering på 7,5 mg/kg, en 63% reduksjon av tumorenes størrelse sammenlignet med kontrollene. Effekten av tidligere nevnte forbindelser mot transplantable mamma rotte adenokarsinomer, fremgår av tabell 4.
Tallene i tabell 4 angir den relative størrelse i forhold til kontrollverdiene som er satt lik 100.
1H-NMR spektra ble målt i CDC13 med et Perkin-Elmer R 24A, eller et Bruker WP 80 DS instrument med TMS som intern referanse (kjemiske skift i 6, ppm). Bokstavene s, d, t og m angir henholdsvis en singlet, dublett, triplett eller multippel. Samtidig er også antallet av hydrogenatomer oppgitt. De 1 3 spektrale C-NMR-data ble bestemt med et Bruker WP 80 DS instrument.
Eksempel 1: g- cyklopentyl- p- metoksybutyrofenon a-cyklopenty1-p-metoksyacetofenon (13,0 g, 0,06 mol) i tørr DME (DME = demetoksyetan) ble langsomt tilsatt til en suspensjon av NaH (8 g, 55-60% dispersjon, 0,018 mmol) i tørr DME ved romtemperatur under atmosfære. Suspensjonen ble omrørt over natten. Etyljodid (27,7 g, 0,18 mmol) ble tilsatt og raringen fortsatt i 2 timer til. Is-vann ble deretter forsiktig tilsatt, og vann-laget ekstrahert med toluen. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og inndampet til 12,7 g (0,0052 mol, 86%) produkt.
<1>H-NMR: 0,80 (t, 3li), 0,9-2,5 (m, 1111), 3,22 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 6,94 (d, 2H) , 7,97 (d, 2H) .
<13>C-NMR:11,93 q, 24,82 t, 24,94 t, 25,07 t, 30,73 t, 31,33 t, 43,02 d, 52,46 d, 55,37 q, 113,70 d, 130,41 d, 131,87 s, 163,29 s, 203,40 s.
Eksempel 2: a- cyklopenty1- p- hydroksybutyrofenon
Blandingen av 4,9 (0,02 mol) a-cyklopentyl-p-metoksybutyrofenon, 8,0 g (0,06 mol) aluminiumtriklorid og 60 ml benzen, ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Fortynnet saltsyre ble tilsatt, lagene separert, og det organiske lag vasket med vann^ Produktet ble ekstrahert med 2M natriumhydroksyd, hvorpå den alkaliske løsningen ble gjort sur. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, tørket og inndampet. Residuet, 4,1 g (0,018 mol, 88%) ble utkrystallisert fra petroleter. Smp. 75-78°C.
<1>H-NMR: 0,81 (t, 311), 0,9-2,4 (m, 11H), 3,25 (m, 1H), 6,98
(d, 2H) , 7,94 (d, 2H) .
13C-NMR: 11,99 q, 24,79 t, 25,07 t, 30,88 t, 31,39 t, 43,17 d, 52,70 d, 115,67 d, 130,87 s, 131,08 d, 161,78 s, 205,91 s.
Eksempel 3: 2- cyklopentyl- 1 -( p- hydroksyfenyl)- 1- fenyl- 1- butanol
Et Grignard-reagens ble fremstillet av 1,8 g (0,076 mol) magnesiumspon og 11,7 g (0,075 mol) brombenzen i tørr THF. 5,75 g (0,025 mol) a-cyklopenty1-p-hydroksybutyrofenon i tørr THF ble tilsatt til reagenset, hvorpå blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 2 timer. En mettet ammoniumkloridløsning ble deretter tilsatt. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, tørket og inndampet til 7,5 g (0,024 mol, 96%) produkt. Produktet ble benyttet i det følgende trinn uten ytterligere rensing. Produktet var en erytro-threo-blanding, som i det vesentlige inneholdt threo-diastereomeren.
<1>H-NMR: 0,70 og 0,75 (2t, 3H), 1-2,2 (m, 12H), 2,55 (m, 1H), 6,73 (d, 2H) , 7,0-7,75 (m, 7H) .
Eksempel 4- 5
4-cyklopentyl-3-(p-metoksyfenyl)-3-heksanol og. 4-cyklopenty1-3-(p-hydroksyfenyl)-3-heksanol ble fremstillet etter fremgangsmåten i eksempel 3, ved å gå ut fra henholdsvis a-cyklopentyl-p-metoksybutyrofenon eller a-cyklopentyl-p-hydroksybutyrofenon og etylbromid.
4-cyklopentyl-3-(p-metoksyfenyl)-3-heksanol:
<1>H-NMR: 0,62 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,8-2,2 (m, 15H), 3,79
(s, 3H) , 6,84 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) .
4-cyklopentyl-3-(p-hydroksyfenyl)-3-heksanol <1>H-NMR: 0,64 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 0,8-2,2 (m, 15H), 6,80
(d, 2H), 7,20 (d, 2H).
Eksempel 6: 3- cyklopenty1- 4-( p- metoksyfenyl) heksan
1,1 g (4 mmol) 4-cyklopentyl-3-(p-metoksyfenyl)-3-heksanol ble hydrogenert i surt miljø, f.eks. i eddiksyre i nærvær av noen dråper metansulfonsyre med 10% Pd-C som katalysator, hvorved 0,9 g (86%) av det oljeaktige produkt ble oppnådd som en blanding av threo- og erytro-isomerer.
<1>H-NMR: 0,6-1,0 (4t, 6H), 1,0-2,0 (m, 14H), 2,50 (m, 1H),
3,78 (s, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,06 og 7,08 (2d, 2H).
Eksempel 7: 3- cyklopentyl- 4-( p- hydroksyfenyl) heksan
Denne forbindelse ble fremstillet av 4-cyklopentyl-3-(p-hydroksyfenyl)-3-heksanol ved katalytisk hydrogenering i surt miljø.
<1>H-NMR: 0,6-1,0 (4t, 6H), 1,0-2,0 (m, 14H), 2,50 (m, 1H),
5,14 (s, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,01 og 7,03 (2d, 2H).
