PT93654A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sinergicas contendo 3-{2-{4-(4-fluoro-benzoil)-1-piperidinil}etil}-2,4-(1h,3h)-quinazolina-diona (ketanserina) - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHAHMACEOTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turn-houtseweg 30? B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Giuseppe Assogna e Giovanni Lucchetti, residentes na Itália), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SINERGICAS CONTENDO 3- £2- ΓΑ- (4-FLUOR0-BEN20IL)-l-PIPERI-DINIL 7 ETIL 7 -2,4-(1H, 3H)-CgJINAZQLINA-DIONA (ICETMSERINA)»: DESCRIÇlo

Antecedentes da Invenção Várias classes de compostos químicos são conhecidas como anti-hipertensivos. Entre estas classes é de particular interes se um grupo de piperidinil-alquil-quinazolino-di-onas possuindo activida de anti-serotoninêrgica. Estes compostos inibem a vasoconstrição induzida por serotonina e são adequadas como anti-hipertensivos. Outra classe de anti-hipertensivos conhecida sao os inibidores de enzimas conversoras de angiotenzina (ACE), os quais exercem a sua influência inibindo a ACE, a enzima que medeia a conversão de angiotensina I em angiotensina II, uma hormona vasoconstrictora, e a degradação do péptidio quinino Vasodi-latador (bradiquinino) nos seus matabolitos inactivos.

Além disso, são conhecidas composições anti-hiper-tensivas constituídas por inibidores de ACE e por outros agentes anti-hi pertensivos, apresentando as referidas composições um efeito aditivo no abaixamento da tensão arterial. Por exemplo, na Patente Norte Americana No. 4.217·347 são descritas composições constituídas por inibidores de ACE e por diuréticos e na PE - 0.288.732, composições de inibidores de ACE com bloqueadores de canal de cálcio. O efeito anti-hipertensivo da cetanserina e do captopril foi referido no Simpósio Internacional em serotonina: da biologia da célula à farmacologia e terapias, Florença, - 1 -

Itália, 29 de Março - 1 de Abril, 1989.

Verificou-se agora que o composto cetanserina em combinação com inibidores de ACE actua sinergicamente no abaixamento da tensão arterial.

Descrição da Invenção A presente invenção refere-se a composiçães sinêr-gicas que incluem um veículo farmaceuticamente aceitável e como ingrediente activo uma quantidade eficaz anti-hipertensão do composto cetanserina ou uma sua forma sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um inibidor de ACE ou uma sua forma de sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável.

A cetanserina como referida daqui em diante ê o nome genérico do composto 3-/""2-/""4- (4-fluoro-benzoxl )-l-piperidiniI.7-etij.7-2,4 (lH, 3H)-quinazolino-di-ona, que pode ser representado pela formula H

Este composto, a sua síntese assim como as suas propriedades anti-serotoninêrgicas estão descritas na Patente Norte Americana 4*335*127, aqui incorporada como referência. 0 termo inibidor de ACE como utilizado daqui em diante define compostos químicos que inibem a enzima conversora de angio tensina (ACE), também conhecida como quinase II. Os exemplos típicos de inibidores de ACE são os compostos referidos nas Patentes Norte Americanas Nos. 4.399.136, 4.487.929, 4*374*131, 4*4l6.831, 4*473*575, Patente Europeia No. 0.072.352J em particular benazepriloj Patente Norte Americana No. 4*046.889, em particular captoprilj Patente Europeia No.0.012. .401, em particular enalapril, enalaprilato e lisinoprilj Patente Norte Americana No. 4*248.883, em particular alaceprilj Patente Norte Americar-na Nos. 4.385.051 e 4.474.692, em particular delaprilj Patente da Gra--Bretanha No. 2.102.412, em particular noveltipril; Patente Norte Ameri-' cana No. 4.727.160, em particular ramipril e ramiprilato? Patente Norte • Americana No. 4*512.924, em particular cilazapril e o cilazaprilatoj - 2 - ϊ

Patente Norte Americana No. 4·344·949> em particular quinaprilo e quina-prilato? Patente Europeia No. 0.063.896, em particular fosinopril? Eur. J. clin. Pharmacol., 1987» 31, 519» em particular perindopril e perindo-prilatoj e também os compostos indolapril, espirapril, espiraprilato e zofenopril. Estes grupos de ingredientes activos são apresentados com o objectivo de proporcionarem exemplos representativos e não são considerados como restringindo o âmbito da presente invenção.

