PT92391B

PT92391B - Processo para a sintese de nitro-imidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92391B
Application number: PT92391A
Authority: PT
Inventors: Mark James Suto
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1988-11-25
Filing date: 1989-11-23
Publication date: 1995-08-09
Also published as: EP0375951A1; DK592189D0; JPH02193980A; US4954515A; CA2003868A1; PT92391A; DK592189A

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Rlains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventor: Mark James ι

Suto, residente nos E.U.A. ), para ¹¹ PRO CESSO RARA A SÍNTESE DE NITRO-IMIDAZOIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM·

DESCRIÇÃO

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo novo, seguro e eficiente para a preparação de nitro-imidazois conhecidos e novos e a novos intermediários. A invenção abrange, também, nitro-imidazóis novos seleccionados.

Os nitro-imidazóis conhecidos e novos assim como os novos intermediários são sensihilizadores para radioterapia ou quimioterapia.

Nitro-imidazóis conhecidos para utilização como sensihilizadores encontram-se na Patente Norte Americana n² . 4.282.232 e em várias Patentes Norte Americanas n²s. 4.581.368; 4.596.817; 4.631.289, e 4-757.148, prioridades reivindicativas Britânicas das séries n^s. 821.5545; e 8231107 (pedidos equivalentes EP n². 83/303063.8) e são todos nitro-imi dazóis contendo aziridino. Na Patente Norte Americana n².

Ί

4.596.817 são descritos nitro-imidazois de formula geral

Z

N^NCH₂(CHOH)_nCH₂NHCR₂'R^ ’ CR₄ ’CR^’Y

NO, em que R’ representa hidrogénio ou alquilo; n representa 1 ou 2; ^r ’ 2~R*5 ^reP^reseni^am hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou alcarilo; e Y* representa halogéneo tal como bromo ou cloro, apresentados como intermediários. Verificou-se agora que estes apresentam também actividade como sensibilizadores.

A síntese das referências atrás apresentadas é, por exemplo, em regra:

N^-NO,

H + ClCHnCH— CH₉ ^ά \ / ^ά κ₂σο₅

EtOH

/ ch₂—chch₂ci

OH

R

eq.

MeOH

->

NO ₂ ch₉-ch-CH_O

V

CH₂CHCH₂-N^

HBr

-_>

Acetona

OH <Et^N & ^K°²

Ζ H

CH₂GHGH₂NGH₂CH₂Br

OH .HBr gue possui a desvantagem de fraco rendimento global. Além disso a síntese anterior é desvantajosa por que exige a utilização do

carcinogénico conhecido, altamente tóxico, etileno-imina e pos. sívelmente outras azidinas altamente tóxicas. Começa com 2-nitro-imidazol e proporciona apenas produtos análogos limitados através de um composto contendo um anel de aziridina, altamente instável. Particularmente, a utilização da etileno-imina an terior exige uma conformidade rigorosa com as regras de segurança.

Por outro lado, o processo da presen te invenção utiliza vários análogos 2-oxazolidona para proporcionar uma vasta gama de compostos, para utilização como sensi bilizadores, que possuem um anel nitro-imidazol e não se encon tra disponível para um técnico nas referências conhecidas ante riormente. Assim o presente processo apresenta a preparação dê compostos conhecidos e novos possuindo cada um o nitro-imidazol e substituintes 2-oxazolidinona ou derivados de substituintes 2-oxazolidinona.

Contrariamente ao processo conhecido anteriormente atrás apresentado, o presente processo proporcio na o produto desejado com rendimento mais elevado com menos passos de processo e proporciona produtos que possuem uma este reoquímica pré-determinada para os substituintes referidos adiante com R e R'. Isto é, nos métodos antigos, na abertura do anel aziridina, originava-se uma mistura de isómeros que não se separavam ou para os quais as separações não se realizavam facilmente, se possíveis.