Eksempel 8: 2- cyklopentyl- 1 -( p- metoksyfenyl)- 1- fenyl- 1- butanol
Denne forbindelse ble fremstillet etter fremgangsmåten i eksempel 3, med a-cyklopenty1-p-metoksybutyrofenon og brombenzen som utgangsmaterialer.
<1>H-NMR: 0,70 og 0,75 (2t, 311), 1,0-1,3 (kompi, m, 12H), 2,56 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,7 (kompi., 7H)
13C-NMR: 15,53 q, 19,74 t, 24,40 t, 25,82 t, 27,70 t, 33,36 t, 40,81 d, 50,19 d, 55,13 q, 82,19 s, 113,46 d, 125,60 d, 125,96 d, 126,81 d, 127,81 d, 139,95 s, 147,43 s, 157, 93 .s.
Eksempel 9: 2-cyklopenty1-1 -[p-(N,N-dimetyl-2-aminoetoksy)-fenyl]- 1-( p- metoksyfenyl)- 1- butanol
Denne forbindelse ble fremstillet etter fremgangsmåten i eksempel 3, med a-cyklopentyl-p-metoksybutyrofenon og p-(N,N-dimetyl-2-aminoetoksy)brombenzen som utgangsmaterialer.
Produktet ble benyttet som utgangsmaterial for fremstilling av 2-cyklopentyl-l-[p-(N,N-dimetyl-2-aminoetoksy)-fenyl]-1-p-metoksyfenyl-1-buten.
Eksempel 10: 2- cyklopenty1- 1 -( p- hydroksyfenyl)- 1- fenyl- 1- buten 4,7 g (0,015 mol) 2-cyklopenty1-1-(p-hydroksyfenyl)-1-fenyl-butanol ble løst i 100 ml metylenklorid og dråpevis tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter inndampet til tørrhet. Produktet ble løst i toluen og vasket med vann. Fortynnet natriumhydroksyd ble tilsatt, og det resulterende natriumsalt av produktet (3,5 g) frafiltrert. Natriumsaltet ble suspendert i toluen og tilsatt fortynnet saltsyre for å frigjøre produktet fra saltet. Toluenløsningen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Produktet ble underkastet forsiktig fraksjonert krystallisering fra petroleter, hvorved først E-isomeren, og deretter Z-isomeren ble oppnådd.. Smeltepunktet for Z-isomeren var 111,5-112,5 og for E-isomeren 109-109,5°C.
E-isomer:
<1>M-NMR: 0,87 (t, 3H), 1,2-1,9 (m, 8H), 2,09 (q, 2H), 2,5-3,0 (m, 1H), 4,7 (s, 1H), 6,70 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H).
<13>C-NMR: 15,23 q, 21,52 t, 25,64 t, 31,64 t, 44,14 d, 114,91 d, 125,78 d, 127,92 d, 128,99 d, 130,38 d, 136,59 s,138,04 s, 1 4 2., 86 s, 144,19 s, 1 53 , 57 s.
Propionat smp. 65,5-67,5°C Benzoat smp. 134-136°C
Z-isomer:
<1>H-NMR: 0,85 (t, 3H) , 1,2-1,9 (m, 8H) , 2,07 (q, 2H)., 2,5-3,0 (m, 1H), 4,7 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H) .
<13>C-NMR: 15,26 q, 21,52 t, 25,64 t, 31,67 t, 44,05 d, 114,89 d, 125,81 d', 1 27 , 96 d, 129,11 d, 1 30, 26 d, 1 36, 62 s, 138,07 s, 142,73 s, 14 4,13 s, 153,60 s.
I eksemplene 11 og 12, ble fremgangsmåten i eksempel 10 gjentatt, bortsett fra at de korresponderende butanoler fra eksemplene 8 og 9 ble benyttet i stedet for 2-cyklopentyl-1-(p-hydroksyfenyl)-1-fenylbutanol.
Eksempel 11: 2- cyklopenty1- 1 -( p- metoksyfenyl)- 1- fenyl- 1- buten Z-isomeren kunne krystalliseres i 92% renhet fra metanol, smp. 78-84°C.
Rene E- og Z-isomerer ble fremstillet fra de korresponderende fenolisomerer (fra eksempel 10) ved metylering med dimetylsulfat i etanolløsning som ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd, og med tetrabutylammoniumhydrogensulfat som katalysator. Smeltepunktet for Z-isomeren var 88-90°C, og for E-isomeren 45-47°C.
E-isomer:
<1>H-NMR: 0,88 (t, 3H), 1,1-1,8 (kompi. 8H), 2,10 (q, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7 , 0-7 , 5 (kompi., 5H) .
<13>C-NMR: 15,28 q, 21,61 t, 25,66 t, 31,67 t, 44,17 d, 55,10 q, 113,46 d, 125,75 d, 127,90 d, 128,99 d, 130,17 d, 136,35 d, 138,22 s, 142,70 s, 144,22 s, 157,78 s.
Z-isomer:
<1>H-NMR: 0,86 (t, 3H), 1,1-1,8 (kompi., 8H), 2,07 (q, 2H),. 2,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,0-7,5 (kompi., 5H). -<1>3C-NMR: 12,26 q, 21,61 t, 25,64 t, 31,67 t, 44,08 d, 55,10 q, 113,4. d, 125,75 d, 127,96 d, 1269,11 d, 130,05 d, 136,35 s, 138,22 s, 142,58 s, 144,19 s, 157,78 s.
Eksempel 12:2-cyklopentyl-l-[p-(N,N-dimety1-2-aminoetoksy)-fenyl]- 1- p- metoksyfenyl- 1- buten ( blanding av E- og • Z- isomerer)
<1>H-NMR: 0,86 (t, 3H), 1,2-1,8 (kompi., 8H) , 2,08 (q, 2H) , 2,32 (s, 6H),-2,70 (t, 2H) hvor Om, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 6,79 (d, 4H), 7,04 og 7,06 (2d, 4H).
