PT93443B

PT93443B - Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina

Info

Publication number: PT93443B
Application number: PT93443A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Alexander Roderick Mackenzie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1996-02-29
Also published as: HU217433B; EG18951A; CN1045580A; BA98300A; NO2005008I2; YU52790A; FI901333A0; AU5140290A; JPH02282360A; US5096890B1; MX9319890A; NO176316C; FI95573C; NL300191I2; CA2012295C; ATE96783T1; DE69004302D1; FI95573B; HU901580D0; DE122005000022I2

Description

Este invento relaciona-se com certos derivados da pirrolidina substituída em 3. Os compostos do invento são antagonistas do receptor muscarínico que são mais selectivos em relação aos sítios muscarínicos do músculo liso do qus em relação aos sítios muscarínicos do músculo cardíaco e que não apresentam qualquer actividade an ti —histam.ínica significativa. Assim os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas a motilidade e/ou tonus alteradoís) do músculo liso que pode, por exemplo, ser encontrado no intestino, traqueia e bexiqa. Essas doenças incluem o síndroma do intestino irritável, doença. diverticu.lar, incontinência urinária, acala.sia esofágica e doença obstrutiva crónica do aparelho respiratório.

De acordo com o invento são proporcionados compostos com a fórmula

(I) e seus

sais farmacêuticamente aceitáveis,

Y é uma ligação directa, -CH₇-, -ÍCH₉)₉-, -CH^O- ou

R é -CIM ou -C0NH_o;

é um grupo com a fórmula:

(Cíl ) or Het / 2 m onde

X e χί são cada um deles independemtemente 0 ou CH^; m é 1, 2 ou 3;

Het é piridilo, pirazinilo ou tienilo.

R é de preferência -COWH_r,. Os compostas em que R é CM têm uma certa actividade como antagonistas do receptor mu.scaríni-co mas sSo principalmente úteis como intermediários sintéticos.

m é de preferência 1.

F<1 é de preferência

or Het' onde X, X, m e Het são tal como foram definidos para a fórmula (I).

R é com maior oreferêncie.:

Y é de preferência, uma ligação directa. ou

Y é com a maior preferência -CH,-,-.

Het é de preferência piriclilo.

A actividade anticolinérgica doe presentes compostos reside em ambas as formas 3R e 3S, isto é, os compostos que têm estereoquímica R e S, respectivamente, na posiçãD 3 do anel pirrolidina, e evidentemente nas formas 3R,S-(racémicas) dos compostos (I>. As formas 3S são geralmente as mais activas.

□s sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos cam a fórmula (I) incluem sais de adição de ácido tais como sais clorohidreto, bromohidreto, fluorohidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de hidrogénio, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartrato. Para uma lista mais completa de sais farmacêuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Janeiro de 1977, páginas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente, por exemplo por mistura de uma solução da base livre e o ácido num solvente apropriado, por exemplo etanol, e recuperação do sal de adição de ácido quer como um precipitado, quer por evaporação dai solução.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por meio de um certo número de vias, incluindo as que se seguem;6

Via ft

Esta pede ser ilustrada como se segue;

(ιό (nn ;ão tal como foram definidos para a fórmula (I) e Q é um grupo separável, por exemplo Br, Cl, I, C^-C^ alcanessulfoniloxi (por exemplo metanessulfoniloxi), benzenessulfoniloxi, toluenessulfoniloxi (por exemplo ρ-toluenessulfDniloxi) ou trifluorometanessulfoniloxi. De preferência, Q έ Cl, Br, I ou metanessulfoniloxi.

A reacção é realizada de preferência na presença de um aceitador de ácido tal como carbonato ou bicarbonato de sódio ou solvente orgânico temperatura de são usualmente ;ob potássio, trietilamina ou piridina, e num apropriada, por exemplo acetanitrilo, a até a refluxo. Temperaturas de reacção de 6O-Í05^C'C desejáveis e é geralmente conveniente realizar a reacção refluxo, embora nalguns casos a reacção se possa realizar num ritmo apropriado á temperatura ambiente. Iodo é frequentemente um grupo separável partieularmente apropriado mas visto que os materiais de partida (III) se encontram por vezes mais convenientemente disponíveis sob a forma de cloretos a reacção pode também ser realizada usando o composto (III) como um cloreto mas na presença de um iodeto tal como iodeto de sódio ou potássio. Na (II) e (III) são submetidos técnica preferida, os compostos refluxo em conjunto em acetonitri lo na presença, de carbonato de potássio ou de bicarbonato de sódio. 0 produto (I) pode ser isolado e purificado convenciona.lmente.

fis formas 3R,S-, 3R- ou 3S- do material de partida (II) podem ser usadas de forma a obter-se as formas 3R,S-, 3R- ou 3S-, respectivamente, do produto (I).

Os materiais de partida com a fórmula (II) podem ser obtidos por meio de processas convencionais tais como os descritos nas Preparações que se sequem. Os materiais de partida, com a fórmula (III) são em geral compostos conhecidos que podem ser preparados por meio de técnicas convencionais. A preparação de quaisquer novos materiais de partida com a fórmula (III) usados nos Exemplos é contudo descrita na secção que se seque de Preparações .

Via B

Os compostos com a fórmula (I) em que R é -CONH^, podem também ser preparados por meio da hidrólise dos oorrespondentes nitrilos, usando por exemplo ácido mineral aquoso concentrado (tipicamente H^SO^ aquoso concentrado).

hidróIise tipicamente realizada usando ácido sulfúrico aquoso concentrado, de preferência ácido sulfúrico a Sy-RS/í e com a maior preferência H.-,SO^ a 957, com aquecimento a por exemplo 70-110*8. 0 produto pode então ser isolado e purificado por meio de processos convencionais.

Vis C

Esta via é útil para a preparação de compostos em qus Y é -CH,,- e R¹ é 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo e pode ser representada como se segue:-

R é tal como foi definido para a fórmula (I). é evidente que o grupo vinilo deve estar ligado à posição 2 ou 4 do anel piridina.

A reacção é tipicamente realizada com aquecimento, por exemplo a cerca de 60° a 1Í0’-’C e de preferencia sob refluxo, num solvente orgânico apropriado, por exemplo dioxano. Nalguns casos, a utilização de um catalisador básico (de preferencia forte que seja solúvel num solvente orgânico tal como de N—benzi 1trimetilamónio [Triton Bl) ou acídico (de cia um ácido C^-C^ alcanoico) pode ser benéfica.

uma base hidróxido pref erê'nVia D

Compostos com a fórmula ( I ) em que R é — C0WH_o e R é u.m grupo com a fórmula:-

podem ser preparados pela redução dos compostos correspondemtes com a fórmula (I) em que R^ é um qrupo com a fórmula:-

A redução pode ser realizada. convencionalmente, por exemplo, por hidrogenação ou usando cloreto de estanha, hidreto de tributilestanho ou um trialquilsilano (por exemplo trietilsi1 ano).

A técnica preferida é a hidrogenação cataii tica, tipicamente usando H^./Pd/C ca até cerca de 60 psi (41 exemplo ácido acético.

sob uma pressão que vai da atmosfêri,ó kFa) num solvente apropriado, por

Via E

Esta via, que prepara um composto com a fórmula (I) em que R é -CONH_?, Y é -CH^- e R¹ à 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo ou indan-5-ilo, envolve a redução de um composto com a fórmula:onde

II

C “R¹ — (IV)

onde a linha tracejada representa uma ligação facultativa.