Alguns derivados de 2-oxazolidona e processos seleccionados para fazer estes derivados são conheci dos. Ror exemplo, a 2-oxazolidona de Musser et al, J. of Med♦ Chem., pág. 2092, Vol. 30, . 11 (1987) inclui um produto cic lizado de um composto que possui um fenilo. Kano et al, tetrahedron Letters, págs. 6331-4, Vol. 28, n^. 50 (1987); Rvans et al, J. Am. Chem. Soc., págs 2127-29, Vol. 103 (1981); e Ishizu ka e Kuneda, Tetrahedron Letters, págs 4185-8, Vol. 28, n2. 36 1987 descreve a clivagem do anel de uma oxazolidona para obter um amino álcool. Kleschicla et al., J. Org, Chem., págs 3168-9, Vol. 52 n2. 14 (1987) proporciona a ciclização de uma cadeia lateral ligada à 2-oxazolidona para proporcionar um composto contendo ciclo-propilo do qual a 2-oxazolidona é então removi3 da. Contudo, todas estas referências falham na apresentação dos passos da presente invenção.

Adicionalmente, a presença de uma 2-oxazolidona e de um imidazol é apresentada num intermediário no percurso de metabolismo de Metoprolol em J. Med. Chem., págs. 55-9, Vol. 31, ηδ. 1 (1988) e, é ainda, descrito um tiofurano possuindo uma cadeia lateral de amino álcool ciclizado como um agente anti-cancro na C.A. 102:6544 (1985). Mas, novamente, a presente invenção é completamente diferente destas descrições.

Finalmente, a presente invenção refe.

re-se também a composições farmacêuticas e métodos de utilização para os novos nitro-imidazois aqui descritos.

Sumário da Invenção

A presente invenção é um processo pa ra a preparação de um composto da fórmula (I)

R em que m, R^, e R são como definidos adiante; e Q é

R R

H

N-CH-CH-X

CHR

CHR’ em que X representa cloro ou bromo; que consiste no (1) tratamento de um composto da fórmula

NR

II

em que em que

(CH₂)_nCH₂Cl

R_c representa CH₉-CH-CH₉ ou 6 ² \ / ² n representa 1 ou 2;

Com um composto da fórmula (III)

H em que R^ é como definido adiante;

na presença de K^CO-^ ^ou- Cs2C0^, de preferência, Cs2CO^ quando Rg representa CH2CHCH2 0 num solvente tal como um álcool, de preferência etanol; para se obter um produto de fórmula (IV)

Rn

NO.

' , A ^Λ

CH₂-CH-(0H₂)_m-H0 ^R7 /3 , ¹ R R

IV em que m, R^, R, e R' são como definidos adiante;

e Ργ representa hidrogénio quando Rg representa (CH^J^CHgCl θ Ry representa OH quando Rg representa CH₉CHCH₉;

\l e então, alternativamente, (2)(a) tratamento do produto da fórmula IV com um composto da fórmula HX em que X é como definido anteriormente, para se obter um produto da fórmula (1·^)

Rn

NO.

ch₉-ch-(ch₉) -N-CH-CH-X

1 ^x 2 ^zm , 1

R,

R R’ em que m, R^, R^ R’, Ry e X são como definidos adiante; ou (2)(b) tratamento do produto da fórmula IV em que Ry representa OH ou um composto da fórmula (R₄co)₂o em que R^ é como atrás definido, na presença de piridina e di-metil-amino-piridina para se obter o composto da fórmula (I₂)

e ainda tratamento do composto de fórmula I₂ com um composto de fórmula

HX para se obter um composto de fórmula (1^)

CH₉-CH-CH_O-N-CH-CH-X ^Z I I I

OCR. R R'

II ⁴0 em que R^, R, R', R^ e X

Ij com tri-etil-amina, de solvente, tal com água ou compostos da fórmula (1^) são como definidos adiante.

Pode tratar-se o composto de fórmula preferência, 2,1 equivalentes num solução salina, para se obterem os

NO,

-CHR

CH₉.CH—CH_O-N , 2 7«

O •CHR '4 em que R^, R, R¹ , R^4- são como definidos adiante.

