PT93581B

PT93581B - Processo para a preparacao de derivados cefalosporanicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93581B
Application number: PT93581A
Authority: PT
Inventors: Friedhelm Adam; Walter Duerckheimer; Dieter Isert; Gerhard Seibert; Burkhard Mencke; Gerd Fischer; Norbert Ktessel
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1990-03-28
Publication date: 1996-03-29
Also published as: JPH02286685A; JP2898054B2; DE3910093A1; EP0390066B1; EP0390066A3; EP0390066A2; ES2094734T3; IL93908A0; FI93015B; CA2013226C; ATE143963T1; FI93015C; IL93908A; HU901893D0; HU205122B; ZA902381B; AU619395B2; DE59010527D1; KR0164433B1; CA2013226A1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novos derivados cefalosporânicos especialmente apropriados para apli cação oral, a um processo para a sua preparação bem como de composições farmacêuticas que os contêm.

Apesar de terem sido desenvolvidas numerosas cefalosporinas clinicamente relevantes cop largos espectros antibacterianos a maior parte delas é apropriada apenas para uma administração parenteral uma vez que em caso de . administração oral, em geral, a absorpção é insuficiente. Em - muitos casos é, no entanto, desejável administrar-se ao pacier

PA

te antibióticos fortemente activos sob uma forma oral.

Os antibióticos cefalosporânicos até agora conhecidos não preenchem todas as exigências que devem estar presentes em medicamentos deste tipo, nomeadamente uma alta actividade antibacteriana contra os microorganismos Grampositivos (em especial estafilococos) e Gram-negativos e ao mesmo tempo uma boa absorção ao longo do tracto estômago-inte£ tino.

Em alguns casos conseguiu-se um aumento da absorção das cefalosporinas no tracto gastrointestinal através da esterificação do grupo carboxilo 4. Uma vez que o ester de cefalosporina em regra não apresentava por si proprio qualquer actividade antibiótica o componente éster precisava ser seleccionado de tal modo que o éster após a absorção se cindisse rápida e integralmente de novo em cefalosporina com um grupo carboxilo livre com enzimas próprias de corpo como esterases.

grau de absorção entérica obtida com cefalosporinas depende de forma determinante da estrutura quimica da cefalosporina e dos respectivos componentes do éster. Mesmo pequenas variações estruturais na estrutura básica da cefalosporina ou nos componentes do éster podem influenciar a absorção. A selecção dos componentes apropriados é puramente empirica.

Assim acontece, por exemplo, com a introdução de um substituinte ácido na cadeia lateral 7β de aminotiazolilcefalosporina, como por exemplo na cefixima. Para um composto absorvivel por via entérica, enquanto que compostos com cadeias laterais neutras, como por exemplo na cefuroxi ma, só são absorvidos por via entérica sob uma forma de esteres precursores (prodrug). A relação dose-acção muitas vezes não é linear e os níveis no soro terapêuticos obtidos não são satisfatórios. Outros esteres da série de cefalosporinas de aminotiazolo foram mencionados como exemplos na EP 34 536.

Nós verificamos agora através de investigações realizadas de forma sistemática in vivo em diversas espécies animais um pequeno grupo de esteres de ácidos 3-cefem-4-carboxilicos aplicáveis por via oral que possuem uma estabilidade química suficiente e que são absorvidos no tracto estômago-intestino em quantidade terapeuticamente apreciável em virtude de uma solubilidade em água e nos lípidos equilibrada e rápida.

São assim objecto da presente invenção estéres de ácidos cefemcarboxilicos da fórmula geral 1

C — COMH i|

N-OH

(I) em que

R¹ significa hidrogénio ou metilo.

R significa metilo ou etilo e em que os grupos OH se encontram em posição syn e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis que interessa considerar são os sais conhecidos para antibióticos de cefalosporina como, por exemplo, o cloridrato, sulfato, maleato, citrato, acetato ou formiato. A sua preparação realiza-se de uma forma já conhecida através da união dos componentes num solvente orgânico ou aquoso ou numa mistura de solventes apropriada.

