PT87790B

PT87790B - Processo para a preparacao de derivados de ergolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87790B
Application number: PT87790A
Authority: PT
Inventors: Sergio Mantegani; Enzo Brambilla; Patricia Salvati; Daniela Ruggieri; Aldemio Temperilli
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1992-10-30
Also published as: JPS6422875A; US4859678A; FI88301C; EP0296830A2; ES2053736T3; NZ225099A; HUT46913A; ZA884451B; CA1293247C; DK341988A; GB8714767D0; IE63372B1; AU609144B2; AU1818688A; IL86795A; ATE85336T1; KR890000478A; KR960015965B1; DE3878052T2; PT87790A

Description

FARMITALIA CARLO SRRA , S. ρ. Α.

PROCESSO PARA Α PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ERGOLINA Ξ DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTÊM

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de N-óxidos de ergolina e de composições farmacêuticas que os contêm.

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparaçao de derivados de ergolina de fórmula geral,

na qual

R^ representa um a'tomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um

grupo metilo, ciano, fenilo ou alquil (Cg_₎₊)-tio;

Rg representa um hidrocarboneto com 1 a 4 átomos de carbono ;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou um hidrocarboneto com 1 a 4 átomos de carbono; ou (a) Rg e Β? representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou representam, considerados conjuntamente uma ligação de valência, e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um gru po metoxi, ou (o) R&. representa um átomo de hidrogénio e R? e Rg, considerados conjuntamente, representam uma ligação de valência;

W representa um átomo de oxigénio ou um grupo imino;

A representa um grupo de fórmula geral CHRg, CH = CR^ ou

CH₂ - CHR^ em que R_q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj ;

X . representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino; e n representa zero, 1 ou 2.

k presente invenção inclui sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, destes derivados de ergolina.

Na definição do símbolo R^ o termo halogéneo deve interpretar-se de preferência como incluindo átomos de cloro e bro mo; todavia, o termo halogéneo também inclui o átomo de flúor.

Na definição cos símbolos Rg e R^_, pretende-se que um hidrocarboneto comportando 1 a 4 átomos de carbono inclua grupos alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo e grupos insaturados quer ètiíénicos quer acetilénicos. Os grupos representativos incluem os grupos metilo, etilo, propilo normal, isopropilo buΔ tilo, butilo terciário, ciclopropilo, vinilo, alilo e propargilo.

A expressão sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ciz respeito aos sais que conservam a eficácia biológica e as pro. priedades das bases livres e que não são indesejáveis soe o ponto de vista biológico ou qualquer outro. Podem obter-se estes sais mediante reacção com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromidrico, o ácido sulfúrico, o ácido nitri co ou ácidos fosfóricos, ou com ácidos orgânicos tais como o áci do acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido oxálico, o ácido málico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o acido cítrico, o ácido benzóico, o ácido cinêmico, o ácido mandélico, o ácido metanossulfónico ou ácidos salicílicos.

Os símbolos R^, F-, R^., R^ e Rg representam, de preferên cia, átomos de hidrogénio. 0 símbolo R^ representa, de preferên cia, um g^rupo metilo, n representa o número inteiro 1 e os símto los R? e Rg, considerados conjuntamente, representam uma ligação.

W e X representam de preferência átomos de oxigénio e A representa um grupo de fórmula -CH-- ou -CH- - CH,?- .

processo de acordo com a presente invenção consiste na N-oxidação de um derivado de ergolina de fórmula geral,

na qual

Rj 5 ^Rg’ ^R4> ^7’ ^Rg’ ^·’ '^Λ'’ & ^{e n 0} sisniflcaóo definido antes.

Esta oxidação pode realizar-se com perecidos orgânicos tais como o ácido pertenzóico, o ácido monoperftalico, o ácido m-cloroperbenzoico, o acido peracético, o ácido perfórmico ou ác dos trifluoroperaceticos, eventualmente preparados in situ, no seio de um dissolvente tal como o clorofórmio, o tetrahidrofurano ou a dimetilformamida, durante um período compreendido entre 1 e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 40°C. Como alternativa pode realizar-se esta oxidação mediante tratamento de um composto de fórmula geral II com uma solução de peróxido de hidrogénio na presença de um catalisador tal como o áci do túngstico, um ácido homopolitungstico, um ácido heteropolitún gstico, um ácido molíbdico, um ácido homopolimolíbdico ou um áci do heteropolimolíbdico ou um sal de um metal alcalino de um destes ácidos, a um pH compreendido entre 0,5 θ 5·

Os derivados de ergolina de fórmula geral II são composi / tos conhecidos descritos ns patente de invenção europeia N² 126.968 ou podem preparar-se utilizando técnicas conhecidas a partir de compostos conhecidos utilizando os métodos descritos na patente de invenção europeia citada antes.

Utilizando te'cnicas convencionais pode converter-se as bases livres dos compostos de formula geral I em sais de adiçao de ácido e vice-versa.

Os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis soc o ponto de vista farmacêutico, são agentes antihipertensivos úteis de acção prolongada mas que iniciam len tamente essa mesma acção.