Esta invenção refere-se também ao tratamento, utilizando condições de métodos conhecidos ou análogos de métodos conhecidos, de um composto da fórmula (II)

Λ

RH

M

R R¹

II em que R e R’ são como definidos adiante;

com um composto de fórmula

C1CH₉CH-CH₉2\/ 2 na presença de sódio num solvente para se obter um produto de fórmula (II¹)

Λ /φο

Ν

Η

R R' em que R e R' são como definidos adiante.

A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I)

I

CH₂-CH—(CH₂)_m-Q

R e a um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável;

em que m representa 0 ou 1; R^ repre senta hidrogénio ou alquilo inferior; R representa (1) hidrogénio ou (2) o R^ em que R^ representa H ou 0 em que R^ recr₄ presenta alquilo, arilo ou aralquilo inferior, e Q representa

Λ

4· N 0

F <

R R

H

-f-N-CH-CH-X ou I I R R*

em que R e R' representam independentemente hidrogénio; alquilo inferior; arilo; ou aralquilo;

e X representa halogéneo;

com a condição que m seja 0 ou 1 quando R representa hidrogénio e m seja 1 quando R representa OR^; e ainda com a condição que quando R representa OH então Q não é

H +N-CH-CH-X ou

R R'

CHR

I .

CHR

Esta invenção refere-se também a um método de utilização para a sensibilização de células de tumor hipóxico (aos efeitos letais da radiação) que consiste na administração de um composto da fórmula (!')

Rn

N,

NO,

Ν' ^i,v2 I ch₂-ch-c,h₂-q '

1'

ÍI em que R^ e como atras definido; representa H ou OGR^ em que R^ é como atrás definido e Q’ representa , Â

4n o

H

R R*

H

4-N-GH-GH-X ou

I I

R R'

CHR

CHR em que R, R' e X sao como atrás definidos, em formas de dosagem unitárias.

Esta invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para a sensibilização de células de tumor hipóxico constituída por uma quantidade sensibilizadora de um composto da fórmula 1' como atrás definida em conjunto com um veículo famaceuticamente aceitável.

Por outras palavras, os novos compostos de fórmula I' são adequados como radiosensibilizadores ou quimio-sensibilizadores.

Os novos compostos remanescentes de fórmula I em que R representa OH e Q representa

Λ

-j- N 0

R R' e R^, R, R', X e m são como atrás definidos, são adequados como intermediários para o processo da presente invenção para pre parar radio-sensibilizadores conhecidos e assim formam também uma parte da presente invenção.

Descrição Pormenorizada da Invenção alquilo inferior como aqui utiliza do é um grupo alquilo que contém de um a seis átomos de carbono. Os exemplos adequados incluem metilo, etilo, propilo, buti lo e seus isómeros.

halogéneo é cloro ou bromo.

arilo é feniio nao substituido ou substituido por um ou dois alquilo inferior, halogéneo, tri-flu. oro-metilo, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino, mono-alquilo ou di-alquil-amino e análogos.

aralquilo é um arilo ligado através de um alquilenilo de uma a quatro cadeias de átomos de car bono lineares ou ramificadas.

Considera-se que o substituinte R^ está na posição quatro ou cinco do sistema de anel imidazolil, quando numerado como se segue:

Os compostos da fórmula 1' como atrás definidos são adequados no aumento da sensibilidade das células de tumor à radiação em radioterapia e também para potência rem ou aumentarem os danos nos tumores provocados por agentes quimioterapêuticos.

composto 1' pode formular-se de uma forma apropriada ao tratamento para que está a ser utiliza do numa composição que possui o composto 1' em conjunto com ou em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

composto pode incluir-se numa forma de dosagem tal como pastilha ou cápsula, por exemplo, uma cápsula que inclui componentes de formulação conhecidos tais como um ou vários dos descritos no Exemplo A da patente Norte Americana n2 . 4.241.060, que é aqui incorporado como referência. 0 composto pode também, formular-se para administração in travenosa, por exemplo, numa solução salina de gota a gota.