Os compostos da fórmula geral I possuem para R^ = CH^ na parte éster um centro quiral. Na utiliza ção de compostos racémicos da fórmula geral III, os ésteres de ácidos cefemcarboxilicos da fórmula geral I existem na forma de uma mistura de dois diastereómeros que, segundo métodos conhecidos, podem ser separados nos seus dois componentes isolados.

objecto da presente invenção é ain da um processo para a preparação de esteres de ácidos cefem-

carboxicilicos da fórmula geral I

C

CONH

(I) co₂choc-c-r

Ι_Ί I) I R O CH, em que

R·^ significa hidrogénio ou metilo,

R significa metilo ou etilo e em que os grupos OH se encontram em posição syn e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, caracteri zado por

a) se fazer reagir um composto da fórmula II

HN

R-

C ¹¹ 4N-OR^

CONH

ch₂och₂ch₂och₅ (II) em que R^ representa um grupo protector de amina, R^ representa um grupo facilmente cindível e A significa um catião, com um composto da fórmula geral III

X - CH - 00

(III) gh₃

2 em que R e R possuem o significado anteriormente definido e X representa um grupo destacável, de forma a obter um ester da fórmula geral IV

e eliminar os grupos R'’ e R^ dum modo conhecido em si ou

b) fazer-se reagir um composto da fórmula geral V

HN

G - COY ¹¹ 4

N-OR^ (V)

4 em que R e R possuem os significados dos e γ representa um grupo activável, fórmula geral VI anteriormente defini com um composto da (VI)

ch₂och₂ch₂och₃ ch₃

I 2 co₂-ch-oc-c-r h i' I R 0 CH₃

2 em que R e R possuem os significados anteriormente defini dos ou com um sal deste composto de modo a obter-se um com

posto da fórmula geral IV e eliminar de modo conhecido em 4 5 si os grupos R e R , ou

c) fazer-se reagir um composto da fórmula geral VII

Z-CH₉-C-C-CONH II II 0 N-OH

ch₂och₂ch₂och₅ (VII)

CHC0₂CH-0C-C-R

R'

CHr em que Z representa halogénio e R e R possuem os significados anteriormente definidos, com tioureia de modo a obter-se um composto da fórmula geral I, e - caso se pretenda - transformar o produto obtido num seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável.

Nas fórmulas II, IV e V, R^ represen ta um grupo protector de amina conhecido da quimica dos peptideos e das cefalosporinas, de preferência formilo, cloroacetilo, bromoacetilo, tricloroacetilo, benziloxicarbonilo, terc-bu toxicarbonilo ou tritilo, e R^ representa um grupo facilmente cindivel eventualmente conhecido da quimica dos peptideos e das cefalosporinas, de preferência benzidrilo, tritilo, tetra-hidropiranilo ou 1-metoxi-l-metil-etilo. É especialmente pre5 4 ferido para R o significado de tritilo e para R tritilo e 1-metoxi-l-metil-etilo.

Na fórmula III, X possui o significa do de um grupo destacável conhecido em geral para esterificação, como por exemplo cloro, bromo, iodo, fenilsulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi, de preferência cloro, bromo ou iodo, especialmente iodo.

Como boses que estão na origem do ca tião A na fórmula geral II, podem referir-se por exemplo hidro genocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bases de aminas alquila

das eventualmente substituídas, como por exemplo trimetilamina trietilamina, diisopropilamina, etildiisopropilamina, N,N-dime tilanilina, Ν,Ν-dimetilbenzilamina, 1,5-diazabiciclo/4,3,0/noneno-5 (DNB), l,8-diazabiciclo/5,4,0/undecen-7 (DBU), piridina picolina ou 2,6-dimetilpiridina. As bases preferidas são hidr£ genocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, trietilamina, N,N-dimetilanilina, DBN ou DBU.

Através da reacção dos ácidos carboxilicos livres com estas bases obtêm-se os sais da fórmula geral II em que A representa um catião, como po exemplo sódio ou potássio, mas também magnésio ou cálcio ou um ião amónio alqui lado eventualmente substituído, como por exemplo amónio, trime tilamónio, trietilamónio, tetrabutilamónio, diisopropilamónio, etildiisopropilamónio , diazabiciclo^O, , X/nonénio ou diazabici clo^õ,4,5/undecénio. Os significados preferidos para A são: só dio, potássio, trietilamónio, Ν,Ν-dimetilanilinio bem como o ião DBN ou o ião DBU.

