PT88326B - Processo para a preparacao de novos derivados do benzimidazol - Google Patents
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Description
RING AKTIENGESSLLSCHAET, alemã,| Industrial e comercial, com se de em Berlim e Bergkamen (ende reço postal: 170-178 Ivliillers-trasse, Berlin 65) t República Eederal Alemã, (inventores:
Dr. Klaus Schõllkopf e Dr. Helmut Wachtel, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO 3SNZIMIDA-ZOL".
MEMÓRIA DESCRITIVA A presente invenção refere-se a novos derivados do benzimidazol, à sua preparação e à sua utilização como composições farmacêuticas.
Os compostos a que se refere a presente invenção têm a fórmula geral I
1
I
í na qual R-^ e Rg podem ser iguais ou diferentes e representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou um radical de hidro- , carboneto eventualmente substituído, e X representa um átomo ! !! ! j de oxigénio ou de enxofre, bem como os seus sais de adiçao de : |! ácidos. (; , |j Os compostos da formula geral I com- !! preendem também as possíveis formas tautómeras.
Como radicais de hidrocarboneto R^ e r_2 podem considerar-se radicais alquilo de cadeia curta com um máximo de 6 átomos de carbone, de cadeia linear ou ramificada, e ainda grupos ciclo-alquilo e ciclo-alquil-alquilo com 3-6 " átomos de carbono. ! A título de exemplo podem citar-se j i os seguintes radicais possíveis: metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, 2-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-propil-etilo, ciclo-pentil-metilo, e outros. 0 radical alquilo pode ser substituí do com aneis aromáticos eventualmente substituídos ou aneis hetero-aromáticos. Ro caso de o substituinte ser um anel aromá j tico dá-se preferência ao radical A.r-alquilo com tal co mo o radical benzilo ou fenetilo, que podem eventualmente ser substituidos uma ou mais vezes no anel aromático por radicais alquilo de cadeia curta, alcóxi de cadeia curta, hidróxi ou halogénio, em especial cloro ou flúor. Ro caso de o substituin te ser um anel hetero-aromático, são indicados cs seguintes aneis hetero-aromáticos de 5 ou 6 elementos, que podem apresen tar um a dois hetero-átomos tais como enxofre, oxigénio e/azo-to: tiofeno, furano, pirrol, piridina, tiazol, imidazol e pira zol.
Os sais dos compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção são sais de adição a ácidos, e são derivados dos ácidos orgânicos e inorgânicos normalmente utilizados, tais como ácido clorídrico, ácido bro-mídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido maleinico ou ácido fumárico.
Os benzimidazóis podem desencadear 2
processos dopaminérgicos ou adrenérgicos, podendo surgir tanto; efeitos sobre o sistema nervoso central, como também efeitos periféricos (PCT/DE 85/00275)·
Io IO
Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos a que se refere a presente invenção possuem em d ses muito baixas um maior efeito dopaminérgico do que a levod pa ou a bromocriptina, sendo igualmente reduzidos os efeitos secundários indesejáveis.
Graças ao seu perfil de acção, os compostos a que se refere a presente invenção são indicados pa ra o tratamento de doenças do sistema nervoso central que podem ser influenciadas por princípios activos dopaminérgicos, como por exemplo a doença de Parkinson, a acromegalia e hiper--prolactinemia, bem como para o tratamento de doenças do siste ma cárdio-vascular, como por exemplo a hipertensão, insuficiên cia cardíaca, angina de peito e perturbações da circulação, em especial para aumentar o fluxo sanguíneo renal. A preparação dcs compostos da fórmula geral faz-se por processos em si já conhecidos, por exemplo através de ciclização de compostos da fórmula geral II !
II na qual e têm as definições acima indicadas, com um derivado de ácido carbónico ou de ácido tio-carbónico, formando em seguida se desejado o seu sal de adição a ácidos.
