PT92368B

PT92368B - Processo para a preparacao de novas quinuclidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT92368B
Application number: PT92368A
Authority: PT
Inventors: Karl-Heinz Weber; Werner Stransky; Gerhard Walther; Helmut Ensinger; Franz Josef Kuhn; Enzio Muller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1988-11-22
Filing date: 1989-11-21
Publication date: 1995-07-18
Also published as: HUT53102A; NZ231445A; NO894630D0; AU628884B2; NO894630L; US5451587A; IE62328B1; DE58904567D1; IL92377A; DE3839385A1; IE893712L; ZA898858B; CA2003422C; FI91637B; FI895531A0; NO172801B; EP0370415B1; JPH0686449B2; AU4540389A; US5508405A

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novas quinuclidinas, ao processo para a sua preparação e à sua utili sação como medicamentos.

As novas quinuclidinas correspondem à fórmula geral (0H₂)_n-X-R

na qual

R representa alquilo, alcenilo ou alcinilo;

X representa oxigénio ou enxofre e n tem os valores 0, 1 ou 2, eventualmente na forma dos seus racematos, dos seus enantiómeros, dos seus diastereómeros e das suas misturas, bem como eventualmente ao seus sais de adição de ácido farmacologicamen te aceitáveis, assim como também aos seus sais quaternários.

Como grupos alquilo no âmbito da pr£ sente invenção são preferidos radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo, bem como também os seus isómeros de cadeia ramificada como por exemplo isopropilo, isobutilo, t-butilo, etc; entre os grupos alcenilo são preferidos radicais alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 6 átomos de carbono - como por exemplo propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo - com uma dupla ligação, e entre os grupos alcinilo são preferidos radicais alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 6 átomos de carbono, como por exemplo propinilo, butinilo e pentinilo - com uma tripla ligação. São preferidos os radicais alcenilo e alcinilo nos quais a dupla ligação ou a tripla ligação, respetivamente, estão em posição terminal.

Os compostos de fórmula geral I preferidos são aqueles nos quais X representa oxigénio, n é 0 ou leo substituinte (CE^^XR está na posição 3 e representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, ou um grupo alcinilo com 3 a 4 átomos de carbono.

Alguns compostos de fórmula geral são já conhecidos. Assim L. Stotter et al descrevem em Heterocycles, vol 25 (1987) págs. 251 e seg. os éteres metílicos, etílico e alílico da quinuclidina substituídos na posição 3.

Da Helvetica Chim. Acta vol 57 (1974) págs 2339 θ seg., é conhecido o 4-metil-tioéter da quinuclidina. Os autores não reve lam a utilisação desta substância como medicamento. É igualmen te conhecido o éter 3-metiletílico, bem como também o tioéter

3-metiletílico.

Os compostos de fórmula geral I poder ser sintetisados por analogia com os processos descritos por Stotter. Partindo-se das hidroxi-quinuclidinas ou das mercapto-quinuclidinas bloqueadas no azoto obtêm-se os compostos de acordo com a invenção por eliminação do protão com bases fortes e, em seguida, a reacção com um reagente de alquilação de fórmula geral Y-R, na qual R é definido como anteriormente e Y representa um grupo dissociável facilmente eliminável - como por exemplo halogénio, p-toluenosulfonato, etc. A reacção é realisada em dissolventes orgânicos inertes, polares, como por exemplo dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, etc. Enquanto que a eliminação do protão e a transformação do composto de hidroxi num sal metálico são realizadas de preferência à temperatura ambiente ou a temperaturas moderadamente elevadas, realisa-se a subsequente alquilação de preferência por arrefecimento com gelo. Depois de realisada a reacção o grupo de bloqueio é eliminado e o composto é eventualmente transformado nos seus sais de adição de ácido ou em compostos quaternários, sendo as condições de reacção para o efeito conhecidas, e sendo os compostos quaternários preferidos o metaiodeto e o metabrometo.

Os reagentes preferidos para a eliminação do protão são hidreto de sódio, amida de sódio, ou alcoolatos alcalinos como por exemplo t-butilato de potássio.

Os compostos de acordo com a invenção - consoante a posição da cadeia lateral - possuem 1 ou 2 centros quirálicos. A separação dos racematos pode ser realisada segundo métodos conhecidos, como por exemplo por processos de separação cromatográfica ou por cristalização, eventualmente com utilisação de substâncias auxiliares quirálicas ou proquirálicas. Como alternativa a síntese pode ser realisada a partir de compostos de partida ópticamente activos.