Nos compostos da fórmula VII, Z representa um átomo de halogénio de preferência bromo ou cloro.

A reacção dos compostos da fórmula II com os compostos da fórmula III pode ser levada a cabo num solvente orgânico a uma temperatura entre cerca de -20 e cerca de +50°C, de preferência entre cerca de 0°C e a temperatura am biente. Os solventes que podem ser utilizados são por exemplo cetonas, como por exemplo acetona ou metiletilcetona, N,N-dime tilformamida (DMP), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirroli dona ou dimetilsulfoxido (DMSO). São preferidos DMP, DMA, N-me tilpirrolidona e DMSO. Em especial é preferida a DMP.

. ~ , 3 4

A cisão dos grupos R e R dos compostos da fórmula IV obtidos é levada a efeito de uma forma já conhecida do química dos peptídeos e das cefalosporinas, por exemplo com ácido trifluoroacético ou com ácido clorídrico diluído, de preferência com ácido formico com adição de um pouco de água.

Quando se faz reagir um composto da fórmula V com um composto da fórmula VII, Y representa um grupo de activação do grupo carboxilo, tal como já é conhecido na

química dos peptídeos e das cefalosporinas para reacções idênticas, por exemplo um halogeneto, de preferencia cloreto, um grupo éster activado, por exemplo com 1-hidroxibenzotiazol ou um anidro misto, por exemplo com ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico. A activação do grupo carboxilo é também possível através da adição de um meio de condensação de um modo conhecido na literatura, como por exemplo uma carbodiimida.

Os compostos da fórmula geral VI podem ser utilizados tal qual ou sob a forma de um sal, por exemplo tosilato, cloridrato ou iodidrato, podendo ser vantajo so o emprego de sais cristalinos tendo em consideração a pureza do produto.

A reacção de compostos da fórmula V com os da fórmula VI pode ser realizada num solvente orgânico, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilacetamida ou água ou também em misturas destes solventes.

A reacção de acilação pode ser reali zada de forma conveniente a temperaturas entre cerca de -50°C e cerca de +50°C, de preferência de -40°C a +30°C, caso se deseje em presença de trietilamina ou piridina. A adição de base serve para ligar os componentes ácidos que se libertam na condensação .

fecho do anel dos compostos da fór mula geral VII com tioureia pode ser realizado de uma forma conhecida em si, por exemplo conforme se descreve na EP-PS 134 420. Esta operação pode ser realizada de forma conveniente a temperaturas desde cerca de 0 até 30°C, de preferência a cerca de 5°C, num solvente orgânico, de preferência em solventes polares apróticos como por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo ou acetona.

Os compostos de partida da fórmula III podem ser preparados duma forma conhecida por si, por reac ção de compostos da fórmula geral

CH₃

X' - C - C - R²

II I

CH₅ em qu.e R possui os significados acima mencionados e X representa um grupo cindível, com aldeídos da fórmula

CHO em que R possui os significados anteriprmente mencionados. 0 significado preferido para X* é bromo ou cloro. A reacção foi realizada de forma conveniente num solvente orgânico, como por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno ou cloroformio, em presença de um catalisador como, por exemplo, cloreto de zinco, ou cloreto de alumínio, a uma temperatura de modo conveniente entre -1O°C e +1O°C.

Os compostos de partida da fórmula III em que X representa cloro podem ser obtidos alternativamente por reacção de um ácido carboxílico da fórmula ch₅

HO - C - C - R²

II I

CH₃ em que R possui o significado anteriormente mencionado, com um composto da fórmula

Cl - CH - OSO₂C1

em que R^ possui o significado anteriormente mencionado e cuja preparação é descrita em Synthetic Communications 14, pag. 857, em presença de uma base como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, de preferência hidrogenocarbonato de sódio. A reacção é levada a cabo de preferência a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente numa mistura de duas fases, de preferencia de água e um hidrocarboneto clorado como por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio, em presen ça de um catalisador de transferência de fase como por exemplo hidrogenossulfato de tetrahutilamónio.