A redução pode ser realizada de um modo semelhante ao da Via D anteriormente referida. Quando a linha tracejada representa uma ligação, a redução irá reduzir tanto o grupo carbonilo como a dupla ligação na. posição 2,3 do grupo benzof uran-5-i lo.

A técnica preferida é de novo a hidrogenação catalítica (por exemplo usando Η^,/Pd/C) num solvente apropriado, por exemplo ácido acético, e de preferência sob pressão de hidrogénio de 40-60 psi (275,7 a 413,6 kF‘a). Os materiais de partida (IV) podem ser preparados por meio de técnicas convencionais tais coma as ilustradas nas Preparações 18 e 1R„

A selectividade dos compostos como antagonistas do receptor muscarínico pode ser medida como se segue.

São sacrificadas cobaias machas e o íleo, traqueia, bexiqa e aurícula direita são removidos e suspensos em solução salina fisiológica sob uma tensão de repouso de 1 g a 32*C arejada com 757. de e 57, de CO..,, As contracções do íleo, bexiga e traqueia são registadas usando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula direita que se contrai (bate) expontãneamente deriva das contracções registadas isométricamente.

As curvas de resposta à dose quer de acetilcolina (íleo) ou carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas usando um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista até se atingir uma resposta máxima. □ banho do orgão ê drenado e reintroduzido com solução salina fisiológica contendo a dose mais baixa do composto do teste. □ composto do teste é deixado equilibrar com o tecido durante 20 minutos e a curva de resposta à dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. 0 banho do orqão é drenado e reintroduzido com solução salina fisiológica contendo a segunda concentração do composto do teste e o processo anteriormente referido é repetido. Típicamente são avaliadas em cada tecido quatro concentrações do composto do teste.

é determinada a concentração do composto do teste que leva à duplicação da. concentração do agonista para produzir a resposta original (valor pA_o - Arun1akshana and Schild (1757), Brit. J. Pharmacol. , 14 , 48-58). Usando as técnicas analíticas anteriormente referidas, determina-se a selectividade dos tecidas em relação aos antagonistas do receptor muscarínico.

A actividade contra o agonista induziu broncoconstrição ou contractilidade do intestino ou da bexiga em comparação com alterações no ritmo cardíaco sendo essa actividade determinada no

cão anestesiado. A actividade oral determinando efeitos do composto cardíaco, o diâmetro da pupila e a

A afinidade do composto colinérgicos é avaliada no ratinho ou intraperitoneal. Assim, é de duplicação do tamanho da pupila ai respostas de salivação e tremor em sa de oxotremorine.

Á avaliada no cão consciente sobre, por exemplo, o ritmo motilidade do intestino.

em relação a outros sítios após administração intravenosa terminada a dose que leva à ssim como a dose que irtibe as 50% à administração intravenoPara admin istração ao ser humano no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas a motilidade alterada e/ou tonus do músculo liso, tais como síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e doença obstrutiva crónica do aparelho respiratório, as doses orais dos compostos variarão geralmente entre cerca de 3,5 e 350 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg). Assim para um doente adulto típico, comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente de 1 a 250 mg do composto activo, num veículo ou excipiente apropriado farmacêuticamente aceitável para administração simples ou em doses múltiplas, uma. ves ou várias vezes por dia. As doses para administração intravenosa variarão tipicamente entre 0,35 e 35 mg por dose simples tal como seja requerido. Na prática o médico determinará a dosagem real que seja mais apropriada para um determinado doente e que variará com a idade, peso e resposta desse doente. As doses anteriormente referidas são exemplo do caso médio mas podem, evidentemente, existir casos individuais onde são necessárias dosagens mais elevadas ou mais baixas, casos estes que se situam no âmbito deste invento.

Para utilização humana, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padrão. Par exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou sob a forma de cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes . Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, são usados melhor sob a forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.

IMurn outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula <I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável.

O invento também inclui um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para utilização como um medicamento, particularmente para utilização no tratamento do sindroma do intestino irritável.

D invento inclui ainda a utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças associadas a motilidade e/ou tonus alterados do músculo liso, tais como o sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e doença obstrutiva crónica do aparelho respiratório.

□ invento inclui ainda os novos intermediários com a fórmula (II), particularmente os que se apresentam sob as formas 3R,S-(racémica> e 3S, e os novos intermediários com a fórmula (IV 5 .

Os Exemplos que se sequem ilustram o invento:

EXE •1PLQ 1 (A) Preparação ds 5-(R,S>-(1-carbamoi1-1,1-difsni1meti 1?-ΙΕΖ- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il >et.ilipirrolidina

^K2^CO3

CH^CN

Uma mistura contendo 3-(R,3)-(l-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina <0,33 g - ver Preparação 8), 5-(2-bromoeti1)-2,3-dihidrobenzofuranD (0,25 g - ver Preparação 13), carbonato de potássio anidro (0,3 g) e acetonitrilo (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A misturei foi dividida entre diclorometano (50 ml) e carbonato de potássio aquoso a 10Z (10 ml), as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraida com diclorometano (3 x 20 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo parei dar origem a uma goma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre qel de sílica fazendo—se a eluição com diclorometano contendo metanol (07. a 87.). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem a um óleo que foi cristalizado a partir de éter diisopropí1ico para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó incolor, rendimento 0,17 q, p.f. 131-132 *C.

Aná1ise /

/.

Encontrados

C, 78,90; H, 7,70; N, 6,28;

Calculados para C^gH-^N^O

C, 78,

H, 7,90; N, *H R.m.n. (CDCl^) S = 7,50--7,20 (m, 11H); 7,00 (s, ÍH) ; 6,90 (d, ÍH); 6,70 (d, ÍH); 5,45-5,30 íbrs, ÍH); 4,60-4,50 (t, 2H); 3,60-3,45 (m, ÍH); 3,25-3,15 (t, 2H); 3,05-2,50 (m, 8H); 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.

(8) Um processo semelhante· começando com 3-(S>-í-)-(1-carbamoi1-1,1-difenilmeti1)pirrolidina (1,95 g - ver Preparação 10(B)> deu origem a 3- (8)-(-)-(1 -carbairioi 1-1,1 -di? eni 1 meti 1 > -1-C2- (2,3-dihidrobencof ciran-5-i 1 ) eti 1 3 pirrol idina sob a forma de uma espiuma, rendimento 1,9 g, - 20,6^o (c 1,0, CHQCl^).

(C) Um processo semelhante começando coin 3-(R)-(+)-(l-carbamoil~ -1,1-difenilmeti1)pirrolidina (2,8 g - ver Preparação 11) deu origem a 3- (R)-( + )-( 1 — carbamoi 1-1,1 -dif eni 1 meti 1 ) -1 -C2- ( 2,3-d.ihidrobencofuran-5-i1)eti1Dpirrolidina sob a forma de uma espuma, rendimento 1,7 g + 18,1 (c 1,0, CH^Cl^,).