As composições particulares são as composições sinérgicas em que o inibidor de ACE ê um dos agentes referidos nas paten tes ou publicações atrás mencionadas, e mais em particular os agentes especificamente referidos anteriormente. TJm primeiro grupo de composições mais particulares inclui as composições particulares em que 0 inibidor de ACE ê selec-cionado de captopril, lisinopril, enalapril e cilazapril.

Um outro grupo de composições mais particular inclui as composições particulares em que o inibidor de ACE é um composto que contém a porção R^

em que R representa hidrogénio ou etilo? 2 R representa hidrogénio ou amino-propilo? 3 .23 R representa hidrogénio? ou R e R formam em conjunto 1,2-etano di-ilo? X representa CH ou I; e n representa 2 ou 3. O ingrediente activo cetanserina (i) pode estar presente na forma de base livre ou numa forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, sendo a última obtida por reacção da forna alcalina com um ácido apropriado. Os ácidos apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halogênicos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico? ácido sulfúrico? ácido nítrico? ácido fosfórico e análogos? ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos - 3 -

acético, propano-dioico, butano-dioico, (z)-buteno-dioico, (E)-buteno--dioico, 2-hidroxi-butano-dioico; 2,3-di-hidroxi-butano-dioico, 2-hidro-xi-1,2,3-propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, ben zeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfamico, 2-hi-droxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos análogos. Uma forma de sal de adição de ácido particularmente interessante do composto cetan serina (i) ê R- (R*, 3-di-hidroxi-butano-dioato de (+)- (3-/~2~/~ 4- (4-fluoro-benzoíl)-l-piperidinil7-etijL7-2,4(lH» 3U)-quinazolino-diona (1*1). 0 inibidor de ACE pode estar presente na sua forma neutra ou zwitter-iónica ou numa forma de sal de adição de ácido ou.base farmaceuticamente aceitável, sendo a última obtida por reacção da forma neutra ou zwitter-iónica com, respectivamente, um ácido apropriado como definido anteriormente, ou com uma base apropriada. As formas de sal de adição de base apropriadas incluem, por exemplo, sais de amónio, sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio e análogos, sais com lasses orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e análogos.

Pode obter-se uma forma de sal particular por reacção da forma alcalina do composto cetanserina (i) com a forma ácido de um inibidor de ACE como definido anteriormente. 0 termo sal de adição como utilizado atrás inclui, também, os solventes que o composto cetanserina, os inibidores de ACE atrás definidos assim como os sais de cetanserina com os referidos inibidores de ACE, são capazes de formarem. Os referidos solventes consideram-se estar incluidos no âmbito da presente invenção. Os exemplos de tais solventes são por exemplo, os hidratos, alcoolatos e análogos.

As composiçães que incluem o composto cetanserina (I) e um inibidor de ACE mostraram, inesperadamente, ura efeito sinérgico no abaixamento da tensão arterial. A diminuição na tensão arterial sis-tólica e diastólica (SBP)jDBP) observada na terapia combinada com cetanserina (i) e um inibidor de ACE é superior à soma das diminuiçães em SBP e BPB observadas em mono-terapia com cetanserina ou com um inibidor de ACE quando aplicados à mesma razão. Como uma consequência, uma terapia combinada utilizando composiçães com doses de cada droga inferiores - 4 - 1

às utilizadas normalmente em mono-terapia, pode ser eficaz, e podem reduzir-se ou evitar-se os efeitos secundários ocasionais associados com as maiores quantidades utilizadas em mono-terapia. Além disso, uma terapia combinada utilizando uma dose de cada droga igual à utilizada normal mente em mono-terapia, tem a vantagem de se poder obter um abaixaiftento eficaz da tensão arterial num grande número de pacientes que muitas vezes não respondiam à mono-terapia convencional.