Quando se utiliza como um agente sen

sibilizador da radiação, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, o composto 1' administra-se a um paciente com um cancro sensível à radiação, antes da irradiação do refe. rido cancro.

composto I', pode, contudo, em mais um aspecto adicional da presente invenção, utilizar-se pa ra a quimio-potenciação de um agente de quimio-terapia por administração do composto 1' a um paciente com um cancro localizado ou metástico.

Regra geral, a administração do composto 1' executa-se antes ou em simultâneo com a administração do agente quimio-terâpeutico, por exemplo, melfalano, ciclo-fosfamida, ou CCNU, isto é, l-(2-cloro-etil)-3-ciclo-hexil-l-nitrosureia.

A actividade dos compostos da fórmula I ' da presente invenção é, geralmente, mostrada pelo método apresentado por exemplo, na Patente Norte Americana n2. 4.631.289, que é aqui incorporado como referência, particularmente nos Exemplos 2 e 3.

composto mais preferencial da presente invenção é N-(2-bromo-etil-2-nitro-lH-imidazol-l-propanamina, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os resultados seguintes são apresentados para os exemplos em que o tratamento é por via intraperi toneal:

rt rt rt o

>

•H £

•H

O O rt a a -H ω += EH rt

O

Dados de Radio-sensibilização nJ

QJ	cO	το	ω
m	a	o5	rt
o	Ή	ín
Q	X	O	hO
	'05	1—1	a
	§	o
		Eh

Cd co ι—I O

O £

o o

rt rt co rt a

ω

X rt

Os processos da presente invenção executam-se, regra geral, como apresentado nos esquemas:

Esquema A

Passo Al

Λ

NH +

M

R R*

C1(CH₉) CH-CH₉2 m _x/ 2

Na solvente inerte

N

ZZ

Rasso A2

Λ

N- Rg +

R R'

Rn

-Ν'

H

NO, k₂co₅ ou

Cs₂C0₅

ONO,

II

III / ⁰ / A

OH₂-OH-(CH₂)_m-NO

R^ / \

R R' IV

Rg representa CH₂-CH—CH₂'o ou (CH₂)_nCH₂01

Ry representa H ou OH.

E, ch₂-ch-ch₂-n-ch-ch-x

Rr

R R' ou alternativamente

trietilamina

E adicionalmente, pode tratar-se o composto da fórmula 1^, quando IV (em que Ry representa OH). Como apresentado no Esquema B que se segue:

Esquema B

Passo A5 o + (r₄co)₂o

CHo-GH-GHn-N 0 \_/

OH _{R R}«

IV em que R^ representa

OH rA!)-^N0? ⁰ ι A¹:

ch₂-ch-ch₂-n o '

OCR

R R’

tri-etil-amina

NO, ch₂-ch-ch₂-n^/| .CHR

CHR

OCR, t!

Passo 1 executa-se, geralmente por dispersão do sódio num solvente inerte tal como benzeno ou tolueno, de preferência, tolueno, à temperatura de refluxo. Ad ciona-se então a 2-oxazolidona da fórmula II durante aproximad mente uma a oito horas, de preferência, quatro horas, aproximadamente à temperatura ambiente, isto é, 2O°-35°C. Adiciona-se depois epicloro-hidrina a aproximadamente -10 - 5°C, de prefeH I CO I rência 60°C, até a TLC mostrar que se obteve o composto da fórmula II' .

Os compostos de fórmula IR quando Rg representa (CH₂) CH₂C1 estão comercialmente disponíveis ou podem preparar-se de uma forma como descrita por R. Dolaby et al em Ann. Pharm. Franc, 15, 565 (1955)·

A₂ trata, geraimente Rg representa ou Cs₂C0^ num solvente

Assim, o passo atrás preparado, II; em que ou (0Η₂)_η0Η₂0ΐ, com K^CO^ um composto,

-(ch₉) ch-ch₉2 η _χ/ 2 prótico tal como metanol, etanol, DMF, DMA ou análogos, de preferência DMF, a aproximadamente 40° a 80°C, de preferência 60?C. Quando Rg representa (CH₂)_mCH-CH₂ então o reagente prefe0 rencial é Cs₂C0^ em etanol. Quando Rg representa (CH₂)_nCH₂Cl então K₂CO₅ ou Cs₂C0^ podem ser preferenciais.