Gomo derivados do ácido carbónico j adequados podem citar-se, por exemplo, o fosgénio, ureia, car-j bonil-diimidazol e ésteres do ácido carbónico, e como derivados adequados do ácido tio-carbónico por exemplo o tio-fosgé- nio, tio-ureia, tiocarbonil-diimidazol e ésteres do ácido tio- , , 4 5 -carbonico com a formula geral III: R R C = X, na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e e P?represen - 3 - 7ιΪ*ς£Γ·' i| tam respectivamente cloro, ITI^, imidazolilo ou alcóxl com C^- i i !: °4* |i A ciclização faz-se a temperatura au '! mentada até à temperatura de ebulição do solvente e está com-I: pletaaa geralmente ao fim de aprox. 3 horas. || Gomo solventes são adequados solven- !| tes inertes tais como hidrocarbonetos, éteres cíclicos ou ali-j; cíclicos, ou álcoois alifáticos de cadeia curta, tais como por !| exemplo tolueno, benzeno, xilol, tetra-hidrofurano, dioxano, ; metanol, etanol e propanol.
Para a formação dos sais, os compostos da fórmula geral I são dissolvidos por exemplo em álcool ou cloreto de metileno e fazem-se reagir com uma solução concentrada do ácido desejado em álcool, à temperatura ambiente. i j A preparação das especialidades farmacêuticas faz-se (consoante a forma de administração desejada: oral parenteral, intravenosa, etc. ) pelos processos usuais, in corporando os princípios activos em conjunto com os adjuvantes, 1 i ! excipientes e agentes de correcção do sabor adequados, nas for mas de administração desejada, como comprimidos, drageias, cáo , sulas, soluções, soluções injectáveis, etc. j A preparação dos compostos de parti da é conhecida ou faz-se de acordo com métodos conhecidos.
Os exemplos seguintes destinam-se a | melhor ilustrar a presente invenção:
Processo para preparação dos compostos de partida j 11-/2-( 2,3-diaminof enil )-etilJ7-lI,l'-dipropilamina a) Aquecer durante duas horas a 60°C 5,5 g de 2,3-dinitro-to-lueno com 13,0 g de bis-dipropilamino-tert,-butóxi-metano. Depois de arrefecer libertar a mistura de reacção dos compostos voláteis no alto vácuo. Obtim-se 7,6g de β-dipropi-lamino-2,3-dinitro-estirol sob a forma de óleo. b) Dissolver 7,6g do composto obtido em a) numa mistura de 80 ml de metanol, 55 ml de tetrahidro-furano e 11 ml de ácido acético glacial e arrefecer a -20°C. A esta solução juntar pouco a pouco 2,lg de ciano-borohidreto de sódio. Em seguida agitar durante mais duas horas a 20°G. Em seguida juntar
à solução 45 ml de ácido clorídrico 2n e agitar durante uma! hora. Depois evaporar a mistura de reacção e retomar o resíj duo em solução de bicarbonato de sódio. Extrair a fase aquoj sa por várias vezes com éter dietílico. Separar a fase eté-; í rea, secar com sulfato de sódio e juntar ácido oxálico. Fil! trar o precipitado e lavar com éter dietílico. Em seguida j libertar a base com solução de bicarbonato de sódio e ex- j trair com éter dietílico. Depois de evaporar o solvente obtêm-se 1,5 g de N-fê- (2,3-dinitrof enil )-etil7~E, IJ-dipropi , lamina sob a forma de óleo. j c) Dissolver 0,55 g do composto obtido em b) em 40 ml de meta-; nol e hidrogenar após adição de 0,05 g de paládio sobre cari vão. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtrar ol i
catalizador e evaporar o filtrado. Obtêm-se 0,5 g de I -(2,5-diaminofenil )-etil7-Aj,íl-dipropilamina sob a forma de j óleo. 11-^2-( 2,3-diaminof enil )-eti 1)7-^-( 2-f eniletil )-E-propilamina a) Aquecer durante quatro horas a 70°C 9,1 g de 2,3-dinitro--tolueno com 15,0 g de bis-dimetilamino-tert.-butóxi-metano (Chem Ber. 101, 41 (1968)). Depois de arrefecer libertar a j mistura de reacção de compostos voláteis, no alto vácuo. j Obtém-se 10,1 g de -dimetilamino-2,3-dinitro-estirol sob j a forma de óleo. h) Dissolver 10,1 g do composto obtido em a) numa mistura de 250 ml de água e 100 ml de metanol. A esta solução juntar 14,0 g de ácido hidroxilamino-O-sulfónico, agitando sempre.