Uma vantagem adicional das presentes composições parece ser o facto de que a terapia com muitos dos inibidores de ACE ê acompanhada de retenção suave de potássio (hipercalêmia). Sabe-se que a terapia com cetanserina pode mostrar-se desfavorável e deve ser evitada em pacientes com um baixo nível de potássio no sangue. Esta propriedade da cetanserina limita a sua utilização no tratamento de pacientes hipo-calémicos e também limita possíveis terapias combinadas de cetanserina com outras drogas que possam provocar hipocalémia tais como, por exemplo anti-hipertensivos, em particular diuréticos. 0 efeito hipercalêmico sua ve dos inibidores de ACE aumenta, obviamente, a segurança e a utilização da terapia com cetanserina, particularmente em pacientes com tendência para a hipocalémia. A quantidade de cada um dos ingredientes activos cetanserina (i) na forma de base livre e inibidor de ACE na forma neutra ou zwitter-iónica nas composições sinérgicas de acordo com a presente invenção ê tal que se obtém um efeito anti-hipertensivo sinêrgico, depois da administração. Por exemplo, a quantidade do ingrediente activo cetanserina (i) nas referidas composições sinérgicas pode, tipicamente, variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 150mg, em particular, de aproximadamente 10 a aproximadamente 80mg e mais particularmente de a-proximadamente 20 a aproximadamente 40mg por forma unitária de dosagem. Os inibidores de ACE, tais como os referidos nas patentes ou publicações mencionadas anteriormente e, em particular, os inibidores de ACE especi-ficamente referidos anteriormente, diferem no peso molecular e na activi dade e podem, por isso, ser administrados em quantidades ligeiramente diferentes. Como consequência, a quantidade do inibidor de ACE nas referidas composições sinérgicas depende da natureza do referido inibidor de ACE e varia, em geral, de aproximadamente 1 a aproximadamente 300mg, em particular, de aproximadamente 5 a aproximadamente 150mg e, mais particu - 5 -

larmente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50mg por forma unitária de dosagem.

Nas referidas composições sinêrgicas a razão molar entre o ingrediente activo cetanserina (l) na forma de base livre e o i-nibidor de ACE na forma neutra ou zwitter-iónica varia de acordo com a natureza do inibidor de ACE e com a aplicação pretendida. A razão molar entre o ingrediente activo cetanserina (l) e o inibidor de ACE deve ser tal que se obtenha um efeito anti-hipertensivo sinérgico e em particular pode estar compreendida entre 50*1 e 1*50, mais, em particular, entre 20*1 e 1*20 ou entre 10*1 e 1*10, mais particularmente entre 5*1 e 1*5. Nas composições sinêrgicas de acordo com a presente invenção em que se utiliza um inibidor de ACE com baixo peso molecular e actividade moderada, tal como, por exemplo, captopril, a razão molar entre o ingrediente activo cetanserina (i) e o referido inibidor de ACE pode estar compreendida entre 5*1 e 1*30, em particular, entre 1*1 e 1*5 e mais particularmente entre 1*2 e 1*3, ou entre 1*1 e 1*1,5. Se, pelo contrário, se utiliza um inibidor de ACE potente com peso molecular relativamente elevado tal como, por exemplo, enalapril, lisinopril, cilazapril ou ramipril, nas composições sinêrgicas de acordo com a presente invenção, a razão mo lar entre o ingrediente activo cetanserina (i) e o referido inibidor de ACE pode estar compreendida entre 50*1 e 1*5, em particular entre 10*1 e 1*1, e mais particularmente entre 5*1 e 3*1·

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combinar-se, numa mistura ímtima, uma quantidade eficaz dos ingredientes activos, na forma de sal de adição de base ou na forma alcar-lina, com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode apresentar u-ma grande variedade de formas de acordo com a forma de preparação desejada, para administração. Estas composições farmacêuticas estão, de preferência, em formas unitárias de dosagem adequadas, para administração oral, rectal, percutânea, ou para injecções parentêricas. Por exemplo, para a preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar -se qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluçõesj ou veículos , sólidos tais como amido, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, a-* gentes desintegrantes e análogos no caso de pós, pílulas, cápsulas e pas - 6 -

tilhas. Devido à sua facilidade na administração, as pastilhas e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral rnais vantajosa, caso em que, obviamente, se utilizam veículos farmacêuticos sólidos· Para composições parentêricas, o veículo inclui, normalmente, água estéril, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes por exemplo, para ajudarem na solubilidade· Podem, por exemplo, preparar-se soluções injectáveis, em que o veículo ê constituído por solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Podem, também, preparar-se suspensões injectáveis em que se podem utilizar veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e análogos.' Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo inclui, opcionalmente um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não provocam quaisquer efeitos nocivos significativos na pele· Os referidos aditivos podem fa^ cilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como um emplastro transdermal, como um esparadrapo ou como um unguento. Os sais de adição de ácido de (i), devido à sua maior solubilidade em água relativamente à forna alcalina correspondente, são, obviamente, mais adequados nas preparações de composições aquosas. Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás referidas em formas unitárias de dosagem para facili^ dade de administração e uniformidades de dosagem. A forma unitária de dosagem como utilizada nesta especificação e reivindicações refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, conten do cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo cal culada para proporcionar o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (incluindo pastilhas de entalhe ou revestidas), cápsulas, pílulas, bolsas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e análogos e seus múltiplos segregados. A presente invenção refere-se também, a um método • para baixar a tensão arterial em animais de sangue quente que sofrem de - 7 -