Os compostos de partida da fórmula III podem também ser preparados através de permuta de halogénio. Assim obtem-se, por exemplo, um composto da fórmula III, em que X representa iodo, através da reacção do composto III correspondente, em que X representa cloro ou bromo, com um sal de iodo, como por exemplo iodeto de sódio.

A preparação de compostos de partida da fórmula geral V com o grupo carboxilo activado realiza-se de um modo conhecido da literatura de modo análogo ao método que conduz à esterificação dos compostos da fórmula VI, confor me foi descrito para a preparação do éster da fórmula geral IV.

Os compostos da fórmula geral VII podem ser preparados por um processo conhecido em si. Assim pode -se, por exemplo, (cf. EP-PS 134 420) fazer reagir diceteno com bromo e fazer reagir em seguida o produto intermédio obtido com um composto da fórmula geral VI, obtendo-se assim um produto precursor da fórmula

Br-CH₂C-CH₂-GONH lí

ch₂och₂ch₂och₅

CH, co₂ch-oc-c-r i ¹

R 0 CH,

que em seguida é transformado num composto da fórmula geral VII por meio de nitrosação (cf. igualmente EP-PS 134 42o).

Os ésteres de ácidos 3-cefem-4-carboxílicos da fórmula geral I possuem uma série de caracteristi cas fisicoquimicas e biológicas importantes para antibióticos cefalosporânicos para emprego cral. São compostos estáveis, incolores e facilmente solúveis em solventes orgânicos habituais que são absorvidos no intestino, que sofrem hidrólise rápida no soro dando origem a derivados cefalosporânicos com activida de antibiótica da fórmula h₂n

e por isso são perfeitamente adequados para o tratamento de doenças infecciosas bacterianas como por exemplo infecções das vias respiratórias ou do tracto urogenital.

Os compostos de acordo com a presente invenção são empregues por via oral sob a forma de preparados farmacêuticos usuais, como por exemplo cápsulas, comprimidos, pós, xaropes ou suspensões. A dose depende da idade, dos sint£ mas e do peso corporal do paciente bem como da duração do tratamente. Situa-se porém em regra entre cerca de 0,2 g e cerca de 5 g diários, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 3 g diários. Os compostos são administrados de preferência em doses repartidas, por exemplo 2 a 4 vezes diárias, podendo cada dose individual, por exemplo, conter entre 50 e 500 mg de agente.

As preparações orais podem conter os substâncias veiculares usuais e/ou diluentes. Assim por exemple para cápsulas ou comprimidos utilizam-se agentes aglutinadores como por exemplo gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona ou . carboximetilcelulose, diluentes como por exemplo lactose, açu1 car, amidos, fosfato de cálcio ou polietilenoglicol, agente de

lubrificação como por exemplo talco ou estearato de magnésio, para preparações líquidas por exemplo suspensões aquosas ou oleosas, xaropes ou outras formas semelhantes de preparações conhecidas.

Os exemplos que se seguem servem para um mais extenso esclarecimento da presente invenção sem no entanto a limitar.

Exemplos de realização

7-/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(z)-hidroxiimino-acetamido/-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-céfem-4-carboxilato de <X-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etilo

Variante processual a)

Ease 1

7-/2-(2-Tritilaminotiazolil-4)-2-(Z )-tritiloxiimino-acetsmido/· -3-(2-metoxietoxi-metil )-3-cef em-4-carboxilato de (2,2-dime til-propanoil-oxi)-etilo

Eez-se reagir uma solução de 14 g (14,8 mmol) de ácido 7-/2-(2-tritilaminotiazolil-4)-2-(Z)-tritil-oxiimino-acetamido/-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilico em 300 ml de dimetilformamida anidro com 1,07 g (7,7 mmol) de carbonato de potássio e agitou-se até à dissolução dos sais à temperatura ambiente. Em seguida arrefeceu-se em banho de gelo e adicionaram-se 4,4 g de X-(2,2-dimetil-propionato de iodoetilo. Agitou-se durante mais 2 horas a 0°C eliminou-se o solvente scb vácuo e partilou-se entre acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evaporou-se a solução e submeteu-se o resíduo a cromatografia (Si0₂; tolueno/acetato de etilo = 10 + 1). Obtiveram-se 5 g do composto em epígrafe puro sob a forma de uma mis tura dos dois diastereómeros.