Acçso anti-hipertensiva: métodos

Oob anestesia com alotano avaliou-se intra-arterialmente a pressão sanguínea média (PSM) através de catéteres (PE 50? Clay Adgms) implantados na carétida direita do rato. Vinte e quatro horas depois desta operação cirúrgica, colocaram-se os animais em gaiolas de Ballman e ligou-se a cânula arterial, por meio de um transdutor de pressão, a um registador de pressão san guínea de tipo Beckman, para controlar, de um modo contínuo, a pressão sanguínea média. Registou-se a PSM antes da administração oral (valores oásicos) e a 15? 3θ? 60. 120 e 29-0 minutos até às 12 horas depois do tratamento. Trataram-se por via oral grupos de 7 a 8 ratos com uma dose única do composto em ensaio numa mistura de metocel 0,5 % (p/v) (0,2 ml/100 g em peso). Para cada composto calculou-se a DE^ a partir da linha de regressão da resposta-dose.

Resultados

No quadro 1 pode observar-se os valores de DE_OC (a dose que diminui a pressão sanguínea média de 25 mmHg) obtidos com al guns compostos de fórmula geral I.

Como compostos padrão de referência ensaiaram-se também dois derivados de ergolina jg conhecidos descritos na patente de invenção europeia N² OI2696S.

Comparando cada um dos compostos ja conhecidos com o derivado de N-óxido correspondente, de acordo com a presente inven ção, observou-se que os valores de DE^ são similares (quadro 1) mas os compostos de N-óxidos exibiam uma acção farmacológica acen tuadamente prolongada, quer dizer, um início de acção muito mais lento e uma duração de acção muito mais prolongada como se torna evidente a partir dos dados apresentados no quadro 2. De facto, a diminuição da pressão sanguínea média induzida por dois deriva dos de acordo com a presente invenção, é ainda significativa 10 a 12 horas depois da administração ca dose, enquanto que com os compostos ja conhecidos o efeito hipotensivo durou 5 s 6 horas.

A toxicidade aguda orientadora determinada por via oral (DL_C~) no rato (avaliada utilizando o ersaio de Irwin) dos compostos de fórmula geral I, foi superior a Ô00 mg/kg.

Çua7

Composto

Quadro 1

DE (mg.K g

p.o.)

1-£ (6-metil- Δ 9,10 6 r o 1 θ n 8 i 1 ) metil ^— 0,0^6

-2,4-(1H,3H)-dihidro -pirimidinodiona;

patente de invenção europeia N9. 0126968, exem) pio 40

N^-óxido de 1(6-metil- Δ -9,1 0-ergolen-8 - i 1) -metil^7-2,4-(1H,3H)-dihidro-pirimidinodiona; 0,050 de acordo com a presente invenção, exemplo 1 ( 6-metil- Δ -9,10-ergolen-8 ^-il)-metil/^r- 0,190

-2,4-imidazolidinodiona;

patente de invenção europeia N9. 0126968, exemplo 41 ) _

N^-óxido de 1Z7(6-meti1- Δ -9 , 10-ergolen- 0,198

-8 j^-il)-metil J7-2,4-imidazolidinodiona; de acordo com a presente invenção, exemplo 2

Qua1

ο

-Ρ u

ω ε

rc

-Ρ rc

Ρ

-Ρ ο

Ο ω

ω

-Ρ

C rc rc c Ή !> Ό ·Η '0? -Ρ

Β	rc Ό
rc	•Η
ο	tu
rc	•Ρ
*ι-1	d
3	μ
ω	•Η
C rc	Μ
ω	Ο iro
C iro	C
ω	Ρ
ω	ο
φ	1-1
Ρ	ro
α.	>
X	X X

A presente invenção diz também respeito s composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associaçao com um diluente ou veículo aceitável em farmácia. A administração de compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido não tóxico aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou das suas misturas pode conseguir-se quer por via parentérica ou por via oral, de preferência por via oral.

De acordo com a presente invenção, a expressão quantida. de eficaz engloba as quantidades que permitem a actividade dese jada sem provocar efeitos secundários adversos. Contudo, uma do se eficaz está compreendida entre cerca de 0,001 e 0,5 mg/kg e por dia, de preferência entre 0,01 e 0,25 mg/kg e por dia.

Os veículos farmacêuticos que normalmente se utilizam com os compostos preparados de acordo com a presente invenção, podem ser líquidos ou sólidos e na generalidade escolhem-se de acordo com a via de administração. Assim, por exemplo, veículos sólidos incluem a lactose, a sacarose, a gelatina e o agar ou outros simi lares, enquanto os veículos líquido incluem a água, o xarope, o óleo de amendoim e o azeite ou outros similares.

A associação do composto escolhido e do veiculo pode apre sentar-se sob numerosas formas galénicas aceitáveis tais como com primidos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, pos e xaropes .