<13>C-NMR: 15,26 q, 21,58 t, 25,64 t, 31,67 t, 44,14 d, 45,89 q, 55,10 q, 58,40 t, 65,96 t, 113,37 d, 113,98 og 114,07 d, 130,02 og 130,111 d, 136,71 og 136,77 s, 137,68 s, 142,49 s, 156,96 s, 157,66 s.
Eksempel 13: 2-cyklopentyl-1-[p-(N,N-dimetyl-2-aminoetoksy)fenyl]-1 -( p- hydroksyfenyl)- 1- buten ( blanding av E- og Z- isomerer)
2-cyklopentyl-l-[p-(N,N-dimety1-2-aminoetoksy)fenyl]-1 -(p-hydroksyfenyl)-1-butanol, som ble fremstillet fra a-cyklopentyl-p-hydroksybutyrofenon og p-(N,N-dimety1-2-aminoetoksy)-brombenzen etter fremgangsmåten i eksempel 3, ble,dehydrert i etanol i nærvær av saltsyre. Produktet ble omkrystallisert fra n-heksan, smp. 112-120°C , og funnet å være en, 1:1-■ blanding av E- og Z-isomerer.
<1>H-NMR: 0,843 og 0,853 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2,079 (q, 2H), 2,383 (s, 6H), 2,779 (t, 2H), 4,038 (t, 2H), 6,68 (d, 4H), 6,8-7,1 ■ (m, '4H) .
<13>C-NMR: 15,29 q, 21,58 q, 25.64 t, 31,67 t, 44,14 d, 45,41 q, 58,09 t, 65,15 t, 113,95 d, 115,16 og 115,22 d, 130,14 og 130,23 d, 135,74 s, 137,10 s, 142,25 s, 154,84 s, 156,60 s.
Eksempel 14: 2-cyklopentyl-l-[p-(N,N-dimetyl-2-aminoetoksy) - fenyl]- 1- fenyl- 1- buten
1,2 g (4 mmol) ren (E)- eller (Z)-isomer av 2-cyklopentyl-1-(p-hydroksyfenyl)-1-fenyl-1-buten, 0,880 g (6 mmol) 2-klor-1-dimetylaminoetan-hydroklorid, 48 mg TEBAC, 0,32 g (8 mmol) pulverisert natriumhydroksyd og 6 ml tørr toluen, ble tilbake-løpsbehandlet i 7 timer, hvorpå ytterligere 0,44 g 2-klor-1-dimetylaminoetan-hydroklorid og 0,16 g natriumhydroksyd ble tilsatt og tilbakeløpskokingen fortsatt i'6 timer til. Etter tilsetning av vann, ble toluenlaget vasket med vann, tørket og inndampet til 0,9 g (2,4 mmol, 62&) av aminproduktet.
Z-isomer, hydroklorid smp. 212-214°C.
<1>H-NMR (fri base): 0,855 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2,069 (q, 2H), 2,302 (s, 6H), 2,68 (t + m, tilsammen 3H), 4,01 (f, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H).
<13>C-NMR: 15,26 q, 21,71 t, 25,70 t, 31,73 t, 44,14 d, 4 5,92 q, 58,49 t, 66,33 t, 114,22 d, 125,78 d, 127,96 d, 129,14 d, 1 30, 05 d, 1 36 , 56 s, 1 38 , 44 s, 1 42, 70 s, 1 44 , 28.s, 1 57 , 24 s.
E-isomer, hydroklorid smp. 182-185°C.
<1>H<->NMR (fri base): 0,870 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2,093 (q, 2H), 2,316 (s, 6H), 2,69 (t + m, tilsammen 3H), 4,02 (t, 2H) , 6,81 (d, 2H) , 7,03 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H).
Eksempel 15: (Z)-2-cyklopentyl-1 -[p-(K, V-diety1-2-aminoetoksy)-f enyl ] - 1 - f enyl - 1 - buten
Forbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i eksempel 14 med 2-klor-1-dietylaminoetan-hydroklorid som aminkomponent. Citrat smp. 142-144°C.
<1>H-NMR (fri base): 0,856 (t, 3H), 1,048 (t, 6H), 1,3-1,8
(m, 8H) , 2 , 070 (q, 2II), 2,618 (q, 411), 2, 848 (t, 211), hvor (m, 1H), 4,005 (t, 2H), 6,786 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,1-7,3 (5H).
<13>C-NMR: 12,02 q, 15,26 q, 21,61 t, 25,64 t, 31,67 t, 44,08 d, 47,92 t, 51,98 t, 66,60 t, 114,01 d, 125,75 d, 127,93 d, 129,11 d, 130,02 d, 136,35 s, 138,28 s, 142,55 s, 144,22 s, 157,14 s.
Eksempel 16: (Z)-2-cyklopenty1-1-[p-(N -metyl-2-aminoetoksy)-fenyl]- 1- fenyl- 1- buten
2,92 g (Z)-2-cyklopentyl-1 -(p-hydroksyfenyl)-1-fenyl-1-buten, 2,1 g kaliumkarbonat og 9,4 g (50 mmol) 1,2-dibrometan i 25 ml 2-butanon, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 døgn.
Presipitatet ble frafiltrert og filtratet tilsatt eter, hvorpå løsningen ble vasket med 2M natriumhydroksyd for å fjerne u-omsatt utgangsmateriale. Etter tørking over natriumsulfat, ble eteren fordampet og residuet omkrystallisert fra metanol. Utbytte av 2-cyklopentyl-1-[p-(2-brometoksy)fenyl]-1-fenyl-1-buten var 1,8 7 g (47%).
<1>H-NMR: 0,856 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2,069 (q, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,591 (t, 2H), 4,239 (t, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,02
(d, 2H) , 7-7,3 (m, 5H) .
