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PT90127B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos Download PDF

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PT90127B
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alkyl
carbon atoms
represent
hydrogen atom
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PT90127A
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PT90127A (pt
Inventor
Engelbert Ciganek
Leonard Cook
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
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Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of PT90127A publication Critical patent/PT90127A/pt
Publication of PT90127B publication Critical patent/PT90127B/pt

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Description

REQUERENTE: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY, norte-americana, com sede em Barley Mill Plaza, Building 25, Wilmington, Estados Unidos da América.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS COM ACÇÃO ANALGÉSICA QUE CONTEM 4-ARIL-4-PIPERIDIN0 (OU PIRROLIDINO OU HAXA-HIDROAZEPINO)-CARBINÚIS OU OS SEUS ANÃLOGOS HETEROClCLICOS .
INVENTORES: Engelbert Ciganek e Leonard Cook.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Estados Unidos da América, em 28 de Março de 1988, sob o n2. 174,356.
INPI. MOO 113 RF 1B732
c.
Ε. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
COM ACÇÃO ANALGÉSICA QUE CONTÊM 4-ARIL-4-PIPERI0IN0 (OU PIRROLIDINO OU HEXA-HIDROAZEPINO)-CARBINOiS OU OS SEUS ANÁLOGOS HETE ROCÍCLI COS'
Memória Descritiva
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos para tratar a dor utilizando 4-ari1-4-piperidino-carbinóis e os seus analogos heterocTclicos e certos piridinocarbinóis secundários e os seus análogos heterocTclicos que são compostos novos. A presente invenção também se refere a novos pirrolidinocarbinois e hexa-hidroazepino-carbinóis, que são utilizáveis no tratamento da dor. Os novos compostos são uteis tam bém como agentes antidrepressivos e, em alguns casos, como agentes anoréti cos.
An tecedentes,incl uindo conhecimentos técnicos anteriores tratamento da dor aguda ou moderada é um desafio médi co difícil e em alguns casos sem sucesso. A morfina e outros analgésicos opiáceos são frequentemente utilizados para o tratameji to da dor aguda severa, mas o desenvolvimento de tolerância, a dependência física e psíquica e os efeitos secundários narcóticos potencia 1 mente graves limitam a utilização no tratamento da dor
-2crõni ca .
Os agentes analgésicos anti-inflamatÕrios nao possuem a eficácia analgésica forte dos analgésicos opiáceos e produzem o_u tros efeitos secundários graves, incluindo hemorragias gastrointestinais e erosão gástrica que limita a sua utilidade no tratamento da dor aguda crónica.
Os fármacos anti depress i vos tricTclicos são, ocasionalmeji te, utilizados como auxiliares no tratamento da dor crónica associada com doenças drepessivas, mas falta-lhes a potência analgésica mais forte dos fármacos próximos da morfina e produzem efeitos secundários potencialmente graves (A. G. Gilman, et al.;
Goodman and Gilman's,The Pharmacological Basis of Therapeutics ,
Seventh Edition, Macmillan Publishing Co., New York, 1985). Enquanto os antidepressivos tricTclicos não são considerados como agentes analgésicos primários, pensa-se que estes modelam a tran£ missão da dor através das alterações na reabsorção da serotonina ou da norepinefrina no cérebro (S. Butler; Adv. Pain Res. Tfter.;
7, 1984; p. 173-197.
Os compostos da presente invenção exibem uma actividadéa na 1gésic de forte a moderada nos murganhos, ratos e cães. Ao contrário dos analgésicos opiáceos não têm actividade ao nível dos recepto res mi η, capa, delta ou sigma do cérebro. Estudos em animais mostraram que os compostos não possuem propriedades depressivas respiratÕrias dos analgésicos relacionados com os narcóticos. Ao contrário, os analgésicos anti-infl amatõri os não inibem a activj_ dade de prostaglandines-sintetase ou mostram efeitos anti-infla-3c.
matÕrios in vivo. A semelhança dos antidepressivos tricfclicos, inibem a reabsorção da serotonina, da norepinefrina e/ou da dopa mina nas preparações de cérebro de rato. Contudo, as doses anaj_ gesicas dos compostos da presente invenção não são acompanhadas de efeitos anticolinergicos secundários, sedação ou outros sinais de diminuição motora observados com antidepressivos tricfclicos. Muitos dos 4-ari1 piperidinocarbinóis da presente invenção, como representado pela fórmula geral Ia, a seguir, são conhecidos por possuírem actividade antidepressiva. Estes compostos e os métodos para a sua preparação estão descritos por Ciganek, na patente de invenção norte-ameri cana n<? 4 485 109 , requerida em 27 de Novembro de 1 984, cuja descrição aqui é incorporada como referéji cia.
Ia na qual
a) R.j representa uni atomo de Hidrogénio ou um grupo alquilo comportando de 1 a 12 ãtomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 ãtomos de car bono ou benzilo;
b) R^ e Rg representam, cada um, independentemeji te , um átomo de hidrogénio ou um grupo alquj_ lo inferior com 1 a 4 ãtomos de carbono; R^ e
-4R2> considerados conjuntamente, representam uma ponte alquilénica eventua1 mente ramificada comportando de 3 a 4 átomos de acrbono; ou R2 e R^ representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilénica eventualmente ramificada com portanto 3 a 6 átomos de acrbono;
c) R^ representa
1) um grupo fenilo ou 2-naftilo comportando eventualmente 1 ou 2 substituintes , iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de flúor ou cloro ou grupos alqu^ lo, perf1uoroalqui1 o, alcoxi, ariloxi , alquil-tio, aril-tio, perf1uoroa1coxi , perf1uoroa 1qui1 -1io ou dia 1qui1amino, com portando os grupos alquilo e alcoxi um a 12 átomos decarbono e os grupos arilo comportanto 6 a 12 átomos de acrbono;
2) 2-,3-, ou 4-bifenilo ou 2-, 3- ou 4-bifenililo, comportanto dstes dois grupos aro máticos um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de flúor ou cloro ou grupos alquilo, perfluo roalquilo, alcoxi, ariloxi, alquil-tio, aril-tio, perf1uoroa1coxi , perf1uoroa1qui1 -tio ou dialquilamino, comportando os dos grupos alquilo e alcoxi um a doze átomos de carbono e os grupos arilo seis a doze áto-5-
mos de carbono;
3) 2-pirrolilo comportando facultativamente de um a três substituintes representados por grupos alquilo inferior com um a quatro átomos de carbono;
4) 2-, 3-, ou 4-piridilo; ou
5) 2-tienilo comportando na posição 5 um su bstituinte (grupo alquilo inferior com um a quatro átomos de carbono);
d) Rg e Rg representam, cada um, independentemejn te, grupos alquilo com um a doze átomos de ca_r bono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carb£ no ou Rg e Rg representam, considerados conju£ tamente, uma ponte alquilenica facultativamente ramificada comportando 3 a 11 átomos de car bono, com a condição de R^ não representar um grupo £-t-buti1feni1 o ou 2'-bifeni1i1 o quando Rp ^5 e ^6 representarem um grupo metilo e R^ e Rg representarem um átomo de hidrogénio.
A presente invenção também se refere a ésteres dos piperidi nocarbi nõi s referidos, com ácidos mono ou dicarboxílicos alifãticos,com 1 a 8 átomos de carbono, a sais de amina dos referidos piperidinocarbinóis com ácidos inorgânicos compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico e a N-oxidos dos referidos piperidi-6nocarbi noi s.
Além das referências citadas na memória descritiva da pa_ tente de invenção norte-a me ri cana n9 4 485 109, as referências seguintes parecem ser particularmente pertinentes.
A patente de invenção norte-ameri cana n? 3 108 111 de Stern et al., registada em 22 de Novembro de 1963, descreve compostos de piperidino, utilizáveis como agentes supressores da tos se e como analgésicos, de fórmula geral
na qual
X representa um grupo fenilo;
Y representa um grupo hidroximeti 1 o CCF^QK}*,* Fiidrc) xietilo ou hidroxipropi1 o, alQ representa um grupo alquilénico de cadeia linear ou ramificada comportando atê seis ãtomos de carbono e
R representa:
a) um grupo alcóxi comportando atê seis ãtomos
-7· carbono, ou
b) um grupo ariToxí, ou
c) um grupo aralcoxi, ou
d) um grupo comportando um átomo de oxigénio heterocTcli co, ou
e) um grupo arilo, ou
f) um resTduo fie te rocTc 1 i co comportando um átomo de azoto básico (p. ex., piridina, piperdina, morfolina, piperazina) ou
g) um grupo aicoxi comportando ainda um substituiji te oxigenado, tal como um grupo hidroxi, etoxi ou fenoxi.
A patente de invenção norte-americana n° 3 080 372 ida JANSSEN, registada em 5 de Março de 1963, descreve compostos com utilidade farmacêutica de fórmula geral
II
ArCCCH2In-N
X
A r.
-8t
L na qual:
R representa um grupo hidróxi (alquilo inferior) , entre outros;
X representa um átomo de hidrogénio ou um gru po me ti 1 o ;
n é igual ou maior que 2 e menor que 5.
A patente de invenção J5,91 06-460-A descreve comoostos antifúngicos e analgésicos de formula geral
q-ch2ch2n
na qual:
R-j e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro ou cicloalquilo inferior;
Q representa um grupo -CO-, -CH(OH)-, ou -0-ra d i c a 1 ;
N Z representa, entre outros, um grupo de fórmula geral
-9representa um grupo fenilo Insubstituido ou halogenado ou piridilo;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gnj po carboxilo protegido, carbamoTlo ou hidro xi- a 1q ui 1 o 1n feri or.
A patente de invenção belga n<? 775 611 descreve as 1-(3,3 -difenil-l-propil)-4-ari1piperidinas como agentes analgésicos, espasmolíticos e agentes anti-tussicos de formula geral
PFi
Ph' \ X
C(ÍCET9Ctí.9N / 2 2 \
na qual
Ar representa um grupo fenilo;
R representa, entre outros, um grupo CH^OR;
R-j representa um grupo alquilo Cj_4<
Na literatura têm sido descritos diversos niperidinocarbinõis secundários do tipo aqui referido. Representativos destas referências são M.A. Iorio et al., Tetrahedron , 4983 (1971J; F.
(.
Bergel et al., £. Chem. Soc. , 26 , (1 944) ; A. D. MacDonald et al.
B ri t £. Pharmacol . , ( 1 946 ); A. L. Morrison et al., £. Chem.
Soc. , 1467, (1950); H. Lagi et al., Heiv. Chim. Acta , 7,2489 (1949); U. Bondesson et al., Drug Metab. Dispôs., 2» 376 (1981); U. Bondesson et al., Acta Pharm. £uec., 12, 1,1980). Nao hã menção de qualquer actividade analgésica em qualquer destas referên cias,excepto em A. L. Morrison et al., o qual refere que a 4-fenil-1-meti 1-4-(1-hidroxieti1)-piperidina e a 4-fenil-l-metil-4- (1-hidroxipropi 1 )-piperidina são muito menos activas como analgésico do que as cetonas relacionadas com estas.
