FI95705C - Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95705C FI95705C FI911083A FI911083A FI95705C FI 95705 C FI95705 C FI 95705C FI 911083 A FI911083 A FI 911083A FI 911083 A FI911083 A FI 911083A FI 95705 C FI95705 C FI 95705C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- heptan
- oxime
- hydrochloride
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
95705
Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabi-syklo[2.2.l]heptaani- tai -[2.2.2]oktaani-3-oni-0-oksii-mien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää l-atsabisyklo[2.2.l]hep-taani- tai -[2.2.2]oktaani-3-oni-0-oksiimien valmistamiseksi, jotka ovat muskariinivaikuttajia, mikä tekee niistä käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina.
Tajunnan häiriöitä luonnehditaan tavallisesti oireilla, joita ovat muistamattomuus, sekavuus, muistinmenetys, puutokset tarkkaavaisuudessa ja/tai eräissä tapauksissa mie-lentilahäiriöt. Näiden oireiden esiintymisen syynä voi olla ikääntyminen yleensä ja/tai orgaaninen aivosairaus, aivoverisuonisairaus, päävamma tai kehityshäiriöt tai geneettiset häiriöt.
Ikääntymiseen liittyvä tajunnan yleinen heikentyminen on hyvin hyväksyttyä. Sama ilmiö on havaittu ja dokumentoitu monilla alhaisemmilla imettäväisillä, mukaan lukien sellaiset eläimet, joita tavallisesti käytetään farmakologisissa testausohjelmissa testattaessa ja arvioitaessa tiettyjen lääkkeiden käyttökelpoisuutta korkeammilla eläimillä, mukaan lukien ihmiset.
Vaikka tajunnan häiriöihin usein liittyy yleinen ikääntyminen, preseniilit ja seniilit, primääriset degenaratiivi-set dementiat ovat vanhojen ihmisten henkisen heikkenemisen kaikkein yleisemmin havaitut syyt. On arvioitu, että ainakin 10 % yli 60-vuotiaista mahdollisesti kärsii vaikeasta mielentilan heikkenemisestä. Paljon suurempi joukko kokee tajunnan alentuneen siinä määrin, että se on esteenä heidän aktiviteeteilleen.
Tajunnan häiriöiden moniin oireisiin, erityisesti heikentyneeseen muistiin, liittyy alentunut asetyylikoliinisyn-teesi ja koliinireseptiivisten neuronien heikkeneminen.
95705 2
Primäärisestä degeneratiivisesta dementiasta kärsivien potilaiden aivotursossa (hippocampus) ja aivokuoressa (cerebral cortex) esimerkiksi koliiniasetyylitransferaasient-syymin (CAT) pitoisuus voi alentua niinkin paljon kuin 90 %. (Katso Davies et ai., The Lancet. 1976 (Voi. 2):1403; Perry et ai., J.Neurol.Sei.. 34:247-265 (1977) ja White et ai., The Lancet. 1977 (Voi. 1): 668-679.)
Koska CAT katalysoi asetyylikoliinin synteesin sen prekur-soreista, jotka ovat koliini ja asetyyli-koentsyymi A, CAT:n häviäminen heijastuu kolinergisten tai asetyyliko-liinia vapauttavien hermopäiden häviämisenä aivotursossa ja aivokuoressa. On olemassa runsaasti todisteita siitä, että kolinergiset päätteet aivotursossa ovat kriittisen tärkeät muistinmuodostukselle.
Kolinerginen hypoteesi esittää, että lääkkeet, jotka palauttavat asetyylikoliinipitoisuudet tai jotka jäljittelevät asetyylikoliinin vaikutusta (t.s. ovat koliinijäljitteli jöitä) ovat tehokkaita korjaten tämän puutoksen neu-rotransmissiokemiassa ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa aivojen vajaatoiminnasta johtuvia muistin heikkenemisen oireita. Useat biokemialliset, farmakologiset ja elektrofysiologiset todisteet tukevat olettamusta, että puutokset kolinergisessä systeemissä ovat geriatrisen tajunnan dys-funktion takana. (Katso C.Peterson ja G.E.Gibson, Neuro-biol.Aging. 4:25-30 (1983).) Ikääntyneillä ihmisillä ja alentuneen tajunnan omaavilla kädellisillä eläimillä havaitaan parantunut muisti, kun ne käsitellään esimerkiksi asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreilla, kuten fysostig-miinilla. Nämä aineet lisäävät synaptisen asetyylikoliinin saatavalla olevaa määrää inhiboimalla sen hydrolyysiä.
Aminopyridiinit, kuten 3,4-diaminopyridiini, parantavat ikään liittyviä tajunnan puutteita lisäämällä asetyylikoliinin vapautumista presynaptisista hermopäistä ja siten 3 95705 lisäämällä synaptista asetyylikoliinia. (Katso H.P. Davis et ai., Exp.Aging Res.. 9:211-214 (1983).)
Jonkin aikaa on tiedetty, että luonnon alkaloidilla, mus-kariinilla, on kyky vaikuttaa suhteellisen selektiivisesti autonomisiin vaikuttajasoluihin tuottaen kvalitatiivisesti samat vaikutukset kuin asetyylikoliini. Kahdella läheisellä alkaloidilla, pilokarpiinilla ja arekoliinilla (1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyli-esteri) on samat vaikutuksen peruskohdat kuin muskariinil-la ja asetyylikoliinilla ja näin ne luokitellaan "muska-riini"vaikutuksen omaaviksi. Vaikka näillä luonnollisesti esiintyvillä alkalodeilla on suuri arvo farmakologisina työkaluina, nykyinen kliininen käyttö on enimmäkseen rajoittunut pilokarpiinin käyttöön mioottisena aineena.
Viime aikoina on esitetty, että arekoliini on tehokas parantaen eräitä tajunnan häiriöiden oireita potilailla, joilla kliinisesti on diagnostisoitu olevan preseniili primäärinen degeneratiivinen dementia.
Merkittävä paraneminen havaittiin kaksoissokkotutkimuksena suoritetussa kuvan tunnistamistestissä, sen jälkeen kun potilaille oli annettu arekoliinia. (Katso Christie et ai., Brit.J.Psychiatry. 138:46-50 (1981).) US-patenttiin 3,004,979 sisältyy 1-(alempialkyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiinien tietyt 3- tai 4-ketoksiimit, joissa happi on substituoimaton ja jotka ovat käyttökelpoisia pa-rasympatomimeettisina aineina vaikuttaen juovattomaan lihakseen.
US-patentti 4,710,508 kuvaa O-substituoituja 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-3-pyridyyli)ketonioksiimeja ja O-substituoituja 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)ketoni-oksiimeja, jotka ovat käyttökelpoisia analgeesisina ainei- 4 95705 na tai aineina hoidettaessa aivojen toiminnanvajavuuden oireita, joille on tunnusomaista alentunut keskeinen ase-tyylikoliinituotanto.