'LO (A) Preparação de 3- (R, 5)-(-1—c~art?ámoil-l,l-difenilmetil) — lC2-(indan-5-i1)eti13 pirrolidina

Uma mistura contendo 3-(R,S)-(l-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina (0,6 g - ver Preparação 3), 5-(2-bromoeti1)indano (0,49 g — ver Preparação 14), carbonate? de potássio anidro (0,6 g) e acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1,25 horas. A mistura foi dividida entre 107. de carbonato de potássio aquoso (10 ml) e diclorometano (50 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos de diclorometano combinadas foram secos a uma goma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre silica fazendo-se a eluição com d ic 1 orometano contendo metanol (07. até 67.). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento 0,29 g.

(MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem ise/.: Enron trados:

Calculados para C_,,_.H *H R.m.n. (CDC1_), o 7,15 (d, IH); 7,05 3,55-3,40 (m, 1H); 3

	c,	0 VJ	0,5	9; H, 7,99;	N, 6,11;
__zN,_,0.1/2 H„0	a ί^-‘ • Uz n	—í «_)	0,3	3; Η, 7,67;	N, 6,46.
= 8,00-7,70	(brs,		IH)	; 7,50-7,20	(m, 10H ) ;
s , 1H); 6,95	(d,		IH)	; 5,45-5,30	(brs, IH) ;
00-2,60 (m,	12H)		'“Λ A. η	60-2,40 (m,	IH); 2,15-

— 1 ,, 90 ( m, 3H ) ppm.

(B) Um processo semelhante começando com 3-(5)-(->-(l-carbamoil-1,1-difeniImeti1)pirrolidina (0,64 g - ver Preparação 10(6)) deu origem a 3-(5)-(-)-(1-carbsmoi1-1,1-difeniImeti 1)-1-C2-(indan-5—i1)eti11pirrolidina, rendimento 0,34 g, [«]“ _D - 10,4° (c 1,0, CH^C1₇).

Preparação de 3-(R,S)-(í-carbamoil-1,1-difenilmetil)-l(3,4 -me til en ed i o i ben z i 1 ?pirrolidina

EXEMPLO 3

Uma mistura contendo 3-(R,S)-(l-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina (0,75 q - ver Preparação 8), cloreto de 3,4—meti lenedioxibenzilo (O,51 g - disponível comercialmente), carbonato de potássio anidro (O,75 g) e acetonitrilo (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre carbonato de potássio aquosa a 107. (20 ml) e diclorometano (50 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Qs extractos de dic lorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (07. até 107). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao

composto do titulo sob a. forma '3 ·	de uma espuma,	rendimento de 0,5
Aná 1 ise7.; -
Encontrados:	C, 74,15; H,	6,26; IM, 6,56;
Calculados para C^, , N^O-,. 1 /4 ui Ò xL Ο oi. ·_'	H₇O:C, 74,53; H,	6,38; N, 6,69;

R, m. η (CDC1-.), $ — 7,45-7,20 (m, 11H); 6,80—0,65 (m, 3H);

5,95 (5, 2Η) ; 5,60-5,50 (brs, 1Η>; 3,60-3,40 (m, 3Η ) ; 2,90-2,70 (m, 2Η>; 2,70-2,55 (m, ÍH); 2,50-2,40 (m, 1H>; 2,05-1,90 (m, 2H) ppm.

EXEMFLO 4

Preparação de 3-(R,5)—(1-carbamoi1-1,1—difeniImeti1)-1-C2— ( 3,4-metilenediox i fen il)etillpirrolidina

Uma mistura contendo meti 1)pirrolidina (0,3 q ( R, S ) - (1-carbamoi1-1,1-difeni1de ver Preparação 8), brometo

-A. 1

3,4-metilenedioxifenetilo de potássio anidro 'Θ,247 q - ver Preparação 16), carbonaq) e acetonitrilo CIO ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura, foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, adicicnou-ss água (6 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram socos CMgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma incolor a qual foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com dic 1 orometa.no contendo metanol (0% até 67). As fraeções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento 0,27 q.

Análise 7.:Encontrados:

Calculados para ^C27^H28^N2°5-^{1/3 CH}^^C1-^:

C-, 73,44; H, 6,46; N, 6,62;

C, 73,69; H, 6,48; N, 6,28.

H R.m.n. (CDCl^.) .$ = 7,80-7,60 (brs, 1H); 7,50-7,15 (m, 10H);

6,75-6,60 (m, 3H) ; 5,95 \s, 2H) ; 5,45-5,35 (brs, 1H); 3,55—3,40 (m, 1H); 3,00-2,40 (m, 8H) ; 2,10-1,80 (m, 2H) ppm.

Preparação de 3-(R,8)-(l-carhamoil-l,l-difenilnietil)-l-E2-(2piridinil>etil3pirrolidina ___- · —

EXEMPLO 5

Uma mistura contendo 3-(R,S)-Cl-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina (1,0 g - ver Preparação 8), 2-vini1piridina (0,5 g) e 1,4-dioxano (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Por arrefecimento .até à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com áqua (100 ml) sendo eritãD extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo parei, dar origem a um óleo castanho o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo—se a eluição com diclorometano contendo metanol (27. até 107.).. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento, 0,31 q.

Anál ise7.

Encontrados

Calculados para

C^H„|\U0.HJ2. 1/4 CH^Cl^: C, 71,37; H, 6,97; n, 7,67.

X U 1/ ·-' L- z. .......

R.m.n. (CDC1_?) 5 = 8,50 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50-7,10 (m, 13H), 5,80-5,65 (brs, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,30-2,80 (m, 7H), 2,45-2,25 (brm, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 6

Preparação de 3-(R,S)-(1-carbamoil-í,1-difenilmetil)-lC2-( 1,4-bensodÍDxan-6-i 1 ? etílOpTrrol idina

Unta mistura contendo 3-(R,S)-(1-carbamoi1-1,1-difeni1meti 1)pirrolidina (0,3 g - ver Preparação 8), 6-(2-bromoeti1)—1,4—bencodioxan (0,26 q - ver Preparação 21), carbonata cie potássio anidro (0,4 g) e acetonitrilo (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe água (40 ml) e a mistura foi extraida com dic1orometano (3

x 30 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos íifgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (0‘Z até 10'Z) . As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento, O,21 g.

Análise */.: Encontrados

C, / ) LJ /

H, 6,7

-7-7,

Calculados para

H„0:

C.

3.01; Η, 6,95; Ν, 6,03, ^H—R.m.n

6,70-6,60 (brs, 1H>

(CDC1,)	8	= 7,50-	•7,20 (m,	11H), 6,30-6,75
(m, 2H)		45-5,35	(brs, 1H)	, 4,25 í s, 4H),
3,00-2	,60	(m, 8H),	2,10—í,90	(m, 2Ή) ppm.