Finalmente, o Passo A^ executa-se, ge ralmente, com ácido brómico a 48$ padrão, comercialmente disponível, como encontrado no catálogo Aldrich ou HBr a 51$ em ácido acético. Podem também utilizar-se soluções equivalentes de HG1.

Trata-se um composto de fórmula IV em que Ry representa OH como mostrado no Esquema B, num solvente, tal como piridina sozinha ou como uma mistura com DMF ou DMA. Adiciona-se (R^CO)₂fí ao composto no solvente na presença de quantidades catalíticas de di-metil-amino-piridina (DMAP) e agita-se a 20-50°C até a TLC mostrar que a reacção se completou normalmente 18 a 24 horas.

Os materiais de partida necessários para o processo descrito nesta invenção estão disponíveis comercialmente ou podem sintetisar-se pelos métodos conhecidos na especialidade.

As variações nos processos da presente invenção são considerados por um especialista normal como dentro desta invenção.

A separação e purificação realizam-se por métodos convencionais.

Todos os exemplos qu.e se seguem ilu£ tram ainda esta invenção e não significam que limitam a invenção.

Preparação 1

3-(Oxiranil-metil)-2-oxazolidinona

Referência: T. Endo et al. Buli, chem. Soc. (Japan) 1969, 4-2 1101.

Aqueceu-se uma mistura de sódio (12,é g, 0,6 moles) em 160 ml de tolueno, ao refluxo. Depois do sódio se ter fundido, removeu-se o calor e agitou-se a mistura, vigorosamente, até arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou -se, então, 2-oxazodidona (44- g, 0,5 mol) e continuou-se a agi tação durante 4,5 horas. Arrefeceu-se a mistura a 0° C e adicionou-se gota a gota uma solução de epicloro-hidrina (78,6 ml, 1,0 mole) em 100 ml de tolueno, a uma velocidade tal que a tem peratura de reacção se manteve inferior a 50° C. Depois de ter minada a adição, aqueceu-se a mistura a 60° C durante 5,5 horas e depois, à temperatura ambiente durante 18 horas. Decantou-se o líquido e concentrou-se para proporcionar um óleo que se destilou para proporcionar 24,66 g do composto desejado,

3-(oxiranil-metil )-2-oxazolidinona (34$); p.e. 100-120°C,

0,05 mm.

Exemplo 1

2-0xazolidinona, 3-/2-hidroxi-3-( 2-nitro-l/R_/-imidazol-l-il)_ propilo/

Triturou-se uma mistura de 2-nitro-imidazol (8,8 g, 78 mmoles) e carbonato de césio anidro (0,90 g, 2,8 mmoles), num pó fino e depois fez-se a suspensão em 180 ml de etanol anidro. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 minutos e depois adicionou-se 3-(oxiranil-metil)-2-oxazolidinona da Preparação 1 anterior (21,1 g, 0,16 moles). Pez-se o refluxo da mistura durante seis horas, arrefeceu-se e filtrou-se para proporcionar 16,3 g (85$) do composto desejado,

2-oxazolidinona, 3-₍/2-hidroxi-3-(2-nitro-l/liy’-imidazol-l-il )propilo/; p.f. 216-218°C.