Julkaisu Dissertation Abstracts Int. B 1984, 45(7), 2120; CA102: 113440m kuvaa antikolinergiset ominaisuudet omaavia oksiimi-O-eettereitä, joilla on seuraava kaava ΛvN0CH2-Q.
uch2)2| r jossa R on F, Cl, Br, N02, OCH3, CF3 tai CH3. Erityisesti relevantteja ovat sivut 128-136, 166, 167, 198-203.
FR-patentti 2,086,292 kuvaa 3-kinuklidinonioksiimikarba-maatteja, joilla on insektisidinen ja akarisidinen aktiivisuus ja seuraava kaava 0
Il /Ri R3 2 jossa R3 on alkyyli, alkenyyli, alkylideeni, halogeeni, syano, haloalkyyli, haloalkenyyli, alkoksi, jne.; R·^ ja R2 ovat vety, alempialkyyli, asyyli, joka voi olla substitu-oitu, alempialkenyyli tai ryhmä R-0-CH2-, jossa R on metyyli, etyyli, isopropyyli, propyyli-1,2-dienyyli, allyy-li, l-metyyli-2-propenyyli, fenyyli tai bentsyyli.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä seuraavan, yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai niiden Z- tai E-muotojen valmistamiseksi .
5 - 95705
r^YN0R
l(CH2)nl jossa n on 1 tai 2; R on (a) vety, (b) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hii-livetyketju, joka on tyydyttynyt tai on tyydyttyinätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, (c) fenyyli, (d) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä; (e) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hiili vetyketju, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, ja jonka hiili-vetyketjun päätehiiliryhmä on substituoitu ryhmällä, joka on: (i) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, (ii) aromaattinen ryhmä, joka on fenyyli, 2- tai 3-tienyy-li, 2- tai 3-furanyyli, (iii) -NR4R5, jossa R4 ja R5 ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, (iv) -CN, (v) -C02R7, jossa R7 on vety, suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli tai bentsyyli, tai (vi) -XR10, jossa X on happi tai rikki ja R10 on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka mahdollisesti sisältää yhden tai kaksi kaksois- tai kolmoissidosta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää analgeettisinä aineina ja hoidettaessa tajunnan heikkenemistä.
6 95705
Yleisellä kaavalla I esitettyjen yhdisteiden eri substitu-entit on edelleen kuvattu seuraavassa. Kuvaavia esimerkkejä suorasta tai haarautuneesta, 1-4 hiiliatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävästä alempialkyylistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli.
Kuvaavia esimerkkejä 1-4 hiiliatomia sisältävistä alempi-alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi ja n-propoksi.
Kuvaavia esimerkkejä tyydyttyneestä, suorasta tai haarautuneesta, 1-8 hiiliatomia sisältävästä hiilivetyketjusta ovat n-oktyyli, n-heptyyli ja kaikki edellä esitetyt, kuvaavat esimerkit suorista tai haarautuneista, 1-6 hiili-atomia sisältävistä alempialkyyliryhmistä.
Kuvaavia esimerkkejä suorista tai haarautuneista, tyydyt-tymättömistä hiilivetyketjuista, joissa on 1-3 tyydyttymä-töntä kohtaa, jotka ovat kaksois- tai kolmoissidoksia, ovat etenyyli, 2,4-pentadienyyli, 1,4-pentadienyyli, 2,4-pentadiynyyli, 1,4-pentadiynyyli, (E&Z)-2-penten-4-yyli, 2-pentyn-4-enyyli, 2-propenyyli, 3-butenyyli, l-metyyli-2-propenyyli, 2-pentenyyli, 2-etyyli-3-butenyyli, 4-hekse-nyyli, etynyyli, 2-propynyyli, l-metyyli-2-propynyyli, 1-etyyli-2-propynyyli, l-metyyli-3-butynyyli, 3-butynyyli tai 4-pentynyyli. Kuvaavia esimerkkejä 3-6 hiiliatomia sisältävistä sykloalkyyliryhmistä ovat syklopropyyli, syk-lobutyyli ja sykloheksyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, bentsoe-, sitruuna-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, oksaali-, meripihka-, viini-, maito-, glukoni-, askorbiini-, maleiini-, aspartiini-, bentseenisulfoni-, metaani- ja etaanisulfoni-, hydroksime-taani- ja hydroksietaanisulfonihapon suolat. (Katso esi 7 95705 merkiksi "Pharmaceutical Salts", J.Pharm. Sei.. 66(1):1-19 (1977).)
Kaikkein edullisimpia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, t.s. yhdisteet, joilla on kaava V
Of”
N
V
Yleensä kaavassa V R tarkoittaa samaa kuin edellä kaavassa I. Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa R on jokin muu kuin vety tai se on Y-Z, jossa Z on NR4R5, ovat vielä edullisempia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on kaksi, voidaan esittää seuraavalla kaavalla VI
rCTN0R
VI
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat keskeisesti muskariinisina aineina ja ovat siten käyttökelpoisia analgeesisina aineina hoidettaessa kipua imettäväisillä, mukaan lukien ihminen, unilääkkeinä ja hoidettaessa seniilin dementian, Alzheimerin taudin, Huntingto-nin tanssitaudin, tardiivisen liikuntahäiriön, hyperkinee-sian, kiihkomielisyyden oireita tai samanlaisia, aivojen vajaatoiminnasta johtuvien olotiloja, joille on tunnusomaista alentunut aivoasetyylikoliinituotanto tai -vapautuminen .
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden biologinen aktiivisuus arvioitiin käyttäen lukuisia testejä.
8 95705 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus keskeisen muskariinisen sitoutumiskohdan vaikuttajina ja vastavaikuttajina mitattiin. RQNB-seulontates-tissä, jonka ovat kokonaan kuvanneet Mark Watson et ai., J.Pharmacol, and Exp.Ther.. 237(2): 411 (1986), rotan aivokuoren kudos käsiteltiin radiomerkityllä kinuklidinyyli-bentsilaatilla, joka on tunnettu muskariinisen sitoutumiskohdan vastavaikuttajana. Sen jälkeen mitattiin testattavan yhdisteen konsentraatiot, jotka vaaditaan, jotta tämän muskariinisen vastavaikuttajan sitoutuminen estyy 50 %:11a.
Samalla tavalla RCMD-seulontatestissä, jonka on kokonaan kuvanneet T.W.Vickeroy et ai., 29(3):747 (1984), rotan aivokuoren kudos käsiteltiin radiomerkityllä cis-metyylidi-oksolaanilla, joka on tunnettu muskariinisen sitoutumiskohdan vaikuttajana. Sen jälkeen määritettiin testattavien yhdisteiden konsentraatiot, jotka vaaditaan, jotta tämän muskariinisen vaikuttajan sitoutuminen estyy 50 %:lla.