Wolfgang Eckert et al descrevem em Helvetica Chimica Acta, vol 57 (1974) 2339 um processo para a preparação dos tioéteres da quinuclidina, que se presta sobretudo para a síntese dos derivados na posição 4.

A preparação das hidroxiquinuclidinas ou mercaptoquinuclidinas de fórmula geral I, apropriadas como compostos de partida, em que X representa oxigénio ou en- õ -

xofre e R representa hidrogénio, realiza-se de acordo com processos de analogia conhecidos por si, como estão descritos por exemplo por K. B. Shaw, Canadian Journal, of Chemistry, vol 43, 3112 (1965) e na Especificação DE-OS 1 938 546. A reacção aos correspondentes tioéteres é realizada frequentemente - partindo-se dos mercaptanos - mesmo em solução fracamente alcalina, ver A. Schõberl e A. Wagner em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Estugarda (1955) págs 93 e seguintes, podendo prescindir-se dos grupos de bloqueio necessários no caso dos éteres oxigenados).

Os compostos de fórmula geral I possuem importantes propriedades farmacológicas. Assim, os compo tos em estudos de ligação mostram afinidade com receptores mu carínicos e GTP-Shifts muscarino-agonistas (GTP = trifosfato de guanosina). (Birdsall, E.C. Hulme and I.M. Stockton

1984 in T.I.P.S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Elsevier p. 4-8).

Os estudos de ligação a receptores foram realizados de acordo com a seguinte fonte de literatura /Ã. Closse, H. Bittiger, D. Langenegger und A. Wahner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 372 - 377 (1987 Quadro A: Estudos de ligação a receptores

Radioligante; iodeto de L( + )cis-₍/2-metil-^>H7-N,N,N-trimetil-1,3-dioxolano-4-metanoamónio NET-647, Firma NEN (New England Nuclear DU PONT).

Orgão; córtex cerebral (ratazanas)

Quadro A:

Exemplo R Ki /nLíol/l/

1	-ch₂-g=ch	159
3	-ch₅	8300
4	-c₂h₅	410
2	-nG,H^	220

A

Uo modelo de ensaio farmacológico re velou-se in vitro e in vivo uma acção colinomimética. Assim, por exemplo, o fumarato de 3-(2-propiniloxi)-l-azabiciclo/2.22/octano, numa dose de 3 mg/kg i.v. apresentou no electroencefalograma (EEG) do coelho desperto uma reacção Arousal típica de colinomiméticos.

Como agonistas muscarínicos (colinomiméticos) as substâncias são apropriadas para a terapia de doenças para uma disfunção do sistema colinérgico.

Devido a estas propriedades farmacológicas os compostos são apropriados por exemplo para o tratamento das seguintes doenças: Morbus Alzheimer, demência senil, perturbações cognitivas, e também podem ser utilizados os compostos para melhoramento do poder de memória.

Os compostos quaternários de fórmula geral I prestam-se em particular para a utilização periférica, por exemplo para o tratamento de glaucoma.

Ds compostos de fórmula geral I poden ser administrados isoladamente ou em combinação com outras subs tâncias activas de acordo com a invenção, e também eventualmente em combinação com outras substâncias farmacologicamente activas, por exemplo com um bloqueador colinérgico periférico, com activadores cerebrais. As formas de aplicação apropriadas são por exemplo comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, sucos, emulsões ou pós dispersíveis. Os comprimidos correspondentes podem ser preparados por exemplo por mistura da ou das substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fosfa to de cálcio ou lactose, dispersantes como fécula de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amidos ou gelatina, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco, e/ou meios para a produção de umeefeito de depósito, como por exemplo carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose, ou polivinilacetato,

Os comprimidos também podem ser constituídos por várias camadas

Analogamente, as drageias podem ser obtidas por revestimento de núcleos preparados analogamente aos comprimidos com meios utilizados correntemente na cobertura de drageias, por exemplo com colidon ou goma-laca, goma >rv« arábica, talco, dioxido de titânio ou açucares. Para a produção de um efeito de depósito ou para o impedimento de incompatibilidades o núcleo também pode ser constituido por várias ca madas. Do mesmo modo também o revestimento da drageia, para produção de um efeito de depósito, pode consistir em várias ca madas, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares já men cionadas acima para os comprimidos.