(d, 1H),

3,60-3,45

Preparação de 3-(5)-(-)-(1-carbamoi1-1,1-difeniImeti1)-lC 2-(benzofnran-5-i1)eti13 pirrolidina

Uma mistura contendo 3-(S)-(-)-(l-carbamoil-l,l-diferii Imeti 1 ) pirrol idina (1,79 g - ver Preparação 10(B)), 5- (2-bromo~ eti1)benzoL2,3-b3furan (1,2 g - ver Preparação 17), carbonato de potássio anidro (3 g) e acetonitrilo (30 ml> foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre acetato de etilo (30 ml) e carbonato de potássio aquoso a 10/. (30 ml), as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos (MgBO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma goma castanha que foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica. fazendo-se a eluição com dic lorometano contendo metanol (2*Á) . As fracçSes contendo o produto foram b

combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento 1,4 g.

Análise

Encontrados: U, 75,65; H,

Calculados para ^C2S^H2S^N^°^-^{1/4 CH}o^C1o= ^C’ ⁷⁵⁴⁴5 ^-R-m.n. (d⁶DMS0> 0' = 7,85 (d, 1H) , 7,45-6,80 1H), 3,65-3,50 <m, 1H), 3,35-3,20 (brm, 1H), 2, 2,70-2,55 (m, 2H>, 2,55-2,25 (m, 3H>, 1,85-1, —1,40 (m , 1H) ppm.

(m,, 15H) , 6,80(s,

80-2,75 (m, 1H),

70 (m, 2H), 1,55-

EXEMPLO S

Preparação de 5-(5)-(-)-(l-carbamoil-l,1-difenilmetil)-lE 2-(2,5-dihidrobenzofuran-5-i1)etil3pirrolidina (A1 ternativa ao

Exemple 1(B!)

Adicionou-se 107. de paládio sobre carbono (10 mg) a uma solução de 3-(S >-(->-<1-carbamoi1-1,1-difenilmetil) -1-E2-(benzofuran-5-i1>eti1lpirrolidina (0,1 g - ver Exemplo 7) em ácido acético (2 ml) e a mistura foi hidrogenada a 40*0 e sob pressão atmosférica durante ó horas. 0 catalisador foi separado por filtração e lavado com água. 0 filtrado e os lavados combinadas foram transferidos para um funil de separação, adicionou-se diclorometano (20 ml), e a mistura foi basifiçada pela adição de hidróxido de sódio aquoso a 10%. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda, extraida com diclorometano (3 x 30 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um sólido incolor o qual foi purificado por cromatografia de coluna fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (47). As fraeções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um produto vítreo incolor, rendimento 0,048 g, o qual foi caracterizado estereoscópicamente como sendo idêntico ao produto do Exemplo 1(B).

¹H-R.m.n. ( CDC1 ) , 5

1H) ; 6,70 (d, 1H) ;

3,60-3,45 (m, ÍH); -1,95 (m, 2H) ppm.

= 7,50-7,20 (m, 11H); 7,00 (s, ÍH); 6,90 (d, 5,45-5,30 (brs, ÍH); 4,60-4,50 (t, 2H);

,25-3,15 (t, 2H); 3,05-2,50 (m, 8H); 2,10EXEIÍPLQ 9

Preparação de base livre 3-(S)-(-)-(l-carbamoil-l,l-difenilmetil)-1-E2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-i1)etiIpirrolidina e de bromphidreto (Alternativa ao Exemplo 1(B) e 8)

COnh₂Ph Ph

Uma mistura de clorohidreto de 3-(S>-(1-carbamoi1-1,1-dif eni Imeti 1 ) -1-C2- (2,3-di hidrobenzof u.ran-5-i 1 ) -2-oxoeti 1 3 pirro2?

lidina (300 g - ver Preparação 19), 51

Pd/C (30 g) e acético (3.000 ml) foi hidrogenada a 50 psi (344,7 kPa) e durante 7 horas. A mistura foi filtrada e concentrada in para produzir um óleo gue foi dividido entre cloreto de (1.500 ml) e água (1.5Θ0 ml). A mistura foi basifiçada com aquoso (5<N), filtrada para remover elementos insolúveis ácido «C vacuo metileno NaOH e as camadas foram separadas. A concentração da fase orgânica in vacuo deu origem a um óleo crú que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo contendo metanol/0,880 NH_nOH (10:1) de 0% a 157.. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir uma espuma, rendimento 171 g, do composto do título sob a forma de uma base livre.

A base livre purificada (171 g) foi dissolvida em acetona (855 ml) e tratada com 497. de HBr aquoso (66 q). 0 precipitado resultante foi separado por filtração e seco para produzir o composto cio título, rendimento 99,5 g, p.f. 229*C, -3Θ, 3* (c = 1,0, CH„CI_n ).

-~icr

Análise 7.:—

Encontrados:

C, όό,48; H, 6,29; N, 5,54;

Calculados para C^gH-^N^O^Br:

C, 66,27; Η, ó,61; N, 5,52.

¹H-R. mn „ (CDCl^) $ = 7,5-7,2 (m, 10H) ; 7,0 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,1-5,5 (m, 2H>; 4,6-4,5 (t, 2H); 4,0-2,7 (m, UH); 2,4-1,9 (m, 2H> ppm.

As Preparações que se seguem ilustram a preparação de certos materiais usados nos Exemplos anteriores

Preparação 1

Preparação de clorohidreto de 3-(R)-(—)—hidroxipirrolidina

LVer Chemistry Letters,

1986, 89 (2S,4R)-(—)—4—Hidroxi-2-pirrolidenecarbo:<í1ico (40 q — disponível comercia1mente), cic1ohexsno1 anidro (200 ml) e 2-ciclohexen-1-ona (2 ml) foram aquecidos em conjunto a 154°C durante 4,5 horas e nesse ponto a mistura mostrava-se homogénea. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se à mistura ácido clorídrica etanólico saturado (150 ml) e o sólido cristalino resultante foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo (2 x 50 ml). □ sólido foi recristalizado a partir de isopropanol para da.r origem ao composto do título sob a forma de cristais incolores, rendimento 19,15 g, p.f. 104-108*C, C«]²⁵n 8,0° (c 3,45, CH-.0H).

^H-R.m.n. (d^óDMSQ), S =

1H); 4,40-4,25 (brs, 1H) ;

ppm .

10,00-8,60 (brs,

2H); 5,55-5,20 (brs, 4H>; 1,85-1,75 (m, 2Ή)

Preparação 2

Preparação de 1-tosi1-3-(R)-(-)-hidroxipirrolidina

Adicionou-se cloreto fraccionadamente, a uma solução -hidroxipirrolidina (lg - ver i (10 ml) a 0°C. Deixou-se a m. ambiente e agitou-se durante ló in vacuo e o resíduo foi divid Agua (10 ml). As camadas foram extraida com diclorometano (2 x metano combinados foram lavados ml) e hidróxido de sódio aquosi secos (MqSO^) e concentrados in o qual recristalizou a partir para-toluenossulfonilo (1,54 g), de clorohidreto de 3—(R)-(-)-3reparação 1) em piridina anidra stura aquecer até à temperatura horas. A solu.ção foi concentrada do entre dic1arometano (20 ml) e separadas e a camada aquosa foi 15 ml). Os extractos de diclorocom ácido clorídrico 214 (2 x 15 a 10% (2 x 15 ml) sendo então vacuo para dar origem a um sólido de etanol para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó incolor, rendimento 0,5 g, p.f. 108~112'^:'C, Cal²⁵D - 6,7* (c 1,0, CH^CI^),.