Nämä arVot on esitetty IC50-konsentraatioina taulukossa 2 ja ne osoittavat, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävä muskariininen aktiivisuus.
9 95705
Taulukko 2
Esim.nro IC50 1111 Ic50 ^ _RCDM_RONB_ 3 18,2 24558 2 12,5 3112 4 3,5 2967 5 133 5947 6 120 3846 7 46 2030 8 53 4775 27 116 8820 28 (isomeeri A) 12,9 434 28 (isomeeri B) 256_9650_ US-patenttimme 5,346,911 esimerkin 125 yhdisteellä Z/E(±)-N-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-2-oni-o-metyylioksiimin hydrokloridi (n = 2) saavutetaan RQNB-sitoutumistestissä täysin vastaavanlaisia tuloksia kuin yhdisteillä, joissa n = 1 (US 5,346,911, palsta 40, taulukko 5). Siten myös 1-atsabisyklo[2.2.2Joktaanityyppisillä kaavan I yhdisteillä (n = 2) on samat edulliset terapeuttiset ominaisuudet kuin l-atsabisyklo[2.2.l]heptaanityyppisillä kaavan I yhdisteillä, joissa n = 1.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan siten käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina ja jotka sisältävät analgeettisesti tehokkaan määrän edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Menetelmässä kivun lievittämiseksi imettäväisellä tällaista hoitoa tarvitsevalle imettäväiselle annostetaan analgeesisesti tehokas määrä edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
10 95705
Terapeuttisessa käytössä aineina kivun hoitamiseksi tai aivojen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi, yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisessa menetelmässä annostaen niitä potilaalle annospitoisuuksina, jotka ovat 0,07 mg:sta -700 mg:aan päivässä. Noin 70 kg painavalla, normaalilla aikaihmisellä tämä tarkoittaa annosta, joka on 0,01 mg:sta/kg - 100 mg:aa/kg päivässä. Kuitenkin spesifiset, käytetyt annokset voivat vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetyn yhdisteen aktiivisuudesta. Optimiannosten määrääminen tietyssä tilanteessa on alan ammattimihen tehtävissä.
Farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät koliiniergi-sesti tehokkaan määrän edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa, voidaan käyttää seniilien, tajunnan heikkenemisestä johtuvien oireiden hoitamiseksi. Vanhoilla ihmisillä seniilien, tajunnan heikkenemisestä johtuvien oireiden, joille on tunnusomaista alentunut aivoasetyylikoliinituotanto tai -vapautuminen, hoitamiseksi voidaan käyttää menetelmää, jossa tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annostetaan koliiniergisesti tehokas määrä edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat olla jommassa kummassa kahdesta Z- ja E-isomeerisesta muodosta. Keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteiden molempia muotoja sekä A- ja E-muotojen seoksia. Kaavat IX ja X esittävät kuvaavasti kaavan I mukaisten yhdisteiden Z- ja E-muotoja. Lisäksi niissä yhdisteissä, joissa on kaksoissidos hiiliketjussa, olefiinien molemmat Z- ja E-muodot kuuluvat tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden piiriin.
OR
95705 11 ^Tn^n'or fTf
KCHj) n| |(CH2)nJ
n z-muoto E-muoto ix x
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla seu-raavan kaavan XI mukainen ketoni reagoimaan kaavan NH2OR.HCl mukaisen amiinin kanssa, kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä kaavassa I.
MeOH
^H,2n + NH2OR 'HCl -^ kaava I
N RT
XI
Edellä esitetyssä reaktiossa liuottimena käytetään tyypillisesti metanolia ja reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Suolat valmistetaan saattamalla tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa emäsmuoto -kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa suolan valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada uudestaan käsittelemällä haluttaessa suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi tähän tarkoitukseen voidaan käyttää sellaisten emästen, kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, ammoniakki ja natriumbikarbonaatti, laimeita vesiliuoksia.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot eroavat jonkin verran niiden vastaavista suolamuodoista sellaisissa fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten sulamispiste ja liukoisuus polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja niiden vastaavien vapaiden happo- tai emäsmuotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin.
Lähtöaineet, jotka on esitetty kaavalla XI, ovat alalla tunnettuja tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka 12 95705 alalla yleisesti tunnetaan. Katso esimerkiksi J.Saunders et ai., J.Chem.Soc..Chem.Comm.. 1988, 1618 ja R.J.Snow ja L.J. Street, Tet.Lett. 1989, 30, 5795. Myös kaavalla NH2OR esitetyt amiinit ovat kaupallisesti saatavilla olevia tai ne voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkki 1 l-atsabisvklor2.2.nhept-3-onioksiimin hvdrokloridi l-atsabisyklo[2.2.l]hept-3-oni valmistettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J.Chem.Soc.,Chem.Corom♦ 1988, 1618.
l-atsabisyklo[2.2.1]hept-3-oni (2g, 18 mmoolia) ja hydrok-syyliamiinihydrokloridi (1,25 g, 18 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan MeOHrta ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudestaan etanolista, saatiin 2,04 g (70 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 211 °C. C6H11C1N20: laskettu: C 44,31; H 6,82; N 17,23 saatu: C 44,25; H 6,64; N 17,18
Massaspektri: m/e 126,1 (M+ vapaalle emäkselle) 1HNMR: δ (CDC13) 0,87 (lH,m), 1,31-1,46 (lH,m), 2,39-2,57 (5H,m), 3,01-3,21 (2H,m), 10,15 (1H,S), 10,58-10,82 (1H, leveä s) 13CNMR: δ (CDC13) 25,2, 40, 50,5, 54,5, 58,5, 153,5.
11 «H- l tilli 1,1 -i-S* . i 13 95705
Esimerkki 2 l-atsabisvklor2.2.nhept-3-oni-O-etvvlioksiimin hvdrokloridi l-atsabisyklo[2.2.l]hept-3-oni (2 g, 18 mmoolia) liuotettiin 25 Iraan metanolia. Lisättiin etoksimiinihydroklori-dia (1,76 g, 18 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä, saatiin keltainen, kiinteä aine. Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella kaliumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä, saatiin kirkas, keltainen neste. Neste liuotettiin dietyylieetteriin ja suodatettiin Celiten lävitse. Suodos käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä, saatiin 2,5 g (75 %) otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 158-160 °C.
C8H15C1N20: laskettu: C 50,39; H 7,93; N 14,69 saatu: C 49,96; H 7,76; N 14,56
Massaspektri: m/e 154,1 (M+ vapaalle emäkselle) 1HNMR: δ (CDC13) 1,20-1,28 (3H,t), 1,97-2,05 (lH,m), 2,40-2,53 (lH,m), 3,29-3,42 (2H,m), 3,52-3,62 (2H,m), 3,83-3,95 (2H,m), 4,06-4,14 (2H,q), 4,20-4,27 (lH,m) 13CNMR: δ (CDC13) 14,4, 26,1, 40, 51,7, 55,8, 59,6, 70,3, 153,1.