Os sucos das substâncias activas de acordo com a invenção, ou de combinações de substâncias activas, podem conter adicionalmente ainda um edulcorante, como por exemplo sacarina, ciclamato, glicerina ou açucares, assim como meios para melhoramento de paladar, por exemplo aromatisantes tais como baunilha ou extracto de laranja. Podem também conter ainda agentes auxiliares de suspensão ou espessantes, como carboximetilcelulose de sódio, humectantes, por exemplo produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno ou substâncias estabilisadoras, como p-hidroxibenzoatos.

As soluções injectáveis são preparadas de forma corrente, por exemplo por adição de conservantes, tais como por exemplo p-hidroxibenzoatos, ou estabilisadores como por exemplo sais alcalinos do ácido etilenodiaminotetracé. tico, e são embalados em frascos para injecções ou ampolas.

As cápsulas contendo uma ou mais substâncias activas ou combinações de substâncias activas podem ser preparadas por exemplo misturando-se a substância acti va com veículos inertes, tais como lactose ou sorbite, e embalando a mistura em cápsulas de gelatina.

Os supositórios apropriados são preparados por exemplo por mistura com substâncias veiculares apropriadas para o efeito, como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os seus derivados.

A dose individual terapeuticamente eficaz situa-se num intervalo entre 1 e 100 mg.

Os exemplos adiante ilustram a presente invenção, sem todavia a limitarem no seu âmbito:

Exemplos de formulações farmacêuticas.

- 6 Α) Comprimidos Por comprimido

substância activa	80	mg
lactose	140	mg
fécula de milho	240	mg
polivinilpirrolidona	15	mg
Estearato de magnésio	5	mg

480 mg

A substância activa finamente moída, a lactose e uma parte da fécula de milho são misturados entre si. A mistura é crivada, humedecendo-se para o efeito com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassa-se, granula-se em meio húmido e seca-se. 0 granlado, o resto da fécula de milho e o estearato de magnésio são crivados e misturados entre si. A mistura é comprimida na forma de comprimidos de tamanho e forma apropriados.

Por comprimido

B) Comprimidos

substância activa	60	mg
fécula de milho	190	mg
lactose	55	mg
celulose microcristalina	35	mg
polivinilpirrolidona	15	mg
carboximetilamido de sódio	23	mg
estearato de magnésio	2	mg

580 mg

A substância activa finamente moíd^ uma parte da fécula de milho, a lactose, a celulose microcristalina e a polivinilpirrolidona são misturadas entre si, a mi_s tura é crivada e, conjuntamente com o resto da fécula de milho e água, é convertida num granulado que é seco e crivado. Adiciona-se a este granulado o carboximetilamido de sódio e o estearato de magnésio, mistura-se e comprime-se a mistura na for ma de comprimidos de tamanho apropriado.

G) Ampolas

substância activa 25 mg cloreto de sódio 10 mg água bidestilada q.b. até 1,0 ml

Preparação:

A substância activa e o cloreto de

sódio são dissolvidos em água bidestilada e a solução é embala da em ampolas esterilisadas. D) Gotas
substância activa	5,0 g
p-hidroxibenzoato de metilo	0,1	g
p-hidroxibenzoato de propilo	0,1	g
água desmineralisada q.b. até	100,0	ml
Preparação:

A substância activa e os conservantes são dissolvidos em água desmineralisada e a solução é filtrada e embalada em frascos de 100 ml cada um.

Exemplo 1

3-(2-propiniloxi)-l-azabiciclo/2.2.27oetano

14,1 g (0,1 mole) de complexo 3-hidroxi-l-azabiciclo^2.2.2/octano-borano são transformados no sal de sódio em 140 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, com 4 g de dispersão de hidreto de sódio (a 60% em óleo). Depois de terminada a libertação de hidrogénio a mistura reactiva é misturada, mediante arrefecimento por gelo, com uma solução de 14,28 g (0,12 mol) de brometo de propargilo em 10 ml de tolueno, agita-se 3 h à temperatura ambiente e depois da adição de 5 ml de etanol concentra-se em vácuo num evaporador rotativo. 0 resíduo é repartido entre solução a 10% de cloreto de sódio e éter. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e é evaporada. 0 óleo castanho-escuro que fica como resíduo é tomado com 75 ml de tetrahidrofurano e 15 ml de acetona. Na solução assim ohtida adicionam-se gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, 30 ml de ácido clorídrico 4N (libertação gasosa). Deixa-se prosseguir a reacção à temperatura ambiente ainda durante lhe depois elimina-se o dissolvente orgânico por destilação. 0 resíduo é diluido com um pouco de água e é extraído sucessivamente com éter de petróleo (4O-6o°C) e éter. A fase aquosa é alcalinisada com solução a 40% de carbonato de sódio e é extraida com éter. A solução em éter é seca com sulfato de sódio anidro e é concentrada. Obtêm-se 6,9 g (41,8% do rendimento teórico) da base 3-(2-propiniloxi)-l-azabiciclo/2,2,2/octano, que é transformada no fumarato com um equivalente de ácido fumárico (pf. 13S-14O°C; em etanol/éter).