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

Exemίο /

( *k

Exemplo 1

N^-óxido de 1-7 ( 6-me t i 1 - Gt - 9 , 1 0 -e r go 1 en - 8 - i 1 )-me t i 1 7'

-2,4-(1H,3H)-dihidro-pirimidinodiona

Tratou-se uma solução de 2,75 g de 1-^’(6-metil-0í-9,10-ergolen-8-i1)-metil,7-2,4-(1 Η, 3H)-dihidro-pirimidinodiona , em 100 ml de tetrahidrofurano e 30 ml de dimetilformamida com 1,7 g de ácido m-cloroperbenzóico em 20 ml de tetrahidrofurano. Conservou-se a solução em descanso à temperatura ambiente durante duas horas depois do que se evaporou o dissolvente no vazio.

A adição de 0,9 g de carbonato de hidrogénio e sódio originou, depois de uma filtração e cristalização no seio de metanol, g do composto do título. P. F. 175-177°C.

Exemplo 2

N^-óxido de 1 -7 ( 6-me t i 1 - - 9,1 0-e r go 1 en-8 - i 1 )-me t i 1 J -2,4-imidazolinodiona

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1, mas utilizando a 1-7 (6-metil- S-9,10-ergolen-8^-il)-metil 7-2,4-imidazolinodiona em vez de 1-7* ( 6-meti 1 - S-9,1 0-ergolen-8 -i 1)-met i 1 77-2,4-(1 Η,

3H)-dihidro-pirimidinodiona, obteve-se o composto do título. Rendimento 73%. P. E. 159-162°C.

Exemplo 3

N^-óxido de 1 -7 (6-metilergolin-8 P - i 1) _7-2,4-(1 Η , 3H)-dihidro-pirimidinodiona

1

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, mas utilizando 1 -£ (6-metilergolin-8^-il)_7-2,4-(1H, 3H)-dihidro-pirimidinodiona em vez de 1 -£ (6-metil- S -9,1 0-e r go 1 en-8 - i 1 )-me t i 1 _7- 2,4- ( 1 H ,

3H)-dihidro-pirimidinodiona, obteve-se o composto do título. Rendimento: 57?ó. P. F. 138-140°C.

Exemplo 4

N^-óxido de 1-/7 ( 6-me t i 1 e r go 1 i n -8 - i 1 )-me t i I .7-2,4- ( 1 Η , 3H ) -dihidro-pirimidinodiona

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, mas utilizando 1-/7 (6-metilergolin-8-il)-metil ^7-2,4-(1(4, 3(4)-d i h i d ro-p i r imi d i nodiona em vez de 1 -£ (6-meti1--9,10-ergo1en-8-i1)-meti1 £-2,4-(1(4, 3H)-dihidro-pirifriidinodiona, obteve-se o composto do título. Rendimento: 73?ó. P. F. 139-141°C.

Exemplo 5

N-óxido de 1-/7 ( 6-me t i I e rqo 1 i n-8 i 1)-me t i I/7-2,4-imi da z o lidinodiona

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, mas utilizando a 1-/7 (6-meti1ergolin-8 -i1)-meti1J-2,4-imidazolidinodiona em vez de 1 /7 ( 6-me t i 1 - 8-9,1 0-e r go 1 en-8 - i 1 )-me t i 1 /7-2,4 - ( 1 Η , 3H)-dihidro-pirimidinodiona, obteve-se o composto do título. Rendimento: 63?ó. P. F. 1 63-1 65°C.

Exem1 2 £ (6-metilergo1in-8 N)-eti1J-2,4-(1 Η , 3H)Exemplo 6

N,-óxido de 1 6

-dihidro-pirimidinodiona

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, mas utilizando 1 - ( 6-metilergolin-8 )-etilJ7-2,4 - (1H, 3H)-dihidro-pirimi dinodiona em vez de 1 - ( 6-me t i 1 - h-9,1 0 - e r go 1 en - 8 - i 1 )-me t i 1 J - 2,4 — (IH, 3H)-dihidro-pirimi dinodiona, obteve-se o composto do título. Rendimento: 55%. P. F. 192-194°C.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de derivados de ergolina de fórmula geral

X na qual

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo; ciano, fenilo ou alquilo (Cg_₄)-tio; Rg representa um hidrocarboneto com 1 a 4 átomos de carbono;

/

R₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou um hidrooarboneto com 1 a 4 átomos de carbono; ou (a) Rg e R; representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou representam, considerados conjuntamente, uma ligação de valência, e

R_o representa um átomo de hidrogénio ou um gruoo metoxi ,

') ^a ou (b) Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ e Rg, considerados conjuntamente, representam uma ligação de valência;

W representa um átomo de oxigénio ou um grupo imino;

A representa um grupo de fórmula geral CHRg, CH=CRg ou

CH₂~CHRg em gue Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alguilo

X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino; e n representa zero, 1 ou 2:

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se N-oxidar um composto de fórmula geral

F, „(CK_) _N £ η ,

II na qual

R^, R^, Rg, R^, Rg, Ry, Rg, &, W, X e n têm o significado antes.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a N-oxidação com um perãcido orgânico no seio de clorofórmio, tetrahidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0° e 25°C durante 2 horas .
3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antihipertensiva, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo, com um veículo ou diluente aceitável em farmácia,