Não existe indicação no estado da técnica de que os compostos da presente invenção sejam uteis como agentes analgésicos e de que são desprovidos de efeitos secundários antico1inérgicos, sedação ou outros sinais de perturbação motora observados com os compostos tricTclicos anti-depressivos,
Sumário da Presente Invenção
Verificou-se que os compostos de fórmula geral 1 são uteis como analgésicos mas desprovidos das propriedades depressivas respiratórias dos analgésicos relacionados com narcóticos.
Mais particularmente, de acordo com a presente invenção, proporeiona-se um método para o tratamento da dor que consiste na administração de uma quantidade de um analgésico eficaz de um compostos de formula geral
-π-
CI) na qual m representa o número inteiro 1 , 2 ou 3;
R-j. representa um grupo CH^, C^Hj., n-C^H? ou atilo;
R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-|_^ ou R-| e R? representam, considerados con juntamente, uma ponte alquilénica, eventualmente ra_ mificada, com 3 ou 4 átomos de carbono; ou R^ e R3 representam, considerados conjuntamente , uma ponte alquilénica, eventua1mente ramificada, com 3 a 6 átomos de carbono;
R^ representa
a) um grupo fenilo ou um grupo de formula geral na qual X representa um ou dois substituintes, iguais ou diferentes,
escolhi dos entre átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos perf 1 uoroal qui 1 o , alquj_ lo, alquil- ou dialquil-amino, alquil-tio, alcóxi ou fenoxi, com 1 a 12 átomos de ca_r bono nos radicais alquilo;
b) 2-, 3- ou 4-bi fenilo comportando eventualmente em cad ou em ambos os grupos aromáticos um ou dois substituintes , iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos alquilo, perfluoroalqutlo , alcóxi , ariloxi, alquiltio, perf1uoroalcoxi, ariltio, perf1uoroalqui1 - ti o, ou dialqui1amino , com 1 a 12 átomos de carbono nos radicais alcóxi e alquilo e 6 a 12 átomos de carbono nos radicais arilo;
c) 1- ou 2-naftilo comportando, eventual mente, um ou dois substi tuintes representados pelo símbolo X que tem o significado definido antes em a);
d) 2-, 3- ou 4-pir1dilo ou 2- ou 3-pirrolilo , comportando eventualmente como suBstituinte(s) um a três grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
e) 2- ou 3-tienilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de
-13i
V cloro ou de bromo ou um grupo alquilo C^_4;
ou
f) 2- ou 3-benzotiani1 o ou benzofurílo comportando, eventualmente, como substituinte, no núcleo aromatico,um atomo de cloro ou de bromo ou um grupo CF^;
Rg representa, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou Rc e R, reore □ o ' — sentam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilenica eventualroente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono.
Rg representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j_4 ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilenica eventuaImente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com um a quatro átomos de carbono ou -Ctf2~fenÍ 1 o;
ou os seus sais ou N-õxidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de;
I) não representar um grupo 3,4-F2CgH3, 3,4-Cl2CgH3, p-buti1-terc-feni1 o, 2,3(MeO)CgH3,
2,5-(MeO) 2CgH3 , 2-piridilo ou 3-piridi lo quaji do R-j , Rg e Rg representam, cada um, um grupo metilo e R2 e R3 representam, cada um, um ãto mo de hidrogénio;
2) R^ não representar um grupo 3-MeOCgH^ quando Rp Rg e Rg representam, cada um, um grupo metilo ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo -(CH2)6- ou -(CH2)7.
Também se proporciona uma nova classe de carbinõis, utilizados no tratamento da dor, de formula geral
na qual
1) quando m representa 0 numero inteiro 2 e Rr não 0 representa um ãtomo de hidrogénio, R-j ’ R? e R3 têm os significados definidos antes e R^ representa z
a) um grupo de formula geral
b) um grupo naftilo comportando eventualmeji te 1 ou 2 substi tuinte (s ), iguais ou diferentes, escolhidos entre ãtomos de flúor, cloro, bromo, ou grupos perfluoroalquilo, alquiltio, alcoxi, fenoxi, alquilo, alquilo- ou dialqui1-amino, comportando estes grupos alquilo 1 a 12 ãtomos de carbono.
c) 3-pirrolilo comportando, eventualmente , como substituintes um a três grupos alquj_ lo com um a quatro ãtomos de carbono;
d) 2- ou 3-tienilo comportando, eventualmente, como substituinte um ãtomo de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo com um a quatro ãtomos de carbono, com a condição de o grupo substituinte não ocupar a posição 5 quando o grupo 2-tienilo comportar como substituinte o grupo alquilo;
ou
e) 2- ou 3-benzotienilo ou benzofurilo comportando eventualmente como substituinte,
-16no núcleo aromãtico, um ãtomo de cloro ou de bromo ou um grupo trif1uorometi 1 o;
Rg representa, independentemente, um grupo alquj_ com um a 4 ãtomos de carbono ou representa, considerado conjuntamente com Rg,uma ponte alquilénica eventualmente ramificada com 3 a ãtomos de carbono;
Rg representa, independentemente, um grupo alquj_ com 1 a 4 ãtomos de carbono ou representa, considerado conjuntamente com R_, uma ponte alquilénica eventualmente ramificada com 3 a ãtomos de carbono;
Ry representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcanoílo ou -CHg-fenilo; e
2) quando m representa um numero inteiro 1 ou 3, ou quando Rg representa ura atomo de hidrogénio e m representa o número inteiro 2, então R-j represeni ta, independentemente, um grupo CHg, ^2^5’ ou a 1 i1 o;
Rg e R^ representara, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C3 ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilénica eventual mente ramificada com 3 a 4 ãtomos de carbono; ou Rg e
representam, considerados conjuntamente , uma ponte alquilénica eventualmente ramificada com 3 a 6 ãtomos de carbono;
R4 representa:
a) um grupo fenilo ou um grupo de fórmula geral na qual X representa um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre ãtomos de flúor, cloro ou bromo ou um grupo perf1uoroalqui10, alquilo, alquilo- ou d i a quil-amino, alquiltio, alcóxi ou fenoxi com 0 grupo alquilo comportando um a doze ãt£ mos de carbono;
b) 2-, 3- ou 4-bifenilo comportando em cada um, ou em ambos os grupos aromáticos, um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre ãtomos de fluor ou cloro ou grupos alquilo, perf1uoroa 1qui10 , alcóxi, ariloxi, alquiltio, ariltío, pe rf 1 uoroa 1 co. xi , perf1uoroalqui1 ti 0 e dialqui1amina ou amino com um ou doze ãtomos de carbono nos radicais alcóxi e 6 a 12 ãtomos de carbono nos grupos arilo;
c) 1- ou 2-naftilo comportando, facultatiyame£ te,um ou dois substituintes representados
-18/ !
pelo sTmbolo_X que tem o significado de. fi π i do an te s em a] ;
d) 2-, 3- ou 4-piridilo, ou 2- ou 3-pirro11 lo comportando eyentualmente como subs. tituinte(s) um a três grupos- alquilo com um a quatro ãtomos de carbono;
e) 2- ou 3-tienilo comportando, eventualmen^ te, um substituinte escolhido entre ãtomos de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo (q ; ou f| 2- ou 3-benzotieni1 o ou benzofurilo comportando, eventualmente, com o substitui n. te um grupo aromãtico com ãtomos de cloro ou de bromo ou um grupo trifluorometi1 o;
Rc representa, independentemente, um grupo alquilo coro 1 a 4 ãtomos de carbono ou Rg e Rg represen. tam,cons1derados conjuntamente, uma ponte alquj. lénica eyentualmente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
Rg representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j_^ ou Rg e Rg re presentam, considerados conjuntamente, uma oonte alquilénica eventualmente ramificada com 3 a 11 ãtomos de carbono;
Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,alcanoTlo ou -CH2~ feni1 o ; °u
N-oxidos ou sais apropriados sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de:
R4 não representar um grupo CgHg, 2-MeOCgH^, 2,3-(MeO)2CgH3 ou os seus N-õxidos ou sais apropriados sob 0 ponto de vista farmacêutico qua£ do Rg representa um atomo de hidrogénio, R-| r£ presenta um grupo metilo e m represen-ta 0 número 2 .
Os novos compostos da presente invenção também são uteis como agentes antidepressivos e anorêticos.
São compostos preferidos os de fórmula geral (I) em que m representa 0 número 2 os compostos em que:
a) R.| representa um grupo CH^;
ou
b) R2 e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio; ou
c) R^ representa um grupo 2- ou 3-tieni'lo, ou um gruí' na qual X representa um ãtomo de cloro, Bromo
-20ou fluor ou ura grupo metilo; ou
d) Rj. representa ura grupo metilo; ou
e) Rg representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo me tilo; ou
f) Ry representa um átomo de hidrogénio.
Compostos preferidos de fórmula geral (I) sao aqueles em que quando m representa o número 1 ou 3;
a) R.| representa um grupo metilo; ou
b) R2, e ^7 representam, cada ura, um átomo de hidro gênio; ou
c) R^ representa um gruoo de fórmula geral
CJX na qual X representa um átomo de cloro, bromo ou flú or ou um grupo trifluorometi1 o; ou
d) Rg representa um grupo metilo; ou
e) Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo.
São especialmente preferidos pela sua actividade analge/
Cz (
-21a) 4-(3'-C1orofentl) -^x, 1 - dime ti 1 pi peri di nome ta no 1 (Exemplo 1)
b) 4-(3'-Clorofeni 1 ) -cz,<x, 1 - tr i me ti 1 - 4-pi pe r i di nométanol (Exemplo la)
c) 4-(3'-Bromofenil ) -<x, 1 - di me ti 1 pi per1 di nome tanol Exemplo 10)
d) 4 - (3' -Bromofen i l)-<x,oí,l-trimetil-4-piperidinometa^ no 1 (Exemp1 o 41)
e) 4-(2-Ti en i 1)-cx, 1 - di me t i 1 p1 pe ri di nome tano 1 (Exemplo 26)
f) 4-(3-Tieni 1 )-£X, 1-dimeti lpi pertdi nometanol (Exemplo 271
g) 4-(3'-Clorofenil)-c<,l-dimetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepino-1-metanol (Exemplo 57)
h) 3-(3'-Clorofenil)-cx,ot,l-tri met il-3-pirrólidi nome t£ nol (Exemplo 56) ou os seus sais apropriados sob o ponto de vista farmacêuti co.
Especificamente preferidos pela sua actividade antidepressiva e anorexica são:
-22a) 4-(3 1 - Clorofeni1]-ος1 -dime ti 1 pi peri di nome tanol (Exemplo 1)
b) 4-(4'-trifluorometilfeni1o) -<x-1 - d ime ti 1 p i peri di no metanol (Exemplo 16) ou os seus sais apropriados sob o ponto de vista farmacêutico.