Passadas 12 horas concentrar a mistura de reacção e extrair por várias vezes com dicloro-metano. Secar a fase orgânica , i sobre sulfato de sodio e filtrar. Depois de evaporar recrisj talizar o resíduo com etanol. Obtim-se 5,4 g de 2,3-dinitro. j fenil-acetonitrilo com um ponto de fusão de 88-90°C= c) Aquecer durante quatro horas a 100°C 5,4 g do composto obti do em b) em 30 ml de ácido sulfúrico a 60?í. Depois de arrefecer e filtrar obtêm-se 4,9 g de ácido 2,3-dinitrofenil--acético, com um ponto de fusão de 209-215°C. d) A uma solução de 2,8 g do composto obtido em c) e de 2,0 g de Ιί-propil-fenetil-amina (J. Am. Chem. Soc. 75., 4664 (1953))
em 50 ml de dicloro-metano juntar a 0° C, 2,6 g de N,lí'-di- | ciclohexil-carbodiimida dissolvida em 30 ml de dicloro-meta; no. Depois de agitar durante 5 horas a 20°C filtrar e lavar a solução com ácido clorídrico 2n, solução de hidróxido de i sódio 2 n e água. Depois de secar sobre sulfato de sódio : i filtrar e evaporar. Obtêm-se 3,5 g de N-feniletil-D-propil-: -(2,3-dinitro-fenil)-acetamida sob a forma de óleo. j i e) Dissolver 3,4 g do composto obtido em d) em 40 ml de tetra-j hidrofurano. A 0°C adicionar gota a gota agotando sempre, 13 ml de uma solução molar de borano em tetrahidrofurano. Agitar durante mais doze horas a 20°C. Em seguida hidroli-zar com água e depois com ácido clorídrico concentrado. Eva porar a mistura de reacção e neutralizar com solução de carj bonato de sódio. Extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar. Obtêm--se 2,3 g de N-/2- (2,3-dinitrof enil )-et il7-h- (2—f enilet il )--N-propilamina sob a forma de óleo. f) Dissolver 1,5 g do composto obtido em e) em 100 ml de meta nol e hidrogenar após adição de 0,2 g de paládio sobre carvão. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtrar oj catalizador e evaporar o filtrado. Obtêm-se 1,1 g de N-/2- j - (2,3-diaminof enil )-etil/-IT- (2-f enilet il )-IT-propilamina sob i a forma de óleo. j i 11-/2-(2,3-diaminof enil )-et i/7-íI-met il-h-but i lamina ! ! a) Dissolver 9,0 g de ácido 2,1,3-benzotiadiazol-4-acético (Zhurnal Obshchei Khimii 34, 1272 (1964) em 100 ml de dicl£ ro-metano e juntar 16,8 ml de cloreto de tionilo. Aquecer a mistura sob refluxo durante cinco horas e depois de arrefe-j cer eliminar os componentes voláteis no vácuo. Retomar o re| síduo em 50 ml de dicloro-metano e adicionar gota a gota, j i arrefecendo em banho de gelo, a uma solução de 10,5 ml de ; ÍT-metil-butilamina em 50 ml de dicloro-metano. Passada uma [ hora vazar a mistura de reacção sobre água e lavar a fase j orgânica com ácido clorídrico ln e solução de hidróxido de sódio ln. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e de pois de concentrar, destilar o resíduo a 0,025 mbar e 170°C. Obtim-se 11,2 g de N-butil-I-I-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4- _ £ _