Análise

Encontrado?

C, 54,08; Η, 6,23; N, 5,73;

Calculados para C^H^_crN0-_rS:

C, 54,77; H, 6,27; N, 5,80,

H-R.m.ri. (CDC1_?), S = 7,80-7,70 Cd, 2H); 7,40-7,30 Cd, 2H); 4,45-4,35 Cm, 1H); 3,50-3,35 (m, 3H); 3,30-3,25 Cm, 1H); 2,45 Cs, 3H); 2,05-1,80 (m, 2H); 1,75-1,70 Cm, 1H> ppm.

Preparação 3

Preparação de 1-tosi1-5-(S)-(-)-tosiloxipirrolidina

Rara-toluenessulfonato de metilo (54 g) foi adicionado f raccionadamente a uma solução de 1 -tosi 1 -3-( R >-(-) -hidro;·; i pirrolidina (49 g - ver Preparação 2) e trifenilfosfina (76 g) em tetrahidrofurano anidro (700 ml) a 0°C. A mistura foi arrefecida

a. -20*C e adicionou-se azodicarboxi 1 ato de dietilo (58 g -DEAD), gota a gota, durante 30 minutos. Durante este período de tempo, a temperatura da mistura não foi deixada subir acima de - 10*C. Quando a adição ficou completa a mistura foi deixada aquecer até è. temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo—se a eluição com hexano contendo diclorometano (50%). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem a um óleo que foi cristalizado a partir de 1-propanol para dar origem ao composto ao título sob a.

'“SCO forma de um sólido incolor, rendimento 5ó mg, p.f. 110*C, Εσ]'¹ ⁴

-5,2* (c l,0, CH^CU,).

Análise %: Encontrados:

Calculados para C,_H^, NO^S 1 σ 1 u

C, 54,Ó2; C, 54,óó;

H, 5,46; N, H, 5,35; N, >4.

*Η-Ρ m.n. (CDC1,), A = 7 ,75-7,65 (m, 4H) 5,00-4,90 (m, 1H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,303H>; 2,45 (s, 3H) ; 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.

7,40-7,30 (m, 4H);

(m, 1H) ; 2,50 (s,

Preparação de 1-tosi1-5-(R)-(+)-tosiloxipirrolidina

P r e l; a r a cão 4

Cloreto de pa.ra-toluenessu.1 f oni lo (61,5 g) foi adicionado, fraccionadamente, a uma solução de clorohidreto de 3-(R)~ -(-)-3-hidroxipirrolidina (19 g - ver Preparação 1) em piridina anidra (200 ml) a 0'^:'C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A solução foi concentrada, in vacuo e o sólido resultante foi dividido entre diclorometano (300 ml) e áqua (200 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram lavados com ácido clorídrico 2M (2 ;·; 100 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10’/. (2 x 100 ml) sendo então secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo. A trituração com éter deu origem a um sólido o qual foi recristalizado a partir de 1-propanol para incolor,

CH₀C1₀).

dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo rendimento 33,5 g, p.f. 1ÍÍ-112‘^:'C, Ca 1 “g + 5,3° (c 1,0,

Análise 7.

Encon trados:

C, 54/

H, 5,39; N, 3,59;

Calculados

54,ÓS; H, 5.

•_?xj 5

N,

54.

^-R.rn.n. (C-DC1 _?) , 5, <50-4,90 (m, 1H);

3H); 2,45 (s, 3H);

í = 7,75-7,05 (m, 4H)

3,55-3,35 (m, 3H); 3,302,10-1,90 (m, 2H) p pm.

7,40-7,30 (m, 4H>;

(m, 1H); 2,50 (s,

Preparação 5

Preparação de 1-tosi1-3-(R,S)-tosi1oxipirrolidina

piridina

Cloreto de para- to 1 u.enessu I f on i 1 o (68,8 g) foi adicionado, fraccionadamente, a uma solução de 3-(R,S)-hidroxipirrolidina (15 q) em piridina seca (200 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e foi agitada durante ló horas. A solução foi concentrada in vacuo até aproximadamente ό — metade do seu. volume oriqinal sendo então dividida entre diclorometano (SOO ml) e água (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Ds extractos de diclorometano combinados foram lavados com ácido clorídrico 2M (100 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10% (100 ml) sendo então secos (MgSD^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi cristalizado a partir de diclorometano/éter para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó microcristalino, rendimento 28,3 g, p.f. 119-121°C.

Ή R.m.n. (CDC1^>, 5 = 7,75-7,65

4H>; 7,40-7,30 (m, 4H); 4,9<

(m, 3H>; 3,30-3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,4í (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.

Preparação 6 (A) Preparação de 3-(R,S)-(1—ciano-1,1-difeni1 meti 1)-1tosilpirrolidina

Adicionou-se difenilacetonitrilo (17,1 q) a. uma suspensão agitada de hidreto de sódio (4 g de uma suspensão a óÃ% em óleo mineral) em tolueno anidro (250 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se fraccionadamente 1-tosi1-3-(R,S)-tosiloxipirrolidina (23 q - ver Preparação 5) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi diluida com tolueno ( 15Θ ml), lavada com hidróxido de sódio aquoso a 57. (2 x 100 ml) e solução salina (150 ml) sendo então seca (idgSO^) e concentrada in vacuo para dar origem a um sólido o qual foi purificado por trituração com metanol para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó microcristalino incolor, rendimento 13 g, p.f. 1B6—187'^:'C.

R.m.n. (CDC-1^), S = 7,75 (d, 2H) ; 7,50-7,25 (m, 12Ή) ; 3,60-3,30 (m, 4H>; 3,10-3,00 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,00-1,30 (m, 2H) ppm.

(_§_)_ Um processo semelhante começando com 1-tosi 1-3- (S)~(-)—tosiloxipirrolidina (55 g - ver Preparação 3) deu origem a 3-(5)-(+)~(1-ciano-l,1-difeniImeti1)-l-tosi1 pirrolidina, rendimento 49,5 g, C«3^2bD + 17,2'-· (c 1,0, CH^Cl^), p.f. 1B0-135^C‘C.

(C) Um processo semelhante começando com 1-tosi1-3-(R)~(+}-tosiloxipirrolidina (33 g - ver Preparação 4) deu origem a 3-(R)-(-)~ -(l-ciano-l,1-difenilmeti1)-1-tosi1pirrolidina, rendimento 19,7 g, p.f. Í65-178°C, Eu3²⁵D ~ 17,0- (c 1,0, CH^Cl^).

Preparação 7

Preparação de 5-(R, S)-(1-c ia.no-1 ,1-di fen i lmeti 1) pirrol id ina

Uma solução de 3-(R, S)-( 1—ciano-1 , 1-di feni lmeti 1 ) ~ l--tosi1pirrolidina (21 g - ver Preparação ó(A)) e fenol (21 g) em ácido bromídrico aquoso a 4Θ7. (240 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 2 horas, A mistura foi arrefecida até 0°C num banho de gelo e basificada (pH 12) por meio da adição lenta de hidróxido de sódio aquoso a 507. (28Θ ml). Adicionou-se metanol (10 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos sendo então diluida com água (300 ml). A mistura foi extraida com diclorometano (3 x 2Ô0 ml), os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo. □ óleo foi dissolvido em hexano/tolueno 1:1 (500 ml) e lavado com ácido clorídrico 0,5M (3 x 500 ml). Os extractos aquosos, juntamente com algum óleo que se separou durante a extracção, foram basifi— cados (pH 12) pela adição de hidróxido de sódio aquoso (12 g em 20 ml de água) e a mistura foi extraida com d ic 1 orometa.no (3 x 150 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSD^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo—se a eluição com diclorometano contendo metanol (07. até

107).. As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo, rendimento 10 g.