Método para a preparação e variáveis do processo
Os piperidinocarbinóis (I, m = 2) podem preparar-se pelo método descrito na patente de invenção norte-americana n9 4 485 109, aqui incorporada como referência, utilizando-se cetonas de foriru la geral R^CORg para fornecerem carbinois terciários, ou utilizaji do-se aldeídos de fórmula geral RgCHO (não descritos na patente de invenção norte-ameri cana n9 4 485 109), para fornecerem carbj_ nõis secundários (Rg=H). Este -método ê o método de escolha para a preparação de carbinois terciários em que os símbolos Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, uma cadeia eventualmente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono.
Para a maior parte dos outros carbinois, contudo, o método alternativo preferido ê o seguinte:
^NRi KR6 ϊ ID
-24A reacção do acetonitrilo 1 substituído apropriadamente com uma bis-(2-c1oroeti 1)-a 1qui1amina 2, na presença de uma base, pelos métodos descritos na literatura, dá origem a 4-piperidinocarbonitri1 o 2· A reacção pode realizar-se com hidróxido de sodio ou hidróxido de potássio, em fase aquosa, na presença de um catalisador de transferéncia de fase tal como o sal de amónio quaternário ou sal de fosfÕnio; alternativamente, podem utilizar -se bases tais como o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio ou a amida de sódio no seio de um dissolvente aprótico tal como a dimeti 1formamida , o dimeti 1 sulfoxido ou o tetraAidrofurano.
As temperaturas estão compreendi das entre 25° e 150°C.
Um piperidinocarbonitri1 o 2 reage em seguida com um ha logeneto de a 1quilmagnésio no seio de um disso!vente constituído por um hidrocarboneto aromático, a uma temperatura compreendida entre 25 e 150 C.ou com um reagente de alquilitio, no seio de uma mistura de éter dietílico e de um dissolvente constituído por um hidrocarboneto aromático ou alifãtico, a uma temperatura compreendida entre -50° e 100°C. 0 tratamento com agua origina a imina 4,que em seguida se hidrolisa em um acido inorgânico aquoso , tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico para originar uma cetona 2· A imina 4 , comportando um grupo representado pelo símbolo com substituintes na posição orto necessita, usua2 mente, de ser aquecida â temperatura entre 50° e 100°C para que se efectue a hidrólise; outras hidrolisam â temperatura ambiente. A conversão do composto 2 n0 composto 2 através de _4 é também um método conhecido da literatura.
A redução de uma cetona _5 para um álcool secundário (I, Rg=H) efectua-se melhor pela acção do boro-hidreto de sodio com etanol ou boro-hidreto de lítio num dissovènte etéreo tal como o te tra4i i drof urano , a uma temperatura compreendida entre -20° e 50°C. Também se podem utilizar outros agentes de redução, tal c£ mo o hidreto de alumínio e lítio.
tratamento de uma cetona _5 com reagentes de alquil-lí tio fornece um cabinol terciário (I , R^=a1qui1 o).'Os reagentes mais preferidos para realizar a transformação são certos alquilos de cério obtidos a partir de cloreto de cêrioanidroe de reagentes de alquil-lítio e descritos por T. Imamoto et al., Tetrahedron Lett., 25, 1984, pãg. 4233. Estes reagentes dão rendimentos elevados e com menos reacções secundárias.
Por exemplo, para as cetonas V em que R^ contêm grupos que reagem com reagentes de alquil-lítio, tal como bromofenilo , apenas os reagentes de cério fornecem os produtos desejados de fórmula geral I com bons rendimentos. As reacções realizam-se no seio de dissolventes etéreos tais como o tetra-hi drof urano a uma temperatura compreendida entre -100° e 50°C.
Os carbinois terciários de fórmula geral I também podem preparar-se por reacção de compostos de cério com o éter 6 que se pode preparar a partir do nitrilo _3» P°r métodos descritos na literatura, tais coroo a hidrólise com ácido sulfurico seguida de es teri fi cação.
Analogamente, preparam-se os pirrolidinocarbinois (I,m=l) e hexahidroazepinacarbinói s (I,m=3), a partir dos nitri los 7 ou a partir dos ésteres 8.
'2
Os últimos preparam-se pelos métodos haBTtualmente descM tos na 1i te ra tura.
Variante de Rp os compostos de fórmula geral Γ com vãrios grupos representados pelo símbolo R^ podem ser preparados partindo-se das aminas correspondentes. Alternativamente, o símbolo R^ representa o grupo metilo que pode ser substituído por outros grupos segundo o esquema:
R5MgC1 HC1
Os nitrilos 3, por aquecimento com cloroformatos de alquilo num dissolvente constituído por hfdrocarBoneto tal como benzeno ou tolueno, a uma temperatura compreendida entre 5Q° e 150°C fornece uretanos 2· Estes por reacção com o reagente de Grignard no seio de um dissolvente hidrocarbonado tal como o be_n zeno ou tolueno, originam cetonas 10 em que R-j representa um ãto mo de hidrogénio. Estas cetonas convertem-se em cetonas de fórmula _5 com um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de al i lo de fórmula geral R^X, na qual X representa um ãtomo de cloro, br£
-28mo ou iodo num dissolvente como a dimeti1formamida ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C, na presença de uma base como o carbonato de sõdio ou o carbonato de potássio.
Uma cetona de fórmula geral 10 pode obter-se também por tratamento de uma cetona 5^ (R^=Me) com cl oroformatos de alquilo, como descrito anteriormente , para se obter um uretano de fórmula geral 11 . Este composto, por hidrólise com um ácido aquoso, tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C, fornece uma cetona de fórmu la geral 10
Para carbinóis secundários (I, Rg=Hl comportando grupos em que o símbolo R^ representa um grupo de fórmula qeral CH^Rg, podem utilizar-se também os métodos seguintes:
-29·
LiAlH^ ou ΒΛ
I
Rg representa um grupo metilo ou etilo, cuja redução orj gina os compostos 12 de fermula geral I, na qual R^ reoresenta o grupo etilo ou n-propilo respectivamente.
As cetonas 10 , por tratamento com um cloreto de acilo de fórmula geral RgCOCl, na presença de uma base, tal como o hidróxido de sódio ou hidróxido de Dotãssio em solução aquosa, ou na presença de piridina num dissolvente aprótico, como o cloreto de metileno, a temperaturas compreendidas entre -30° e 50°C, originam as amidas 1 2 , cuja redução com burano ou com hidretos complj? xos tais como o hidreto de alumínio e lítio, fornecem carbinóis secundários, de fórmula geral I. Este método esta exemplificado no exemplo 2.
Os ésteres dos compostos de fórmula geral I (R?=alcanoílo) preparam-se por tratamento dos compostos de fórmula geral I
-30(Ry=H) com um anidrido apropriado, ou com um cloreto de ácido apro priado, na presença de uma base como a piridina a temperaturas com preendidas entre 0° e 150°C.
Os éteres dos compostos de fórmula geral I em que o símbolo Ry representa um grupo alquilo ou um grupo CH2 fenilo são prepa_ rados por tratamento dos compostos de fórmula geral I, na qual Ry representa um átomo de hidrogénio, com uma base como o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio ou com a amida de sódio num dissol vente aprõtico como o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C seguida da adição de um halogeneto de fórmula geral RyX, na qual X representa um ãto mo de cloro, bromo ou iodo, a temperaturas compreendidas entre 0° e 100°C. Qualquer sal de amónio quaternário de fórmula geral I formado converte-se depois nas bases terciárias da fórmula geral I mediante tratamento com metimercaptldio de potássio no seio de um dissolvente aprõtico, tal como a dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 50° e 150°C. Alternativamente, estes ésteres podem preparar-se por reacção dos compostos de fórmula ge ral I (Ry^H) com diazoalcanos de fórmula geral R^CHN2 (R^ repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo) na presença de um agente de catálise ou de um complexo de rõdio.
Também se podem preparar sais apropriados que se formam com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, tal co mo o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico ou os ácidos maleicos. Estes sais são preferíveis usualmente quando as bases livres são óleos. Estes sais podem, também, ser mais estáveis para conservação e melhor absorvidos por via oral do que as bases livres.
-31(...
'7 ι «
Nos exemplos que se seguem, todas as temperaturas estão em graus Celsius e as partes de percentagens são em peso. Nos quadros,Me representa um grupo metilo, Et representam um grupo etilo,Pr representa um grupo propilo, Ph representa um grupo fenilo e Ac representa um grupo acetilo.
Exemplo 1
4-(3 1 - cl orofen i 1)-θ', 1-di me ti 1-4-pi peri di nome ta nol (I, m represen tam o número 2, e Rg representam um grupo metilo, R2> Rg, Rg Ry representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa 3-ClC6H4)
Adiciónaram-se lentamente 3,5 g (92 mmoles) de boro-hidre to de sodio a uma mistura arrefecida de 23,9 g (95 mmoles) de 1-/4-(3 ’ - cl orofeni 1 ) -1-me ti 1-4-pi peri di ni lj-etanona e 100 ml de etanol. Após agitação à temperatura ambiente durante duas horas, adicionou-se ãgua, extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, para se obter 24,1 g do produto impuro.
Cristalizou-se uma amostra no seio de acetato de etilo , que apresentou P. F. 125°-126°. RMN(CDC13): 07,2-7,4 (m,4H);
3,6 (quarteto, J=7Hz,lH); 2,8 (m,2H); 1,5-2,5 (m,10H) e 1,0 (d,
J=7Hz, 3H).
cloridrato apresentou o P. F. 202°-205°, após cristali zação no seio de álcool 1sopropTlico. Análise calculada para C14H25C12NO:C,57,93 ; H,7,29; N,4,83. Encontrado: C,57,92; H,7 ,1 4 ; N,5,ll .
-320 composto inicial, l-[4-(3'-clorofenil)-l-metil-4-piperidinil]-etanona obteve-se por um dos dois métodos seguintes:
a) Adicionaram-se a 400 ml de tolueno 117 ml (0,35 mole) de cloreto de metilmagnesio 3M em tetra-hidrofurano. Com uma coluna Vigreux, destilaram-se 300 ml de dissolvente durante uma hora. Ao resíduo arrefecido adicionaram-se 47 g (0,20 mole) de 4-(3'-clorofenil )-l-metil-piperidina-4-carbonitrilo e aqueceu-se a mistura ã temperatura de refluxo durante duas horas. Adiciona^ ram-se ã mistura 400 ml de ácido clorídrico a 10%, mantendo-se a temperatura inferior a 25°C. As fases separaram-se após agitação ã temperatura ambiente durante 6 horas e extraíu-sé o tolue no com 50 ml de água. Alcalinizaram-se fortemente as fases orgéí nicas reunidas com uma solução de hidróxido de amónio concentrada, A extracção com cloreto de metileno, a eliminação do dissolvente dos extractos anidros e a destilação rápida do resíduo, a uma tem peratura de banho de 160°C e 0,1 mm, originaram 44,2 g (rendimeji to de 88%) de l-[4-(3'-clorofenil)-l-metil-4-piperidinil]-etanona, sob a forma de um óleo que cristalizou rapidamente.