14 95705
Esimerkki 3 1-atsabisvklo Γ2.2.1Ίhept-3-oni-O-metvvlioksiimin hvdrokloridi l-atsabisyklo[2.2.1]hept-3-oni (1,9 g, 17,1 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan metanolia. Lisättiin metoksiamiinihyd-rokloridia (1,4 g, 17,1 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä, saatiin valkoinen, kiinteä aine. Jäännös kiteytettiin uudestaan etanolin ja di-isopropyyli-eetterin seoksesta, saatiin 2,27 (75 %) otikossa mainittua tuotetta syn- ja anti-isomeerien seoksena, sul.p. 210-211 °C.
C7H13ClN20: laskettu: C 47,59; H 7,42; N 15,86 saatu: C 47,46; H 7,54; N 15,84
Massaspektri: m/e 140,1 (M+ vapaalle emäkselle) 1HNMR: δ (CDC13) 1,99 (lH,m), 2,36-2,52 (lH,m), 3,37-3,65 (4H,m), 3,86, 3,88 (3H,2s) (3H,s), 3,89-4,00 (2H,m), 4,21-4,29 (lH,m) 13CNMR: δ (CDC13) 25, 26, 37,2, 40, 51,5, 51,7, 55,7, 56,5, 59,0, 59,6, 62,3, 153, 153,5
Edellä esitettyä menetelmää käytettiin taulukossa 1 lueteltujen tuotteiden syntetisoimiseksi.
15 95705 _Taulukko 1______
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HC1_numero NH2OCH2CsCH l-atsabisyklo[2.2.l]heptan- 4 3-oni-O-(2-propynyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 203 °C (haj.) NH2OCH2Ph 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 5 3-oni-0-(fenyylimetyyli) oksiimin hydrokloridi, sul.p. 173-174 °C NH2OCH2CH2CH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 6 3-oni-O-propyy1ioks i imin hydrokloridi, sul.p. 165-166 °C NH2OCH(CH3)2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 7
3-oni-O-(1-metyylietyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 188-189 °C
NH2OCH2CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 8 3-oni-O-(2-propenyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 125-127 °C NH2OCH2CH2NH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 9 3-oni-O-(2-aminoetyyli)oksiimin
Δ hydrokloridi, sul.p. 232-234 °C
1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 10
3-oni-O-(syklopropyylimetyyli)-oksiimin hydrokloridi, sulp. 165-167 °C
NH2OCH2CH2OCH3 1-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 11 3-oni-O-(2-metoksietyyli)oksiimin
hydrokloridi, sul.p. 176-178 °C
NH20Ph 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 12 3-oni-0-fenyylioksiimin
/—v hydrokloridi, sul.p. 13 0-131 °C
NH2OCH2—CS-V 1-atsabisyklo [2.2.1] heptan- 13
S
3-oni-O-(2-tienyylimetyyli)-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 188-191 °C
16 95705 ___Taulukko 1_
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HC1 I—y _numero NH2OCH2-1-atsabisyklo [2.2.1] heptan- 14 3-oni-O-(2-furyylimetyyli)-oksiimin oksalaatti,
I-y sul.p. 116-117 °C
NH2OCH2-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 15 3-oni-O-(3-furyylimetyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 120-122 °C NH2OCH(CH3)CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 16
3-oni-O-(l-metyyli-2-propenyyli)-oksiimin oksalaatti, sul.p. 120-122 °C
NH2OCH2CH2CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 17
3-oni-0-(3-butenyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 96-98 °C
NH2OC(CH3)3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 18 3-oni-O-(tert.-butyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 231-232 °C NH2OCH2-C=C-CH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 19
3-oni-O-(2-butynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 68-70 °C
NH2OCH2CH2-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 20 3-oni-O-(3-butynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 177-178 °C NH2OCH(CH3)C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 21
3-oni-0-(l-metyy1i-2-propynyyli)— oksiimin oksalaatti, sul.p. 108-111 °C
NH2OCH2CH=CH-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 22
3-oni-O-(E-2-penten-4-ynyyli)-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 130-134 °C
17 95705 _Taulukko 1_
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HC1_numero NH2OCH2CH=CH-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 23 3-oni-O-(Z-2-penten-4-ynyyli)-oksiimin hydrokloridi, NH2OCH2CsC-CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 24 3-oni-O-(2-pentyn-4-enyyli)-oksiimin hydrokloridi NH2OCH2C=C-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.l]heptan- 25 3-oni-0-(2,4-pentadiynyyli)-oksiimin hydrokloridi NH2OCH(C=CH)2 1-atsabisyklo[2.2.l]heptan- 26 3-oni-O-(1-etynyylipropynyyli)-oksiimin hydrokloridi H2NOCH2C=N [[(1-atsabisyklo[2.2.l]hept-3- 27
ylideeni)aminoJoksi]asetonit-riilin hydrokloridi, sul.p. 202-203 °C
H2NOCH2CH=CH- l-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 28 CH=CH2 3-oni-O-(2,4-pentadienyyli)-
oksiimin hydrokloridi, sul.p. 150-154 °C
H NOCH CH=CH- 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 29 CH=CHCH3 3-oni-O-(2,4-heksadienyyli)-
oksiimin hydrokloridi, sul.p. 179-180 °C
H2NOCH2CH=CHCH3 1-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 30
3-oni-O-(Z-2-butenyyli))oksiimin oksalaatti, sul.p. 135-140 °C
H2NOCH2CH==CHCH3 1-atsabisyklo [2.2. ljheptan- 31
3-oni-O-(E-2-butenyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 154-156 °C
18 95705 _Taulukko 1_
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HCl_numero H2NOCH2C=CCH2C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 32
3-oni-O-(2,5-heksadiynyyli)-oksiimin oksalaatti, sul.p. 144-146 °C
H2NOCH2CH=CH-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 33
3-oni-O-(2-penten-4-ynyyli)-oksiimin oksalaatti, sul.p. 130-134 °C
H2NOCH2C=C-CH2OCH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 34
3-oni-O-(4-metoksi-2-butynyyli)-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 193-195 °C
H2N0CH2C02CH3 [[(1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 35
3-ylideeni)amino]oksi]etikka-hapon metyyliesterin hydrokloridi, sul.p. 174-175 °C
H2NOCH2C=CCH2CH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 36
3-oni-O-(2-pentynyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 147-149 °C
Esimerkki 37 1-atsabisvklo [2.2.21 oktan-3-oni-O-metwlioksiimi
Seoksen, jossa oli ketoamiini.HCl:ää (5,56 g, 0,03 moolia), 3-kinuklidinonia (2,51 g, 0,03 moolia) ja kaliumkarbonaattia (11,0 g, 0,08 moolia) metanolissa (250 ml), annettiin kiehua palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa, jonka jälkeen liuos suspendoitiin veteen ja uutettiin etyylieetterillä (3 x 125 ml), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin syn- ja anti-isomeerien seos. Oksalaattisuo-la muodostui öljystä, sul.p. oli 125-128 °C.