400 mg (1 mmol) av ovennevnte bromforbindelse i 16 ml 33% metylamin-etanolløsning, ble oppvarmet i 16 timer til 100°C i en autoklav. Løsningsmidlet ble fordampet og aminet frigjort fra hydrobromidsaltet ved ekstraksjon med toluen-10% natriumkarbonat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og inndampet. Utbyttet var 320 mg (91,7%). Hydrokloridet hadde et smeltepunkt på 192-194°C.
<1>H-NHR (fri base): 0,856 (t, 3H), 1,0-2,0 (m, 8H), 2,070 (q, 2H), 2,488 (s, 3H), 2,944 (t, 2H) hvor 2,8 (m, 1H), 4,041 (t, 2H) , 6,836 (d, 2H), 7,011 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H) .
<13>C-NMR: 15,26 q, 21,61 t, 25,67 t, 31,69 t, 36,21 q, 44,08 d, 50,89 t, 66,96 t, 114,07 d, 125,78 d, 127,96 d, 129,12'd, 130/08 d, 136,59 s, 138,22 s, 142,64 s, 144,16 s, 157,08 s.
Eksempel 17: Etyl 2-etyl-3-hydroksy-3-(p-metoksyfenyl)-3-fenylpropionat
En blanding inneholdende 14,6 g (0,069 mol) p-metoksybenzofenon og 14,8 g (0,076 mol) etyl-a-brombutyrat i 20 ml tørr benzen og 20 ml tørr eter, ble under omrøring dråpevis tilsatt til en oppvarmet suspensjon av 4,96 g (0,076 mol) aktivert sinkpulver i 10 ml tørr benzen og 10 ml tørr eter. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og tilsatt iskald 10% svovelsyre. Det organiske lag ble vasket med 5% svovelsyre,
5% natriumkarbonat og vann, tørket og inndampet til 19,4 g (0,059 mol, 86%) produkt, smp. 106-115°C, som besto av en blanding av erytro-og threo-diastereomerene. Diastereomerene kunne anrikes ved krystallisasjon fra petroleter.
1. isomer
<1>H-NMR: 0,86 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,2-2,1 (kompi. 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,64 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,7 (kompi. 7H).
2. isomer
<1>H-NMR: 0,87 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,2-2,1 (kompi. 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 4,63 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,0-7,7 (kompi. 7H).
I eksemplene 18-20 ble fremgangsmåten•i eksempel 17 gjentatt, bortsett fra at korresponderende fenoner ble benyttet i stedet for p-metoksybenzofenon.
Eksempel 18: Etyl 3-(p-benzyloksyfenyl)-2-etyl-3-hydroksy-3-fenylpropionat, smp. 84- 90°C
1. isomer
<1>H-NMR: 0,87 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,4-2,2 (kompi. 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,03 (q, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,0-7,2 (kompi. 12H).
2. isomer
<1>H-NMR: 0,86 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,4-2,2 (kompi. 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,01 (q, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 7,0-7,2 (kompi. 12H).
Eksempel 19: Etyl 2-etyl-3-hydroksy-3-(p-metoksyfenyl)-pentanoat, smp. 64- 70°C.
1. isomer
<1>H-NMR: 0,64 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,45-2,2
(m, 4H), 2,82 (t, 1K),'3,77 (s, 3H), 3,86 (q, 2H), 3,9 (s,-1H), 6,82 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) .
13C-NMR: 7,63 q, 12,32 q, 13,90 q, 20,16 t, 31,97 t, 55,16 q, 56,13 d, 60,15 t, 77,10 s, 113,10 d, 126,78 d, 137,41 s, 158,26 s, 176,28 s.
2. isomer
<1>H-NMR: 0,64 (t, 3H), 0,73 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,45-2,2 (m, 4H), 2,65 (dd, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,26 (q,3H), 6,86 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) .
<13>C-NMR: 7,72 q, 12,11 q, 14,35 q, 20,95 t, 34,87 t, 55,16 q, 57,43 d, 60,64 t, 77,10 s, 113,34 d, 126,66 d, 135,02 s, 158,11 s, 177,03 s.
Eksempel 20: Etyl 3-(p-benzyloksyfenyl)-2-etyl-3-hydroksy-pentanoat.
Smp. 62-72°C etter krystalliscring fra petroleter.
1. isomer
<1>H-NMR: 0,6 4 (t, 3H),, 0,8 9 (t, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,5-2,2
(m, 4H), 2,81 (t, 1H), 3,84 (q, 2H), 3,9 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,2-7,6 (kompi. 7H).
Eksempel 17: Etyl 2-etyl-3-hydroksy-3-(p-metoksyfenyl)-3-fenylpropionat
En blanding inneholdende 14,6 g (0,069 mol) p-metoksybenzofenon og 14,8 g (0,076 mol) etyl-a-brombutyrat i 20 ml tørr benzen.og 20 ml tørr eter, ble under omrøring dråpevis tilsatt til en oppvarmet suspensjon av 4,96 g (0,076 mol) aktivert sinkpulver i 10 ml tørr benzen og 10 ml tørr eter. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og tilsatt .iskald 10% svovelsyre. Det organiske låg ble vasket med 5% svovelsyre,
5% natriumkarbonat og vann, tørket og inndampet til 19,4 g (0,059 mol, 86%) produkt, smp. 106-115°C, som besto av en blanding av erytro-og threo-diastereomerene. Diastereomerene kunne anrikes ved krystallisasjon fra petroleter.
1. isomer
<1>H-NMR: 0,86 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,2-2,1 (kompi. 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,64 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,7 (kompi. 7H).
2. isomer
<1>H-NMR: 0,87 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,2-2,1 (kompi. 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 4,63 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,0-7,7 (kompi. 7H).
I eksemplene 18-20 ble fremgangsmåten i eksempel 17 gjentatt, bortsett fra at korresponderende fenoner ble benyttet i stedet for p-metoksybenzofenon.
Eksempel 18: Etyl 3-(p-benzyloksyfenyl)-2-etyl-3-hydroksy-3-f enylpropionat, smp. 84- 90°C
1. isomer
1H-NMR: 0,87 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,4-2,2 (kompi. 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,03 (q, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,0-7,2 (kompi. 12H).