RMN (CDC13): δ 7,2-7,4 (m,4H); 2,7 (m,2H); 2,5 (m,2H); 2,3 (s,3H); 2,0-2,3 e 2,0 (s,3H). IV puro 1708 cm1.
b) A 12,37 g (52 mmoles) de 4-(3-clorofeni1)-1-meti 1piperidino-4-carbonitrilo, dissolvidos em 75 ml de toleno, adicionaram-se 75 ml de metil-lítio 1,4M em éter (105 mmoles), mantendo-se a temperatura inferior a 0°C. Agitou-se a mistura ã tem peratura de 0°C durante 30 minutos e a 25°C durante 3 horas. Adicionaram-se 100 ml de ácido clorídrico a 10% e agitou-se a mistura a tempera tura ambiente durante 3 horas. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase tolue-33πο/éter dietilico com 20 ml de ãgua.. Alcalinizaram-se fortemente as fases aquo sas reunidas com hidróxido de sódio aquoso e extraíu-se a mistura com cloreto de metileno. A eliminação do dissolvente da solução anidra originou 12,7 g de l-£4-(3'-clorofenil)-l-metil-4-piperidiniV-etanona impura, identificada, por RMN e esoectroscopia de IV, como o produto preparado de acordo com o processo a) .
Preparou-se o composto inicial, 4-(3-clorofeni1)-1-me ti 1 -piperidino-4-carbonitri1 o seguindo o processo de T. Cammack e P. C. Reeves; J. Heterocycl. Chem,, 23, 1986; p. 73: agitou-se uma mistura de 100 g (0,52 mole) de cloridrato de N ,N-bis(cloroeti 1)me ti 1 arai na, 80 g (0,53 mole) de cianeto de 3-clorobenzi1 o , 13 g de brometo de hexadeci 1 tributi 1 fosfoni o e 750 ml de hfdrõo<J_ do de sodio aquoso a 50%, ã temperatura interna de 100°C durante uma hora. Adicionaram-se 750 ml de agua ã mistura arrefecida e em seguida extraiu-se com uma fracção de 500 ml e 3 fracções de 100 ml de tolueno. A eliminação do dissolvente da solução anidra e uma destilação em esquema rápido do resíduo (temperatura do banho, 160°C, 0,1 mm), originou 107,2 g (rendimento de 88%) de 4-(3-clorofeni1)-1-meti 1 piperidino-4-carbonitri 1 o, sob a forma de um óleo incolor que cristalizou lentamente. RMN (CDClg): £7,5 (S,1H) ; 2,3 (m,3H); 3,0 (d,2H) ; 2,5 (m,2H); 2,4 (s,3H) e 2,1 (m,4H). 0 cloridrato apresentou p. f, 235°-236°C após cristalização no seio de álcool isopropí1ico.
-34Exemplo IA
4-(3 1-cl orofeni 1 )-c^a, 1 - tri me ti 1-4-p i oe ri di nome ta nol (I, m representam o numero 2; Rp Rg , Rg representam um grupo metilo; R2 , Rg e Ry representam um ãtomo de hidrogénio; R^ representa o grupo 3-ClCgH4)
Este composto preparou-se por uma modificação do método geral descrito por T. Imamoto, Y. Sagiura e N. Takiyama; Tetrahedron Lett.; 25, 1984; p. 4233, por adição dos reagentes organocério ãs cetonas; secou-se à temperatura de 140°/0,l mm duran_ te duas horas, o cloreto de cério hepta-hi dratado (3,39 g (0,71 mo les). Com arrefecimento por gelo, adicionaram-se 20 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura em atmosfera de azoto durante 2 horas. Adicionaram-se 5,5 ml dê.uma solução de metil-tio, em éter em éter 1 ,4M 89,1 mmoles), ã temperatura de -70°C e agitou-se a mis tura a essatemperatura durante 30 minutos. Adicionou-se 0,72 g (2,7 mmoles) de uma solução de 1 - /4-(3 1 - cl orof en i 1) -1 -me t i 1 - 4-pj_ peri di ni V-etanona (exemplo 1) em 2 ml de tetra-hi drofurano ã tem peratura de -70° C e deixou-se que voltasse ã temperatura ambien te. Mantendo-se a temperatura abaixo de 0°, adicionou-se cloreto de metileno e uma solução de hidróxido de sódio. Filtrou-se a mistura e lavaram-se os produtos sólidos reoetidamente com cio reto de metileno. As fases dos filtrados reunidos seoararam-se e secou-se a fase de cloreto de metileno. A eliminação do dissolvente originou 0,76 g do composto em título, identificado por espectroscopia de RMN e de IV, como o produto obtido pelo proce£ so descrito na patente de invenção norte-americana n? 4 485 109.
cloridrato tinha um p. f. de 276° (dec.) apos cristalização no seio de etanol. Anal. Cale, para c-j 5 2 3 C1 2 » C.59.21; H, 7,62;
N ,4,60. Encontrado: C , 59,08 ; Η,7,70 ; N,4,37.
Utilizando-se 0 processo anteri0rmente descri to,também se preparou 0 4-( 3' - cl orofen i 1)-pc,ec, 1 - tri me ti 1-4-pi peri di no-me nol , mas usando como composto inicial 0 4-(3-clorofeni1)-1-meti 1 piperidina-4-carboxilato de etilo. Este ultimo preparou-se de acordo com 0 processo de J. Diamond, W. F. Bruce e F. T. Tyson; J. Org, Chem?1; 22 , 1 957 ; p. 399: a uma solução de 15 ml de acido sulfurico a 80% adicionou-se 4-(3-clorofeni1)-1-me ti 1 piperidino-4-carbonitri10, do exemplo 1, e agitou-se a mistura ã tempe. ratura de 125°C, em banho de óleo, durante 4 horas. Adieionaram-se 60 ml de etanol com arrefecimento e aqueceu-se a mistura a tem peratura de refluxo durante 16 horas e em seguida verteu-se sobre gelo. Extraiu-se a mistura aquosa com cloreto de metileno e lavaram-se os extractos com uma solução aquosa de carbonato de sódio. A eliminação do dissolvente da solução de cloreto de metileno anidro e a destilação rapida do resíduo em banho a 180°C , míeron, originou 9,23 g (rendimento de 67%) de 4-(3-clorofenil)- 1-meti 1 piperidinocarboxi1 ato de etilo. RMN (CDClg): A 7,4 (s, 1H); 7,3 (m,3H); 4,1 (quarteto, J =7Hz,2H); 2,8 (d,2H) ,2,6 (d,2H); 2,3 (s,3H); 2,2 (t,2H) ; 2,0 (t,2H) e 1,2 (t,J = 7Hz,3H).
Exemplo 2
4-(31-clorofeni1]-1-eti 1-«-meti 1-4-piperidinometanol (I, m repr£ sentam 0 número 2; R^ representa um grupo etilo; R^ representa um grupo 3-ClCgH^; Rg representa um grupo metilo e R2,R3> Rg,
Ry representam, cada um, um átomo de hidrogénio).
Adicionaram-se 6,5 g de cloroformato de etilo a uma solu ção de 5,0 g de 1 -/4-(3 1 - cl orof eni 1 ) -1-me ti 1-4-pi peri di ni 1 oj-e ta. nona (exemplo 1) em 25 ml de benzeno. Aqueceu-se a mistura à tem peratura de refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, secou-se e concentrou-se para se obter 5,71 g de 4-acetil- 4-(31 -c1 orofeni1)-1-piperidino-carboxi1 a to de etilo (11; R2, R3=H; R4 = 3-C1C6H4) .
Aqueceu-se durante 18 horas a temperatura de refluxo uma mistura de 4,69 g do produto anterior, 25 ml de ãcido clorídrico concentrado e 10 ml de ãgua. Alca 1iπizou-se a mistura arrefecida com uma solução de hidróxido de sódio a 15% aquosa, extraiu-se com cloreto de metileno para se obter 3,35 g de 1 -/^4-(3 1 -c 1 £ rofeni 1)-4-piperidini IJetanona (10, Rp R2,R3=H; R4=3-C1 CgH4). 0 cloridrato tinha o p. fusão de 254° (dec.). Anal. Calcd. para ^13^17^2^0; θ>56,94; H,6,25; N,5,ll. Encontrado: C,56,89;
H, 6,33; N,5,51.
A uma mistura de 1,0 g da base livre anterior, 10 ml de cloreto de metileno e 20 ml de solução aquosa de hidróxido de S£ dio a 15% adi cionou-se, com arrefecimento, 1 ml de cloreto de ace tilo e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante uma fw ra. Extraíu-se a fase aquosa com cloreto de metileno, secaram-se as fases orgânicas reunidas, concentraram-se para se obter
I, 15 g de 1 ,4-di a ce ti 1 -4-(3 1 - c 1 orof en i 1 o) - 1 -oi pe r i d i na (12, R^ » R3=H; R4 = 3-C1CθH4 ; RgRg=Me). Dissolveu-se a amida anterior em
ml de te tra-hi drof urano anidro e adicionou-se um mililitro do complexo de sulfureto de metilo-borano. Aqueceu-se a mistura ã temperatura de refluxo durante 6 horas, arre.feceu-se e tratou-se com 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Eli minaram-se os dissolventes sob vácuo e aqueceu-se o resíduo com 20 ml de ácido cio rídrico a 10% em banho de óleo a 100% durante 2 horas. Hicaliriizou-se a misturaarrefeci da com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, extraiu-se com cloreto de metileno para se obter 0,90 g do composto em título impuro. Purificou-se por destilação rápida em banho de 200°C de temperatura (1 mícron), seguido de cris talização no seio de acetato de etilo. P. b. 89°-94° ; RMN fCDClg);
7,2-7,4 (m,4H); 3,7 (quarteto , J=7Hz,lH); 2,8 fd,2H); 1,2-2,5 (m,9H); 1,0 (t,J =7Hz,3H) e 0,9 (d,J = 7Hz ,3H) . Anal. Cale, para C1 5H22 Cl N0 ; C ,67,27 ; H,8,28; N,5,'23. Encontrado: 0,67,18; H,8,14;
N,5,21 ,
Quadro 1 é representativo dos novos ari 1-p i peri di noca_r binóis que foram preparados ou que podem ser preparados pelos mé todos descritos anteriormente, mas não e limitativo,
-38QUADRO 1
Ex.