19 95705 NMR: δ (CDC13) 9,01 (leveä s,2H), 4.03 (s,lH), 3,89 (s,1H), 3,80, 3,79 (kaksi s,3H) 3,27-3,12 (leveä m,5H), 2,10-1,79 (leveä m,4H) 13CNMR: δ 164,7, 155,1, 154,6, 61,4, 59,4, 50,7, 50,1, 45,6, 45,5, 26,7, 22,5, 22,1, 21,4, 21,2 IR (cm-1) 2361, 1748, 1693, 1652, 1463, 1403, 1320, 1221, 1103, 1048, 861, 832, 785, 721, 670
Massaspektri: 154, 137, 123, 108, 97, 82, 67, 55 C8H14N20,1'25C2H2°4: laskettu: C 47,28; H 6,23; N 10,50 saatu: C 47,57; H 6,32; N 10,27
Esimerkki 38 (El- ia (Z)-l-atsabisvklor2.2.21oktan-3-oni- O- (2 -propvnwl i 1 oksi imi 3-kinuklidinoni (1,5 g, 12 mmoolia) ja 2-propynyylihydrok-syyliamiinihydrokloridi (1,29 g, 12 mmoolia) liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, saatiin tummanruskea, puolikiinteä aine. Raaka, puolikiinteä aine tehtiin emäksiseksi vesipitoisella KjCC^lla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute haihdutettiin, saatiin raa-kaoksiimi E- ja Z-isomeerien seoksena. Näiden isomeerien erottaminen kromatografisesti (piihappogeeli; dikloorime-taani-asetoni-metanoli (150:10:5)), tuotti isomeeriä A 1,0 g (sulp.p 81-83 °C) ja vastaavasti isomeeriä B 0,42 g (sul.p. 100-101 °C).
Isomeeri A: C10H14N2O: laskettu: C 67,39; H 7,92; N 15,72 saatu: C 67,26; H 7,94; N 15,59 20 95705
Massaspektri: m/e 178 ^HNMR: δ (CDC13) 1,7-1,85 (4H,m), 2,40-2,55 (lH,m) , 2,58-2,65 (lH,m), 2,75-3,05 (4H,m) , 3,63 (2H,s), 4,62 (2H,s) 13CNMR: 6 (CDCI3) 26,3, 28,6, 47,2, 52,3, 60,9 74,2, 81,0, 166,0.
Isomeeri B: C10H14N2O: laskettu: C 67,39; H 7,92; N 15,72 saatu: C 66,95; H 8,02; N 15,59
Massaspektri: m/e 178 1HNMR: δ (CDCI3) 1,6-1,8 (4H,m), 2,45-2,50 (lH,m), 2,78-3,0 (4H,m), 3,35-3,44 (lH,m), 3,45 (2H,s), 4,6 (2H,s) 13CNMR: δ (CDC13) 23,5, 24,8, 47,2, 53,6, 60,8, 70,1, 81,0, 165,0.
Esimerkki 39 Z-(±)-l-atsabisvklor2.2.11heptan-3-oni-2-propenwlioksii-min oksalaatti ia E-(±)-l-atsabisvklor2♦2♦llheptan-3-oni- 0- 2-propenwlioksiimin oksalaatti 1- atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni (2 g, 18 mmoolia) ja O-allyylihydroksyyliamiinihydrokloridin hydraatti (1,97 g, 18 mmoolia) liuotettiin 25 ml:aan metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, saatiin viskoosinen öljy. Raaka öljy liuotettiin 50 ml:aan vettä, tehtiin emäksiseksi kalium-karbonaattin kyllästetyllä liuoksella ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, saatiin kirkas, keltainen neste, joka puhdistettiin piihappogee- 21 95705
Iillä, eluointi suoritettiin dikloorimetaanin ja metanolin 10:1-seoksella. Isomeeri A, joka oli vähemmän polaarinen, eristettiin ja muutettiin oksalaattisuolaksi, saatiin 1,365 g, sul.p. 130-132 °C.
C9H14N2°*C2H2°4: laskettu: C 51,55; H 6,29; N 10,93 saatu: C 51,52; H 6,37; N 10,88 1HNMR: δ (DMSO) 12,0 (leveä s,2H), 5,86-6,02 (m,lH), 5,17- 5,31 (m,2H), 4,5-4,52 (d,2H), 3,85-4,06 (q,2H), 3,16-3,42 (m,5H), 2,14-2,27 (m,lH), 1,70-1,75 (m,lH)
Massaspektri: m/e 166,1 (M+ vapaalle emäkselle).
Isomeeri B, joka oli polaarisempi, muutettiin oksalaatik-si, saatiin 0,829 g, sulp. 102-104 °C.
C9H14N20,C2H2°4: laskettu: C 51,55; H 6,29; N 10,93 saatu: C 51,02; H 6,22; N 10,63 1HNMR: δ (DMSO) 11,2 (leveä s,2H), 5,88-6,04 (m,lH), 5,17- 5,33 (m,2H), 4,50-4,55 (d,2H), 3,73-4,00 (m,3H), 3,11-3,42 (rn,4H), 2,08-2,21 (m,lH), 1,62-1,66 (m,lH)
Massaspektri: m/e 166,1 (M+ vapaalle emäkselle).