2. isomer
<1>H-NMR: 0,86 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,4-2,2 (kompi. 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,01 (q, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 7,0-7,2 (kompi. 12H).
Eksempel 19: Etyl 2-etyl-3-hydroksy-3-(p-metoksyfenyl)-pentanoat,. smp. 64- 70°C.
1 . isomer
<1>H-NMR: 0,64 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,45-2,2
(m, 4H) , 2,82 (t, 1K), 3,77 (s, 3H) , 3,86 (q, 2H) , 3,9 (s,.1H), 6,82 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) .
13C-NMR: -7,63 q, 12,32 q, 13,90 q, 20,16 t, 31,97' t, 55,16 q, 56,13 d, 60,15 t, 77,10 s, 113,10 d, 126,78 d, 137,41 s,
158,26 s, 176,28 s.
2. isomer
<1>H-NMR: 0,64 (t, 3H), 0,73 (t, 3H), 1,33 (t, 3H),, 1,45-2,2
(m, 4H), 2,65 (dd, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,26 (q,3H), 6 , 86 (d, 2H) , 7,27 (d , 2H) .
13C-NMR: 7,72 q, 12,11 q, 14,35 q, 20,95 t, 34,87 t, 55,16 q, 57,43 d, 60,64 t, 77,10 s, 113,34 d, 126,66 d, 135,02 s,
158,11 s, 177,03 s.
Eksempel 20: Etyl 3-(p-benzyloksyfeny1)-2-etyl-3-hydroksy-pentanoat.
Smp. 62-72°C etter krystalliscring fra petroleter.
1. isomer
<1>H-NMR: 0,64 (t, 3H),, 0,89 (t, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,5-2,2
(m, 4H), 2,81 (t, 1H), 3,84 (q, 2H), 3,9 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,2-7,6 (kompi. 7H).
2. isomer
1H-NMR: 0,63 (t, 3H) , 0,73 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), i,5-2,2 (m, 4H) , 2,65 (dd, 1H), 4,26 (q, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 6,90 (d, 2H), 7,2-7,6 (kompi. 7H).
Eksempel 21: Etyl 2-etyl-3-hydroksy-3-(p-hydroksyfenyl)-3-fenylpropionat
8,0 g (0,020 mol) etyl 3-(p-benzyloksyfenyl)-2-etyl-3-hydroksy-3-fenylpropionat ble hydrogenert i etanolløsning med palladium-aktivkull som katalysator, hvorved 6,0 g (96%) av produktet ble oppnådd, smp. 46-53°C.
<1>H-NMR: 0,86 og 0,88 (2t, 3H), 1,10 og 1,05 (2t, 3H), 1,2-2,2 (kompi. 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,05 og 4,01 (2q, 2H), 4,6 (b, 1H), 5,5 (b, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,0-7,6 (kompi. 7H).
Eksempel 22: Etyl 2- etyl- 3- hydroksy- 3-( p- hydroksyfenyDpentanoat Denne forbindelse ble fremstillet på lignende måte ved katalytisk hydrogenering av etyl-3-(p-benzyloksyfenyl)-2-etyl-3-hydroksypentanoat.
<1>H-NMR: 0,64 (2t, 3H), 0,95 og 0,73 (2t, 3H fra de to diastereomerer) 0,95 og 1,33 (2t, 3H), 1,4-2,2 (kompi. 4H), 2,85 (t) og 2,64 (dd, 1H), 3,89 og 4,16 (2q, 2H), 6,77 og 6,80 (2d, 2H), 7,22 (d, 2H).
Eksempel 23: Etyl 2- etyl- 3-( p- metoksyfenyl)- 3- fenylpropenoat
7,3 g (0,02 mol) etyl-2-etyl-3-hydroksy-3-(p-metoksyfenyl)-3-fenylpropionat ble dehydrert i 150 ml kloroform med trifluoreddiksyre som katalysator (se eksempel 10), hvilket førte til 6,7 g (93%) av produktet i form av en blanding av E- og Z-isomerer.
E-isomer:
<1>H-NMR: 0,87 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,93 (q, 211), 6,84 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,0-7,3 (m, 5H) .
Z-isomer:
<1>H-NMR: 0,98 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 2,38 (q, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,01 (q, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,1-7,4 (m, 5H) .
Eksempel 24: Etyl 2- etyl- 3-( p- hydroksyfenyl)- 3- fenylpropenoat Forbindelsen ble på lignende måte (eksempel 10) fremstillet
ved dehydrering av etyl-2-etyl-3-hydroksy-3-(p-hydroksyfenyl)-3-fenylpropionat. E-isomeren kunne anrikes til 90% renhet ved omkrystallisering fra metanol. Smp. 173-175°C.
E-isomer:
<1>H-NMR: 0,88 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 3,93 (q, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Z-isomer:
<1>H-NMR: 0,99 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 2,36 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H).
Eksempel 25: 2- etyl- 3-( p- metoksyfenyl)- 3- fenyl- 2- propen- 1- ol
1,04 g (30 mmol) LiAlH^ ble suspendert i 25 ml tørr eter. 1,38 g (30 mmol) tørr etanol i eter ble forsiktig tilsatt til suspensjonen. 16 ml av dette reagens ble tilsatt i 2 ml porsjoner med en times mellomrom, til en omrørt løsning av 1,86 g (6 mmol) etyl-2-etyl-3-(p-metoksyfenyl)-3-fenylpropenoat i 16 ml tørr eter. Etter endt reaksjon, ble det forsiktig tilsatt is-vann, hvorpå de utfelte aluminiumsalter ble frafiltrert. Vannfasen ble ekstrahert med eter. De kombinerte eterløsninger ble tørket og inndampet til 1,24 g (4,6 mmol, 77%) av det oljeaktige produkt, som en blanding av E- og Z-isomerer.
<1>H-NMR: 1,06 og 1,08 (2t, 3H), 1,5 (b, 1H), 2,25 og 2,30 (2q, 2H) ,. 3,766 og 3,773 (2s, 3H) , 4,21 og 4,17 (2s, 2H), 6,80 og 6,82 (2d, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 7,0-7,5 (m, 5H) .