N? R! r2 R3 R4 R5 R6 P.F.0
1 Me H K 3-C1C6H4 Me H 202-205*
la Me H H 3-ClC6H4 Me Me 278 (dec)*
2 Et H H 3-ClC6H4 Me H 89-94
3 Me H H C6H5 Me H 119-120
4 Me H H 2~FC6H4 Me H 181-184 (dec)
5 Me H H 3-FC6 k4 Me H 127-128
6 Me H H 4-FC6H4 Me H 142-143
7 Me H H 3,4-F2C5H3 Me H 135-136
8 Me H H 4-ClC6H4 Me H 171-172
9 Me H H 3,4-C12C6H3 Me H 175-177 ★ ★
10 Me H H 3-BrC6H4 Me H 179 (dec)
11 Me H H 4-BrC6H4 Me H 186
12 Me H H 2-MeC6H4 Me H 102-106
13 Me K H 3-MeC6H4 Me H 97-99
14 Me H H 4-MeCgH4 Me H 161-163 (dec):
15 Me H H 3_CF3C6H4 Me H 111-112
16 Me H H 4-CF3C6H4 Me H 188-189
17 Me H H 4-MeOC5H4 Me H 114-115
18 Me H H 3-Me?NC6H4 Me H
R1 R2 R3 R4 R5 R6 P.F.°C
Me H H 3-MeSCgH4 :Me H
Me H H 3,5-Cl2C6H3 - Me H
Me H H 3_CF3C6H4 Me H
Me H H 3-CgH50C6H4 Me H
Me H H 3-C6H)3C6H„ Me H
Me H H 2-C3 H7SC6H4 ' Me H
Me H H 2 - n a f t i 1 o Me H 191-192
Me H H 2-tienilo Me H 104-105
Me H H 3 -1 i e n i 1 o Me H 1 26-127
Me H H 2-benzotienilo Me H
Me H H 3-benzotieni1 o Me H 184-188(dec)**
Me H H 2-benzofurilo Me H
Me H H 3-benzofurilo Me H
Me H H 2 - p i r i d i 1 o Me H
Me H H 3 - p i r r o 1 i 1 o Me H
n-Pr H H 3-C1 Cgtfy Me H 108-110
Me H H 3-ClCgH4 Et H 123,5-125
Me H H 3-ClC6H4 n-Pr H 150-153**
Me H H 3-ClC6H4 N-Bu H 95-96
al il Me H 3-Cl6 H4 Me H
Me -(ch2: A 3-ClC5H4 Et H
Et H Me 3-ClCgH, n-Bu H
Me H H 3-BrC6H4 Me Me 285 (dec)*
al i 1 H H 3-ClC6H4 Me Me 131-132**
-40c
Quadro 1 (Continuação)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 P,E.°C
Me H H 2-tienilo Me Me 1 33-1 34
Me H H 3-tienilo Me ' /Me - 157-158
Me H H 3-benzotienilo Me - Me ‘134-135
Me H H 2 - p i r i d i 1 o Me • Me 91-92
Me H H 2-benzotienilo Me Me
Me H H 3-benzofuri 1 o Me Me
Me H H 3- (1 1 -meti 1 pi rrol i ló) Me Me
Me H H 1 - n a f t i 1 Me Me 131-132
Me H H 3 - (5 ' - c 1 orotieni lo) Me Me
Me n-Bu n-P r 3—C1C g Me H
- (CH 2)3-h 3-ClC5H4 Me H
Me -(CH2)6 3-ClC6H4 Me H
Me H H 3-(n-C10H22)C6H4 Me H
Me H H 3-C6H5-5-ClC6H3 Me H
Me H H 3-C6H5C6H3C1 5 Me H
Me H H 3-(31-ClC5H4)C5H4 Me H
Me H H 3-Cl-l-naftilo Me H
Me H H 2-(3-CH 2-1 ieni1 o) Me H
Me H H 2-(5-Cl-benzotienilo)Me H
Me H H 2-(5-benzofurilo) Me H
Me H H 3-(5-Cl-benzofurilo) Me H
Me H H 3-BrC6H4 -(CH 2^3
Me H H 3-BrC6H4 -(CH 2^6
Cloridrato
Fuma ra to
Exemplo 66
Acetato de 4-(31 -c1 orofeni1)- ,1-dimeti1-4-piperidinome ta no 1 (I, m representam 2; Rp Rg representam um grupo metilo; R^ represe^ ta um grupo 3-ClCgH^; R^, R^, Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio; R? representa um grupo CH^CO.
Aqueceu-se ã temperatura de refluxo uma mistura de 1 grama de 4-(3'-c1orofeni1)- ,1-dimeti1-4-piperidinometanol (exemplo 1 ) e 5 ml de anidrido acético durante 90 minutos. A eliminação do excesso do anidrido acético e uma destilação rãpuda do resíduo (banho a 170°C de temperatura, 1 mícron) originou 1,05 do composto em título sob a forma de um óleo. RMN (CDCl-j) : 6 7,1-7,4 (s,3H); 1,9-2,4 (m,6H); e 0,9 (d,J - 7HZ.3H).
sal do ácido fumãrico tinha um p. f. de 194° (com dec.) após cristalização no seio de álcool isopropílico. Anal. Calcd. para Ο^θΗ^ΟΙΝΟθ; C, 58,23; H, 6,36. Encontrado: C, 58,32 H, 6,41 .
Exemplo 67
Acetato de 4-(31-c1 orofeni1)- , , 1 -1rimeti1-4-piperidinome ta no 1 (I, m = 2: R1’ R5’ R6=Me; R2’ R3“H’ R4=C1C6H4; r7=CH3C0)
Aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante duas horas
-421 ϊ
uma mistura de 1,04 g de 4-(3 1 - cl oro f e ni 1)-<χ,α·, 1 - tri me t i 1-4-p i pe. ridinometanol (exemplo 2] e 10 ml de anidrido acético. A eliminação do anidrido acético em excesso seguida de destilação do re. síduo (temperatura do banho, 170°C, 1 mícron) originou 1 ,07g do composto em título sob a forma de um óleo que cristalizou lentamente. RMN (CDC13): £7,3 (s,lH); 7,2 (m,3H); 2,7 (d,2H); 2,2 (s,3H); 2,0 (s,3H); 1,8-2,5 (m,6H) e 1,4 (s,6H).
Espectro de massa de alta resolução m/e calcd. para C^H^CINO^; 309,1495; medido: 309,1486.
Exemplo 68
4-(3'-cl orofeni1)-4-(1-metoxime ti 1 )i -1-me ti 1p i pe ri di na (I, m=2 ;
R? R5, R? = Me; R? , R3, Rg = H; R4 = 3-C1CgH4).
Lavou-se uma suspensão oleosa de hidreto de potássio de 380 g a 35% (33 mmoles) com hexano e adicionou-se 15 ml de tetra hidrofurano e tratou-se a suspensão com 4,25 g (16 mmoles) de
4-(31-clorofeni1)-«, 1-dime ti 1-4-piperidinometanol (exemplo 1) di£ solvido em 15 ml de tetra-hi drof urano. Agitou-se a mistura ã tem peratura ambiente durante 1 hora; adicionaram-se 9,1 g (64 mmoles) de iodeto de metilo e a temperatura aumentou para 50°C. Adi cionaram-se 5 ml de metanol apos agitação durante 2,75 horas , mantendo-se a temperatura inferior a 25°C. Adicionou-se agua e clorofórmio e filtrou-se a mistura para eliminar 4,70 g do metaiodeto do composto em título. Reuniu-se este produto solido com os produtos obtidos na eliminação do dissolvente da fase clorofór mica e aqueceu-se com 7,0 g de meti Imercapti do de potássio em 30ml
-437^ de dimeti1formamida num banho de óleo a 80°C durante duas horas
e meia. Eliminou-se o dissolvente, adicionou-se água ao resíduo e extraíu-se a mistura com cloreto de metileno. A eliminação do dissolvente dos extractos anidros e a destilação do resíduo (tem peratura do banho, 130°C, 1 mícron) originou 3,94 g do composto em tfitulo sob a forma de um óleo (rendimento de 88%). RMN (CDCl^) : (5-7,2-7,4 (m,4H); 3,3 (s,3H), 3,2 (quarteto, J=7Hz, 1H); 2,7 (m,2H); 2,2 (S , 3H) ; 1,8-2,4 (m,6H) e 0,9 (d , J = 7Hz ,3H). Espectro de massa de alta resolução: m/e calcd. para C^H^CINO: 267,1390; medido: 267,1393.
EXEMPLO 69
4-(3'-Clorofenil)-4-(1-benziloximetil)-l-metilpiperidina (I , m=2; Rp Rg=Me; R2> R3> R6 = H; R4 = 3-ClCgH^ R7=C6H5CH2)
Seguindo o processo descrito no exempo 53, mas utilizando-se brometo de benzilo em substituição do iodeto de metilo, obteve-se o composto em tfitulo sob a forma de um óleo que destilou a uma temperatura de banho até 210°C e a 1 micron. RMN (CDC 1 )3 : cf 7,2-7,4 (m,9H); 3,4 (quarteto, J =7Hz, 1H); 2,7 (m,2H); 2,4 (m,lH); 2,2 (s,3H); 2,0 (m,5H) e 0,9 (d , J-7Hz,3H) . Espectro de massa de al-44.?
/
L ta resolução;calcd. para C H g C1 N 0 : m/e 343,1 703; medido:
343,1693.
EXEMPLO 70
3-(3 1 - C1 o rof e n i 1 ) - ce ,<χ, 1 - tri me t i 1 - 3-pi r ro 1 i di no-me tanol (I, m=l; Rl’ R5’ R6=Me; R2, Rg, R?=H; R4=3-ClCgH4)
Aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 4 horas uma solução de 2,83 g de 3-(3'-clorofenil)-l-metil-3-pirrolidinocarboxilato de etilo em 5 ml de tetra-hi drofurano a que se tinha adicionado 8 ml de cloreto de meti 1magnésio 3 M em tetra-h i drof ura no. Adicionou-se acido clorídrico a 10% e lavou-se a mistura com éter. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução de hidróxido de amónio e extraíu-se com cloreto de me ti leno. A eliminação do dissolvente do extracto anidro originou 1,94 g do composto em tí tulo, impuro. Purificou-se este por cromatografia sobre sílica (eluição com cloreto de me ti 1eno/metanol a 3:1) seguida de cristalização no seio de acetonitrilo p. f. 98-99°C. RMN (CDClg) :
ê 7,0-7,3 (m,4H); 3,7 (d, J =7Hz,lH); 3,2 (m,2H); 2,8 (m,lH); 2,4 (d, J = 10Hz,lH) ; 2,4 (s,3H) 2,2 (m,2H); 1,2 (s,3H) e 1,1 (s, 3H). Espectro de massa de alta resolução;m/e calcd. para 0^4Η2θ C1N0: 253,1233; medido: 253,1235.