I -acetamida sob a forma de óleo. J b) Dissolver 11,2 g do composto obtido em a) em 100 ml de te-trahidrofurano. Yazar esta solução gota a gota em 170 ml de ! uma solução 1-molar de borano em tetrahidrofurano, sob atmos; j fera de azoto e em banho de gelo. Agitar depois a mistura \ ! de reacçáo durante vinte horas a 20°G em seguida juntar cui-j dadosamente 100 ml de ácido bromídrico a 63>í. Agitar a mis- J I \ ' ! tura durante 4 horas e evaporar praticamente a secura no vá cuo. Retomar o resíduo em água e extrair com dicloro-metano.j Separar a fase orgânica e evaporar; recristalisar o resíduo j i com acetona. Obtêm-se 6,3 g de 4-/2-(iT-butil-IT-metilamino )-;i -etil7~2,1,3-benzotiadiazol sob a forma de bromidrato, com j- um ponto de fusão de 130°0. tjc) Suspender 2,0 g do composto obtido em b) em 30 ml de tetra- j !; hidrofurano. Juntar 0,7 a de hidreto de lítio e alumínio,
K |i arrefecendo a solução. Passadas duas horas vazar a mistura j | sobre solução de bicarbonato de sódio e extmr com éter die ! ! tílico. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar. Obtêm-se 1,3 g de íT-/2-(2,3-diaminofenil)-etil7_p_nie-til-17-buti lamina. \
Dm analogia podem ser preparadas: 17-/2- (2,3-d i aminof eni 1) - et i 1/-Ή-/2- (2-1 i eni 1) - e t i ]J7-K-pr o p i 1 a- j i mina 11-/2- (2,3-diaminof enil )-et 11/-11-/2- (3-tienil )-eti3j7-17-propila-
Exemplo 1 r j j Bromidrato de 4-/2-(lT-butil-N-metilamino )-etil7-2,3-dihidro-2--benzimidazol-tiona
Dissolver 650 mg de ÍT-/2-(2,3-diamino fenil )-etil7-tJ-metil-I7-butilamina e 600 mg de 17,I7'-tiocarbonil--diimidazcl em 30 ml de tetrahidrofurano e aquecer sob refluxo durante três horas. Depois de arrefecer evaporar praticamente à secura. Retomar o resíduo com água e extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar, v Retomar o resíduo em etanol e juntar ácido bromídrico a 33^í. 7
Depois de evaporar de novo recristalizar o resíduo com isopro-| panol. Obtêm-se 370 mg de bromidrato de 4-/2-(U-butil-íT-metila-j· mino)-etil7~2,3-d±hidro-2-benzimidazcl-tiona com um ponto de j fusão de 264-266°C.
Exemplo 2
Bromidrato de 4-/2-/!- (2-f eniletil )-IT-propilamin£7-etil7_2,3--dihidro-2-benzimidazol-tiona i j
De acordo com o processo descrito no exemplo 1 obtêm-se a partir de 370 mg de K-/2-(2,3-diamino- fenil )-etil7-lT-( 2-f eniletil )-U-propilamina e 230 mg de E, N1 - -tiocarbonil-diimidazol, 170 mg de bromidrato de 4-/2-/11-(2--feniletil )-l'I-propilamino/-etil7-2,3-dihidro-2-benzimidazol--tiona, com um ponto de fusão de 198-201°C.
Exemplo 3
Pumarato de 4-/2-/!-propil-lT-/2-(2-tienil)-etilamino7_/-etil7--2,3-dihidro-2-benzimidazolona
Dissolver 1,40 g de 11-/2-(2,3-d iam/ nofenil-etil7-v-/2-(2-tienil)-etil7_u-propilamina e 0,70 g de i ΙΪ,ΙΊ'-carbonil-diimidazol em 50 ml de tetrahidrofu.rano e aque- j cer sob refluxo durante três horas. Depois de arrefecer evaporar quase à secura. Retomar o resíduo com água e extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar. Retomar o resíduo com etanol e juntar ácido fumári co. Depois de evaporar de novo recristalizar o resíduo com is£ propanol. Obtêm-se 0,55 g de fumarato de 4-/2-/ÍÍ-propil-;N-/2--(2-tienil )-etilamino//-e±il7-2,3-dihidro-2-benzimidazolona com um ponto de fusão de 170-173°C.