Eksempel 26: (E)-2-etyl-3-(p-hydroksyfenyl)-3-fenyl-2-propen- 1- ol
Forbindelsen ble fremstillet ved å redusere den korresponderende ester fra eksempel 24 med LiAlH^ (se eksempel 25). Smp. 112-116°C.
<1>H-NMR: 1,07 (t, 3H), 2,0 (s, 2H), 2,30 (q, 2H) , 4,1.7. (s, 2H) , 6,73 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,8-7,5 (m, 5H).
Eksempel 27: Etyl 2- etyl- 3-( p- metoksyfenyl) pentanoat
10,7.g (0,038 mol) etyl-2-etyl-3-hydroksy-3-(p-metoksyfenyl)-pentanoat løst i eddiksyre (88 ml) ble hydrogenert i nærvær av metansulfonsyre (7 dråper) med 10% Pd-C so katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmidlet fordampet. Produktet ble løst i metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og vann, og deretter tørket. Etter fordampning av løsningsmidlet, ble 9,5 g (97%) av produktet oppnådd som en blanding av erytro- og threo-diastereomerer.
<1>H-NMR: 0,65, 0,70, 0,74, 0,89, 0,98 og 1,30 (6t, 9H, 3 metylgrupper av de to diastereomerer) 1,2-2,0 (kompi. 4H), 2,2-2,8 (kompi. 211), 3,77 og 3,79 (2s, 311), 3,85 og 4,20 (2q, 2H) , 6,79 og 6,83 (2d, 2H), 7,06 (d, 2H)..
Eksempel 28: 2- etyl- 3-( p- metoksyfenyl)- 1- pentanol
Produktet ble oppnådd fra etyl-2-etyl-3-(p-metoksyfenyl)-pentanoat ved reduksjon med LiAlH^ i tørr eter.
^ H-NMR: 0 , 71 , 0, 73 , 0, 90 og 0,94 (4t, 6H) , 1,1-2,0 «kompi. 5H), 2,52 (m, 1H), 3,42 og 3,64 (2m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,82
(d, 2H), 7,08 (d, 2H) .
Eksempel 29: 2- etyl- 3-( p- hydroksyfenyl)- 1- pentanol
Produktet ble oppnådd på lignende måte fra etyl-2-etyl-3-(p-hydroksyfenyl)pentanoat ved reduksjon med LiAlH^ som en blanding av erytro- og threo-diasteromerer. Rensing ved kromatografi på kiselgel førte til et viskøst, halv-fast produkt.
1H-NMR. 0,69, 0,72, 0,90 og 0,93 (4t, 3H), 1,0-2,0 (kompi. 5H), 2,1-2,7 (m, 1H), 3,46 og 3,68 (2m, 2H), 6,71 (d, 2H) , 6,99 (d, 2H) .
Eksempel 30: 2- cyklopentyl- 1 -( p- metoksyfenyl)- 1- fenylbutan Forbindelsen ble fremstillet av (Z,E)-2-cyklopentyl-1 -(p-metoksyfenyl)-1-fenyl-1-buten ved katalytisk hydrogenering i etanol med 10% Pd-C som katalysator. Produktet var en blanding av threo- og erytro-isomerer.
<1>H-NMR: 0,688 og 0,703 (2t, 3H), 1,0-2,0 (m, 11H), 2,20 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,0-7,5(m, 5H).
Eksempel 31: 2- cyklopentyl- 1 -( p- hydroksyfenyl)- 1- fenylbutan Denne forbindelse ble på lignende måte fremstillet av 2-cyklopentyl-1 -(p-hydroksyfenyl)-1-fenyl-1-buten ved katalytisk hydrogenering i etanol.
<1>H-NMR: 0,681 og 0,694 (2d, 3H), 1,0-2,0 (m, 11H), 2,20 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 6,68 (d, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 7,0-7,5 (m, 5H) .
Rene erytro- og threo-isomerer kunne oppnås ved hydrogenering av henholdsvis rene Z- og E-isomerer som utgangsmaterial.
Eksempel 32: 2- cyklopenty1- 1 -( p- allyloksyfeny1)- 1- feny1- 1- buten
2,92 g (10 mmol) ren E- eller Z-isomer av 2-cyklopehtyl-1-(p-hydroksyfenyl)-1-fenyl-1-buten i tørr DME ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid i DME (0,6 g av en 50-60% dispersjon som var befridd for olje ved vasking med tørr DME) under nitrogenatomsfære. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur, ble 1,44 g (12 mmol) allylbromid tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og deretter tilsatt is-vann. Vannlaget ble ekstrahert med eter, og de samlede organiske lag vasket med fortynnet natriumhydroksyd og vann og deretter tørket. Etter fordampning av løsningsmidlet, utgjorde residuet 3.1 g. Det halv-faste produkt som utgjorde E-isomeren, ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid som eluent. Z-isomeren ble renset ved omkrystallisering fra metanol, smp. 82-84°C.
E-isomer:
<1>H-NMR. 0,875 (t, 3H), 1,2-1,9 (m, 8H), 2,095 (q, 2H), 2,75 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,15-5,60 (m, 2H), 5,8-6,3 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H).
Z-isomer:
<1>H-NMR: 0,855 (t, 3H), 1,2-1,9 (m, 2H), 2,060 (q, 2H), 2,75 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,15-5,60 (m, 2H), 5,80-6,30 (m, 2H) , 6,80 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,0-7,3 (m, 5H) .
Eksempel 33: 2-cyklopenty1-1-[p-(2,3-epoksypropoksy)fenyl]-1-fenvl-1-buten
4 _ ■ ■ Forbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i eksempel 32, med epiklorhydrin som O-alkyleringsmiddel. E-isomeren ble renset ved kromatografi på kiselgel, med metylenklorid som eluent.