Edellä esitettyä menetelmää käytettiin seuraavien E- ja Z-isomeerien syntetisoimiseksi: 22 9 5 7 0 5
Esim. Amiini.HC1 Tuote numero_ 40 H2NOCH2C=CH Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-2-propynyy-lioksiimin hydrokloridi, sul.p. 199-200 °C
s 41 H2NOCH2—Z- (±) -1-atsabisyklo [2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(3-tienyyli-metyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 142-144 °C
42 H2NOCH2—E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(3-tienyyli-metyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 142-143 °C
43 H2NO Z-(±) -l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-metyyli-2-propenyy1i)oks i imin oksalaatti, sul.p. 131-133 °C
44 H2NO E- (±) -1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-(2-metyyli-2-propenyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 124-126 °C
45 Η2ΝΟ-<^> Z-(±) -l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-syklobutyyli-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 209-210 °C
46 H2NO-<^> E- (±) -1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-syklobutyy1i-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 207-208 °C
23 95705
Esim. Ainiini. HC1 Tuote numero_ 47 H2NO(CH2)3C=CH Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-4-pentynyy1i-oksiimin oksalaatti, sul.p. 119-121 °C
48 H2N0(CH2)3C=CH E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-4-pentynyyli-oksiimin oksalaatti, sul.p. 110-113 °C
49 H2NO(CH2)2C=C-CH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-3-pentynyyli-oksiimin oksalaatti, sul.p. 161-162 °C
50 H2NO(CH2)2C=C-CH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-3-pentynyyli-oksiimin oksalaatti, sul.p. 149-150 °C
51 H2NOCH2C=CCH2C=CCH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2,5-heptadi-ynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 65-70 °C
52 H2NOCH2C=CCH2C=CCH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2,5-heptadi-ynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 108-110 °C
53 H2NOCH2C=CCH2CH=CH2 Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-(2-heksyn-5-enyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 94-96 °C
24 95705
Esim. Amiini.HCl Tuote numero______ 54 H2NOCH2C=C-Ph Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]- heptan-3-oni-O-(3-fenyyli-
2-propynyyli)oksiimin oksa-laatti, sul.p. 162-164 °C
55 H2NOCH2C=C-Ph E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]- heptan-3-oni-O-(3-fenyyli-
2-propynyyli)oksiimin oksa-laatti, sul.p. 83-85 °C
56 H2NOCH2C=C- Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]- C(CH3)=CH2 heptan-3-oni-O-(4-metyyli-
2-pentyn-4-enyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 118-119 °C
57 H2NOCH2C=CC(CH3)=CH2 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(4-metyyli-pentyn-4-enyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 78-83 °C
58 H2NOCH2C=C(CH2)2CH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-heksy-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 109-110 °C
59 H2NOCH2C=C(CH2)2CH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]- heptan-3-oni-O-(2-heksy-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 105-107 °c 60 H2NOCH2C=C(CH2)3CH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-hepty-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 109-110 °C
25 95705
Esim. Amiini.HC1 Tuote numero_____ 61 H2NOCH2C=C(CH2)3CH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-hepty-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 100-104 °C
62 H2NOCH2CH2SCH2C=CH Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-(2-(2-propy-nyylitio)etyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 101-103 °C
63 H2NOCH2CH2SCH2C=CH E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-(2-propy-nyylitio)etyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 121-122 °C
Esimerkki 64 N-metvvli-8-atsabisvklo Γ 3.2♦11okta-3-oni-metvvljoksiimin hvdrokloridi
Liuos, jossa oli metoksiamiinihydrokloridia (4,18 g, 0,05 moolia) metanolissa, lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin nopeasti ja jossa oli N-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-okta-3-onia (kaupallisesti saatavissa oleva) (6,96 g, 0,05 moolia) metanolissa, samalla jäähdytettiin jäähauteella. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin. Muodostunut, kiinteä jäännös jaettiin CH2Cl2:teen ja konsentroituun, vesipitoiseen K2C03-liuok-seen. Orgaaninen kerros kuivattiin (K2C03) ja konsentroitiin, saatiin öljy. Öljy liuotettiin eetteriin ja käsitel- 26 95705 tiin eetterisellä HClrllä. Muodostunut valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan isopropanolin ja isopropyylieetterin seoksesta, saatiin 4,88 g (45 %) oksiimin hydrokloridia valkoisena, kiinteänä aineena, joka sulatettaessa muuttuu ruskeaksi 197 °C - 200 °C:ssa ja sulaa, samalla hajoten, 217 °C- 220 °C:ssa; ^NMR (D20) δ 4,710 (S,4H), 4,013-3,939 (bd,lH), 3,765 (S, 3H), 3,259-3,194 (bd,lH), 2,745 (S,3H), 2,476-2,232 (m,3H), 1,909-1,722 (m,1H) 13CNMR (D20) δ 154,411, 66,306, 65,520, 64,257, 41,756, 38,930, 33,925, 27,461, 26,657 MS: m/e (suhteellinen intensiteetti) 182 (0,15), 170 (8), 169 (71), 168 (64), 167 (9), 153 (2), 138 (13), 137 (97), 136 (4), 122 (7), 109 (7), 108 (11), 98 (3), 97 (16), 96 (16), 96 (71), 95 (12), 94 (26), 93 (3), 88 (4), 87 (72), 85 (2), 92 (100), 81 (24), 80 (7)
Analyysi kaavalle CgH16N2O.HCl laskettu: C 52,80; H 8,37; N 13,69 saatu: C 52,87; H 8,31; N 13,45
Esimerkki 65 N-metwli-8-atsabisvklof 3.2. noktan-3-oni-metwlioksiimin hvdrokloridi Tämän yhdisteen valmistaminen on kuvattu selityksen lopussa olevassa reaktiokaaviossa ja esitetty seuraavassa.
27 95705 (a) Etvvli-1.3.4.5-svkloheptatrieeni-l-karboksvlaatin (2) valmistaminen
Etyylidiatsoasetaatti (43,4 g, 0,38 moolia) lisättiin hitaasti (ruiskupumppu) 7 tunnin kuluessa seokseen, jossa oli bentseeniä (594,32 g, 7,61 moolia) ja tetrakis(per-fluoribentsoato)dirodiumia (II) (0,84 g, 0,16 moolia). Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja öljymäinen jäännös tislattiin tyhjössä, saatiin 50,44 g (81 %) etyyli-1,3,5-sykloheptatri-eeni-l-karboksylaattia, kieh.p. 90-96 °C 2,4-3,0 mmHg, 1HNMR (CDC13) δ 6,6 (m,2H), 6,2 (m,2H), 5,3 (m,2H), 4,2 (q,2H, OCH2CH3), 2,5 (t,lH), 1,3 (t,3H, CH2CH3).
(b) N-metwli-etwli-8-atsabisvklo Γ 3.2.11 okt-2-eeni-2-karboksvlaatin (3) valmistaminen
Seosta, jossa oli etyyli-lf3,5-sykloheptatrieeni-l-karbok-sylaattia (12,72 g, 0,077 moolia), metyyliamiinia (23,13 g, 0,74 moolia) ja NaOH:ta (3,1 g, 0,078 moolia) MeOH:ssa (60 ml), pidettiin autoklaavissa 125 °C:ssa 26 tuntia. Re-aktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin, saatiin öljy. Öljy liuotettiin MeOH:hon (400 ml) ja kyllästettiin HCl-kaasulla; lisättiin konsentroitua rikkihappoa (8 ml) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. MeOH haihdutettiin, jonka jälkeen saatiin öljymäinen jäännös, joka jaettiin vesipitoiseen konsentroituun Na2C03:een ja ET20:hon. Eetterikerros haihdutettiin ruskeaksi öljyksi.
IR (puhdas, neat): 1720 (COOCH3) 1HNMR (CDC13) δ 6,8 (bt,lH), 3,7 (s,3H, OCH3), 2,35 (s,3H, NCH3), 3,4-2,4 (m,3H), 2,3-1,4 (m,6H).