- 16 —Jl

Exemplo 2

Mono-bromidrato de Alfa-/~/~(2-bromo-etil)amino/metil/-2-nitro -lH-imidazo1-1-etanol

A 0,5 g de 2-oxazolidinona, 3-/2-hodroxi-3-(2-nitro-l/'H_/-imidazol-l-il)propilo/ (2 mmoles) adiei onaram-se 2,5 ml de ΗΒ_ρ a 31%/ácido acético e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos dissolveu-se tudo do Exemplo 2 atrás. Continuou-se a agitação durante 20 ho ras, altura em que se diluiu a mistura resultante com metanol e éter para precipitar o produto. Arrefeceu-se a mistura e fil trou-se para proporcionar 0,78 g de um sólido que se recristalizou a partir de metanol para proporcionar 0,40 g do produto, desejado, mono-bromidrato de alf a-/^-/^- (2-bromo-etil )'amino/metil/-2-nitro-lH-imidazol-l-etanol (54%); p.f. 159-16O°C.

Exemplo 3

2-0xazolidinona, 3-/2-(benzo-il-oxi)-3-(2-nitro-lH-imidazol-l-il )propilo/

A uma mistura de mono-bromidrato de alfa-/ / (2-bromo-etil)-amino/-metil/-2-nitro-lH-imidazol-1-etanol (2,2 g, 86 mmoles), anidrido benzóico (1,98 g, 86 mmoles) e di-metil-amino-piridina (cat.) adicionou-se 36 ml de piridina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrou-se, e fraccionou-se entre clorofórmio e água. Secou-se a camada orgânica (IvígSO^) e concentrou-se num sólido que se recristalizou a partir de metanol para proporcionar 2,73 g do produto desejado, 2-oxazolidinona, 3-/2-benzo -il-oxi)-3-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)-propilo/ (87%); p.f. 143 -147°C (dec.)

Exemplo 4

Mono-bromidrato de benzoato de /Õ£/-/^-/~(2-bromo-etil)amino/-metil-2-nitro-lH-imidazol-l-etanol

Agitou-se uma mistura de 2-oxazoli dinona, /3-/2-(benzo-il-oxi)-3-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)propi lo/ (2,5 g, 69 mmoles) em 25 ml de HBr a 31%/ácido acético durante 18 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com metanol/éter e recolheu-se o precipitado resultante. A recris

talização a partir de metanol proporcionou 2,54 g do produto desejado, /p^tJ~DD(2-bromo-etilamino7-metil-2-nitro-lH-imidazol-l-etanol (77%); p.f. 170-175°C (dec.).

Exemplo 5

3-/2-(2-Nitro-lH-imidazol-l-il)-etil/-2-oxazolidinona

Aqueceu-se uma mistura de 5 g (44 mo les) de 2-nitro-imidazol e 6,1 g de KgCO-^ em 50 ml de DMF a 60° C durante 0,5 horas; adicionaram-se então, 6,61 g (44 moles) de 3-(2-cloro-etil)-2-oxazolidinona e continuou-se a agitação durante 18 horas; a 60°C· Arrefeceu-se então a mistura e concentrou-se. Praccionou-se o resíduo entre OHCl^ e água, secou-se a camada orgânica e concentrou-se num sólido. Cristalizou-se o sólido a partir de etanol para proporcionar 3,5 g (35%) do produto desejado, 3-/2-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)-etil7-2-oxazolidinona; p.f. 1O3-1O4°C·

Exemplo 6

3-/3-(2-Nitro-lH-imidazol-l-il)propil/-2-oxazolidinona

Aqueceu-se uma mistura de 6 g de 2-nitro-imidazol (53 mmoles) e 7,32 g de a 60° C durante

0,5 horas. Adicionaram-se então, 8,6 g (53 mmoles) de 3-(3-clo ro-propil)-2-oxazolidinona (Ann. Pharm. Franc., 13, 565 (1955)) e continuou-se a agitação durante 18 horas a 60°C. Arrefeceu-se então, a mistura e concentrou-se. Praccionou-se o resíduo entre CHCl^ e água, secou-se a camada orgânica e concentrou-se para proporcionar 10,4 g de um sólido que se recristalizou a partir de etanol para proporcionar 5,4 g (42%) do produto desejado, 3-/3-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)-propil7-2-oxazolidinona; p.f. 89-91°C.