^G1O^H15^{NO x C}4^H4°4 (281,31) calculado: C 59,77 obtido: 59,86

H 6,81 N 4,98 6,76 4,95 ¹H NMR (CH^OD): 6 6,66 (s, 2H, PU C = 0 CH); 4,25 (d, 2H, J = 3 Hz, 0CH₂); 4,11 (m, IH, OGH); 3,67 3,12 (m, 6H, 3 NCH₂); 2,93 (t, IH, J = 3 Hz, =CH); 2,46 - 1,70 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂-).

Analogamente foram preparados:

Exemplo 2

3-(n-propiloxi )-l-azabiciclo/2,2,2/octano

Pf. 120-12l°C (CH^CN), fumarato

A substância, de acordo com a microanálise e espectro RMN, con tém 1,5 mole de ácido fumárico.

C H NO x C H 0 (343,38) calculado: C 55,97 H 7,34 N 4,08 obtido: 55,67 7,51 4,09 o _

Exemplo 3

3-metoxi-l-azabiciclo/2,2,2/octano

Pf. 72-74°C (acetato de etilo/éter), maleato

A substância, de acordo com a microanálise e o espectro W, contém 1,5 mole de ácido maleico.

C₈H₁₅N0 x 1,5 C₄H₄O₄ calculado: C 53,66

53,33 (315,33)

H 6,73 N 4-,83 6,71 4,44

Exemplo 4

3-etoxi-l-azabiciclo₍/2,2,2/oetano pf. 96 - 98° C (Acetona/Éter), Malenato

C_gH_1?NO x C₄H₄0₄ (271,33) calculado: C 57,55 H 7,80 II 5,16 obtido: 57,40 8,01 5,18 ^ΣΗ IIMP (CD^OD): á 6,23 (s, 2H, MA = CH); 3,55 (qu, 2H, J = 7 Hz, OCH₂): 3,98 - 3,08 (m, 7H, 3

N-CH₂, 1 CHO); 2,43 - 1,68 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂).

Exemplo 5

3-aliloxi-l-azabicilo/2,2, 2/octano

p.f. 129 - 132° C (Metanol/Éter), Fumarato ^C1O^H17^{ITO x G}4^H4°4 <²⁸⁵’⁵⁵) calculado: C 59,35 H 7,47 'II 4,94 obtido: 59,19 7,64 5,03 ^ΖΗ 1IMR (CD^OD): έ 6,66 (S, 2H, PU = CH); 5,90 (m,

1H, =CH); 5,21 (m, 2H, =CH₂); 4,03 (m, 2H, OCH₂);

4,14 - 3,09 (m, 7H, 3 N-CH₂); 2,45 - 1,69 (m, 5H,

-ch₂-ch-ch₂-).

Exemplo 6

Dissociação do racemato de 3-(2-propiniloxi)-l-azabiciclo/2

2,27octano

a) Fumarato de ( + )-3- (2-propiniloxi )-l-azabiciclo_z/2,2,2/octano g (96,82 mmole) de 3-(2-propiniloxi )-l-azabiciclo/2,2,2/octa no base e 18,22 g (48,41 mmole) de (-)-L-tartarato de dibenzoilo monohidrato são dissolvidos em 160 ml de acetonitrilo, mediante aquecimento. Por recristalização múltipla obtém-se o cor respondente tartarato de dibenzoilo de pf. 149-15O°C (com decom posição).

ZP7_D - 43,1° (o = 1; h₂0) sal assim obtido é dissolvido num pouco de água, é alcanilisado com solução aquosa a 40# de carbo nato de potássio e extrai-se 2 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e são secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. Do óleo incolor assim obtido dissolvem-se num pouco de etanol 0,8 g (4,9 mmole) e 0,56 g (4,9 mmole) de ácido fumárico. Por adição de éter obtém-se o composto de titulo.

pl. 145 - 147°C.