¹H-NMR (270 MHz, d⁶-DMSO): / = 1,12 e 1,13 (9H, s, -CÍCH^)^, 1,46 (3H, dd, CH(CH₅), 3,23 (3H, s, OCH^), 3,4 - 3,61 (6H, m,

5- CH₂ e O-CH₂CH₂-OCH₃), 4,2 (2H, d, 3-CH₂), 5,18 (IH, 2dd,

6- H), 5,83 (IH, dt, 7-H), 6,65 (IH, d, H de tiazolo), 6,9 (IH,

dq, J = 6 Hz, CH(CH₅)), 7,1 (2H, s largo, NH₂), 9,45 (1H, dd,

J = 6Hz, NH), 11,27 (1H, s, H de oxima).

O tratamento do produto foi efectuadc de modo análogo ao da fase 2 (ver abaixo).

Variante processual b)

Procedimento prévio

Anidrido do ácido 2-(2-Tritilaminotiazolil-4)-2-(Z)-(l-metil-l-metoxi )-etoxiimino-acético com o ácido p-toluenossulfónico.

A uma suspensão de 6 g (10 mmol) de sal de trietilamónio do ácido 2-(2-tritilaminotiazolil-4)-2-(Z )-(1-metil-l-metoxi)-etoxiimino-acético em 30 ml de acetona adicionaram-se 2,1 g (llnmol) de cloreto de p-toluenossulfonilc e agitou-se durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Em seguida tratou-se com 40 ml de éter dietílico, arrefeceu-se a -1O°G e em seguida filtrou-se. 0 produto foi ainda lavado por três vezes com 20 ml de éter de cada vez e seco. Obtiveram-se lo g de produto que se compõe de uma mistura do composto em epigrafe e cloridrato de trietilamina e utilizou-se para as fases de reacção seguintes sem qualquer purificação adicional.

Fase 1

7-/2-(2-Tritilaminotiazolil-4)-2-(Z)-(1-metil-l-metoxi)-etoxiiminoacetamido/-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de -(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etilo

Suependeram-se 2 g (7 mmol) de ácido 7-amino-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilico em 2o ml de cloreto de metileno e fizeram-se reagir com 0,7 ml (4,9 mmo^ de l,8-diazabiciclo-(5,4,0)-undeceno-7- (DBU) a 0°C. A esta solução adicionaram-se 1,8 g (7 mmol) de =?<-2,2-dimetil-propionato de iodoetilo e agitou-se durante 30 minutos a 0° C. Em segui da adicionaram-se 3,3 g (5,5 mmol) do anidridos misto obtido no procedimento prévio e agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura ambiente.

Após terminada a reacção final o sol vente foi eliminado sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica 1 x com uma s

solução a 5 /0 de carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se 0 solvente sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado (Si0₂; tolueno/ácido acético = 3 : 1). Obtiveram-se

2,5 g (40%) do composto pretendido que foi empregue na fase seguinte sem caracterização adicional.

Fase 2

7-/2-(2-Aminotiazolil-4 )-2-(Z )-hidroxiimino-acetamido7-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de c<-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-etilo

Dissolveram-se 2,5 g (2,8 mmol) do composto obtido na fase 1 em 32 ml de ácido fórmico e em seguida tratou-se com 8 ml de água. Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente separou-se por filtração o trifenilcarbinol pro duzido e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Em seguida retomou-se o produto bruto em acetato de etilo, extraiu-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se à secura num evaporador rotativo. Obteve-se 1 g (61 %) de produto, que foi dissolvido em 5 ml de acetato de etilo e foi deitado gota a gota em 50 ml de éter diisoprcpilico. Obtiveram-se em seguida 735 mg do composto em epígrafe pretendido sob a forma de uma mistura dos dois diastereómeros que em todas as características se identifica com 0 produto obtido segundo a variante processual a).