^XH R.m,.n. (CDC1,>, S = 7,55-7,25 <tn, 10H>; 5,45 (brs 3,55-3,40 Cm, ÍH); 3,35-3,10 Cm, 2H); 3,05-2,90 Cm, ÍH); -2,40 Cm, ÍH); 2,10-2,00 (m, ÍH); 1,95-1,80 (m, 1H) ppm.

ÍH) ; ,65Preparaçáo 8

Preparação de 3-(R,S)-(1-carbamoi1-1,1-difenilmeti1)pirrolidina

3-(R,8)-(1-Ciano-1,1-difeniImetil)pirrolidina (30 g ver Preparação 7) foi dissolvida em ácido sulfúrico a 957 (210 ml) e a mistura foi aquecida, com agitação, a 85*0 durante 9 horas e em seguida a 100*0 durante 30 minutos. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura, ambiente e vertida para gelo (2 kg). A mistura foi basificada (pH 12) por adição fraccionada com arrefecimento num banho de gelo, de uma solução fria de hidróxido de sódio (340 g> em água. (500 ml). A mistura resultante foi extraida com dic1orometano (3 x 300 ml) e os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento 16,4 g.

¹H R.m.n. (CDC1_J 6 = 7,50-7,10 (m, 10H); 7,10-6,90 (brs, 0,5H);

5,90-5,30 (brm, 2,5H); 3,60-3,40 (m, ÍH); 3,30—3,00 (m, 3H); 2,92-2,60 (m, ÍH); 2,45-2,20 (m, ÍH) ; 2,05-1,85 (m, 1H) ppm.

Preparação 9 (A) Preparação de 3-(S)-(+)-(1-ciano-l,1—difeniImeti1)pirrolidina

Uma mistura contendo 3-(S)-(+)-(1-ciano-l,1-difeniImeti 1 ) -1 —tosi 1 pirrol idina. (49 g — ver Preparação 6(B)), ãcido Liromídrico aquoso a 437. (500 ml) e fenol (50 g) foi aquecida sob refluxo durante 1,25 horas sendo então deixada arrefecer até temperatura ambiente. A mistura foi extraida com éter (50 ml) fim de remover uma cantada superior à

a em de óleo de côr púrpura.

seguida com éter/hexano 2:1 (150 ml).

camada aquosa foi extraída com diclorometano <4 x ICO ml), os extractos de diclorometano foram combinados, lavados com hidróxido de sodio aquoso a 107. (3 x 50 ml), sendo então secos (MgSO.) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo. □ extraeto de éter original foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi dissolvido em diclorometano <100 ml) e lavado com hidróxido de sódio aquoso a 107, (3 x 50 ml), A solução de diclorometano foi seca (MgSO^) e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi combinado com o obtido a partir da extracção inicial com diclorometano. Os óleos combinados foram então dissolvidos em diclorometano (200 ml) e lavados com solução de hidróxido de sódio aquoso a 10‘Z <2 x 50 ml). A solução de diclorometano foi seca (MgSO^) e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com dic lorometano contendo metanol (07. até 107.). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento, 24,3 g, + 6,0° (c 1,0, CHQCL^).

Análise Z: Encontrado;

C, 78,09; Η, ó,70; IM, 9,93;

Calculados para C* FQ . 1 /5CH_OC1 : C, 78,24; H, 6,63;

(B) Um processo semelhante começando com 3-(R)-(-)-(l-ciano-l,l-difeniImeti1)-l-tosi1pirrolidina (19,5 g - ver Preparação ó(O), deu origem a 3-(R)-(-)-(1—ciano—1,1—difeni1 meti 1)pirrolidina, rendimento 9,5 g, - 9,8° (c 1,0, CH^Cl^),

P r e ρ a r a u ãu 10 (A) Preparação de L—( + ) —ta.rtrato de 3—(5) — (-*-) — (l~carbe.moii — l,l —

-difeni1 meti 1)-pirrolidina

CO₂H

3-(S)-(+)-(1-Cianp-1,1-difeni1meti 1)pirro1idina (24 g — ver Preparação 9 (A) ) foi dissolvida em ácido sulfúrico a 95'/. (210 ml) e a mistura foi aquecida, com agitação, a 85°C durante 4,5 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e vertida para gelo (500 q). A mistura foi basificada (pH 12) pela adição, fracionada com arrefecimento num banho de gelo, de uma. solução fria de hidróxido de sódio (355 g) em água (500 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 200 ml) e os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem à base livre do composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento 3,5 g. Uma porção da espuma (5,5 g) foi dissolvida em etanol (50 ml) e adicionou-se uma solução de ácido L-(+)-tartárico (3 g) em etanol quente (30 ml). D sólido resultante foi separado por filtração e recristalizado a partir de metanol para dar origem ao L-(+)-tartrato do título sob a forma de cristais incolores, rendimento, á g, p.f. 180-ltí5^c'C C.v3²⁵d + 10,3^o (c 1,0, H_,0).

Análise 7.

Encon trados!

C, 61,21; H, 6,25; N, 6,45;

Calculados para C.C^H^O^: C, 61,38; H, 6,09; N, 6,51.

^{1 R}-^m-ⁿ- ^<D6DMS0), A = 9,00-7,50 (brs, 4H) ; 7,40-7,10 (m, 11H);

6,90-6,80 (brs, 1H); 3,90 (s,2H); 3,90-3,70 (m, 1H); 3,50-3,35 <m, 1H); 3,25-3,00 (m, 1H); 2,75-2,60 (m, 1H); 2,55-2,40 (m, 2H); 2,15-2,00 (m, 1H); 1,40-1,30 (m, 1H) ppm.

(B) Prerparação de 5-(5)-(--)-( 1-carbamoi 1-1 ,1-dif enilmeti 1) pirrolidina

CO₂H

L-(+)-tartrato de 3-(S>-( + )-(1-carbamoi1-1,1-difeni1meti! )pirrolidina da parte A <0,95 g) foi dissolvido em água <40 ml) e basif içado (pH 12) pela adição gota a gota de hidróxido de sódio aquoso a 107. A mistura foi extraída com dic1orometano (2 ml), os extractos foram combinados, secos (Na„SO„), e concenz. 4 trados in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento 0,64 g.

^ΧΗ R.m.n. ÍCDCI^) 8 = 7,50-7,20 (m, 11H); 6,35-0,20 (brs, ÍH);

5,90-5,75 (brs, 1H>; 3,55-3,45 (m, ÍH); 3,25-3,10 (m, 2H>; 3,05-2,95 (m, ÍH); 2,95-2,85 (m, 1H); 2,15-2,05 (m, ÍH); 1,90-1,80 (m, ÍH) ppm.