Z'”í7_D + 35,2° (c = 1; H₂0) calculado: 59,77 C 6,81 H 4,98 N obtido: 59,75 G 6,99 H 5,15 N

b) Fumarato de (-)-3-( 2-propiniloxi )-l-azabiciclo₍/2,2 ,g7octano

As águas-mães descritas em a) são concentradas e transformadas na base.

g (0,048 mole) da base e 9,11 g (0,024 mole) de (2)-D-tartarato de dibenzoilo monohidrato são dissolvidos em acetonitrilo. por analogia com a) obtém-se o tartarato de benzoilo (Fp: 145 - 150°C Z ⁺ 43,4° (c = 1;

H₂0)) e a partir deste 2,1 g do composto de título de pf. 145 - 147° C.

dJ, - 35° (c = 1; H₂0) calculado: 59,77 C 6,81 H 4,98 N obtido: 59,79 G 7,05 H 4,97 W

Exemplo 7

7>- (2-butiniloxi )-l-azabiciclo/2,2, 2/octano pf. 131 - 132° C (Acetonitrilo), Fumarato ^C11^H17^{NO x C}4^H4°4 (295,34) calculado obtido:

C 61,00 60,92

H 7,17 N 4,74 7,40 4,70

Exemplo 8

3-(2-metil-propiloxi)-l-azabiciclo/2,2,2/octano pf. 12o - 122°C (metanol/éter), fumarato

A substância, segundo a microanalise e 0 espectro RMN, contém 1,5 mole de ácido fumárico.

^11^21^0 x 1,5 C^H^O^ calculado: C 57,13 obtido: 57,48 (357,41)

H 7,61 N 3,92 7,66 4,10

Exemplo 9

3-metoximetil-l-azabiciclo/2,2,2/octano pf. 133 - 136°C (Etanol/Eter), Fumarato C_gH₁₇N0 x C₄H₄0₄ (271,32) calculado: 0 57,55 H 7,80 N 5,15 obtido: 57,20 7,87 5,12

Exemplo lp

3-et oximetil-l-azabicicΙσ,/2,2,etano pf. 73 - 77°C (Etanol/Eter), Fumarato ^C1O^H19^{NO x} £4^-4^4 ^x (303,36) calculado obtido:

C 55,43 55,15

H 8,31 N 4,62 8,19 4,52

Exemplo 11 (2-propiniloximetilj-l-azabiciclo/^,2,£7octano pf. 88 - 90°C (acetonitrilo), oxalato

A substância cristalisa com 1,5 mole de ácido oxálico. ^C11^H17^{KO X 1,5 c}2^H2°4 (514,32) calculado: obtido:

C 53,50 H 6,41 1T 4,46 53,67 6,66 4,59

Exemplo 12

3-alilmercapto-l-azabiciclo/2,2,£7^oc^^ano

2,86 g (0,02 mole) de 3-mercapto-l-azabiciclo/2,2,27octano são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida e, sob atmosfera de azoto e por adição de 2,24 g (0,02 mole) de t-butilato de potás sio, transforma-ae no sal de potássio. Em seguida adicionam-se, mediante agitação e arrefecimento por gelo, 2,42 g (0,02 mole) de brometo de alilo. A mistura reactiva é agitada à temperatura ambiente durante 45 min, é acidificada com ácido clorídrico diluído e é concentrada em vácuo. 0 resíduo é dissolvido num pouco de água, é alcalinisado com solução a 40# de carbonato de po tássio e é extraída com éter. A fase orgânica é seca e evaporada. Uma solução metanólica no resíduo é filtrada através de uma coluna de sílica-gel. Depois da evaporação do dissolvente obtêm -se 2,9 g da base bruta que é transformada no oxalato. pf. 90 - 92° C (Acetonitrilo/eter) ^C1O^H17^{NS x 1,5 C}2^H2°4 (518,38) calculado: C 49,04 H 6,33 M 4,10 S 10,07 obtido: 48,89 6,42 4,44 10,21

Exemplo 13

3-etilmercapto-l-azabiciclo/2,2,2/octano pf. 101 - 102° C (Acetonitrilo/Eter), Oxalato

C_gH₁₇MS x 1,5 C₂H₂0₄ (306,37) calculado: C 47,05 H 6,58 N 4,57 S 10,47 obtido:

47,16

6,92

4,70

10,63

Exemplo 14 (- )-3-(propiniloxi)-l-azabiciclo/2,2,2/octano

Uma suspensão de 12,72 g (0,1 mole) de (R)-3-quinuclidinol /(Lite. B. Ringdahl et al, Acta Pharma Sueg. 16, 281 e seg.