<1>H-NMR: 0 , 870 (t, 3H) , 1,1-1,8 (m, 8H) , 2,114 (q, 2H) , 2,55-3,00 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,75-4,30 (m, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,0-7,4 (m,.5H).
Z-isomeren ble omkrystallisert fra metanol, smp. 79-82°C.
<1>H-NMR: 0,853 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2.074 (q, 2H), 2,55-2,95 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,75-4,30 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,07 (d,2H), 7,0-7,4 (m, 5H) .
Eksempel 34: 2-cyklopentyl-1 -f p-( 2 , 3-dihydroksypropoksy) f enyl ] - 1- 1 feny1- 1- buten
Forbindelsen ble fremstillet fra rene E- eller Z-isomerer av 2- cyklopentyl-1 -(p-hydroksyfeny1)-1-fenyl-1-buten, og 3-klor-1,2-propandiol i 2-butanon med kaliumkarbonat som base (se eksempel 16)..Det halv-faste produkt som utgjorde E-isomeren ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid som eluent.
<1>H-NMR: 0,868 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2,09 (q, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), hvor (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Z-isomeren ble omkrystallisert fra petroleter, smp. 89-91°C.
<1>H-NMR: 0,858 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2,07 (q, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), hvor (m, 1H), 6,79 (d, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 7,0-7,4 (m, 5H) .
Eksempel 35: 2-cyklopentyl-l-[p-(2-pyrrolidinoetoksy)fenyl]-1-fenyl- l- buten
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ved å anvende 1-(2-kloretyl)pyrrolidin som amin-komponent.
E-isomer, citrat smp. 158,5-159°C
Z-isomer, citrat smp. 138-139,5°C.
Eksempel 36: 2-cyklopentyl-l-[p-(2-morfolinoetoksy)fenyl]-1-f enyl- l- buten
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ved å anvende 1-(2-kloretyl)-morfolin som amin-komponent.
E-isomer, citrat smp. 133-136,5°C
Z-isomer, citrat smp. 147-148,5°C.
Eksempel 37: 2-cyklopentyl-l-[p-(2-imidazolyletoksy)fenyl]-1-fenyl- l- buten
En blanding av 1,99 g (5 mmol) E- eller Z-2-cyklopentyl-l-[p-(2-brometoksy)fenyl]-1-fenyl-l-buten (eksempel 16), 0,34 g (5 mmol) imidazol, 80 mg tetrabutylammoniumbromid, 10 ml toluen og 2 ml 48 % natriumhydroksyd ble omrørt ved 70°C i 8 timer. Eter og 2M saltsyre ble satt til toluen-laget. Hydrokloridet av produktet skilte seg ut som et tredje lag over den vandige fase. Det ble fraskilt og produktet ble frigjort fra sitt salt ved ekstraksjon med toluen-2M natriumhydroksyd. Det organiske lag ble vasket med vann, tørret og konsentrert. Produktet ble omkrystallisert fra petroleter. Utbytte 1,20 g (62 %).
E-isomer, smp. 103-106°C, citrat smp. 193-198°C
Z-isomer, smp. 151-156°C, citrat smp. 197-198°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
    aktiv forbindelse med formel
    hvor Ri er hydrogen, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, benzyloksy, allyloksy, 2,3-epoksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy eller -O-CHz (CH2) m -R.6 hvor enten Ra eller R6 er hydrogen, eller Rs og Re er like eller forskjellige alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, eller -NRsRs-gruppen står for et nitrogenholdig 5- til 7-leddet heterocyklisk radikal og m er 1 eller 2;
    R2 er et alkyl med 1-4 karbonatomer eller
    R7 er hydrogen, hydroksy eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, med det forbehold at R7 og Ri ikke samtidig kan være like; R3 er et
    alkyl med 2-4 karbonatomer eller cyklopentyl; R4 er hydrogen eller hydroksy, og n er 0-3, idet R2 og R3 ikke samtidig kan være lavere alkyl med opp til 4 karbonatomer når Rh er hydrogen,
    og deres ugiftige, farmasøytisk akseptable salter og estere,
    deres stereoisomerer og blandinger av disse, karakterisert veda) dehydrering av en forbindelse med formel
    hvor Ri, R2, Ra, R4 og n er som ovenfor angitt, eller hvor Ri og/eller Ka inneholder beskyttelsesgrupper, som fjernes for å oppnå en forbindelse med formel (I) b) O-alkylering av en korrresponderende fenolisk forbindelse med formel
    hvor R2, R3, Ri og n er som tidligere angitt, eller hvor R4 inneholder en beskyttende gruppe som blir fjernet i basisk miljø, med et alkyl eller benzylhalogenid med formel Re X, hvor Ra er lavere alkyl, benzyl, 2,3-dihydroksypropyl, alkoksyalkyl, allyl, 2,3-epoksypropyl eller substituert aminoalkyl og X er halogen, til en forbindelse med formel (I) c) reduksjon av en ester med formel
    hvor Ri, R2 og R3 er som tidligere angitt og hvor Ri inneholder en beskyttende gruppe som fjernes, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor n er 0 og Ra er OH d) katalytisk hydrogenering av en forbindelse med formel (I) for å oppnå en forbindelse med formel (II) e) hydrogenering av en forbindelse med formel
    hvor Ri, R2, Ra, Ka og n er som tidligere angitt, og hvor Ri og/eller R« inneholder beskyttelsesgrupper som fjernes, for å oppnå en forbindelse med formel (II) f) O-alkylering av et korresponderende fenolderivat med formel hvor R2, R3, R* og n er som tidligere og hvor R< inneholder en beskyttende gruppe som fjernes i basisk miljø, med et alkyl- eller benzylhalogenid med formel Rb X, hvor Rb er lavere alkyl, benzyl, 2,3-dihydroksypropyl, alkoksyalkyl, allyl, 2,3-epoksypropyl eller substituert aminoalkyl og X er halogen, for å oppnå en forbindelse med formel (II) g) reduksjon av en ester med formel
    hvor Ri, R2 og R3 er som tidligere angitt og hvor Ri inneholder en beskyttende gruppe som fjernes, for å oppnå en forbindelse med formel (II) hvor n er 0 og Ra er OH h) alkylering med et fenolderivat med formel
    med et dihalogenalkan med formel
    X-CH2 - (CH2 ) m X
    hvor m er som tidligere angitt, for å oppnå et p-halogenalkoksy-fenylalkan med formel
    hvorpå X erstattes med en primær eller sekundær aminogruppe
    hvor Ru og Rs er som tidligere, for å oppnå en forbindelse
    med formel (I) hvor Ri er -0-CH2(CH2)»
    , og eventuelt
    omdannes en fremstilt forbindelse til farmasøytisk akseptable salter og/eller estere, og/eller spaltes i sine:stereoisomerer.