Preparação 11

Preparação de 5-(R)-( + )-(1-carbamoi1-1,1-difeni1meti 1)pirrolidina

3~(R>-(-)-(1-ciano-l,1-difenilmeti1)pirrolidina (9,2 g - ver Preparação 9(8) foi dissolvida em ácido sulfúrico a 957 (80 ml> e a mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas e em seguida a 90'^:’C durante 1 hora. Adicionou-se gelo (1 kg) e a mistura foi basificada (pH 12) pela adição de uma solução fria de hidróxido de sódio (120 g) em água (100 ml). A mistura foi extraida com dic lorometano (4 :·: 100 ml) e os extractos combinados foram secos (HgSO^) e em seguida concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma a qual foi purificada por cromatografia de coluna sobre alumina fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (0% até 10%). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a rncr forma de uma espuma, 4,5 g, + ló,8'^:' (c 1,0, CH^CL^) .

^ΧΗ R.m.n. (CDCL,), 8 = 7,45-7,20 (m, 10H); 0,10-5,80 (brs, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 3,05-2,85 (m, 1H); 2,80-2,05 (m, 3H); 2,10-2,00 (m, 1H); 1,85-1,75 (m, 2H) ppm.

Preparação 12

Preparação de 5-(2-hidroxieti1)-2,3—dihidrobenzafurano

HO ho₂c

LiAlH.

THF

Uma solução de ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-i1)acético (4,8 g - ver EP—A—132130) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma. suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (1,57 g) em tetrahidroftirano anidro (50 ml) a 0-'C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente gota a gota água (1,5 ml) segu.indo-se hidróxido de sódio aquoso a 107. (1,5 ml) e, finalmente, água (4,5 ml). A mistura foi filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com acetato de etilo (2 χ 50 ml). 0 filtrados e os lavados foram combinados e concentrados in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo, rendimento 3,3 g.

¹H R.m.,n. (CDC1_) S = 7.10 (s. 1H); 7,00 (d. 1H): 6.75 (m. 1H);

--- . . . ... . .·

4,05-4,55 (m, 2H>; 3,90-3,75 (m, 2H>; 3,30-3,15 (m, 2H); 2,90-2,80 (m, 2H>; 1,85-1,75 (brs, 1H) ppm.

Preparação 15

Preparação de 5-(2-bromoeti 1 )-2,5-dihidrobenzofurario

Adicionou-se tribrometo de fósforo (0,37 g) a uma solução de 5-(2-hidroxieti1)-2,3-dihidrohenzofurano (0,612 g ver Preparação 12) em tetracloreto de carbono (3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao arrefecer até â temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre carbonato de sódio aquoso a 107 (20 ml) e dic1orometano (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x IO ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos

(f’lySu„ ) «- \_oncfntrados	in	vacuo para	dar origem	ao c
título sob a forma	de	um	óleo o qual	cristaliz	ou ao
rendimento 0,584 g,	p.f	. 60	-62 *C.
R.m.n. (CDC1_> S	= 7	,10	(s, 1H); 7,	00-6,95 (d,	1H) ;
(d, 1H); 4,65-4,55	(t,	2H) ;	3,60-3,50	(t, 2Ή) ; 3 ,	cr_-γ

3,15-3,10 (t, 2H) ppm.

Preparação 14

Preparação de 5-(2-bromoeti1)indano

PBr.

CC1,

Adicionou-se tribrometo de fósforo (3,5 ml), gota a gota, a uma solução de 5~(2-hidroxieti1)indano (14,0 g) (FR-A-2.Ϊ3962Β) em tetracloreto de carbono (100 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora sendo então aquecida sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se gelo (100 q) e a mistura foi dividida entre diclorometano e carbonato de sódio aquoso a 107.. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x

100 ml). Os extractos de

4b diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com diclorometano. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas ir; vacuo para dar origem ac< composto do título sob a forma de um óleo incolor, rendimento 10,5 g.

^ΧΗ R.m.n. (CDC1U 8 = 7,30-7,00 (m, 3H); 3,60 (m„ 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00-2,85 Cm, 4H); 2,20-2,05 (m, 2H) ppm.

Preparação 15

Alcool 3,4-metilenedioxifene±í1ico

Adicionou-se ácido 3,4-meti1enedioxifeni1 acética (18,0 g) fraccionadamente durante 30 minutos a uma suspensão agitada, arrefecida pelo gelo de hidreto de alumínio e lítio (4,0 g) em éter (400 ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante duas horas, arrefecida bruscamente pela adição cuidadosa cie solução saturada de cloreto de amónio aquoso e filtrada. □ filtrado foi lavado com solução aquosa a 107. de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar origem aa composta do título sob a forma de um óleo amarelo g, 90Ζ5, o qual foi caracterizado pelo seu espectro

R.m..n. (CDC1.P o = 6,69--6,33 (3Η, m); 5,93 Í2H, s) dt, J = 7 e 6Hz > ; 2,31 (2H, t, J = 7Hz) e 1,44 (IH, permutável com D^,0) .

claro (15,01

H r.m.n..

3,32 (2H, t, J = 6Hz ,

Preparação 16

Brometo de 3,4—me ti lenedio:·! i f e-ne ti lo

Uma solução de tribrometo de fósforo (B , 1 g) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma solução agitada de álcool 3,4-metilenedioxifenetilico (15,0 g) (ver Preparação 15) em tetracloreto de carbono (200 ml) e a. mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequencialmente com água (duas vezes), solução de hidróxido de sódio aquosa 5M e água, seca, sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resídua foi purificado por cromatografia sobre sílica (100 g) usando tetracloreto de carbono como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma 407.), o qual foi caracterizado de um óleo amarelo claro (8 1 pelo seu espectro H r.m.n..

^ÍH R.m.n. (CDCl-^l S = 6,80 (1H, (ÍH, d, J = 8Hz ) ; 6,0Θ (2H, s); t, J = 7Hz).

d, J = 3Hz), 6,75 (1H, s>; 6,71 ,56 (2H, t, J = 7Hz) e 3,13 (2H,

Preparação 17

Preparação de 5-C2-bromoeti1)benzoC2,3-b3furano

NBS (Phco₂)₂o,

Uma mistura contendo 5—(2—bromoeti1)—2,3-dihidrobenzo-C2,3-b3furano (3 g - ver Preparação 13), N-bromosuccinimida recristalizada recentemente (2,37 g), peróxido de benzoilo (0,03 g) e tetracloreto de carbono foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, fio arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou—se água (100 ml) e metabissu.l f ito de sódio (1 g), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com diclormetano (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatograf ia de coluna sobre sílica fazerido-se a eluição com hexano contendo tolueno (57.) . As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo, rendimento 1,25 g.

R.m.r·. ÍCDC1.,} $ = 7,70 (d, ÍH), 7,55-7,45 (m, 2H) , 7,25-7,15 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,70-3,60 (t, 2H>, 3,35-3,25 (t, 2H) ppm.