Preparou-se o composto inicial, o 3-(31-clorofeni1}-l-m£ ti 1-3-pirrolidina-carboxi1 ato de etilo, a partir de cianeto de 3-c1orobenzi1 o pelo processo descrito por R. L. Jacoby, K. A. Nieforth e R. E. Willete; 11J. Med. Chem.17, 1974; p. 453.
RMN (COC13): 8 7,1-7,4 (m,4H); 4,1 (quarteto, J=7Hz,2H); 3,6 (d, J =8Hz,lH); 2,9 (m,2H); 2,7 (d, J=8Hz, 1H); 2,0-2,5 (m+s,5H) e 1,2 (t,J =7Hz,3H).
EXEMPLO 71
4-(3'-Cloro fe nil)-oe, 1-d ime til-2,,3,4,5,6,7-hexa4iidro-IH-azepina-4-metanol (I, m=3; R^ , Rg = Me; R^ = 3-ClCgH^; R2,R3,Rg,R7= H)
Adicionou-se 0,22 g de boro-hidreto de sõdio, com arrefecimento, a uma solução de 1,0 g de l-^-CS-clorofenilJ-l-metll-4-(2,3 ,4,5,6,7-hexa-hidro-1H-azepini l/-etanona em 2 ml de etanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se agua e extraíu-se a mistura repetidamente com cloreto de metileno. A eliminação do dissolvente e a cristaliz_a ção do resíduo no seio de acetonitrilo originou 0,54 g do compo£ to em titulo, p. f. 123°-124°. RMN (CDC13): $7,2-7,4 (m,4H);
3,6 (quarteto, J = 7Hz,lH); 2,7 (m,2H) ; 2,4 (m,lH)’; 2,2 fs,3H); 1,6-2,0 (m,8H) e 1,0 (d, J = 7Hz,3H). 0 espectro de massa de aj_ ta resolução: corresponde: m/e calculado para C-jgH^ClNO; 267,1390; medido: 267,1 388. Preparou-se o composto inicial, 1-/4-(3-cl or_o fenil)-l-metil-4-f2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-azeoinil7-etanona c£ mo descrito no exemplo 1 por adição de cloreto de metil-magnésio a 4-(3'-clo rofem‘l-tx,l-dimetil-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-azeoino-4-carbonj_ trilp. Preparou-se este a partir de cianeto de 3-clorobenzi1 o pelo processo descrito por J. Diamond, W, F, Bruce e F. T. Tyson;
0. Org. Chem. , 399; 1957.
-46Quadro 2
NO R1 R2 R3 R5 R6 R7 m P.F.°C
66 Me H H 3-C1C6H4 Me H Ac 2 194 (dec)
67 Me H H 3-ClC6H4 Me Me Ac 2 (sólido)*
68 Me H H 3-ClC6H4 Me H Me 2 (óleo)*
69 Me H H 3-ClC6H4 Me H CH2C6H5 2 (óleo)*
70 Me H H 3-ClC6H4 Me Me H 1 98-99
71 Me H H 3-ClC6H4 Me H H 3 123-124
72 Me H H 3-ClC6H4 Me Me H 3
73 Me H H 3-ClC6H4 Me H H 1
74 Me H H 3-CF3C6H4 Me Me H 3
75 Me H H 3-CF3C6H4 Me Me H 1
76 Me H H 3-ClC5H4 Me Me Me 1
77 Et Me H 3 -1 i e n i 1 o Me Me H 3
78 n-Pr H Me 2-bromoti enilo Me Et H 3
79 Me H H 3-BrCgH4 Me Me H 1
80 Me H H 3-BrC6H4 Me Me H 3
81 Me H H 3-C1C6H„ Me H Ac 3
82 Me H H 2 -1 i e n i 1 o Me H H 1
83 Me H H 2-tienilo Me Me H 3
84 Me H H 3-ClC6H4 Me H n-butilo 2
85 Me H H 3-ClC6H4 Me Me COn-butilo 2
* Para os dados RMN e EMER ver o processe ) experimental
** Fumarato
-Μ-
FORMAS DE DOSEAMENTO
Os agentes analgésicos da presente invenção podem ser administrados por qualquer meio que produza o contacto do agente activo com o local da acção no corpo do mamífero. Podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível utilização em conjunto com medicamento, quer como agentes terapêutj_ cos individuais quer em associação com agentes terapêuticos. Po dem ser administrados com um veículo farmacêutico escolhido com base na via de administração e prática farmacêutica correnteí
A dose administrada deverá, evidentemente, variar com os factores conhecidos, tais como as caracterís ti cas fá'rmaco-dinãmicas do agente particular e o seu modo e via de administração; a idade, a saúde e o peso do receptor, a natureza e a extensão dos sintomas; o tipo de tratamento concorrente; a frequência de tra tamento e o efeito desejado. Usualmente,uma dose diária do ingrediente activo pode estar compreendida entre 0,091 e 50 mg por quilograma de massa corporal. Normalmente, é preferível um total de 0,01 a 20, de preferência 0,1 a 10 miligramas por dia por quj_ lograma de massa corporal, administradas 2 ou 4 vezes por dia ou sob uma forma de libertação prolongada, ê eficaz para se obterem os resultados terapêuticos desejados.
As formas de dosagem (composições) apropriadas para administração interna podem conter cerca de 0,25 a cerca de 400 mg de ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuti cas o ingrediente activo deverá habitualmente estar presente
-48numa quantidade de cerca de 0,01 a 90% em peso, baseado no peso total da composição.
ingrediente activo pode ser administrado oralmente sob a forma de doses sólidas, tais como capsulas, comprimidos e põs ou sob a forma de líquidos, tais como elixires, xaropes e suspe£ sões; também pode ser administrado por via parentérica sob a forma de doses líquidas estéreis ou por via rectal sob a forma de supositórios.
As cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente activo e veículos em pó, tais como lactose, sacarose, manitol, amido, derivados da celulose, estearato de magnésio e ácido esteárico. Também podem ser utilizados diluentes semelhantes para se fazerem comprimidos. Os comprimidos e as cápsulas podem preparar-se sob a forma de libertação prolongada da medicação para um oeríodo de horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com uma película para di sfarçar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou podem ter um reyestimento entérico pa. ra desagregação selectiva no tracto gastrointestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral p£ dem conter agentes de coloração ou edulcorantes para aumeutar a aceitação pelo doente.
Em geral, constituem veículos adequados para soluçoes parentéricas, água, Óleos apropriados, solução de cloreto de sódio, dextrose aquosa, (glucose) e soluções de açúcar apare-n ta dos , glicóis, tais como o propileno-glicol ou o pol ietileno-glicol. As
soluções para administração parenterica contêm, de preferência, um sal de ingrediente activo solúvel na agua, agentes estabilizantes apropriados, tais como o bissulfito de sodio, o sulfito de sódio e o ãcido ascorbico, isolados ou associados. Também se utiliza o acido cítrico e os seus sais e o EDTA sódico (ãcido etilenodiaminatetracétíco). Além disso, as soluções parentêricas podem conter agentes conservantes como o cloreto de benzalcõnio , metil- ou propi1parabeno e clorobutanol,
Os supositórios podem conter ingrediente activo em bases oleosas ou solúveis na agua apropriadas. Os produtos da classe oleosa, incluindo a manteiga de cacau e outras substâncias gordas com propriedades idênticas; a classe de produtos solúveis na ãgua inclui os polietileno-glicojs.
Os yeículos farmacêuticos apropriados estão descritos por E. W. Martin, em Remi ngton1s Pharmaceuti cal Sciences, em texto de referência convencional neste campo.
As formas de doses farmacêuticas úteis para a administra ção de compostos da presente Invenção estão identificadas a seguir.
CAPSULAS (duras)
Podem preparar-se cápsulas duras por enchimento de cãpsu las de gelatina duras de duas oeças convencionais com a mistura seguinte, utilizando um equipamento de encapsulação convencional:
Ingrediente activo: 1 mg
Lactose : 125 mg
Talco : 12 mg
Estearato de magnésio: 3 mg
CAPSULAS - (moles)
Pode preparar-se uma mistura de ingrediente activo em óleo de soja e injectar-se, por meio de uma bomba de deslocamento positivo, em gelatina, para formar capsulas de gelatina moles contendo 5 mg de ingrediente activo. As cápsulas podem ser lava das com éter de petróleo e secas.
COMPRIMIDOS
Podem preparar-se comprimidos por processos convencionais de modo que cada um deles contenha:
Ingrediente activo : 1 mg
Lactose anidra em spray : 1 50 mg
Celulose microcristalina : 35 mg
Estearato de magnésio : 3 mg
COMPOSIÇOES PARENTERICAS
Podem preparar-se composições parentéricas apropriadas para administração intramuscular de modo que cada mililitro contenha as seguintes percentagens em peso:
-51Ingrediente activo
Carboximetil celulose sõdica
Polissorbato 80
Álcool benzilico
Cloreto de sódio
Agua para injectáveis q. b.
mg 0,75% 0,04% 0,9%
0,9% para 1 ml
SUSPENSÕES
Pode preparar-se uma suspensão aquosa para administração oral de modo que cada 5 ml contenha as percentagens, em peso , seguintes:
Ingrediente activo : 5 mg
Metilcelulose : 5%
Carboximetil-celulose : 5%
Xarope : 3 0%
Polissorbato 80 0,2%
Sacarina sõdica : 2 mg
Aroma de cereja : 0,1%
Benzoato de sódio : 5 mg
Agua q. b. para ; 5 ml
Ensaio de postura erecta de murganho com antifeni1quinona (PQW)
Para se avaliar a analgesia no murganho utilizou-se o teste de postura erecta de anti-fenilquinona (PQW) modificado dos métodos de Siegmund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med.; 95; 1957, p. 729-731) e Blumberg et al. (Proc. Exp. Biol. Med.;
-52118; 1 965, ρ. 763-767). I η jectaram-se murganhos machos CF 1 (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, MA), em jejum durante 16 a 22 horas, com peso entre 18 e 23 g, com doses ao aca_ so e codificadas dos compostos em ensaio e em seguida ilicitaram -se com 1,25 mg/Kg por via intraperitoneal de feni1-p-benzoquin£ na (fenilquinona) 5 minutos antes do tempo de observação especificado. Preparou-se a solução de fenilquinona (0,1 mg/ml em eta_ nol aquoso a 5%) diariamente e conservou-se em frascos amarelos cobertos com folha de alumínio para limitar a degradação.
Observaram-se os murganhos 10 minutos para a detecção da presença ou ausência da constrição abdominal caracterlstica e res^ posta de agitação que se inicia 30 minutos após a injecção do composto em ensaio. Calculou-se a actividade analgésica sob a forma de percentagem de murganhos que falharam a resposta ã dose de desafio de fenilquinona. Mais do que 95% do controlo (murganhos tratados com veiculo) exibiram uma resposta de postura. As doses eficazes médias (DE^q) e os limites de confiança de 95% foram determinados numericamente pelos métodos de Thompson (Bac teriological Rev, ; 11 ; 1 947 ;p.l 1 5-1 45 ) e Litchfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96; 1 949;p99-11 3) .