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% hipertensão ou que necessitam de medicação para reduzir a tensão arterial, consistindo o referido método na administração aos animais de sangue quente de uma quantidade anti-hipertensivamente eficaz do composto cetan serina (i) e de um inibidor de ACE como definido anteriormente. A quantidade de cada um dos ingredientes activos cetanserina (i) e um inibidor de ACE no método de acordo com a presente invenção ê tal que se obtêm um efeito anti-hipertensivo sinérgico depois da administração aos referidos animais de sangue quente. 0 composto cetanserina (i) ou um seu sal de adiÇão de ácido farmaceuticamente aceitável podem administrar-se antes, durante ou depois da administração do inibidor de ACE, desde que o tempo entre a administração do composto cetanserina (i) e a administração do inibidor de ACE seja tal que se permita que a cetanserina (l) e o inibidor de ACE actuem sinergicamente no abaixamento da tensão arterial. Quando se pretende a administração simultânea do composto cetanserina (i) e de um inibidor de ACE, pode ser, particularmente, conveniente uma composição contendo um inibidor de ACE e o composto cetanserina (i). Ou, o composto cetanserina (i) e o inibidor de ACE podem ser administrados, em separado na forma de composições adequadas. Esta ultima pode preparar-se como des crito anteriormente. A presente invenção inclui, também, produtos contendo o composto cetanserina (i) e um inibidor de ACE como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia de hipertensão. Tais produtos podem consistir, por exemplo, num conjunto constituido por um recipiente com uma composição adequada contendo cetanserina (l) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e por outro recipiente contendo uma composição com um inibidor de ACE. Um tal produto pode ter a vantagem de que um médico que deseje administrar terapia para hipertensão, pode seleccionar, com base no diajg nóstico do paciente a ser tratado, as quantidades apropriadas de cada componente e a sequência e ritmo da sua administração.

Os especialistas no tratamento de animais de sangue quente que sofrem de hipertensão ou de animais de sangue quente que necessitam de medicação para reduzir a tensão arterial, podem, facilmen-• te, determinar as quantidades eficazes dos ingredientes activos a partir . dos resultados apresentados adiante. Em geral, considera-se que uma dose - 8 -

w.«srawmi5tí*T diária eficaz do composto cetanserina (i) ou dos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis deve estar compreendida entre aproxi-madamente 0,Q4mg e aproximadamente 4mg/Kg de peso de corpo, em particular, entre aproximadamente 0,lrag e aproximadamente 2mg/Kg de peso do cor po e, de preferência, entre aproximadamente 0,2 e aproximadamente lmg/Kg de peso do corpo, em combinação com uma dose diária eficaz de um inibi-dor de ACE compreendido entre aproximadamente 0,01mg e aproximadamente lGmg/Kg de peso do corpo, em particular, entre aproximadamente 0,lmg e aproximadamente 5mg de peso do corpo e, de preferência, entre aproximadamente 0,2 e aproximadamente 2mg/lCg de peso de corpo. Pode ser apropria, do administrar a dose necessária como duas, três, quatro ou mais sub-do-ses em intervalos apropriados durante o dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias.

Os exemplos seguintes são para ilustrar e não para limitar o âmbito da presente invenção, em todos os seus aspectos. A. Exemplos clínicos Exemplo 1

Investigou-se o efeito de uma combinação do compos to cetanserina (i) e de um inibidor de ACE, captopril, no abaixamento da tensão arterial, num estudo transversal, aleatório, duplamente cego, de acordo com um projecto de quadrado latino.

Pacientes adultos (5> l8 anos) com hipertensão moderada e sem complicações (105 mtn Hg £. DBF < 115 mm Hg ao fim de um período de desgaste de 1 mês com placebo) foram ordenados aleatoriamente em: - placebo (l pastilha quatro vezes ao dia)

- placebo (l pastilha duas vezes ao dia) + cetanserina (l pastilha de 40mg, duas vezes ao dia)J - cetanserina (l pastilha de 40mg, duas vezes ao dia) + captopril (l pastilha de 50mg, duas vezes ao dia).