Preparação 18

Preparação de 5-c 1 oroacati 1-2,5-dih.idrobenzof urano aicj₃ . cicoch₂ci

Cl

Dissolveu-se cloreto de cloroacetilo (10,39 g) em cloreto de metileno (25 ml) e a solução foi adicionada a uma pasta de cloreto de alumínio (12,2 g) em cloreto de metileno (50 ml) a -15*C. Adicionou-se uma solução de dihidrobenzofurano (10 q) em cloreto de metileno (25 ml) e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura da reacção foi vertida para gelo (700 g) e a camada aquosa foi de novo lavada com cloreto de metileno (2 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (800 ml), secos com MqSO^ e concentrados in vacuo. 0 sólido resultante (11 g) foi aquecido em ciclohexano (110 ml) e o líquido flutuante foi separado por decantação e deixado cristalizar. A filtração produziu o composto πτ^«

Cj-_J lj / * , do título sob a forma de um sólido branco, rendimento 2,1 g, p.f. S5-A7·

Análise 7.; —

Encontrados:

C, 60,75; H, 4,Ó7;

Calculados para C^H^CIO.-,: C, 61,08; H, 4,61.

*1-1-9. m.n„ (CDCl-.) A = 7,9 (s, 1H); 7,8 Cd, ÍH); 6,85 Cd, 1H>; 4,7 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 3,3 Ct, 2H) ppm.

Preparação 19

Preparação de clorohidreto de 5-(3)-(1-carbamoil-l,1-difenilmeti 1 )~l-C2-(2,5-di hidrobenzo.fi if-an-5-i 1 > -2-o::oe ti 1 3 pi r rol idina

Uma mistura de 5-cloroaceti1-2,3—dihidrobenzofurano (176,2 g -· ver Preparação 18), 3-(S )-(-)-( 1-carbamoi 1-1 , 1-dif επί Imeti 1 ) pirrol idina (335,0 g - ver Preparação 10(B)> e carbonato de potássio (335 g) foi agitada em álcoois metilados industriais á temperatura ambiente durante 18 horas sendo então concentrada in vacuo. 0 sólido oleoso foi dividido entre cloreto de metileno

CT

(2.500 ml) e ãgua (2.500 ml) e a fase organica foi concentrada até se obter um óleo in vacuo. 0 óleo foi dissolvido em acetato de etilo (3.350 ml) e acidificado com ácido clorídrico dissolvido em álcool isopropílico (180,6 ml a 247. p/v). A filtração produziu o composto do título sob a forma de um sólido higroscópico, rendimento 467 g.

Este material foi usado directamente no Exemplo 9 sem posterior purificação.

Preparação 20

6-(2-Hidroxieti1)-1,4-benzodioxano

Este foi preparado tal como foi descrito na Preparação usando ácido (benzodioxan-6-il)acético em vez de ácido 3,4-meti1enedioxifeni1acético. □ composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (19,3 g, 927.), o qual foi caracterizado pelo seu espectro ^H-R.m.n.

6-(2-Bromoetil)-1,4-benzodioxano

Este foi oreoarado tal ¹H-R.m.n. (CDC1_T) S = 6,84 (1H, d, J = 8Hz); 6,77 (ÍH, d, J = 2Hz); 6,73 (ÍH, dd, J= 8 e 2Hz ) ; 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J = 7Hz) e 3,08 <2H, t, J = 7Hz).

Freparaçgo 21

CH CH₂OH

CH₂CH₂Br como foi descrito na Preparação usando 6-( 2-hidrox ie ti 1 ) -1 ,4-benzod ioxana (ver Preparação 20) em vez de álcool 3,4-metilenedioxifeneti1ico. O composto do título foi obtido sob a forma de um óleo amarelo claro (21,4 g, 807.), o qual foi caracterizado pelo seu espectro ¹ H-'^m'ⁿ ^H-R.m., n. (CDCl^) S = 6,83 (ÍH, d, J = 8Hz ) ; 6,77 (ÍH, d, J = 2Hz ) ; 6,72 (ÍH, dd, J = 8 e 2Hz); 4,23 (4H, s); 3,59 (2H, t, J = 7Hz ) e 3,10 (2H, t, J = 7Hz ) .

Verificou-se que os compostos dos Exemplos apresentavam todos eles actividade útil como antagonistas selectivos do receptor muscarínico sem toxicidade prejudicial significativa.

Claims

REIVINDICAÇÕES;

ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que Y é uma ligação directa, -CH,-,-, - (CH-,)_?-, -CH-,0 —CH-,S-;

R é -CN ou -CONH-,;

e r}' è um grupo com a fórmula:ou \

(CH ) or Het / z m onde X e X* são cada um deles independentemente D ou CH-,;

m é 1 , 2 ou 3;

e Het è piridilo, pirazinilo ou tienilo, caracterizado por um dos passos que se seguem:— (a) reacção de um composto com a fórmula:- (Π) onde R é tal como foi com um composto com a definido para a fórmula (I) f órmu1 a: D-CH^-Y-R¹ ( III ) em que R¹ e Y são tal é um grupo separável;

como foram definidos para a fórmula (I ) e Q (b) para preparar um composto com a fórmula (1) em que R é -CONH_T,, hidrólise da composto correspondente com a fórmula (I) em que R é -CN;

(c) para preparar um composto com a e r! é 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo a fórmula (II) tal como foi definido nilpiridina ou 2-vini1pirazina;

fórmula (I) , reacção de na parte (a) em que Y é -CH_um composto com com 2- ou 4-v.i.(d) para preparar um composto com a fórmula (I) em que R é -CDNH_O e R^x é 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, redução do correspondente composto com a fórmula (I) em que R £ -CONH-, e R é benzofuran-5-ilo; e (e) para preparar um composto com et fórmula (I) em -C0tMH_o, Y è -CH.-,- e R^ é 2,3-di-hidrobenzof uran-5-i 1 o ou -ilo, redução de um composto e-em a fórmula:que R é indan-5-

6® queR ou onde a linha tracejada representa uma ligação facultativa; sendo os referidos processos ía> a (d) seguidos por, facultativamente, conversão do produto com a fórmula (I> num seu sal fa.rmac'ã'ut icamente aceitável .
2í?. . - Processo de acordo com a reivindicação l(a) , caracterizado pelo facto de Q ser Br, Cl, I, C^-C^ alcanossu1foniloxi, ben zenossul foni lo>: i , toluenossul f oni loxi ou trif luorometanossulfoniloxi, e pelo facto de ser realizado na presença de um aceitador de ácido.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de Q ser Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi.

42. - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou. 3, caracterizado pelo facto do aceitador de ácido ser carbonato ou bicarbonato de sódio ou potássio, trietilamina ou piridina.

52. - Processo de acordo com a reivindicação l(a), 2, 3 ou 4, carac terizado pelo facto de R ser -C0NH_o, Y ser ^e ser um grupo com a fórmula:-

62. - Processo de caracterizado pelo facto da sulfúrico concentrado.

acordo com a hidrólise ser reivindicação realizada com

1 (b) , ácido

72. - Processo de acordo com a reivindicação l(d), caracterizado pelo facto da redução ser realizada por hidrogenação catalítica.

Sã. - Processo de acordo com a reivindicação l(e), caracterizado pelo facto da redução ser realizada por hidrogenação catalítica.

92. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto do material de partida-, pirrolidina se apresentar sob a forma 3-(R,S) ou 38.