(1979)_7 ^em 200 ml de tetrahidrofurano absoluto é misturada, sob atmosfera de azoto e mediante agitação, a 0° C, com 100 ml de uma solução 1 molar de complexo borano/tetrahidrofurano. A solução reactiva é agitada ainda continuamente 1 h à temperatura ambiente e em seguida é evaporada em vácuo. 0 resíduo oleoso é repartido entre cloreto de metileno e solução saturada de cio reto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. A resina que fica como resíduo é levada a cristalisar com ciclohexano. Obtêm-se 12 g (85,1% do rendimento teórico) do complexo (R)-3-quinuclidinol-borano;

pf. 186 - 189° C (decomposição).

Ror reacção com brometo de propargilo, analogamente ao exemplo 1, obtém-se (-)-3- (2-propiniloxi )-l-azabiciclo_i/2,2,2/octano . A base bruta é purificada por destilação /pe. 121° C/20 milibar/ e é transformada no fumarato ácido. Para o efeito dissolve-se a base com um equivalente de ácido fumárico em metanol e faz-se precipitar o sal por adição de éter.

pf. 149 - 151°C; //^3 - 36,3° (c = 1; H₂0)

Exemplo 15 (4 )-3-(propiniloxi)-l-azabiciclo/2,2,2/octano

Partindo-se (S)-3-quinuclidinol obtém-se o composto de título analogamente ao exemplo 14, na forma de hidrogenofurmarato. pf. 149 - 151°C; /^/7^3 + 36,5° (c = 1; H₂0).

Exemplo 16 (- )-3-etoxi-l-azabiciclo/2,2,2/octano

É obtido analogamente ao exemplo 14, a partir de (R)-3-quinuclidinol e de iodeto de etilo.

pf. 148 - 149°C; - 27,2^U (c = 1; H₂0)

Ο_θΗ_ιγΝΟ x C₄H₄O₄ (271,32) calculado: obtido:

C 57,55 H 7,80 M 5,16

57,61 7,96 5,29 enantiómero de rotação (+) é obtido de forma correspondente, a partir de (S )-3-qu.inuclidinol.

pf. 148 - 149°C; + 27,4° (c = 1; H₂0)

Claims

REIVINDIC AÇÕES

- lê Processo para a preparação de uma nova quinoclidina de fórmula geral I na qual

R representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono, um radical alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono;

X representa oxigénio ou enxofre, n é 0, 1 ou 2, eventualmente na forma dos seus racematos, dos seus enantiómeros, dos seus diastereómeros e das suas misturas, assim como dos seus sais de adição de adido farmacologicamente aceitáveis bem como também dos seus sais quaternários, com excepção de 3-metoxi-, 3-etoxi-, 3-aliloxi-, 4-metiltio-, 3-metoxietil- e 3-metiltioetil-l-aza-biciclo_z/2,2 ,Z7°ctano , caracterizado pelo facto de se remover o protão num composto

de fórmula geral

N (οη₂)_π-χ-η na qual n e x são definidos como anteriormente e Z representa um grupo de bloqueio (no caso de X representar enxofre pode prescendir-se do grupo de bloqueio Z) e se fazer reagir em seguida com um agente de alquilação de fórmula

Y-R na qual R é definido como anteriormente e Y representa um grupo facilmente dissociável, em seguida se dissociar o grupo de bloqueio e evtnualmente se transformar no seu sal de adição de ácido ou num sal quartenário, e/ou eventualmente se separar nos seus compostos opticamente activos.

- 2â Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fór mula I nos quais, X representa oxigénio, n é 0 ou 1, e

R representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou um grupo alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, eventualmente na forma dos seus racematos, dos seus enantiómeros, dos seus diastereómeros e das suas misturas, bem como dos seus sais de adi ção de ácido farmacologicamente aceitáveis, bem como também dos seus sais quaternários.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando prepa rado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares e/ou subs tâncias veiculares galénicas correntes.