Foram obtidos os seguintes compostos de um modo análogo aos exemplos de realização 1 variantes processuais a) ou b):

7-/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido/-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de 2,2-dimetil-propanoil -oximetilo ^LH-NMR (270 MHz, DMSO-dg): / (ppm) = 1,15 (9H, s, ΟζΟΗ^)^),

3,23 (3H, s, -OCH₅), 3,32 - 3,65 (6h, m, SCH₂ e -OCH₂CH₂-OCH₃),

4,21 (2H, s, CH₂-0R), 5,2 (1H, d, J = $ Hz, 6-H), 5,77 - 5,9 (3H, m, 7-H e O-OHq-OCO-), 6,67 (lH, s, H de tiazolo), 7,1 (2H, 3 largo, NH₂), 9,46 (lH, d, J = 8 Hz, NH), 11,3 (lH, s largo, H de oxima).

7-/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido/-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de 2,2-dimetil-butanoiloximetilo •Lh-MR (270 MHz, LMSO-dg): J (ppm) = 0,78 (3H, t, CH₂CH₅), 1,14 (6H, s, (CH^)₂), 1,55 (2H, q, CH₂CH·^), 3,2 (3H, s, — OCH^), 3,4 3,6 (6H, m, S-CH₂ e -0CH₂CH₂-0CH₅), 4,21 (2H, s, CH₂~OR),

5,22 (1H, d, J = 6Hz, 6-H), 5,8 (3H, m, 7-H e 0-CH₂0C0-), 6,66 (1H, d, H de tiazolo), 7,1 (2H, s largo, RH₂), 9,45 (1H, d,

J = 7,5 Hz RH), 11,3 (1H, s largo, H de oxima).

7-/2-Aminotiazolil-4)-2-(Z )-hidroxiimino-acetamido7-3-(2-metoxietoxi-metil )-3-cefem-4-carboxilato de A--(2,2-dimetil-butanoil-oxi )-etilo ^H-RMR (270 MHz, DMSO-dg): J (ppm) = 0,77 (3H, t, CHq-CH^ ), 1,12 (6H, s, CH₅), 1,50 (5H, dq, CH(CH^), 3,22 (3H, s, OCH^), 3,4 - 3,6 (6H, m, S-CH₂ e -OCHgCHgOCH^), 4,2 (2H, d, 3-CH₂), 5,18 (1H, dd, 6-H), 5,81 (1H, dt, 7-H), 6,65 (1H, d, H de tiazolo), 6,9 (1H, dq, J = 6 Hz, CH(CH₅), 7,1 (2H, s largo, NH₂), 9,45 (1H, dd, J = 6Hz, RH), 11,3 (1H, s largo, H de oxima).

Variante processual c)

Procedimento prévio 1

7-Amino-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de <*- (2,2-dimetilproí.anoiloxi )-etilo

Suspenderam-se 2,9 g (10 mmol) de ácido 7-amino-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilico em 35 ml de cloreto de metileno e fez-se reagir a 0° C com 1,3 ml (8,5 mmol) de 1,8-diazabiciclo-(5,4.0)-nndeceno-7 (DBU). Após 15 minutos de agitação foram adicionados gota a gota sob arrefecimento com gelo 2,6 g (10 mmol) de X-2,2-dimetil-propionato de iodoetilo. Em seguida filtrou-se o precipitado formado e utilizou-se a solução sem mais isolamento na fase seguinte.

Procedimento prévio 2

7-(Bromoacetil-acetamido)-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de Sb-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-etilo

A uma solução de 0,75 ml (10 mmol) de diceteno em 50 ml de cloreto de metileno adicionou-se gota a gota a -4° C 0,5 ml (10 mmol) de bromo e agitou-se durante 20 minutos. Em seguida adicionou-se gota a gota a esta mesma temperatura a solução do procedimento prévio 1 e deixou-se rea gir durante 45 minutos. Para esse fim concentrou-se a solução dissolveu-se o precipitado escuro formado em 20 ml de acetato e filtrou-se sobre uma pequena quantidade de gel de silica (ci clo-hexano/acetato de etilo = 1 + 1). Apóe eliminação do solvente obtiveram-se 5,2 g de produto que foi utilizado no proce dimento prévio 3 sem mais purificação.