Os dados do quadro 3 representam os valores de DE^q de PQW para os compostos dos exemplos anteriormente referidos.
--5 3 -
Quadro 3
Murganho PQW EDθ Çmg/Kg)
Ex. Ν9. S.C. P.O.
1 8.1 19, Q
1 a 16.1 10.0
2 62 .Q >81 .0
3 19,0 38,0
4 >81 ,0 >81 , Q Inactivo
5 24.0 >81 .0
6 54.0 >81 .0
7 38,0 >81 .Q
8 30.0 >81 .0
9 >81.0 32.Q
10 6.5 16 ,Q
1 1 >81 .0 >81 .0 Inactivo'
1 2 >81 .0 >81 . Q Inactivo
1 3 4.7 47.0
14 54.0 >81,0
1 5 19,0 30,0
16 >81 .0 >81 .0 Inactivo
17 >81 .0 >81 .0 Inactivo
25 16,0 >81 .0
26 13.0 19,0
27 13,0 16.0
29 6.8 47.Q
34 38.0 >81 .0
35 16.0 30.0
36 67.0 >81 .0
37 48.0 >81 .0
41 19,0 24,0
42 27.0 54.0
43 13.0 36,0
44 6.5 24,0
45 4.2 54.0
46 >81 .0 >81 .0 Tnactivo
50 24.0 67.0
66 13.0 19.0
67 1 .8 5,2
68 6.5 19,0
69 62.0 >81 .0
70 10.0 13,0
71 8.1 16.0
0 quadro 4 representa os ca rb i nói s terciários no âmbito da paten
te de invenção norte-americana ηθ 4 .485.109 que têm utilidade co
mo agentes analgésicos.
Quadro 4
N9 R1 R4 RS R6 S . C . P .(
A Me 3-ClCgH4 Me Me 10.0 16.(
B Me 3-ClC6H4 Me* Me 16.0 10. C
C Me 2-FC6H4 Me Me 38.0 >81 A.
D Me 3 ’4- FjjCgHg Me Me >81 .0 >81 .(
E Me 3-C1C.H, 0 4 Me Et 16.0 47 A
F Me 3-C1CgH4 Me n-P r
6 Me 3-ClCgH4 Me n-Bu 24.0 67 A
H Me 3-ClC5H4 -fch2)4 13.0 16.C
I Me 3-ClC6H4 -(CH2)g 47.0 >81 A
J Me 3,5-C1CgH3 Me Me 16.0 16.C
K Et 3-ClC6H4 Me Me 47.0 >81 .C
L n-Pr 3-ClC6H4 Me Me 49.0 >81 .0
M Me 4-Me2NC6H4 Me Me NT <108.0
N Me 3~CF3C6H4 Me Me 19.0 47.0
0 Me C6K5 Me Me 18.0 47.0
P Me 3-FCgH4 Me Me 10.0 >81 .0
Q Me 4-FC6H4 Me Me 27.0 12.0
R Me 3-ClCgH4 Me Et 8.1 38.0
S Me 2-MeCgH4 Me Me 6,8 23,0
T Me 3-MeCgH4 Me Me NT 78,0
Inacti vo
55Quadro 4 (Continuação)
Ex.
NO R1 R4 R5 R6 S.C, P,0.
U Me 3,5-Me2C6H3 Me Me 4.5 47.0
V Me 3-CFg Cg R4 Me Et NT 23.0
W Me 3-CF3C6H4 -(CH 2¼- 16.0 12.0
X Me 3-FC6 H4 Me Me 10.0 >81 .0
Y Me 3-CF3CgH4 - (CH2CHMeCH2CH2 )-NT 25,0
AA Me 3-H0CgH4 Me Me 62,0 >81 .0
BB Me 3-MeOCgH4 Me Me 12.0 19.0
CC Me 3-MeOCgH4 Me Et 23,0 68.0
DD Me 3-MeOCgH4 Et Et NT 12.0
EE Me 3-MeOCgH4 -(CH2)3- 22.0 >54.0
FF Me 3-MeOCgH4 -(CH2 >4- 16.0 47.0
GG Me 3-MeOC6H4 -(CH2 )-5~ NT ^108.0
HH Me 3-EtOCgH4 Me Me 9.0 32.0
II Me 4-MeSCgH4 Me Me NT 59.0
JJ Me 3 - F e n i 1 o Me Me NT 89.0
KK Me 4-Feni1 o Me Me NT 37.0
LL Me 4-PhO Me Me 68.0 >81 .0
MM Me 2-Na ft i1 o Me Me 27.0 47.0
Me 5-Me-2-tienil Me Me 9.0 36.0
cloridrato
-56ζ /
PROTOCOLO PARA A DETECÇÃO DE ACUVIDADE ANTTDEPRESSΓVA
A prevenção da sedação e da depressão induzidas pela tetrabenazina nos murganhos é um processo padrão utilizado para detectar e comparar os compostos antidepressivos. A actividade dos compostos antidepressivos neste processo relaciona-se bem com a eficãcia humana. (Barnett, et al., Int. Neuropharmac.; 8 , 1 969, 73-79,e Vernier, et al. , The Pharmacodynamics of Amitripty1ine em Psycosomatic Medicine (Nodine and Moyer, editores),p. 683— -690, 1962).
Murganhos machos CF (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, MA) conservados em jejum durante 16 a 22 horas e com o peso de 18 a 25 gramas foram injectados com doses ao acaso e codificadas dos compostos em ensaio e em seguida ilicitados com 52 mg/Kg, por via intraperitoneal,de uma solução de metanossulfo nato de tetrabenazina 30 minutos antes do tempo de observação determinado. A solução de metanossulfonato de tetrabenazina (5,2 mg/ml em ãgua destilada} foi preparada diariamente e conser vada em garrafas cor de âmbar protegidas para limitar a degradação. Os murganhos foram observados quanto à presença ou ausência da ptose caracterTstica (fecho da pãlpebra) e perda exploratória induzida pela tetrabenazina. A perda exploratória foi definida como a falta de movimento num perTmetro de 5 polegadas (12,7 cm) em 15 segundos depois da colocação no centro do cTrculo. A ptose foi definida quer como o fecho de 50% ou mais da pãlpebra com parada com o normal. A actividade antidepressiva pode calcular-se sob a forma de percentagem da falta de resposta dos murganhos ã do desafio da tetrabenazina.
-57Mais de 95% do controlo (murganhos tratados com veículo) exibiram a perda exploratória e ptose. A dose eficaz média (DEgg) foi calculada utilizando-se o método de Movimentação Média de Thompson (Bacteriológica! Rev.; 11; 1 947 , p. 115-145):
Os dados apresentados no Quadro 5 mostram os valores de DEgg para os compostos dos exemplos descritos anteriormente.
Quadro 5
Antagonismo da depressão induzida pela tetrabenazina
nos murganhos, ingerida oralmente, uma hora após a droga
DEgQ oral (mg/Kg)
Perda para prevenção
emp 1 o exploratória da ptose
1 0,92 0,74
1 2 NT 1 ,03
16 NT 28,00
17 NT 1 ,30
PROTOCOLO PARA 0$ RESULTADOS DE ANQREXIADA
SONDAGEM DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Utilizaram-se nestes estudos murganhos macfíos com 18 a 25 g de peso conservados- em jejum durante a noite de 17 a 21 horas. Após 30 minutos de administração de doses orais- graduais-, o
β) composto preparado em Methocel aquoso fmetilcelu1ose, viscosida-58de de 100 CPS, grau A15C, Dow Chemical Co,) e doseados a 0,1 ml por 10 g de massa corporal ; cada murganho foi transferido para um compartimento individual, transparente, Lucite^-7 (13,3 cm x 12,7 cm x x 12,7 cm) com uma base de rede de arame com 0,64 cm x 0,64 cm de abertura. Dispuseram-se cinco compartimentos linearmente em cada unidade. No interior de cada compartimento havia uma secção de uma barra de Lucite'-7 negra (13 cm x 1,2 cm x 1,2 cm), e no t£ po dez depressões de 0,8 cm de diâmetro, contendo cada uma 0,05 ml de leite condensado doce a 50%. Dez minutos depois retiraram-se os murganhos dos compartimentos e o numero de recipientes de leite consumidos por cada murganho foi avaliado. As fracções de consumo também foram avaliadas e contadas. Os dados estão expre^ sos como percentagem da diminuição relativamente ao controlo. Os valores de DE^q foram avaliados por anãlise de regressão linear.
Os dados marcados representados no Quadro 6 mostram que certos compostos da presente invenção têm utilização como agentes anoréticos e portanto podem ser utilizados no tratamento da obesidade.
Quadro 6
Exemplo_ΡΕ^θ por anorexia (mg/Kg)
20

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) na qual (1) quando m representa o número inteiro 2 e Rg não repre-60- senta um ãtomo de hidrogénio,
    R^ representa, independentemente,um grupo CHg , C^Hg
    CgHy n. ou alilo;
    eventualmente ramificada comportando 3 a 4 ãtomos de carbono; ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente uma ponte alquilénica, eventualmente ramificada, comportando 3 a 6 ãtomos de carbono;
    representa:
    (a) um grupo
    Br (b) 1-naftilo comportando eventualmente um ou dois substituinte(s), iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de fluor, cloro ou bromo ou grupos perfluoroalquilo, alquil-tio, alcóxi, fenoxi, alquilo,alquilou dialquil-amino, comportando estes dois grupos 1 a 12 ãtomos de carbono no grupo alquílico;
    (c) 3-pirrolilo comportando, eventualmente, como substituintes , 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono.