Exemplo 4 j í
Bromidrato de 4-/2-(K,lT-dipropilamino )-etil/-2,3-dihidro-2-ben j zimidazol-tiona
Aquecer sob refluxo durante três horas 360 mg de 1T-/2-(2,3-diaminof enil )-etil7-LT,iI-dipropilamina com 30 ml de tetrahidrofurano e 360 mg de TT, IH-tiocarbonil-di-imidazol. Depois de evaporar :juntar ao resíduo água e metanol. (—1
Dissolver o precipitado em etanol, e transformar no bromidrato| através da adição de ácido bromídrico. Obtêm-se 120 mg de bro-· midrato de 4-/2-(l7,E-dipropilamino )-etil/-2,3-dihidro-2-benzi- ; midazol-tiona, com um ponto de fusão de 25C-255°C. j
Exemplo 5
Bromidrato de 4-/2-(N,lí-dipropilamino )-etil/-2,3-dihidro-2-ben zimidazolona
Aquece sob refluxo durante três horas 360 mg 11-/2-(2,3-diaminofenil)etil7-N,D-dipropilamina com 30 ml de tetrahidrofurano e 300 mg de lí,ET-carbonil-diimidazol. Depois de evaporar à secura retomar o resíduo ccm álcool aquoso e juntar ácido bromídrico. Depois de evaporar de novo à secura recristalizar 0 resíduo com isopropanol/éter dietílico. Obtêm-se 90 mg de bromidrato de 4-/2-(l'T,N-dipropilamino)-etil/-· -2,3-dihidro-2-benzimidazolona, com um ponto de fusão de 139--192°C.
Exemplo 6
Bromidrato de 4-/2-(u-butil-N-metilamino)-etil7~2,3-dihidro-2--benzimidazolona ! i
De acordo com o processo descrito no j exemplo 1 obtêm-se a partir de 400 mg de 17-/2-(2,3-diaminofe- ! nil )-etil7-N-metil-IT-butilamina e 350 mg de ϊϊ,Ν'-carbonil-di-imidazol. 185 mg de bromidrato de 4-/2-(i;-butil-i'T-metilamino )--etil/-2,3-ãihidro-2-benzimidazolona, com um ponto de fusão de 240-242°C.
Exemplo 7 pumarato de 4-/2-/1-(2-feniletil )-lT-propilamino7_etil7-2,3-di- I hidro-2-benzimidazolona
De acordo com o processo descrito no exemplo 3 obtêm-se a partir de 250 mg de 77-/2-(2,3-diaminofeni^ -etil7-IJ-(2-feniletil )-I7-propilamina e 250 mg de líjir-carbonil--diimidazol, 147 mg de fumarato de 4-/2-/È-(2-f eniletil )-íf-pro-pilamino7~etil/_2}3-dihidro-2-benzimidazolona, com um ponto de fusão de 17b-177°C.
O
Exemplo 8
Bromidrato de 4-/2-^-propil-K-/2-(2-tienil )-etilamino77-e't:^74 -2,5-dihidro-2-benzimidazol-tiona |
Be acordo com o processo descrito no exemplo 1 obtêm-se a partir de 450 mg de !T-í/2-(2,3-diamino-fenil)-etil7-E-/2-(2-tienil)-etil7-N-propilamino e 400 mg de rT,U'-tiocarbonil-diimidazol, 250 mg de bromidrato 4-/2.-/J\-^to-pil-rJ-/2-(2-tienil )-etilamino77-e~fcil7-2 > 3-dihidro-2-benzimida-zol-tiona, com um ponto de fusão de 193-195°C. j
Exemplo 9
Fumarato de 4-/2-/Έ-ντοΌΪ1~Ί:1- fê-(3-tienil)-etilaminojj-etilj--2,3-dihidro-2-benzimidiazolona
Be acordo com 0 processo descrito no exemplo 3 obtêm-se a partir de 450 mg 11-/2-(2,3-diaminofen^ 1)—etil/7-!!—/2-( 3-tienil J-etil/—ií-propilamina e 230 mg de 11,1·;'--carbonil-diimidazol, 173 mg de fumarato de 4-^2-^-propil-IT--/2-( 3-tienil )-etilaminoi77-etil7-2,3-di’nidro-2-benzimidazolona com um ponto de fusão de 114-117UC.