Exemplo 7

Mono-hromidrato de H- (2-hromo-etil)-2-nitro-lH-imidazol-etanamlna

A 3,5 g (15 mmoles) de 3-/2-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)-etil-2-oxazolidinona adicionaram-se 30 ml de HBr a 31% / ácido acético e agitou-se a mistura durante 18 horas a 20-25°C. Diluiu-se a mistura com éter e metanol e reco18

lheu-se o sólido resultante. A recristalização a partir de eta nol/água proporcionou 3,0 g do produto desejado, mono-bromidra to de N-(2-bromo-etil)-2-nitro-lH-imidazol-l-etanamina (54%); p.f. 1O3-1O4°C.

Exemplo 8

Mono-bromidrato de N-(2-bromo-etil)-2-nitro-lH-imidazol-l-propanamina

A 1,0 g (4,16 mmoles) de 3-/3-nitro-lH-imidazol-l-il)propil-2-oxazolidinona adicionaram-se 10 ml de HBr a 31% / ácido acético e agitou-se a mistura durante 18 horas a 20-25°C. Diluiu-se a mistura com éter e metanol e reco lheu-se o sólido resultante. A recristalização a partir de metanol/HgO proporcionou 1,22 g do produto desejado, mono-bromidrato de N-(2-bromo-etil)-2-nitro-lH-imidazol-l-propanamina (80%); p.f. 164-168°C (dec).

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de compostos com a fórmula (IV) em que m é 0 ou 1, R₁ é hidrogénio ou alquilo inferior;

Ry é hidrogénio ou OH, R e R' são independentemente hidrogénio alquilo inferior, arilo inferior ou aralquilo;

caracterizado por se tratar um composto da fórmula II”

- 1Q -

II em que R e R' são como definido anteriormente; e R^ é -CH₂-CH-^íH₂ ou -(CH₂)_nCH₂Cl em que n é 1 ou 2;

com um composto da fórmula (III)

Rn o

NO,

III em que R^ é hidrogénio, arilo ou aralquilo;

na presença de K₂CO^ ou CS₂CO₃ para obter um composto da fórmula (IV)

Λ

CH₂-CH-(CH ) —N 0 •NO,

IV

R,

R' em que m, R^, R?, R e R' são como definido anteriormente.

- 2§ Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ^R1 ^N02

CH₂-ÇH-(CH₂)_m-Q» R

I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que m é 0 ou 1; R^ é hidrogénio ou alquilo inferior; 0

R é (1) hidrogénio ou (2) OR^ em que R^ é H ou GR^ em que R^ é alquilo inferior, arilo ou aralquilo; e Q é (1) ι ^Λ—j- N 0

R' (2)

4 N-CH-CH-X ¹ I I

R R'

CHR ou (3)

CHR em que R e R' são independentemente hidrogénio, alquilo arilo ou aralquilo inferior, caracterizado por 1) tratar-se um composto da fórmula (II)

A ,0 NE,

H

R R'

II em que R e R¹ são como definido anteriormente; e Rg é CH₂-CH-CH₂ ou (CH₂)_nCH₂Cl em que n é 1 ou 2;

com um composto da fórmula (III)

NO,

III em que R^ é como definido anteriormente;

na presença de K^CO^ ou CSgCO^ num solvente para obter um com posto da fórmula (IV) —N 0

R R'

IV em que m, R^, R e R’ são como definido anteriormente;

e R? é hidrogénio quando Rg é (CH₂)_nCH₂Cl, ou OH; quando Rg é ch₂ghj;h₂ e alternativamente ainda (2) a) se tratar o composto de fórmula IV com um composto da fórmula HX em que X é halogéneo para obter compostos de fórmu la (Ι_χ)

RO

NO, (CH₂) -N-CH-CH-X | I

R_? RR' em que m, R^, R, R’ e χ são como definido anteriormente; ou (2) b) o composto de fórmula IV em que R^ é OH com um composto da fórmula (R^C0)₂0 em que R^ é alquilo, arilo ou aralquilo inferior;

na presença de piridina e dimetil-aminopiridina para obter um composto da fórmula (I₂) em que R^, R^, R e R são como definido anteriormente e (3)

a) se tratar então o composto de fórmula I2 com o composto de HX em que X é como definido anteriormente para obter um compo£ to da fórmula (1^)