    (d) 2- ou 3-tienilo comportando, eventualmente, como subs
    -61tituinte um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de o grupo substituinte não ocupar a posição 5 quando o gru po 2-tienilo comporta como substituinte um grupo alqui lo; ou (e) 2- ou 3-benzotienilo ou benzofurilo comportando eventualmente como substituinte no núcleo aromático um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo CFg;
    Rg representa, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou representa, considerado conjuntamente com Rg, uma ponte alquilenica eventualmente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
    Rg representa, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou representa, considerado con juntamente com Rg, uma ponte alquilenica eventualmente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
    R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, alcanoílo ou -CHg-fenilo; e (2) quando n representa o número inteiro 1 ou 3 ou quando Rg representa um átomo de hidrogénio e m representa o número inteiro 2, R^ representa, independentemente, um grupo CHg , C^Hg, n. ou alilo;
    Rj e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4; ou R^ e R? repre sentam, considerados conjuntamente, uma cadeia alquilé-62- nica eventualmente ramificada com 3 a 4 átomos de carbono; ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilénica eventualmente ramificada com 3 a
    6 átomos de carbono;
    R^ representa:
    (a) um grupo fenilo ou um grupo de fórmula geral na qual X representa um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de fluor, cloro ou bromo ou grupos perfluoroalquilo, alquilo, alquilou dialquil-amino, alquil-tio, alcóxi ou fenoxi com 1 a 12 átomos de carbono nos radicais alquilo;
    (b) 2-, 3- ou 4-bifenilo comportando em cada um ou em ambos os grupos aromáticos um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos alquilo, perfluoroalquilo, alcóxi, ariloxi, alquil-tio, aril-tio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquil-tio, dialquil-amina ou amino, com 1 a 12 átomos de carbono nos radicais alcóxi e alquilo e 6 a 12 átomos de carbono nos radicais arilo;
    (c) 1- ou 2-naftilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes representados pelo símbolo X que tem o significado definido antes em (a);
    -63(d) 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2- ou 3-pirrolilo comportando, eventualmente, como substituinte(s), um a três grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ' (e) 2- ou 3-tienilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo ; ou (f) 2- ou 3-benzotienilo ou benzofurilo comportando, eventual^en^e, como substituinte no núcleo aromático um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo CF^;
    Rg representa, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilánica eventualmente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
    Rg representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilánica eventualmente ramificada com 3 a 11 ãtomos de carbono;
    R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcanoílo ou -CH^-fenilo;
    ou dos seus M-óxidos ou sais apropriados sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de não representar um grupo CgHg,
    2-MeOCgH^, 2,3-(MeO)2 CgHg ou os seus N-óxidos ou sais apropriados sob o ponto de vista farmacêutico quando Rg representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo metilo e m representa o número
    -64inteiro 2;
    preparado a partir de compostos iniciais escolhidos entre aminas, nitrilos, uretanos, iminas, amidas, cetonas, aldeídos ou ésteres e que apresenta acção analgésica, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacéutico, estando a referida quantidade compreendida entre cerca de 0,01 e 90% em peso, com base no peso total da composição.
    2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo CHg
    3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg representam ambos um ãtomo de hidrogénio.
    4,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual ral
    Rt+ representa um grupo 2- ou 3-tienilo ou um grupo de fórmula ge-fl—X, na qual X representa um ãtomo de cloro, bromo ou fluor ou um grupo CFg.
    5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo CHg.
    -656,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de formula geral I na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo CH^·
    7, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual
    R? representa um átomo de hidrogénio.
    8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 2.
    9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 2; R^ e representam, cada um, um grupo CH^ ; R?, Rg, Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidro génio; e Rk representa um grupo 2- ou 3-tienilo ou um grupo de fórmula geral I —Η—X, na qual X representa um atomo de cloro,bromo ou iodo ou um gfupo CH^.
    10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 1 ou 3; R e R$ representam, cada um, um grupo CH^; R?, R^ θ R? representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio; Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo CH^ e R^
    -66/ representa um grupo de senta um átomo de cloro fórmula geral
    X, na qual X repre, bromo ou fluor ou um grupo CF^.
    11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 4-(3'-clorofenil)- OC , l-dimetilpiperidinometanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .
    12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 4-( 3 '-bromofenil)-OC , 1-dimetilpiperidinometanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .
    13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 4-( 3 '-bromofenil) - , l-tri-metil·-U-piperidinometanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 4-(2-tienil)-Oc, 1-dimetilpiperidmometanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 4-(3-tienil)- Oí , 1-dimetilpiperi-67dinometanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico.
    16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 4-(3'-clorofenil)-,l-dimetil-2,
    3,4,5,6,7-hexahidro-lH-azepina-l-metanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 3-(3 '-clorofenil)-^ ,00-, l-trimetil-3-pirrolidinometanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o 4-(4'-trifluorometilfenil)--1-dimetil-piperidinometanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    19. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral
    R (I) na qual m representa o número inteiro 1, 2 ou 3;
    R^ representa um grupo CH^, CyHg, n. ou alilo;
    Ry e R^ representam, cada um, independentemenlE, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; ou R^ e Ry representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilénica, eventualmente ramificada, com 3 ou 4 átomos de carbono; ou Ry e R^ representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilenica, eventualmente ramificada, com 3 a 6 átomos de carbono;
    R^ representa (a) um grupo fenilo ou um grupo de fórmula geral X na qual X representa um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos perfluoroalquilo, alquilo, alquil- ou dialquil-amino, alquil-tio, alcoxi ou fenoxi, com 1 a 12 átomos de carbono nos radicais alquilo;
    -69(b) 2-, 3- ou 4-bifenilo comportando eventualmentn em cada um ou em ambos os grupos aromáticos um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquil-tio, aril-tio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquil-tio ou dialquil-amino, com 1 a 12 átomos de carbono nos radicais alcoxi e alcuilo e 6 a 12 átomos de carbono nos radicais arilo;
    (c) 1- ou 2-naftilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes representados pelo símbolo X que tem o significado definido antes em (a).
    (d) 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2- ou 3-pirrolilo comportando eventualmente como substituinte(s) um a três grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    (e) 2- ou 3-tienilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo ; ou (f) 2- ou 3-benzotienilo ou benzofurilo comportando, even tualmente, como substituinte no núcleo aromático um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo CF^;
    Rg representa, independentemente, um grupo alquilo com 1 a
    4 átomos de carbono ou R, e Rr reoresentam, considerados aoconjuntamente, uma ponte alquilénica eventualmente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
    Rg representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Rg e Rg representam, considera-70/ dos conjuntamente, uma ponte alquilénica eventualmen te ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
    R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a U átonos de carbono, ou -CH^-fenil, ou de um seu N-óxido ou sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com a condição de:
    1) R^ não representar um grupo OjA-F^CgH^, SjU-Cl^CgHg, p-butil terc.-fenilo, 2 , 3(MeO)CgHg, 2,5-(MeO)^CgHg’
    2-piridilo ou 3-piridilo quando , Rg e Rg representam, cada um, um grupo metilo e R? e representam, cada um, um átomo de hidrogénio;
  2. 2) R4 não representar um grupo 3-MeOCgH^ quando R^ representa um grupo metilo e Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo -(CH^)^; θ
  3. 3) R^ não representar um grupo 2-FCgH^, 4-BrCgH^,
    2-CHgCgH^, A-CH^OCgH^ ou U-CF^CgH^ quando R^ e Rg representam, cada um, um grupo metilo;
    e que apresenta uma acção analgésica, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,01 e 90% em peso, com base no peso total da composição.
    20.- Método para tratar a dor em mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar a esses mamíferos uma quantidade efi-71i.
    caz, compreendida entre cerca de 0,001 e 50 mg/kg de peso do corpo do animal/dia, de uma so vez ou em doses fraccionadas, de um composto de fórmula geral (D na qual m representa o numero inteiro 1, 2 ou 3;
    R^ representa um grupo CHg, CgHg , CgH? n. ou alilo;
    Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4; ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilénica, eventualmente ramificada, com 3 a 4 átomos de carbono; ou Rg e Rg representam, considerados conjunta mente, uma ponte alquilénica, eventualmente ramificada, com 3 a 5 átomos de carbono;
    R^ representa (a) um grupo fenilo ou um grupo de fórmula geral na qual X representa um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de fluor, cloro ou bromo ou grupos perfluoroalquilo, alquilo, alquil-72ί ί
    ou dialquil-amino, alquil-tio, aicoxi ou fenoxi con 1 a 12 átomos de carbono nos radicais alquilo;
    (b) 2-, 3- ou 4-bifenilo comportando eventualmente em cada um ou em ambos os grupos aromáticos um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos alquilo, perfluo roalquilo, aicoxi, ariloxi, alquil-tio, aril-tio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquil-tio ou dialquil-amino, com 1 a 12 átomos de carbono nos radicais aicoxi e alquilo e 6 a 12 átomos de carbono nos radicais arilo;
    (c) 1- ou 2-naftilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes representados pelo símbolo X que tem o significado definido antes em (a);
    (d) 2-, 3- ou 4-pirid5.1o ou 2- ou 3-pirrolilo comportando, eventualmente, como substituinteís) um a três grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    (e) 2- ou 3-tienilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de bro mo ou um grupo alquilo ; ou (f) 2- ou 3-benzotienilo ou benzofurilo comportando, eventualmente, como substituinte no núcleo aromático um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo CF^;
    Rg representa, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilénica eventual-73mente ramificada com 3 a 11 átomos de carbono;
    R- representa, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ponte alquilénica eventualmente ramificada com 3 a 11 ãtomos de cartono;
    e
    Ry representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcanoílo com 1 a 4 ãtomos de carbono cu-CHg-fenilo; ou de um seu N-óxido ou sal aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co com a condição de:
    1) R^ não representar um grupo 3,4-FgCgHg, 3,U-ClgCgHg, p-butil terc.-fenilo, 2 , 3-(MeO)CgHg, 2,5-(MeO)gCgHg ou
    3-piridilo quando R^, Rg e Rg representam, cada um, um grupo metilo e Rg e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio;
    2) não representar um grupo 3-MeOCgH^ quando R representa um grupo metilo e Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo -(CHg)7; e
    3) R^ não representar um grupo 2-FCgH^, U-BrCgH^,
    2-CHgCgH^ , U-C.HgOCgH^ ou 4-CFgCgH^ quando R^ e Rg representam, cada um, um grupo metilo.
    21.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual :
    τη representa o numero inteiro 1, 2 ou 3;
    R^ representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alilo;
    R4 representa um grupo piridilo, tienilo, benzotienilo, naftilo ou fenilo eventualmente substituído por
    1 ou 2 ãtomos de halogeneo ou grupos CHg, CFg ou OCHg ;
    Rg representa um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono;
    Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e
    R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, benzilo ou metilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de formula geral (5)
    -757 na qual ra, , R^ e R$ têm os significados definidos antes, com NaBH^ para se obter um composto de fórmula geral ou de se fazer reagir eventualmente o composto de fórmula geral (5) com metil-lítio ou uma mistura de metil-lítio com cloreto de cério para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R& representa um grupo metilo, e, eventualmente, de se fazer reagir este composto com (a) anidrido acético para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R? representa um grupo acetilo, ou (b) um halogeneto de benzilo ou iodeto de metilo para se obter um composto de fórmula geral I na qual R? representa um grupo benzilo ou metilo,
    Lisboa, 28 de Março de 1989 O AgotUa Oi.ciui aa Propriedade I.-.d^ilrisl
    -761
    RESUMO
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção analgésica que contém 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinõis ou os seus análogos heterocíclicos
    Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas que consiste em misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre 0,01 e 90% em peso de um composto de fórmula geral que apresenta uma acção analgésica, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    Os compostos novos de fórmula geral I, citados antes, preparam-se a partir de compostos iniciais correspondentemente substituídos escolhidos entre aminas, nitrilos, uretanos, iminas, ami
PT90127A 1988-03-28 1989-03-28 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos PT90127B (pt)

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PT90127A PT90127B (pt) 1988-03-28 1989-03-28 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos

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