Exemplo 10
Fumarato de 4-/2-/N-prooil-r:-/2-(3-tienil )-etilamino77~etil7~ -2,3-dihidro-2-benzimidazol-tiona
Be acordo com o processo descrito no exemplo 3 obtêm-se a partir de 900 mg de iT-72-(2,3-diamino-fenil)-etil7-E-/2-(3-tienil)-etil7-N-propilamina e 500 mg de H,i\!'-tiocarbonil-diimidazol, 455 mg de fumarato de 4-/2-//--propil-K-/2-( 3-tienil )-etilamino77~e't:4l7-2,3-dihidro-2-benzi-midazol-tiona, com um ponto de fusão de 207-209 C.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES - li - Processo para preparação de derivados do benzimidazol da fórmula geral I R RX na qual 1
- 2 R e R podem ser iguais ou diferentes e representam respecti-vamente um átomo de hidrogénio ou um radical de hidrocarboneto eventualmente substituído e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, bem como dos seus sais de adição e ácidos, caracterizado por se ciclizarem compostos da fórmula geral II ina aual 1*2- R e R tem as definições anteriores, com um derivado do ácido carbónico ou do ácido tio-carbónico, e se formarem em seguida, se desejado, os sais de adição e áci-' dos. __ 11 2§ Processo de acordo com a reivindica-j çao anterior, caracterizado por se obterem nomeadamente os se-; guintes compostos: j j 4-/5-(lí,N-dipropilamino )-etil/-2,3-dihidro-2-benzimidazol-tio- | na ; 4-/5-(IT, K-dipropilamino )-et 11/-2,3-dihidro-2-benzimidiazolona 4-/5-lI-butil-Fí-metilamino )-etil/-2,3-dihidro-2-benzimidazolona i 4-/5—/11— (2-feniletil )-H-propilamino/-etil/-2,3-dihidro-2-benzi_ midazolona 4-/5-/rí-propil-IT-/5-( 2-tienil )-etilamino/-etil_7-2,3-dihidro-2--benzimidazol-tiona 4-/5- (:I-butil-íí-me ti lamino )-etil/-2,3-dihidro-2-benzimidazol--tiona 4-/5-/Ϊ?- (2-f eniletil )-IT-propilamino/-etil/-2,3-dihidro-2-benzi midazol-tiona 4-/5-/-N-propil-iT-/5- (2-tienil )-etilamino77-etil7-2,3-dihidro--2-benzimidazolona 4-/5-/N-propil-N-/5-(3-tienil)-etilamino77-e4il7-2 >3-dihidro- -2-benzimidazolona 4-/5-/N-propil-Ii-/2-( 3-tienil )-etilamino77-e^4l7~2,3-dihidro--2-benzimidazol-tiona ! A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 25 de Agosto de 1937, sob ο η?. P 37 29 695.1. Lisboa, 24 de Agosto de 19B8 C AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE ÍNDU5TPU».'PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 110'VOS DERIVADOS DO BERZIilIDASOL" i A invenção refere-se a um processo para preparação de derivados do benzimidazol da fórmula geral I 2 ^K R na qual 1 2 R e R podem ser iguais ou diferentes e representam respecti-vamente um átomo de hidrogénio ou um radical de hidrocarbcneto eventualmente substituído e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, bem como dos seus sais de adição a ácidos, que compreende ciclizarem-se compostos da fórmula geral II R- 1 Ina qual ! 12- R e R tem as definições anteriores, com um derivado do ácido carbónico ou do ácido tio-carbónico, e se formarem em seguida, se desejado, os sais de adição a ácidos.
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