Ao fim de cada período de tratamento (l a 2 horas depois da ultima dose), a tensão arterial (por um esfigmomanómetro de . mercúrio) e a velocidade cardíaca (pelo método de palpação durante um " período de 30") de pacientes sentados durante 10* foram registados pelo _ 9 -

mesmo investigador com 3 medições em intervalos de 2*. A tabela seguinte mostra a diferença entre a tensão arterial sistólica e diastolica (SBP, DBP) e a velocidade cardíaca (IIH) (valores médios + erro padrão) em mmHg, e b.p.m., respectivamente, entre pacientes tratados e não tratados.

Blinho Base Placebo Placebo + Cetanserina Placebo + Captopril Cetanserina Captopril SBP 167.92^3.51 +3.75Í4.27 -8.33Í2.33 -8.75il.96 -22.08Í3.61 DBP 107.5^0.97 -1.07Í1.7 -7.92Í1.3 -8.75Í1.3 -i7.08il.89 IIR 78.17Í3.31 -2.75Í3.07 -1.92Í2.2 -3.33Í2.85 -4.83Í2.65

Exemplo 2

Investigou-se o efeito de uma combinação do compos to cetanserina (i) e enalapril no abaixamento da tensão arterial num estudo de grupo paralelo duplamente cego, aleatórico. Pacientes idosos (¾ 50 anos) com hipertensão essencial, suave e moderada, sem complicar· ções (95 mm Hg·<DBP $ 105mmHg no fim de um período de 3 meses de mono-terapia duplamente cega) receberam cetanserina (l pastilha de 40 mg duas vezes ao dia) + enalapril (l pastilha de lOmg, duas vezes ao dia).

Os resultados da fase preliminar de mono-terapia de 3 meses (cetanseri-naí 2 semanas, 1 pastilha de 20mg, duas vezes ao dia, 10 semanas, 1 pastilha de 40 mg, duas vezes ao dia, ou Enalapril: 12 semanas, 1 pastilha de lCmg, duas vezes ao dia) e da fase de combinação (4 semanas) apresentam-se na tabela adiante (l6 pacientes). A tensão arterial (SBP, DBP) e a velocidade cardíaca (í®) (valores médios - erro padrão) estão em mmHg e b.p.m.. - 10 -

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Fim Fim fase de Mono-terapia Fim fase de Combinação da fase Cetanserina Enalapril Cetanserina + Enalapril Placebo (9 pacientes) (7 pacientes) (9 pacientes) (7 pacientes) SBP DBP HH 103.12^11.52 109.06Í5.23 74.68Í5.37 148.88Í13.64 102.22Í 5.65 74.44Í 4.36 160.QÍ5.77 101.42Í10.07 75.42Í 6.21 I44.44Í9.82 89.44Í7.26 74.66Í4.27 I52.85Í4.87 90.71Í3.45 74.42Í5.53 B. Exemplos de Composição

As formulações farmacológicas típicas em formas unitárias de dosagem adequadas para administração a sujeitos animais e humanos de acordo com a presente invenção, são as formulações descritas na Patente Norte Americana No. 4·335·127 para o composto cetanserina (I) e as formulações em que o ingrediente activo ê um inibidor de ACS pertencente a uma das patentes anteriormente referidas, mais particularmente, aquelas em que o ingrediente activo ê um dos agentes especificar-mente referidos anteriormente, sendo todas as patentes aqui incorporadas como referência para a descrição das referidas formulações. As formulações especialmente convenientes são as formulações de ingredientes activo s que estão comercialmente disponíveis.

As formulações seguintes exemplificam novas composições farmacêuticas típicas em formas unitárias de dosagem constituidas pelo composto cetanserina (i) e captopril, adequadas para administração a individuos animais e humanos de acordo com a presente invenção.

Exemplo 2: cápsulas A formulação seguinte proporciona 1000 cápsulas, incluindo cada uma, como ingrediente activo lOmg do composto cetanserina (i) e lOmg de captopril como definido anteriormente» cetanserina» 10 grams captopril: 10 grams lauril-sulfato de sódio: 6 grams - 11 - *

56 grams 56 grams 0.8 grams 1.2 grams amido de cereais: lactoses dióxido de sílico coloidal* estearato de magnésios

Misturam-se, bem, em conjunto todos os ingredientes. Deitou-se a mistura resultante em cápsulas de gelatina endurecida adequadas.