CH₉-CH-CH₉-R-CH-CH-X I, ² I ² I I ³

OCR. R R*

II ⁴0 em que R^, R, R’, R^ e X são como definido anteriormente ou, em alternativa, se tratar ainda 0 composto da fórmula 1^ com trietilamina para obter um composto da fórmula (I4)

R

RO ₂

CHp-CH-CHp i

OCR,

II ⁴0 ^xCHR

R ^X CHR e, se desejado, se converter 0 composto 1-^, I₂, !$ ou 1^ num sal farmaceuticamente aceitável.

_ ₅a _

Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto da fórmula (I)

R

RO 2

CH2-CH-(CH₂)_m-Q

R e um seu sal de adiçãc de ácido farmacologicamente aceitável, em que m é 0 ou 1, R, é hidrogénio ou alquilo inferior,

R é (1) hidrogénio ou (2) OR, em que R, é H ou π em que cr₄

R^ é alquilo, arilo ou aralquilo inferior e Q é (1) +Â /Λ.

(1) em que R e R* são independentemente hidrogénio; alquilo inferior; arilo ou alquilo, ou (2) (2) -J- N-CH-CH-X

R R' em que R e R' são como definido anteriormente e X é halogéneo; ou (3)

CHR (3)

CHR' com a condição de quando m for 0 ou 1 então R é hidrogénio; e com a condição de m ser 1 quando R é OR^ e ainda com a condição de quando R for OH então Q não é , H

-f- NCHCHX ^{T 1} I.

R R ou

CHR

CHR’ em que R e R' são como definido anteriormente, _ 4a _

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por m ser 0 ou 1 e R ser hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindica0

II

CR, ção 3, caracterizado por m ser 1 e R ser OR^ em que R^ é 4 ' em que R e como definido anteriormente.

- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser OH e Q ser

-f-N 0

R'

- 7® Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se ooter 3-/2-hidroxi-3-(2-nitro-lH^Z-imidazol-l-il)propil7-2-oxazolidinona,

¢-,

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter /õ£/-/ /”(2-bromo-etil)amino/metil/-2-nitro-lH-imidazol-l-etanol, benzoato ou o seu mono-bromidrato.

- 10^ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter 3-/2-(2-nitro-lH-imidazol-l-il )etil/-2-oxazolidinona ou 3-/3-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)propil/-2-oxazolidinona.

- llê Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter N-(2-bromo-etil)-2-nitro-lH-imidazol-l-etanamina ou o seu mono-bromidrato ou N-(2-bromo-etil)-2-nitro-lH-imidazol-l-propanamina ou o seu sal mono-bro midrato.

- 12ã _

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para sensibilizar células de tumor hipoxicas, caracterizado por se incorporar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I’) ^E1-C>-^I!02

I

0H₂-ÇH-(0H₂)_m-Q’ ^E5 em que R é H ou θ em que R. é alquilo, arilo ou aralquilo °CR₄ ' ⁴ inferior, R₄ é hidrogénio ou alquilo inferior;

- 26 n-·'

Q' é (1) em que R e R' são independentemente hidrogénio; alquilo, arilo ou aralquilo inferior; ou (2)

H

I /

HCHCHX

R R' em que R e R' são como definido anteriormente ou (3)

CHR

CHR’ em que R e R' são como definido anteriormente, quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

- 133 Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a quantidade eficaz de compostos de fórmula 1' ser uma quantidade sensível a radiação.

- 14ã 27 Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a quantidade eficaz de composto de fórmula 1' ser uma quantidade sensível a quimioterapia.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 25 de Novembro de 1988, sob o número de série 274,209·

Lisboa, 23 de Novembro de 1989 0 AGENTE OFICIAL DA PROPPIEDADE INDUSTRIAL

RESUMO

PROCESSO PARA A SÍNTESE DE NITRO-IMILAZOIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos com a fórmula (IV)