NO823537A 1981-10-26 1982-10-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater. NO159079C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08132240A GB2108486B (en) 1981-10-26 1981-10-26 Alkane and alkene derivatives and their preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823537L NO823537L (no) 1983-04-27
NO159079B true NO159079B (no) 1988-08-22
NO159079C NO159079C (no) 1988-11-30

Family

ID=10525401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823537A NO159079C (no) 1981-10-26 1982-10-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4556677A (no)
EP (1) EP0078158B1 (no)
JP (1) JPS5879934A (no)
AT (1) ATE22065T1 (no)
AU (1) AU555477B2 (no)
CA (1) CA1310974C (no)
DD (1) DD211548A1 (no)
DE (1) DE3273219D1 (no)
DK (1) DK472082A (no)
FI (1) FI77842C (no)
GB (1) GB2108486B (no)
HU (1) HU193268B (no)
IE (1) IE54586B1 (no)
IL (1) IL67049A (no)
NO (1) NO159079C (no)
NZ (1) NZ202269A (no)
SU (1) SU1329615A3 (no)
ZA (1) ZA827742B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2108486B (en) * 1981-10-26 1986-01-29 Farmos Group Ltd Alkane and alkene derivatives and their preparation and use
US4775660A (en) * 1984-08-02 1988-10-04 Fernand Labrie Treatment of breast cancer by combination therapy
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
JP2959838B2 (ja) * 1989-03-10 1999-10-06 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法
NL1018247C2 (nl) 2001-06-08 2002-12-10 Sara Lee De Nv Inrichting voor het bereiden van een voor consumptie geschikte drank zoals koffie.
JP2004010479A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
MY153590A (en) * 2008-12-12 2015-02-26 Celexion Llc Biological synthesis of difunctional alkanes from alpha ketoacids
FR3071837B1 (fr) 2017-09-29 2019-11-01 Institut National De La Recherche Agronomique Derive de lignine chimiquement stable et procede pour sa preparation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1306604A (fr) * 1959-03-03 1962-10-19 Ferrosan Ab Procédé pour préparer des bisphényléthylènes substitués
GB1289966A (no) * 1968-12-24 1972-09-20
US3661976A (en) * 1969-05-16 1972-05-09 Parke Davis & Co 4,4'-(2-cycloalkyl-alkylidene) diphenols and ethers and esters thereof
BE793686A (fr) * 1972-01-07 1973-07-04 Beecham Group Ltd Composes di-aryliques biologiquement actifs
GB2108486B (en) * 1981-10-26 1986-01-29 Farmos Group Ltd Alkane and alkene derivatives and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
FI823465A0 (fi) 1982-10-12
AU8970282A (en) 1983-05-12
NO823537L (no) 1983-04-27
CA1310974C (en) 1992-12-01
ZA827742B (en) 1983-08-31
AU555477B2 (en) 1986-09-25
FI77842C (fi) 1989-05-10
EP0078158B1 (en) 1986-09-10
NZ202269A (en) 1985-05-31
NO159079C (no) 1988-11-30
FI77842B (fi) 1989-01-31
IE54586B1 (en) 1989-12-06
EP0078158A2 (en) 1983-05-04
SU1329615A3 (ru) 1987-08-07
US4556677A (en) 1985-12-03
GB2108486B (en) 1986-01-29
DE3273219D1 (en) 1986-10-16
EP0078158A3 (en) 1984-01-18
JPH0239492B2 (no) 1990-09-05
ATE22065T1 (de) 1986-09-15
GB2108486A (en) 1983-05-18
DK472082A (da) 1983-04-27
DD211548A1 (de) 1984-07-18
FI823465L (fi) 1983-04-27
IL67049A (en) 1987-07-31
HU193268B (en) 1987-09-28
JPS5879934A (ja) 1983-05-13
IE822551L (en) 1983-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4996225A (en) Tri-phenyl alkane derivatives and their oestrogenic, anti-oestrogenic and progestanic uses
US5491173A (en) Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
FI77839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
EP0002097B1 (en) Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU204501B (en) Process for producing stabil solvent adducts of z-1-(p-beta-dimethyl-amino-ethoxy-phenyl)-1-(p-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but- -1-ene
NO159079B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater.
JPH0419973B2 (no)
US3506653A (en) Non-steroid hormonal agents
CS276440B6 (en) Substituted derivatives of aminoalkylbenzene, process and application thereof
PL131227B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene
US2782191A (en) Nitrogen containing carbinols
FR2725720A1 (fr) Derives metalloceniques du diarylethylene, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques contenant lesdits derives
DK144885B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)-pyran-9-oner
Dimmock et al. Synthesis of Oximes, Aziridines, and Allyl Alcohols Derived from Substituted l-Phenyl-l-nonen-3-ones as Potential Cytotoxic and Antitumor Agents
US3152179A (en) 2-(hydroxy/oxy)-nu, nu-di (lower alkyl)-5-(6-methoxy-2-naphthyl) cyclopentane-acetamides and congeners
JPS6241704B2 (no)
Zaugg et al. Some Amines Derived from 3-Phenyl-1-indanone
HU176105B (hu) Eljárás új trifenil-alkano-származékok előállítására
JPH0543522A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
NZ228246A (en) Pyridocylohept-indolones and their pharmaceutical compositions