Exemplo 3* Pastilhas revestidas de película

Prepararam-se 10.COO pastilhas comprimidas, contendo cada uma, como ingredientes activos 20mg do composto cetanserina (i) e 25mg de captopril, a partir da formulação seguintes cetanserina* 200 grams captopril: 250 grams amidos 400 grams lactoses 890 grams poli-vinil-pirrolidinona (Kol- lidon-K90“): 20 grams celulose micro-cristalina (Avi- cel )} 200 grams dodecil-sulfato de sódio: 10 grams óleo vegetal hidrogenado: 30 grams

Misturou-se, por agitação vigorosa, uma mistura dos ingredientes activos cetanserina (i) e captopril, lactose e amido e, a seguir, humidificou-se com uma solução de dodecil-sulfato de sódio e poli-vinil-pirrolidinona em aproximadamente 20ml de água purificada. Peneirou-se o pó húmido, secou-se e peneirou-se, de novo. Adicionou-se, então, a celulose micro-cristalina e o óleo vegetal hidrogenado. Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas. Revestiram-se as pastilhas com uma solução de metil celulose (Methocel) incluindo um corante seguindo os procedimentos de revestimento conhecidos na especialidade. 12

Claims (1)

1. mxftttftt Exemplo 4*. Solução Injectável Pode obter-se 1 litro de uma solução parentérica constituída por 5mg/ml de cetanserina e lOmg/ml de captopril a partir de: 5 gratas 10 grams 0.05 grams 1.8 grams 0.2 grams cetanserinas captopril: propileno-glicol: 4-hidroxi-benzoato de metilo: 4-bidroxi-benzoato de propilo água purificada para injecção q.b. atê 1 litro Dissolveram-se os 4-hidroxi-benzoatos de metilo e propilo em aproximadamente 0,51 de água em ebulição para injecção. Arrefeceu-se a solução a aproximadamente 50°C e adicionaram-se os ingredientes activos e o propileno glicol com agitação. Permitiu-se que a solução arrefecesse atê à temperatura ambiente e completou-se com água para injecção q.b. para 1 litro. Esterilizou-se a solução por filtração (P.N.A. XVII p. 8ll) e deitou-se em recipientes estéreis. REIVINDICAÇÕES - ia - Processo para a preparação de composições farma^· ceuticas caracterizado por se incorporar num veículo farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activos, uma quantidade anti-hipertensiva sinêrgicamente eficaz de 3-,/-2-_/~4- (4-fluoro-benzoil)-l-piperidinil7etil J72,4(lH>3H) quinazolina^diona (Ketanserina) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um inibidor do enzima conversor da angiotensina (ACE) ou um seu sal de adição de base ou ácido farmaceu-. ticamente aceitável, numa proporção molar do composto de Ketanserina . para o inibidor de ACE compreendida entre cerca de 10*1 e 1:10. - 13 - I »

   - 2S - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracte-rizado por o inibidor de ACE ser seleccionado entre benazepril, capto-pril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, alacepril, delapril, movelti-pril, ramipril, ramiprilat, perindopril, perindoprilat, quinapril, qui-naprilat, cilazapril, cilazaprilat, fosinopril, indolapril, espirapril, espiraprilat e zofenopril. - 3S - J Processo de acordo com a reivindicação 3» caracte-rizado por o inibidor de ACE ser um composto que contém o radical

   em que R1 ê hidrogénio ou etiloj 2 R ê hidrogénio ou aminopropilo} 3 2 3 R é hidrogénio} ou R e R considerados era conjunto formam 1,2--etano-diilo} X ê CH ou N} e n ê 2 ou 3« - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a proporção molar referida estar compreendida entre 5*1 e 1*5 aproximadamente. - 5& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a proporção molar Ketanserina para o captopril estar compreen dida entre 1:2 e 1:3 ou entre 1:1 e 1:1,5· - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a proporção molar da Ketanserina para o enalapril ou cilazapril estar compreendida entre 10:1 e 1:1. - 14 - Â requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado etn 5 de ábril de 1989> sob o número de série 333»471. Lisboa, 4 de Abril de 1990 © AGiMISR ©J7MHAL· E3US1TE3A!j

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