28 95705 (c) N-metvvli-2-asetvvli-8-atsabisvklor 3.2.Πokt-2-eenin valmistaminen
Seokseen, jossa oli etyyli-trop-2-eeni-2-karboksylaattia (3,43 g, 0,019 moolia) ja Me3SiCl:ää (10,32 g, 0,095 moolia) THF:ssä (70 ml) jäähdytettynä -100 °C:seen, lisättiin tipoittain MeLi:tä (1,4 M, 17,07 ml, 0,0239 moolia). Lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia. Ylimääräinen Me3SiCl ja THF haihdutettiin pois ja muodostunutta jäännöstä sekoitettiin EtOH:n (6 ml) kanssa ja sen jälkeen veden (6 ml) kanssa. Sitten seos hapotettiin (6 N HC1) ja uutettiin eetterillä. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (kiinteä K2C03) ja uutettiin kloroformilla, kuivattiin (K2C03) ja konsentroitiin, saatiin 3,14 g (81 %) 2-asetyylitrop-2-eenia öljynä.
IR (puhdas): 1670 (C0CH3) 1HNMR (CDC13) δ 6,7 (bt,lH), 2,3 (s,NCH3), 2,2 (s, C(=0)CH3).
(d) N-metvvli-2-asetwli-8-atsabisvklor 3.2 ♦ 11 oktaani, yhdiste f5). saatiin pelkistämällä yhdiste (4) katalyytti-sesti (H2/RaNi) ja muuttamalla N-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-2-oktanoniksi, yhdisteeksi (7), käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, katso J.Orq.Chem. 55. 5025 (1990). Yhdisteessä (6) TBDMSO tarkoittaa tert.butyylidi-metyylisilyylioksia. Ketoni, t.s. yhdiste (7), muutetaan metyylioksiimiksi kuten edellä on yleisesti kuvattu esimerkissä 66.
Samalla tavalla kun N-metyyli-2-asetyyli-9-atsabisyklo- [4.2.1] nonaanilla, joka voidaan valmistaa 2-asetyyli-9-atsabisyklo[4.2.l]non-2-eenista, joka on kaupallisesti saatavissa oleva, korvataan N-metyyli-2-asetyyli-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktaani, joka on yhdiste (5), saadaan N-metyy-li-8-atsabisyklo[4.2.l]nonan-2-oni-metyylioksiimi.
29 95705
Kaavio
O
ON2CI1C02Et 1. H2NCH3/NaOII/MeOH
Rh2(C6F5C02)< 125°C/26h 01% 2. MeOH/KCi 1 2 49%
O O
1. MeLi/Me3SiCl/-100°C-huon.läxTp.r^W/\ h -- y 1 a 1 4
o TBDMSO
H2 /VN NaH/THF
yy tbdms yy 1 s 1 £ ,OCII3 03 r^V5,0 H2NOCH3'HCi
-^ HI HSOM- - H
N N
Claims (12)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen l-atsabisyklo[2.2.ljheptaani- tai -[2.2.2]ok-taani-3-oni-O-oksiimin tai sen Z- tai E-muodon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, /lv"0" KCH2)nj jossa n on 1 tai 2; R on (a) vety, (b) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka on tyydyttynyt tai on tyydyttymätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, (c) fenyyli, (d) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä; (e) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, ja jonka hiilivetyketjun päätehiiliryhmä on substituoitu ryhmällä, joka on: (i) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, (ii) aromaattinen ryhmä, joka on fenyyli, 2- tai 3-tie-nyyli, 2- tai 3-furanyyli, (iii) -NR^Rj, jossa 1¾ ja Rj ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, (iv) -CN, (v) -C02R7, jossa R7 on vety, suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli tai bentsyyli, tai (vi) -XR10/ jossa X on happi tai rikki ja R10 on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka mahdollisesti sisältää yhden tai kaksi kaksois- tai 31 95705 kolmoissidosta, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi seuraavan kaavan mukainen ketoni (CH2) n N saatetaan reagoimaan kaavan NH2OR.HCl mukaisen amiinihyd-rokloridin kanssa, jolloin kaavoissa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, metanolissa huoneen lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-etyylioksiimin hydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-metyylioksiimin hydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-2-propynyylioksiimin hydrokloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-(fenyylimetyyli)oksiimin hydrokloridi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-propyylioksiimin hydrokloridi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(1-metyylietyyli)oksiimin hydrokloridi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 95705 siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(2-propenyyli)oksiimin oksalaatti.
9. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [(l-atsabisyklo[2.2.l]hept-3-ylideeni)amino]oksi-asetonitriilin hydrokloridi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(2,4-pentadienyyli)oksiimin hydrokloridi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-oni-O-metyylioksiimi.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-oni-0-2-(propynyyli)oksiimi. 95705
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI943029A FI114472B (fi) | 1990-03-06 | 1994-06-22 | Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten atsabisyklo- ja atsasyklo-oksiimien valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48891690A | 1990-03-06 | 1990-03-06 | |
| US48891690 | 1990-03-06 | ||
| US59164790A | 1990-10-02 | 1990-10-02 | |
| US59164790 | 1990-10-02 | ||
| US64147891A | 1991-01-22 | 1991-01-22 | |
| US64147891 | 1991-01-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911083A0 FI911083A0 (fi) | 1991-03-04 |
| FI911083A FI911083A (fi) | 1991-09-07 |
| FI95705B FI95705B (fi) | 1995-11-30 |
| FI95705C true FI95705C (fi) | 1996-03-11 |
Family
ID=27413829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911083A FI95705C (fi) | 1990-03-06 | 1991-03-04 | Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0445731B1 (fi) |
| JP (3) | JP3223192B2 (fi) |
| KR (1) | KR0182268B1 (fi) |
| CN (1) | CN1054601A (fi) |
| AT (1) | ATE132868T1 (fi) |
| AU (1) | AU630542B2 (fi) |
| CA (1) | CA2037541C (fi) |
| DE (1) | DE69116185T2 (fi) |
| DK (1) | DK0445731T3 (fi) |
| ES (1) | ES2082024T3 (fi) |
| FI (1) | FI95705C (fi) |
| GR (1) | GR3019226T3 (fi) |
| HK (1) | HK1005025A1 (fi) |
| HU (1) | HUT57210A (fi) |
| IE (1) | IE70322B1 (fi) |
| IL (1) | IL97266A0 (fi) |
| NO (1) | NO177711C (fi) |
| NZ (1) | NZ237300A (fi) |
| PT (1) | PT96946B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306718A (en) * | 1990-03-06 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment |
| US5268434A (en) * | 1990-08-03 | 1993-12-07 | The Dow Chemical Company | Diamino-alpha-alkylstilbenes as epoxy resin curing agents |
| US5276184A (en) * | 1990-08-03 | 1994-01-04 | The Dow Chemical Company | Sulfonamide compounds containing mesogenic moieties |
| US5262509A (en) * | 1990-08-03 | 1993-11-16 | The Dow Chemical Company | Mesogenic glycidyl amines |
| US5264502A (en) * | 1990-08-03 | 1993-11-23 | The Dow Chemical Company | Diamino-alpha-alkylstilbene curing agents for epoxy resins |