CCF: Rf = 0,7 (SiOg; tolueno/acetato de etilo =2+1) Procedimento prévio 3

7-(2-Bromoacetil-2-hidroxiimino-acetamido )-3-(2-metoxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de -(2,2-dimetilpropanoiloxi)-etilo

Arrefeceu-se a -10° C uma solução de 5,2 g do composto obtido no procedimento prévio 2 em 50 ml de cloreto de metileno e 18 ml de acetato gelado e fez-se reagir com 840 mg (12,3 mmol) de nitrito de sódio em 8 ml de água. Após 30 minutos à temperatura ambiente adicionaram-se 750 mg (12,6 mmol) de ureia e após outros 30 minutos mais 45 ml de água. Em seguida separaram-se as fases lavou-se a fase orgânica por três vezes com água e uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturada e em seguida secou-se aobre sulfato de sódio. Após se ter retirado o solvente obtiveram-se 2,7 g (44% com respeito ao procedimento prévio 1) do composto em epigrafe pretendido.

CCF: Rf = 0,6 (S1O2; tolueno/acetato de etilo =2+1)

7-/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(Z)-hidroxiimino-acetamido/-3-(2-me toxietoxi-metil)-3-cefem-4-carboxilato de 5*.-(2,2-dimetilpropanoil-oxi)-etilo

A uma solução de 2,7 g (4,4mnol) do • composto obtido no procedimento prévio 3 em 30 ml de dimetil£ acetamida adicionaram-se a 15^0 500 mg de tioureia. Após l,5h

de agitação à temperatura ambiente fez-se reagir com 100 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 3%, separou-se por filtração o precipitado em formação e tomou-se em 100 ml de acetato de etilo. Em seguida lavou-se a solução orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e eliminou-se o solvente sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de acetato de etilo e deitou-se a solução gota a gota sobre 75 ml de éter diisopropílico. Separou-se o produto por filtração e secou-se. Obtiveram-se deste modo 1,75 g (67^) do composto em epígrafe pretendido sob a forma de uma mistura dos dois diastereomeros, os quais eram idênticos nas suas caracteristicas aos obtidos de acordo com as variantes processuais a) e b).

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de ésteres de compostos cefemcarboxílicos da fórmula geral I

N-OH

CONH ch₂och₂oh₂och₅ h₂n

CH:

(I)

CO₉CHOC-C-R 'l ¹R 0 CH₅ e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis em que r! significa hidrogénio ou metilo,

R significa metilo ou etilo e em que os grupos OH se encontram em posição myn, caracteriza do por

a) se fazer reagir um composto da fórmula II

HN

R-

C -CONH

N-OR^ ch₂och₂ch₂och₅ (II)
3 4 em que R representa um grupo protector de amina; R representa um grupo facilmente cindível e A significa um catião com um composto da fórmula geral III ch₃

X— CH - OC - C - R² (III) íi I í

R 0 CH₃

1 2 em que R e R possuem o significado anteriormente definido e X representa um grupo destacável, de forma a obter um éster da fórmula geral IV

HN ¹ 3

N-h ^r

Z - S '

C 4

N-OR^

CONH ch₂och₂ch₂och₃

CHr?

(IV)

CO CH-OC- C-R

R 0 OCH' i q ou

b) fazer-se reagir um composto da fórmula geral V (V)

3 4 em que R e R possuem os significados anteriormente definidos e Y representa um grupo activavel, com um composto da fórmula geral VI .ch₂och₂ch₂och₂CH, (VI) co₂-ch-oc-c-r

I

0 CH:

1 2 em que R e R possuem os significados anteriormente definidos ou com um sal deste composto de modo a obter-se um composto da fórmula geral IV e eliminar de modo conhecido em si os grupos
4 5

R e R , ou

c) fazer-se reagir um composto da fórmula geral VII

Z-CHo-C-C-CONH

H |l

0 N-OH

CHC0₉CH-0C-C-R I-, Hl R 0 CH, (VII)

- 19 / 1 2 em qu.e Z representa halogéneo e R e R possuem os significados anteriormente definidos, com tioureia de modo a obter-se um composto da fórmula geral I, e- caso se pretenda - transformar o produto obtido num seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável.

- 2s Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contra infecções bacterianas, caracterizado por se incorporar como ingredinnte activo um derivado cefalosporânico da fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em conjunto com substâncias veiculares e diluentes habituais numa forma de apresentação farmacêutica apropriada.