| US5391651A (en) * | 1990-08-03 | 1995-02-21 | The Dow Chemical Company | Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions |
| US5296570A (en) * | 1990-08-03 | 1994-03-22 | The Dow Chemical Company | Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions |
| US5414125A (en) * | 1990-08-03 | 1995-05-09 | The Dow Chemical Company | Diamino-alpha-alkylstilbenes |
| GB2258652A (en) * | 1991-08-15 | 1993-02-17 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutically useful azabicyclic oxime ethers |
| WO1993008191A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-29 | Warner-Lambert Company | Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment |
| ZA931109B (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-22 | Akzo Nv | Tetrahydropyrimidine derivatives. |
| US5298575A (en) * | 1992-11-30 | 1994-03-29 | The Dow Chemical Company | Nitro group terminated mesogenic epoxy resin adducts |
| US5552407A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-03 | New York University Medical Center | Anhydroecgonine compounds and their use as anticholinergic agents |
| US5514812A (en) * | 1994-06-10 | 1996-05-07 | Warner-Lambert Company | Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity |
| US5897875A (en) * | 1995-12-20 | 1999-04-27 | Pein; Eckhart | Use of α,α-diphenylacetic acid-4-(N-methyl-piperidyl) ester as a spasmolytic analgesic |
| US6121459A (en) * | 1997-01-27 | 2000-09-19 | Warner-Lambert Company | Single pot process for producing (Z)-azabicyclo oxime ethers |
| US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| AU2206599A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Oximino-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation andtheir use as muscarinic receptor (ant-)agonists |
| KR20020029115A (ko) * | 1999-08-27 | 2002-04-17 | 바이세르트, 리펠 | 살충제로서의 아자비사이클로 및 아자사이클로 옥심 및아민 화합물 |
| KR100465277B1 (ko) * | 2002-01-24 | 2005-01-13 | 한국과학기술연구원 | 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법 |
| DE10302912A1 (de) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Bayer Faser Gmbh | Chlorbeständige Elastanfasern |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2019536A1 (de) * | 1970-04-23 | 1971-11-11 | Basf Ag | Oximcarbamate |
| DE2552176A1 (de) * | 1975-11-21 | 1977-06-02 | Hoechst Ag | Neue piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4353922A (en) * | 1981-03-13 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anticholinergic bronchodilators |
-
1991
- 1991-02-18 IL IL97266A patent/IL97266A0/xx unknown
- 1991-03-04 FI FI911083A patent/FI95705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 AU AU72602/91A patent/AU630542B2/en not_active Ceased
- 1991-03-04 NZ NZ237300A patent/NZ237300A/xx unknown
- 1991-03-05 AT AT91103308T patent/ATE132868T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 JP JP06239891A patent/JP3223192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-05 IE IE73191A patent/IE70322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 HU HU91712A patent/HUT57210A/hu unknown
- 1991-03-05 CA CA002037541A patent/CA2037541C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-05 NO NO910860A patent/NO177711C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 DE DE69116185T patent/DE69116185T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-05 EP EP91103308A patent/EP0445731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 DK DK91103308.2T patent/DK0445731T3/da active
- 1991-03-05 ES ES91103308T patent/ES2082024T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 KR KR1019910003542A patent/KR0182268B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 CN CN91101359A patent/CN1054601A/zh active Pending
- 1991-03-06 PT PT96946A patent/PT96946B/pt active IP Right Revival
-
1996
- 1996-03-06 GR GR960400634T patent/GR3019226T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-14 HK HK98104172A patent/HK1005025A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-01 JP JP2000023519A patent/JP2000239166A/ja active Pending
- 2000-02-01 JP JP2000023520A patent/JP2000212163A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1005025A1 (en) | 1998-12-18 |
| KR0182268B1 (ko) | 1999-05-01 |
| PT96946B (pt) | 1998-07-31 |
| EP0445731A1 (en) | 1991-09-11 |
| IL97266A0 (en) | 1992-05-25 |
| IE70322B1 (en) | 1996-11-13 |
| JPH04217660A (ja) | 1992-08-07 |
| DK0445731T3 (da) | 1996-04-29 |
| AU630542B2 (en) | 1992-10-29 |
| NO910860L (no) | 1991-09-09 |
| FI95705B (fi) | 1995-11-30 |
| HUT57210A (en) | 1991-11-28 |
| ATE132868T1 (de) | 1996-01-15 |
| CA2037541C (en) | 2001-10-02 |
| JP3223192B2 (ja) | 2001-10-29 |
| FI911083A (fi) | 1991-09-07 |
| NZ237300A (en) | 1993-12-23 |
| DE69116185T2 (de) | 1996-05-15 |
| EP0445731B1 (en) | 1996-01-10 |
| NO910860D0 (no) | 1991-03-05 |
| FI911083A0 (fi) | 1991-03-04 |
| CN1054601A (zh) | 1991-09-18 |
| DE69116185D1 (de) | 1996-02-22 |
| ES2082024T3 (es) | 1996-03-16 |
| JP2000239166A (ja) | 2000-09-05 |
| AU7260291A (en) | 1991-09-12 |
| NO177711C (no) | 1995-11-08 |
| CA2037541A1 (en) | 1992-08-11 |
| JP2000212163A (ja) | 2000-08-02 |
| KR910016728A (ko) | 1991-11-05 |
| GR3019226T3 (en) | 1996-06-30 |
| PT96946A (pt) | 1991-10-31 |
| IE910731A1 (en) | 1991-09-11 |
| HU910712D0 (en) | 1991-09-30 |
| NO177711B (no) | 1995-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95705C (fi) | Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi | |
| FI85467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-substituerade tetrahydropyridiner. | |
| US5073560A (en) | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents | |
| RU2418797C2 (ru) | Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение | |
| HUT65133A (en) | Process for producing substituted benyl-amino-quinuclidine derivatives | |
| PL172069B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL | |
| WO1992005172A2 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5306718A (en) | Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment | |
| US5166357A (en) | Compounds | |
| US5346911A (en) | Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment | |
| US5464842A (en) | Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment | |
| FI114472B (fi) | Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten atsabisyklo- ja atsasyklo-oksiimien valmistamiseksi | |
| DE69010917T2 (de) | Muscarin-rezeptor-antagonisten. | |
| US5514812A (en) | Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity | |
| JPH03153690A (ja) | ヘテロ環スピロ誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |