[go: up one dir, main page]

JPH01316375A - ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用 - Google Patents

２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用

Info

Publication number
JPH01316375A
JPH01316375A JP1089893A JP8989389A JPH01316375A JP H01316375 A JPH01316375 A JP H01316375A JP 1089893 A JP1089893 A JP 1089893A JP 8989389 A JP8989389 A JP 8989389A JP H01316375 A JPH01316375 A JP H01316375A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
dioxolane
tables
formulas
chemical formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1089893A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3085675B2 (ja
Inventor
Bernard Belleau
ベルナード　ベロー
Dilip Dixit
ディリップ　ディキシット
Nghe Nguyen-Ba
ヌゲ　ヌグイェン―バー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IAF BIOCHEM INTERNATL Inc
Shire Canada Inc
Original Assignee
IAF BIOCHEM INTERNATL Inc
IAF BioChem International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22657287&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH01316375(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by IAF BIOCHEM INTERNATL Inc, IAF BioChem International Inc filed Critical IAF BIOCHEM INTERNATL Inc
Publication of JPH01316375A publication Critical patent/JPH01316375A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3085675B2 publication Critical patent/JP3085675B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗ウイルス作用薬として有用な新規２−置換
−４−置換−１，３−ジオキソラン類に関するものであ
る。
（従来の技術） レトロウィルス感染は、重い病気の原因となり、特に後
天的免疫不全症候群（エイズ）は、生命を行かす易感染
症と異常新生物（例えばカボージ肉腫）に対する感受性
を伴う免疫抑制症である。ヒト免疫不全ウィルス（旧Ｖ
）は、病因学の作用因子として認められており、かっＨ
ＩＶ増殖に対する抑制効果を有する化合物が活発に検索
されている。
エイズ治療に提出されている一つの製品は、普通ＡＺＴ
と言われる３°−アジド−２°−３゛−ジデオキシチミ
ジンである。この化合物の活性は、プロシーディングナ
シ３ナルアカデミ−サイエンス　ＵＳＡ第８２巻、第７
０９６頁、１９８５年［Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　８２．
７０９６．　（１９８５）コにおいてミッヤ等により開
示された。この化合物は下記構造を有する： Ｎ３ この化合物は、エイズの病因学因子であるヒト免疫不全
症ウィルス（Ｈｍの細胞変性効果に対してエイズ保有者
を防御するのに有用である。
ミツヤ等はまた、プロシーディングナショナルアカデミ
−サイエンス　ＵＳＡ第８６巻、第１９１１頁、１９８
６年［Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓ
ｃｉ、、υ、Ｓ。
Ａ、　８６，７０９６．（１９８６）コにおいて、１（
ＩＶ誘発細胞変性に対して強力な防御活性を有すると思
われる一群の２’　、　３’−ジデオキシヌクレオシド
類を開示している 一つの代表的なこのような化合物は、下記式を有する２
’　、　３’−ジデオキシシチジンであるバルザリニ等
は、バイオケミカルバイオフィジカル　リサーチ　フミ
ューニケイション、第１４０巻、第７３５頁、１９８６
年［ＢｉｏｃｈｅＩｌ、　Ｂｉｏｐｈｓ、　　Ｒｅｓ。
Ｃｏｒａｅ、　１４０．７３５．　（１９Ｈ）］におい
て、２’　、　３’−ジデオキシシチジンの不飽和類縁
化合物もまた抗レトロウイルス性効果を有することを開
示している。この不飽和類縁化合物は下記式を有する：
ババ等は、バイオケミカルバイオフィジカル　リサーチ
　コミューニケイション、第１４２巻、第１２８頁、１
９８７年［Ｂｉｏｅｈｅｔ　　Ｂｉｏｐｈｓ、　　Ｒｅ
ｓ、　　Ｃｏ＋ｓｍ。
■、　１２８．　（１９８７）コにおいて、２°、３゛
−ジデオキシシチジンの不飽和類縁化合物を記載してお
り、この化合物は旧Ｖ複製の強力な選択的抑制因子であ
り、この化合物は下記式に相当する：３′−アジド−２
°、３°−ジデオキシチミジンの類縁化合物は下記式の
３°−アジド−２゛、３°−ジデオキシウリジンである
： 式中、ｙは臭素又は沃素である。これらは、Ｔ、　Ｓ。
リン等により、ジャーナル　メディシナルケミストリ　
第３０巻、第４４０頁、１９８７年［Ｊ、　　Ｍｅｄ、
　　Ｃｈｅｍ。
耳、　４４０．（１９８７）］において、モロニー　マ
ウス白血病に対して抑制活性を有するとして開示してい
る。
最後に、２°、３゛−ジデオキシシチジンと２°、３′
−ジデオキシチミジンの３゛フルオロ類縁化合物が、ヘ
ルデビジン等により、ジャーナル　メディシナルケミス
トリ　第３０巻、第４４０頁、１９８７年［Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｗ、　３０．４４０．　（１９８７）］に
おいて、強力な抗レトロウイルス性活性（抗１１１Ｖ）
を有するとして開示している。これらの類縁化合物は次
の式に相当する： Ｆ　　　　　　　　　　　　Ｆ （発明が解決しようとする課題） このように今まで報告された化合物で最も強力な抗ＨＩ
Ｖ化合物は、２′、３゛−ジデオキシヌクレオシド化合
物、特に３゛＝アジド−２°、３°−ジデオキシチミジ
ン（ＡｚｄｄＴｈｄ又はＡＺＴ）である。これらの化合
物は、（モロニー　マウス白血病のような）他の種類の
レトロウィルスに対してもまた活性である。ＨＩＶに対
する新規で無毒性で強力な阻害剤及びｎ＋ｖ）の感染性
の遮断薬の発見と開発に対してｇカが払われつつあるの
は、エイズの増大する発生率と生命を脅かす特性の為で
ある。
従って、本発明の目的は、効果的で低毒性な抗旧Ｖ化合
物と容易に実現可能なこのような新規化合物の合成方法
を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明によると、特別に抗ウィルス剤として有用な新規
な２−置換−４−置換−１，３−ジオキソラン化合物が
提供される。
更にとりわけ、本発明の２−置換４−置換−１，３−ジ
オキソラン誘導体は次の式（Ｌ）に相当する二式中、Ｒ
１は水素、炭素原子２〜１６個有する脂肪族アシル基、
ハロゲン（臭素、塩素、弗素、又は沃素）、級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロメチ
ル基によりどの位置に置換されても良いベンゾイル基か
ら成る群から選択され、Ｒ１は次の複素環式基から選択
され： 式中、Ｒ３とＲ４は夫々、水素と炭素原子ｌ〜３個有す
る低級アルキル基から成る群から選択され、Ｒ４はアル
ケニル基でかつＲ６は炭素原子１〜３個有する低級アル
キル又はアルケニル基とハロゲン類又は弗素と沃素から
選択されるハロゲンから成る群から選択される。
更に、本発明の範囲内に、Ｒ１がどのヌクレオシド塩基
類縁体であって良い２．４−置換−１，３−ジオキソラ
ン化合物であって、これらの塩基類縁体はヌクレオシド
化学分野で公知のものも含ま′れる。
１．３−ジオキソラン分子の中に２つの対称炭素（本記
号）があり、このため２個のラセミ体（±）と４個の光
学異性体を与える。これらのラセミ体は、ＶＸユとトラ
ンス−配置のいずれかに仮定できる２−と４−置換の相
対的配置で異なる。式）Ｌ）の２、４−置ｍ　−ｔ、　
３−ジオキソランの図形的表示の使用は、分離した４と
１異性体のみならずＵラセミ混合物を包含することを意
味している。
更に、本発明によると、エイズウィルス又は他の病原菌
に感染した患者に投与する為の、薬学的に許容賦形剤と
共に式（Ｌ）の２，４−置換ジオキソラン又は薬学的許
容の塩類の治療的に有効量からなる薬学的組成物を提供
するものである。単一服用形態で含まれる活性成分の量
は、投与頻度と様式のみならず治療される宿主によって
左右されるだろう。
更に、本発明の範囲内に、エイズ感染患者を治療する方
法が含まれ、この方法は、式（Ｌ）の２、４−ｆｆｉ　
ｍ　−１，３−ジオキソランの治療的に有効量を患者に
投与することからなる。更に、本発明の範囲内に、他の
薬とのある組み合わせも含まれ、このような組み合わせ
は、前記のいずれの薬よりも治療的に便利である。
本発明の化合物は、Ｅ、Ｇ、ハロンクイストとＨ。
ヒバート、カナダ　ジャーナル　リサーチ第７巻、第１
２９頁（１９３３）［Ｃａｎ、　　Ｊ、　　Ｒｅｓ、　
ヱ、　　１２９（１９３３）］に報告される方法により
、グリセリンとアセタール誘導体の形態が好適な２−ハ
ロー（又はアリ−ルー又はアルキルースルホニロキ／の
ような等価の残留基）−アセトアルデヒドとから出発し
て調製される。本明細書の開示目的に対して、用語アシ
ルは炭素原子２〜１６個のアルカノイル基、例えば、ア
セチル、プロピオニル、インブチリル、ミリストイルな
どである。本発明の化合物は、幾つかの工程からなる全
合成により調製される。合成は実際的でかつ工業的に実
現可能である。本発明の一つの特定化合物の調製方法を
、第１図のフローシートで要点を示す。
第１図のフローシートに示される合成に含まれる各種の
工程は、以下の通りである：工１」　出発原料のジオキ
ソランＩを、相溶性有機溶剤中でクロム酸（ピリジンで
錯化されるのが良い）のような酸化剤で処理して、対応
するジオキソランカルボン酸１１を得る。
」Ｕ　酸Ｉ■を塩化蟻酸アルキルを使用して混合無水物
に変え、かつ−クロロ過安息香酸のような有機過酸でバ
イヤー−ピリゲル酸化に付して対応するアロイロオキシ
ジオキソランＩｌｌを得る。
」■　次いで中間物Ｉｌ＋を相溶性溶剤中で、予めヘキ
サメチルジシラザンでシリレイト化したチミンと反応し
、次いで反応をルイス酸により、又は好適にはトリメチ
ルシリルトリフレートにより触媒反応させてチミン−１
゛−イル−ジオキソラン１ｖを得る。
工程４　化合物１ｖの塩素原子をジメチルホルムアミド
のような相溶性溶剤中で安息香酸塩と反応して置換し中
間物Ｖを得る。
コシ　　安息香酸エステル基を塩基性条件下に加水分解
して目的最終生成物ｖ１を得る。
本発明の別の化合物を調製する別法を第１！図のフロー
シートで説明する： 第１！図のフローシートで説明される合成に含まれる各
種工程は以下の通りである： Ｉ程」　出発原料のジオキソランＩの塩素原子を、ジメ
チルホルムアミドのような溶剤中で安息香酸（又は酢酸
）の塩により置換してジオールモノエステルＶｌ＋を得
る。
Ｉ　ｊＷ　２　　化合物Ｖｌ＋のヒドロキシメチル基を
、相溶性溶剤中でクロム酸（ピリジンで錯化するのが良
い）のような適当な試薬で酸化してジオキソランカルボ
ン酸ｖ１１１を得る。
工１」　次いで酸Ｍｉｌ＋を前記工程２（第１図のフロ
ーシート）で概略説明した方法によりバイヤー−ビリゲ
ル酸化に付して対応するアロイロオキシージオキソラン
１ｘを得る。
」■　重要な中間体１ｘを工程３（第１図のフローシー
ト）で概略説明した反応条件下に予めシリレイト化した
シトシンと反応してシトシン＝ｌ°−イルージオキソラ
ンＸを得る。
コシ化合物Ｘのアミン基をピリジン中で無水酢酸により
アシル化して化合物ｘ１を得、この化合物は異性体分離
を容易にする。
月し　　化合物ＸＩのエステルとアセチル基を塩基性条
件下に加水分解して目的最終生成物Ｘｌ＋を得る。
二層ユ（ｌ　Ｘ〜Ｘｌｌ＋）　　重要な中間体１ｘを前
記工程３（第１図のフローシート）で概略説明した方法
によりアデニンと反応して化合物Ｘｌｌ＋を得る。
Ｌ抗パｘ１１１〜Ｘ　ｍ　　化合物ｘ１１１のエステル
基を塩基性の条件下に加水分解して目的最終生成物Ｘ＋
Ｖを得る。
五Ｌ’１ｉ９（ＩＸ〜ＸＶ）　　中間体１ｘを工程３（
第１図のフローシート）で概略説明した条件下に２−ア
ミノ−６−クロロプリンと反応して化合物ｘｖを得る。
Ｊ　（Ｘ　Ｖ　−Ｘ　Ｙ　ｌ　）前の中間体を塩基性条
件下に加水分解して目的最終生成物ＸＶ＋を得る。
工ｊ■ユ（Ｘ　Ｖ　ｌ　−Ｘ　Ｖ　Ｉ　Ｉ　）　　化合
物ＸＶＩの塩素原子をＰｄ／Ｃ上で接触的水素化するこ
とにより除去して２°−アミノ−プリン−９”−イル−
ジオキソランＸＶ１１を得る。
二艮且　　前記中間体ｘｖを加圧下に過剰のアンモニア
と反応して２′、６°−ジアミノ−プリン−９′−イル
−ジオキソランＸＶ１１＋を生成する。
工程１３　　化合物ＸＶＩを沸騰水酸化ナトリウムに付
して目的最終生成物グアニン−９°−イル−ジオキソラ
ンＸＩＸを得る。
血ユヱニに２箇二 好適な実施態様の総ての化合物は、新規物質であり、そ
の幾つかは長期間に亙り前に未感染Ｔ−リンパ球中の１
１　Ｉ　Ｖ−１の一次複製を無毒性的に阻害する性質で
価値がある。
特に、式Ｘ１１を有する化合物は、望ましい性質、即ち
、細胞毒性の無いＴ−リンパ球に対する■ＩＶ感染性の
拮抗を有する。
試験管内の試験をこれらの化合物に対して実施してこれ
らの阻害性質を測定した。第１表は代表的実験の結果を
示している。報告される数値は、■、ミツヤとＳ、ブロ
ーグー、プロシーディングナショナルアカデミ−サイエ
ンス Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　　第８３巻、第１９１１〜１９１５
頁、１９８６年［Ｐｒｏｅ。
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、　８
３．１９１１〜１９１５゜（１９８６）］のプロトコー
ルに従って、１１ＩＶ−１により感染されるべきＴ−リ
ンパ球Ｈ−９細胞の能力に作用する培養液中のミクロモ
ル濃度であり；感染レベルはトリチウム標識チミジント
リリン酸塩（ＴＴＰ）を使用して普通の方法で検定した
時の逆転写酵素活性（ＲＴＡ）のレベルにより測定した
感染のレベルである。対照薬として、２°、３゛−ジデ
オキシ−３°−アジド−チミジン（ＡＺＴ）を使用し、
ＲＴＡは、阻害剤に８．１２．及び２６日間接触した後
に、培養液中で測定された。第１表の値は、培養液中の
ウィルス粒子の総数を反映している。
ｌ工」 １１１Ｖ−１により感染されるべきＨ−９細胞の能力に
関し、始原型化合物のトランス−Ｘ１１．　　＆Ｘ−Ｘ
ＩＶ及びＡＺＴに対する効果の例第１表から、始原型化
合物トランス−Ｘ１１は強力な阻害活性を発揮すること
は明らかである。
他の類縁体は変化し易い抗ウィルス活性を示した。従っ
て、一定のヌクレオシド類縁体に体する原則であるよう
に、トランス−Ｘｌ＋と選択された類縁体は、レトロウ
ィルスの阻害剤として生体内活性を表すことが期待され
る。このような化合物はまた、他の抗ウィルス剤と組み
合わせて削減量で、その為にこれらの毒性強度をより低
下して使用され得るだろう。
１並 ＡＺＴ又は他のジデオキシヌクレオシド類縁体により得
られた結果に対比して、試験管内の毒性実験は、化合物
トランス−Ｘｌ＋は２００１１Ｍのような高濃度におい
てさえ無毒性である。ＡＺＴの活性に拘わらず、その深
刻な骨髄毒性は、治療的有用性を制限している。従って
、毒性副作用の無い新規な活性抗ウィルス剤の出現が切
実に望まれている。
実」〔例 笈ｉ銖」、　　２−クロロメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−カルボン酸（１，１）の調製：出発原料１（４
０ｇ；　Ｅ、Ｇ、ハロンキストとＨ，ヒバート、カナダ
　ジャーナル　リサーチ第７巻、第１２９頁、１９３３
年［Ｃａｎ、　　Ｒｅｓ、　　Ｊ、　　ヱ、　　１２９
．（１９３３）］により調製）を、Ｅ、Ｊ、コレイとＧ
、シュミ・２ト。
テトラヘドロン　レター第３９９頁、１９７９年［Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔＬ、　、　３９９（１９７
９）］の方法により０℃でジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中にてピリジンジクロメート（ＰＤＣ；３４５ｇ）
と反応し、生成物！■をシス−及びトランス−異性体の
粗製混合物（２０ｇ）として得、これは’ＨＮＭＲスペ
クトル［２００ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ３；内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）　］により同定した。
δ（ｐＩ）ｌ）　：　　　３．６−３．８（ｍ、　２８
；Ｃ！ｉｚＣり　；４、１−４．５（Ｉｌ、　２Ｈ：Ｃ
４ｔ）　；４、７２−４．７９７（ｑｑ、　ＩＨ；Ｃ，
４）　；５、２９−５．４６（ｔｔ、　ＩＨ；Ｃ，−ｊ
ｆｉ）。
生成物は次の工程用とじてに使用した。
ｍ、　　２１０口メチル−４−閏、クロロベンゾイロキ
シ−１，３−ジオキソラン（１１Ｉ）の調製：前の生成
物１ｔ（５，２６ｇ）を、４．５ｇのトリメチルアミン
の存在下にクロロ蟻酸エチル３．６ｒａｌと、−２０°
ＣでＣＩｌ、ＣＬ中にて処理した。この溶液に、Ｄ、　
）１．　Ｒ，パルトン、１．　Ｈ，コート及びＰ、　Ｇ
、サメス、ジャーナルケミカル　ソサイエティ、パーキ
ン１巻、第５９９頁、１９７３年［Ｊ、　　Ｃｈｅ＋＋
、　　Ｓｏｃ、。
Ｐｅｒｋｉｎｌ、　　５９９　（１９７３）］により室
温で８．８５ｇのクロロ過安息香酸を添加し、？１−と
トランス−異性体の混合物として化合物１１＋を得た。
これらの化合物を、シリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーにより、溶出液としてヘキサンと酢酸エチ
ルの混合物を使用して分離しかつ精製した。異性体をこ
れらの’ＨＮＭＲスペクトルにより同定した（実施例１
に記録したと同じようにした）。
１１Ｉのトランス−異性体：　δ（ｐｐ＋ｓ）　：３、
６６（Ｑ、　２１１；Ｃ１１ｔ−ＣＩ）　；４、３６（
ｑｑ、　２■；ｃ６４ｔ）　；５、５７（ｔ、　１１Ｉ
；Ｃｍ−ｊｊ）　；６、７（ｑ、　Ｉｌｌ；Ｃ，−且）
； ７、３９−８．０（ｓ、　４旧芳香族！り；１１＋のニ
ー異性体：　δ（ｐｐｍ）　：３、６６（４，２１１：
Ｃｊｉ２ＣＩ）　；４、２４（ＱＱ、　２１１；Ｃｓ−
１ｊｔ）：５、４３（ｔ、　ＩＨ；Ｃｍ４）　； ６、　ａ３（ｑ、　１１Ｉ；Ｃ，ｌｊ）　；７、４２−
８．０４（ｗ、　４）１；芳香族旦）。
支１笠」、２−クロロメチル−４−（チミン−１°−イ
ル）−１，３−ジオキソラン（ｍの調製：「核酸化学」
、Ｌ、　Ｂ、タウンゼントとＲ，Ｓ、チブソン編纂、ジ
ョン　ビレイ　＆サンズ社出版、ニューヨーク、第１巻
、第４１３−４１９頁に記載されるり、　Ｓ、ワイゼと
り、　Ｂ、タウンゼントの方法により、前記化合物をチ
ミンと反応した。生成物は、化合物ＩＶ（１３１ｍｇの
１１Ｉから３７．３ｍｇ）の？Ｚ−と）５、と］、−異
性体の混合物であった。化合物＋Ｖは次の’１１ＮＭＲ
特性を有した（実施例１と同じにして得た）。
δ（ｐｐｍ）　：　　　　１．９３（ｄ、　３１１　；
５°−Ｃ！！、）；３．６４と３．８５（ｄｄ、　２１
１；Ｃ１ｊ、ＣＩ）　：４、１７１．４６（ｍ、　２１
１；Ｃ５−ｊｉｇ）　；５．２６と５．７２（Ｌｔ、　
ＩＨ；Ｃ４−旦）；６．６と６．６６（ｑｑ、　１）１
；Ｃ，−！り　；７．４０と７．４９（ｄｄ、　ＩＨ：
Ｃ，・−Ｈ）；Ｕ、　Ｖ、　：　　（Ｃ１ｌ、０）ｌ）
λ１１ＩＢｚ、　’１６４ｎｍ。
ＬＬＬｕ、　　２−アセトキシメチル−４−（チミン−
１°−イル）−１，３−ジオキソラン（Ｖ）の調製：前
記化合物ＩＶ（３５＋ａｇ）を、無水酢酸カリ（７０ａ
＋ｇ）と４時間沸騰ＤＭＦ（３ｍｌ）中で反応して、普
通の処理の後化合物Ｖの？ｌ−とトランス−混合物を得
た。これらの異性体をシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーにより、溶出液としてヘキサンと酢酸エ
チルの混合物を使用して分離しかつ精製した。これらの
’ＨＮＭＲスペクトルは次の通りである・ Ｖのトランス−異性体：δ（ｐｐｍ）　：１、９４（ｄ
、　３Ｈ；Ｃｓ・−吐３）；２、１２（ｓ、　３８；Ｃ
Ｉｊ、Ｃ０２−）　；４、０５−４．４３（ｍ、　４Ｈ
；Ｃ，−Ｃ！！、−０，ＣＣＩ＋３とＣｓ−！！ｔ）； ５、６５（Ｌ、　ＩＨ；Ｃ，−旦）； ６、３１（Ｑ、　ｘｎ：ｃ、−４）　；７、１４（ｄ、
　１８；Ｃｍ−ｊｉ）　：８、１８（１，１１１；Ｎ３
・−！り。
■の’ｙｌ−異性体：　δ（ｐｐｍ）　：１、９７（ｄ
、　３Ｈ；Ｃｓ・ＣＩｌ３）；２、１４（ｓ、　３Ｈ；
Ｃ■、Ｃ０−０）　；４．１３−４．４９（＋ｓ、　４
１１；２−（ｌｉｔＯｃＯｃＨ３とｃ　Ｓ　！！　−）
　； ｓ、、　１９（ｔ、　ＩＨ；Ｃｔ−Ｈ）　：６、４０（
Ｑ、　１１ＩＣ，ｉｊ）　；７、４３（ｄ、　ＩＨ；Ｃ
，・−！り；８、１２（ｍ、　１８；Ｎｔ・−ｊｉ）−
ｕ、ｖ、：　　（Ｃ）１．ＯＨ）λｌ１ａｙ、、　２６
４ｎｍｕ、　　２−ヒドロキシメチル−４−（チミン−
１′−イル）−１，３−ジオキソラン（Ｙｌ）の調製：
前記Ｖのトランス−と’ｙＺ−異性体（１０ｍｇ）を各
々触媒量の炭酸カリで、５−６時間室温でメタノール（
５１）中にて処理し、混合物を普通の方法で処理し、各
々の生成物をシリカゲルによるフラ・ノシュクロマトグ
ラフィーにより、溶出液として酢酸エチルとメタノール
の混合物を使用して分離しかつ精製した。化合物Ｖの純
粋なトランス−異性体の’ＨＮＭＲスペクトルは次の通
りである（溶剤としてＣＤ３ＣＯＣＤ−）　：■のトラ
ンス−異性体：δ（ｐｐｌｌ）　：１、　ｇｙ（ａ、　
３Ｈ；Ｃｓ−Ｃｉｊ３）　；３、６１　（４，２８；Ｃ
ｆ１ｔＯＨ）　；４、３０（ＱＱ、　ｚｎ；ｃｓ４ｔ）
　；５．５６（ｔ、　ＩＨ：Ｃ，−旦）： ６、３１（４，１旧Ｃ４−旦）； ７、４１（ｄ、　ｌＨ：ｃｓ４）； υ、Ｖ、：　（Ｃ）１３０Ｂ）　　λ＠ａｚ、’１６５
ｎｔａ。
Ｖｌの、ト３．−異性体（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）　：　　
δ（ｐｐｍ）　：１、８２（ｄ、　３１１：Ｃｓ・ｃ！
！ｓ）；３、８２（４，２Ｈ；Ｃ，Ｃ！！、０１１）　
；４、２４（ｑｑ、　２１１；Ｃｓ−１ｊｔ）；５、０
２（ｔ、　１１Ｉ；Ｃａ４）　；６、３４（Ｑ、　ＩＨ
；Ｃ，−旦）； ７、８１（ｄ、　ＩＨ；Ｃａ・−■）；υ、　Ｖ、　：
　　　（Ｃ１１、ＯＢ）　　λＨ１，２６４ｎｍ１監匠
」、　　２−ベンゾイロキシメチル−４−ヒドロキシメ
チル−１，３−ジオキソランｍ１ｌ）の調製：出発物質
＋（４１，６ｇ）を、２４時間１００＋＊ｇの１８−ク
ラウン−６を含む沸騰ジメチルホルムアミド中で安息香
酸カリ（６５，５６ｇ）で処理し、この時間の後に混合
物を普通の方法で処理し、生成物（５１，０２ｇ）をそ
の’Ｈ１１ＭＲスペクトルで特定した（ＣＤＣｌ２；Ｔ
ＭＳ）δ（ｐｐｍ）：　３．５−４．８（＋ａ７Ｈ；Ｃ
ｓ４＊；Ｃｔ−Ｃ！ｊｔＯＣＯＣ６Ｈ５゜ｃ、−ｃＨ，
ｏｎとＣａ４）： ５．０５と５．１６（ｔｔ、　ＩＨ；Ｃ，−ｊｉ）　；
７、２７−８．１０（＋、　５１１；芳香族！ｉ）。
類似の結果を安息香酸カリの代わりに酢酸カリ　゛を使
用して得た。
支敷乳二、２−ベンゾイロキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−カルボン酸（Ｖｌｌ＋）の調製：前記化合
物Ｖｌｌ（５１，０２ｇ）を、ジメチルホルムアミド（
５６５ｍｌ）中でピリジニウムジクロメート（２８２，
５ｇ）にて０℃で処理し、次いで混合物を普通の方法で
処理して３５ｇの粗製Ｖｌ１１を得、これを次の実施例
に使用した。
１１Ｋ」。
１０ｇの粗製Ｖｌｌ＋を、６．０３ｍ１のトリメチルア
ミンの存在下にクロロ蟻酸エチル１６．８１ｇと、中間
体Ｉ１１の調製の場合の実施例２に記載の通りに処理し
た。　このようにして得た生成物ＩＸの異性体ヲ、シリ
カゲルによるフラッシニクロ　マドグラフィーにより、
溶出液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用して
分離しかつ精製した。これらを’ＨＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣｌ２）により同定した； １ｘのトランス−異性体：δ（ｐｐｍ）　：４、２９（
ｑｑ、　２）１；Ｃ，−！！、）　；４、４９（ｄ、　
２Ｈ；Ｃ，−Ｃ！！１ＯＣＯＣ，１１，）　；５、６６
（ｔ、　１１Ｉ；Ｃｔ−■）；６、　ＴＯ（Ｑ、　ＩＨ
；Ｃ４−１ｊ）　；７、２７−８．１０（＋、　９Ｈ；
芳香族！り；１ｘのニー異性体：　δ（ｐｐｌｌ）　：
４、２７（ｑｑ、　２１１；Ｃ，−！！ｔ）　；４、５
１　（ｄ、　２Ｈ：Ｃ，−Ｃｉｊ、０ＣＯＣ，ｌｌ６）
　；５、５１（ｔ、　ＩＨ；Ｃｔ−■）； ｓ、　５９（Ｑ、　ＩＨ；Ｃ４−旦）；７、２６−８．
０９（＋ｓ、　９Ｈ：芳香族旦）。
ＩＬ１１！、　　２−ベンゾイロキシメチル−４−（シ
トシン−１゛−イル）−１，３−ジオキソラン（Ｘ）の
調製コＴ、ウエダとＳ、１．ワタナベ、ケミカルファル
マシューティカルブレティン（日本）、第３３巻、第３
６８９−９９１頁、１９８５年［Ｃｈｅ＋ａ、　　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、３３゜３６８９−３６９５．　（
１９８５）］とＧ、ゴセリン、Ｍ、Ｃ，デルゴグネ、Ｅ
、デクレルク及びＪ、Ｌ、インバ・ツバ、ジャーナル　
メディシナルケミストリ、第３ｏ巻、第９８２−９９１
頁、１９８７年［Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｗ、　　
３０．　９８２−９９１．　（１９ｇ？）］により記載
された方法にて、シトシン（１３９Ｂ）と前記化合物１
ｘのいずれかの５ｔ性体との反応で化合物Ｘの’ｙＸ−
異性体とトランス−異性体の混合物（３９０１１１ｇ）
を得、これを次の工程に使用した。
実ｌヱＬ旦。
ｙｘ−とトランス−Ｘを過剰の無水酢酸とピリジン中に
て室温で処理し、普通の方法で処理した後に？１−とト
ランス−ｘｌの混合物を得、これをシリカゲルによるフ
ラッシュクロ　マドグラフィーにより、溶出液としてヘ
キサンと酢酸エチルの混合物を使用して分離しかつ精製
した。
これらを’ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）により同
定した； ｘｌのトランス−異性体：　δ（ｐｐｍ）　：２、１５
（ｓ、　３１１；Ｃ，−−Ｎｉｌ−ＣＯＣ！ｉ、）　：
４、１６−４．４６（ａ＋、　４１１；Ｃ−−１ｔとＣ
，−Ｃ！！、０ＣＯＣ，−８６）　；５、９６（Ｌ、　
Ｉｌｌ：Ｃ，−ｊｉ）　：６、２４（Ｑ、　ＩＨ；Ｃ４
−１ｊ）　ニア、　５５−８．０９（ａ＋、　５１１；
芳香族）；８、１５（ｄ、　Ｉｌｌ；Ｃｓ−１ｊ）　；
ｘｌの」−異性体：　δ（ｐｐＨ）　：２、１５（ｓ、
　３１１；Ｃ，−−Ｎｉｌ−ＣＯＣ！！３）；４．２６
と４．５６（ｍ、　４Ｈ：Ｃ５−ＨｔとＣ２−ＣＨ２０
ＣＯＣｓ−Ｈｓ）　：５、３５（ｔ、　ＩＨ；Ｃ４−ｊ
ｉ）　；６、４０（ｑ、　１１１；Ｃ，−ｆｉ）　ニア
、　１８（ｄ、　１１；Ｃｓ・−ｊｉ）；７、５８−８
．０４（ｍ、　５Ｈ；芳香族）。
８、１７（ｄ、　ＩＨ；Ｃｅ・−■）。
笈思主−■、　　＞ｘ−とトランス−ヒドロキシメチル
−４−（シトシン＝ｌ°−イル）利、３−ジオキソラン
（Ｘｌｉ）の調製： 前記ＸＩの異性体の各々（２５ｍｇ）を、炭酸カリ（２
５ｍｇ）で、数時間室温でメタノール中にて処理し、混
合物を普通の方法で処理し、各々の異性体を７す力ゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液と
して酢酸エチルとメタノールの混合物を使用して分離し
かつ精製した。異性体をメタノールから再結晶し、異性
体ヲ各々の’ＨＮＭＲスペクトルにより特定した（ｃｏ
３ｃｏｃｏｔ）　： Ｘｌｌのトランス−異性体：δ（ｐｐｌ６）　：３、６
２（Ｑ、　２Ｈ：Ｃ，−ＣＨ，ＯＨ）　；融点１７９．
１８０℃　４．２１（ｑ（１，２１１；Ｃ５−旦、）；
５、５０（ｔ、　ｆｉｌ：Ｃ，−Ｈ）　；５、９３（ｄ
、　ＩＨ；Ｃｓ・−旦、　Ｊ＝７．５１１ｚ）　；６、
１８（ｑ、　ＩＨ：Ｃ４−Ｈ）　；７、４１（ｄ、　１
１Ｉ；Ｃ，、−旦、　Ｊ＝７．５１１ｚ）　；Ｕ、　Ｌ
　：　　（ＣＩｌ、０１１）　　　λｌ１ａｘ、２７１
ｎｍ。
Ｘｌｌの＞ｘ−異性体：　δ（ｐｐｌ）　：３．８２と
４．１５（ｍ、　４１１；Ｃｓ−且。
とＣ，−Ｃ！！、０１１）　； 融点１７３−１７４°Ｃ５，０４（ｔ、ＩＨ：Ｃ，−４
ｊ）；５、８３（ｄ、　１）１：Ｃｓ・−！り；６、２
３（Ｑ、　ＩＨ；Ｃ４−！ｊ）　；８、０５（ｄ、　１
１１；Ｃ１−４ｊ）　；ＩＪ４．：　　　（ＣＨ，ＯＨ
）　　λ＋ｉａｘ、２７０ｎｍ。
尻里ｊ−旦、　　２−ベンゾイロキシメチル−４＝（ア
デニン−９°−イル）−１，３−ジオキソラン（Ｘｌｌ
＋）の調製： ”１例９と同じ方法に続いて、アデノシンン（１３５ｍ
ｇ）を、トリメチルシリシルトリフレート（０，４５ｍ
１）の存在下に１２０℃でジメチルホルムアミド中にて
中間体ＩＸ（５４５＋ａｇ）のいずれかの異性体と結合
し、混合物を普通の方法で処理して、Ｘｌｌ＋の＞７．
−とトランス−異性体の混合物を得、これをシリカゲル
によるマドグラフィーにより、溶出液としてヘキサンと
酢酸エチルノ混合物を使用して分離しかつ精製した。こ
れらを各々の’１１ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）に
より同定したｘｌｌｌのトランス−異性体：δ（ｐｐｍ
）　：４．５と４．５９（ａ＋、　４Ｈ；Ｃｓ４−とＣ
，−Ｃｆｉ！０ＣＯＣ，１Ｉｓ）　；６、　Ｇｏ（ｔ、
　ＩＨ；Ｃｔ−Ｈ）　：６、６５（Ｑ、　１１Ｉ；Ｃ，
−！り　；６、８５（ｍ、　２Ｈ；Ｃ，−−ｉｊ、）　
；７、６８−８．２１（ｍ、　５Ｈ；芳香族）；８、３
６（ｓ、　ｔＨ：Ｃｔ−−！ｊ）　；８、３７（ｓ、　
ＩＨ；ｃｌ−一旦）。
ｘｌｌｌのｖｘ−異性体：　δ（ｐｐａ）　：４．６２
（ｄ、　２１；Ｃｓ−ＣｊｉｔＯＣＯＣＪｓ）　：４、
６５（ｑｑ、　２８　；ｃｓ４ｔ）　；５、５２（ｔ、
　ＩＨ；Ｃｔ−■）； ６、５９（Ｑ、　１８；Ｃ１−１ｊ）　；６、８５（ｍ
、　２Ｈ：ｃｌ−−Ｎｉｊｔ）６、９６−７、７１（１
１，５■；芳香族）。
７、６６（ｄ、　２１１；Ｃｔ・−■とＣ１・−！り。
夫皇上二ｕ、　　２−ヒドロキシメチル−４−（アデニ
ン−９゛−イル）−１，３−ジオキソラン（Ｘｍの調製
：前記Ｘ１ｌｌの異性体の各々（２５ｍｇ）を、炭酸カ
リで、実施例５と同じ方法により室温でメタノール中に
て処理し、各々の異性体をシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフィーにより、溶出液として酢酸エチルとメタ
ノールの混合物を使用して精製した。異性体を更にメタ
ノールから再結晶して精製し、異性体を各々の’Ｉ（Ｎ
ＭＲスペクトルにより特定した（ＣＤＩＳＯＣＤ３）：
ＸＩＶのトランスル異性体：δ（ｐｐｍ）　：３、５０
（Ｑ、　２１１：Ｃｓ−Ｃ！ｊｔＯＨ）：４　、２１　
（Ｊ　２　Ｈ；　Ｃｓ　−！ｉ　＊　）　；５、５２（
ｔ、　ＩＨ；Ｃｔ−旦）； ６、４４（Ｑ、　ＩＨ；Ｃｓ−１ｊ）　；８．１８（ｓ
、　ＩＨ；Ｃｔ−旦）　：８、３１（ｓ、　ＩＨ；Ｃｓ
□−旦）。
ＩＪ、Ｖ、：　＜ＣＨ，ＯＨ）　　λｔａａｘ　２６９
ｎｔｓ。
ＸＩＶの三−異性体：　δ（ｐｐｍ）：４、６：（（ｄ
、　２Ｈ；Ｃ１−Ｃ！！！ＯＨ）　；４、２９（ｑｑ、
　２Ｈ；Ｃｓ−３ｊｔ）：ｓ、ｏｇ（ｔ、　１８；Ｃｓ
４）　； ６．４３（Ｑ、　１１Ｉ；Ｃ４−旦）；８．１８（ｓ、
　１１Ｉ；Ｃｔ・−！り　：８、　：（６（ｄ、　１１
；Ｃ，・−！り；ｔ１．Ｖ、：　　　（Ｃ）１．ＯＨ）
　　λｒｉａｘ、２６９ｎ＊に亘１−ロ、　　２−ベン
ゾイロキシメチル−４−（２°−アミノ−６°−クロロ
−プリン−９゛−イル）−１，３−ジオキソラン（ＸＶ
）の調製： ０．５＋ｓｌのトリメチルシリルクロライドを含むヘキ
サメチルジシラザン（ＴＩＭＤＳ）の２０１中の２−ア
ミノ−６−クロロプリン（６００ｓｇ：　３．５４ミリ
モル）溶液を、３時間還流下に加熱し、この時間の後混
合物を真空中蒸発乾固した。残留物を９１０ｍｇの化合
物ＩＸを含むジクロロエタン７５ｍ１に溶解して、０．
６ｍｌのトリメチルシリトリフレート（ＴＭＳ−Ｔｆ）
を添加した。アルゴン下に４時間還流した後、混合物を
集め、２ｇの固体重炭酸ナトリウムを添加し、続いて５
０１の重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。有機
層を集め、普通の処理の後、粗製ｘｖを油状として得、
これをシリカゲルによるマドグラフィーにより、溶出液
としてヘキサンと酢酸エチル（３ニア）の混合物を使用
してその異性体に分離しかつ精製して、２３０Ｂの純粋
なトランス−異性体と２５０Ｂの純粋な？７．−異性体
を無電池として得た。これらを各々の’ＨＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣ１，）により同定したｘｖノドランス−異
性体（Ｒ：０．４０；ヘキサ７−ＥｔＯＡｃ３ニア）：
　　δ（ｐｐｍ）　： ４．４５と４．５２（ｍ、　ｒＨ；Ｃｓ４．。
Ｃｓ−ＣＨｔＯＣＯＣＪｓ）　； ５、１８（ｂ、　２Ｈ：Ｃ１・−０Ｘ）；５、８３（ｔ
、１１Ｉ；Ｃｔ−４Ｊ＝３．８　Ｈｚ）　；６、３９（
ｄｄ、　ＩＨ；Ｃ４−１ｊ）　；？、　４１−７．２１
（ｍ、　３Ｈ；芳香族）；７、９２（ｓ、　１１（：Ｃ
ｓ−−！り　：８、０６（ｄ、　２Ｈ；芳香族、　Ｊ＝
７Ｈｚ）。
Ｕ、　Ｌ　：　　　（ＣＩｌ、ＯＲ）　　λｆｆ１Ｂ、
３１２ｎａＸＶＯ：）　９７．−異性体（Ｒ：０．２６
；ヘキサ７−ＥＬＯＡｃ３ニア）：　　δ（ｐｐｍ）　
： ４．２５−４．３３（ｄｄ、ＩＨ；Ｃ５−１１，Ｊ・５
．４３　１１ｚ）：４．５９と４．６４（＋ｏ、　３）
１；Ｃｓ４とＣ，−（４，−０ＣＯＣ，１１，）　；５
、１７（ｂ、　２）１；Ｃｔ・−ＮＨｔ）：５、４２（
ｔ、　１ｉｌａｃ、−…、　Ｊ＝３．５０１１ｚ）　：
６、３３−６．５３（ｄｄ、　Ｉｌｌ；Ｃ，−Ｈ）　；
７、３８−７．５７（ｍ、　３１１；芳香族）；７、９
３−７．９８（ｄ、　２Ｈ；芳香族）；８、０ｏ（ｓ、
　ＩＨ；Ｃｓ□　−４）　：Ｕ、Ｖ、：　　　（ＣＨ３
０Ｈ）　　λｒａａｘ、３１２ｎｍ足豊１−長、　　ト
ランス−と７２−２−ヒドロキシメチル−４−（２°−
アミノ−６゛−クロロ−プリン−９゛−イル）−１，３
−ジオキソラン（ＸＶＩ）の調製：前記トランス−異性
体ＸＶ（１８ｈｇ）を３０ｍ１のメタノールに溶解し、
溶液を０℃まで冷却し、乾燥アンモニアを１５分間吹き
込んだ。室温で１５時間撹拌した後、溶剤を真空下に除
去し、残留物をエフノール−エーテルから再結晶化し、
９８Ｂの純粋なトランス−ＸＶＩを得、これは融点１５
５−１５６・’Ｃ（Ｒｒ：０，２３．　ＥｔＯＡｃ）。
これは’１１　ＮＭＨにより特定した（ＤＭＳＯ−ｄ、
）　； トラフ　７．−ＸＶＩ：　δ（ｐｐｍ）　：３．４４と
３．４５Ｃｍ、　２１１；Ｃ＝−ＣｉｉｚＯＨ）　；４
、３７−４．４５（１，２１１；Ｃ，−ｉｉり　；５、
０１（Ｌ、　ＩＨ；Ｃｓ−Ｃｆ１ｔＯＨ，Ｊ＝６．２１
１ｚ）　；５、４６（ｔ、　ＩＨ；Ｃ２−Ｈ，Ｊ＝３．
６Ｈｚ）　；６、２７−６、３２（ｄｄ、　ＩＨ；Ｃ，
−！！、　Ｊ＝４．　ＩＨ２）　；７、００（ｂ、　２
１１；Ｃ，、−ＮＨｔ）　；８、２６（ｓ、　ＩＨ；Ｃ
ｓ・−！ｌｊ）　；Ｕ、Ｖ、：　　　（ＣＨ，０）ｌ）
　　λｗａｘ、　２４７と３０８ｎｍ。
？７．−異性体ＸＶＩを前記方法と同じにして二ニー異
性体ＸＶから同じように得た。エタノール−エーテルか
ら再結晶化して、純粋な二五−異性体は融点１４５−１
４７℃を有した（Ｒｒ；０．２４．　ＥｔＯＡｃ）。こ
れを’ＨＮＭＲｉ、：より特定しり（ＤＭＳＯ−ｄａ）
　：乙ヱーＸＶＩ：　　δ（ｐｐｒ＠）　：３、５４−
３．５９（１，２１１；Ｃ，−Ｃ！！、０１１）　；４
、１２−４．１９（ｄｄ、　１１Ｉ；Ｃ，−ｆｉ、　Ｊ
＝５．３１１ｚと９．８１１ｚ）； ５、０１（ｔ、　Ｉｔｌ；Ｃｆｆ１−４　Ｊ□２．８　
＋１ｚ）　：５．０９（Ｌ、１旧Ｃ，−１ｊ、Ｊ二６，
０ｆｌｚ）：６．２４（ｄ、ＩＨ；Ｃ，−ｉ、Ｊ＝５．
１　　Ｈｚ）：６、９６（ｂ、　２Ｈ；Ｃ，、−Ｎ旦、
）；８・２３（ｓ、　ＩＨ；Ｃ＠・−Ｈ）：Ｕ、　Ｖ、
　：　　　（ＣＩｌ、ＯＨ）　　λｗａｘ、　２４７と
３０８ｒ＋ｍ。
１豊」−長、　　トランス−とｌ１−２−ヒドロキシメ
チル−４−（２°−アミノ−プリン−９°−イル）−１
，３−ジオキソラン（ＸＶｌｌ）の調製： 前記トランス−異性体ＸＶＩ（５０ｎｇ）を０．５ｍｌ
のトリエチルアミンを含むエタノール３０ｍ１中の１０
％Ｐｄ／Ｃ（３０＋ｓｇ）上で５０ｐｓｉの水素下に水
素化条件に付した。３時間の振盪の後、混合物を普通の
処理をして固体を得、これをエタノール−エーテルから
再結晶化して３６ｍｇの純粋なトランス−ＸＶｌｌを得
、これは融点１５３−１５５℃、Ｒｒ：０．２５（Ｅｔ
ＯＡｚ：１１ｅＯＨ８５：１５）である。これを’１１
　ＮＭＨにより特定した（ＤＭＳＯ−ｄｓ）ニ ドランス−ＸＶ１１：　δ（ｐｐ＋ａ）　：３．４４と
３．４９（ｆｆｉ、　２Ｈ；Ｃ，−Ｃ！！、０１（）　
；４、３８−４．４４（ｍ、２Ｈ；Ｃｓ−１ｊｔ）　；
４、９９（ｔ、　１１Ｉ；Ｃ，−ＣＨ，Ｏｌｌ、　Ｊ＝
６．１１１ｚ）　；５、４５（ｔ、　１ｉｌａｃ、−！
！、　Ｊ＝３．６Ｈ２）　：６、２９−６．３４（ｄｄ
、　ｌｉｔ；Ｃ４−１ｉ）　；６、５９（ｂ、　２Ｈ；
Ｃ−、−Ｑｔ）　：８、１９（ｓ、　ＩＨ；Ｃ１−１ｉ
）　：８、５９（ｓ、　１ｏ；ｃ＠、　４）。
＞Ｚ−異性体ＸＶＩ＋を前記方法と同様にして二ニー異
性体ＸＶＩから同様に得た。エタノール−エーテルから
再結晶化した後、純粋な精製物は融点１４５−１４８℃
、Ｒｆ　：０．２５（ＥＬＯＡｚＪｅＯｔ！８５：　１
５）である。これを’１１　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
：ＺΔ−ＸＶ目：δ（ｐｐａ＋）　： ３．５４−３．６０（ｄｄ、　２１１；Ｃ，−ＣＨ，Ｉ
ｌ、　Ｊ＝２．１０）　；４．１４−４．２２（ｄｄ、
１８；Ｃｓ−■、Ｊ＝５．４Ｈｚと９，７１１ｚ）； ４、４７−４．５３（ｄｄ、　ＩＨ；Ｃｓ−■、　Ｊ＝
１．３８と９．７　Ｈｚ）； ５．０２（ｔ、ＩＨ；Ｃｔ−■、Ｊ＝３　Ｈｚ）；５、
１１（ｔ、　ＩＨ：Ｃ，−■、　Ｊ＝７．２１１ｚ）　
；６、５８（ｂ、　２１；Ｃ，、−Ｎｊｊｊｊり；８、
１９（ｓ、　ＩＨ；Ｃｓ・−Ｈ）　；８、５７（ｓ、　
ｌ旧Ｃ，−ｊｉ）。
０４、：　　　　（ＣＢ、ＯＨ）　　λ　−ａｘ、２５
５と　３０８ｎｍ。
Ｊ、　　）ランス−と？　７．−２−ヒドロキシメチル
−４−（２’−ジアミノ−プリン−９゛−イル）−１，
３−ジオキソラン（ＸＶＩｌｌ）の調製： 前記トランス−異性体ＸＶ（２００ｍｇ）を３０１のメ
タノールに溶解し、溶液を０℃で乾燥アンモニアで飽和
し、１６時間１０５−１１０℃まで鋼鉄ボンベ中で加熱
した。溶剤を蒸発乾固し、残留物を溶出剤としてクロロ
ホルム−メタノール４：１を使用してシリカゲルによる
クロマトグラフィーにより精製してｌｏｌｍｇの精製物
を得、これをメタノール−エーテルから再結晶化し、純
粋なトランス−ＸＶ＋＋を得、これは融点１６５−１６
８℃、　Ｒ，：０．３０（Ｃ１１ＣＩ３；Ｃｌｌ５ＯＨ
４：１）。これはＩＨ１１ＭＨにより特定した（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ＠）　ニ ドランス−ＸＶＩ：　δ（ｐｐｍ）　：３．４３と３．
４８（ａ、　２Ｈ：Ｃ，−ＣＩｊ、ＯＨ＞　：４、３４
１．４９（ｍ、２Ｈ；Ｃｓ−！ｊｔ）　；４、９７（ｔ
、　Ｉｌｌ：Ｃｓ−Ｃｊｉ＊ＯＨ）　；５、４２（ｔ、
　ＩＨ；Ｃ，４）　； ５、８２（ｂ、　２Ｈ：Ｃｔ・−又はＣ６・−Ｎｊｉｔ
）：６、１８−６．２３（ｄｄ、　１８；Ｃ，−旦）：
６、７２（ｂ、　２Ｈ：Ｃ２，−又はＣ６・−Ｎト）ニ
ア、　８４（ｓ、　ＩＨ：Ｃｓ・−■）−Ｕ、Ｖ、：　
　　（ＣＨ，ＯＨ）　　λｗａｘ、　２５５と２８０ｎ
ｍ。
乙スー異性体ＸＶ１１＋を前記方法と同じにしてニー異
性体ｘｖから同じように得た。メタノール−エーテルか
ら再結晶化して、純粋なＺニー異性体は融点１８０−１
８２℃を有したＲｔ　；０．３２（ＣＩＣＩ−ＣＨ，Ｏ
Ｈ４：１）。これを’ＨＮＭＲにより特定した（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ＠）　： ？　２−ＸＶＩＪＩ：　δ（ｐｐｍ）　：３、５６Ｊ、
　５８（＋ａ、　２Ｈ：Ｃｓ−Ｃｉｉ！Ｏ１１，Ｊ＝４
．２１１ｚ）　：４、１１−４．１９（ｄｄ、　ＩＨ；
Ｃ１−！！、　Ｊ：４．５と９．７　Ｈｚ）； ４、３８１．４４（ｄｄ、　ＩＨ：Ｃｓ−！！、　Ｊ＝
ｔ、　６と１１．２　Ｈｚ）； ５、　Ｇｏ（ｔ、　ＩＨ；Ｃｓ−旦、　Ｊ＝ａ、　Ｉ　
Ｈｚ）　：５、９１（ｂ、　２８；Ｃ，・−又はＣ６・
−Ｎｉｌｓ）；６、１５−６．１９（ｄｄ、　ＩＨ；Ｃ
，−１ｊ）　；６、８４（ｂ、　２Ｈ：Ｃ，、又はＣ，
・−Ｎｆｉ、）；７、８６（ｓ、　１■；Ｃｓ・−旦）
：υ、ｖ、：　　＜ｃｎｓｏｎ＞　λｔｒｒａｘ、　２
５４．２７９ａｍ。
寒旌皇−長、　　＞ｘ−とトランス−２−ヒドロキシメ
チル−４−（グアノシン−９゛−イル）−１，３−ジオ
キソラン（ＸＩＸ）の調製： 前記？　Ｚ−ＸＶＩ（４０ｍｇ）を１５１のメタノール
、２ｍｌの水及び２ｇの水酸化ナトリウムとの混合物に
溶解し、次いで５時間還流し、この時間の後１００ｍ１
の水で希釈して、過剰のピリジンスルホン酸塩樹脂を添
加した。スラリーを構過して、樹脂を水で洗浄し、濾液
を合わせて真空下に蒸発乾固し、残留樹脂を５０％のメ
タノール液に添加する。溶液を活性炭で処理し、濾過し
、濾液を真空下に蒸発乾固して固体残留物を得、これを
エタノール−水から再結晶化して純粋なシス−ＸＩＸ（
２７ｍｇ）を得、これは融点〉２５０℃分解、Ｒｒ：０
．２３（Ｃ１１ＣＩ、：ＣＢ、ＯＨ７：３）、　　これ
を’）Ｉ　ＮＭＨにより特定した（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　
： シフ、　−Ｘｖｌｌｌ：　　δＣｐｐｍ）　：３．５５
（ｍ、２１；Ｃｍ−Ｃｌｌ−Ｏｌｌ）　；４、１ｎ−４
，１７（ｄｄ、　Ｉｌｌ；Ｃ，−４ｊ、　Ｊ＝５．６と
９．８１１ｚ）； ４、３７−４．４２（ｄｄ、　１１Ｉ；Ｃ，−ｊｊ、　
Ｊ＝１．４と９．６１１ｚ）； ４、９８（Ｌ、　ｉｌｌ；Ｃ，−！！、　Ｊ＝３．２１
１ｚ）　；５、１５（ｂ、　ＩＨ；Ｃ，−Ｃｌｆ、吐）
；６．１０−６．＋３（ｄｄ、１１Ｉ；Ｃｍ−旦、Ｊ・
２．４と５．３ｔｌｚ）； ６、６６（ｂ、　２Ｈ：島、・−ＮＨ，）；７、７９（
ｓ、ＩＨ；Ｃ，−−Ｑ）　’１１、０２（ｂ、　ＩＨ；
Ｎ、、　−！ｌり。
［１，ｌ／、　：　　　（Ｃ）１３０１１）　　λｓａ
ｗ、　２５２．２？Ｏｎｍ（ショルダ）。
」ランス−異性体ＸＩＸを前記方法と同じにして前記ト
ランス−異性体Ｘｖ１から同じ収率で得た。
エタノール−水から再結晶化して、純粋な二重」−異性
体は融点〉２６０℃（分解）、　Ｒ，：０．２３（Ｃ１
１ＣＩ、−Ｃｌｆ、Ｏ）ｌ　７：３）。これを’ＨＮＭ
Ｒにより特定した（ＤＭＳＯ−ｄ、）　ニ ドランス−ＸＶＩ：　δ（ｐｐｍ）　：３．４２と３．
４７（ｎ、　２）１；Ｃｔ−ＣＨ−Ｏｆｆ）　；４、３
４（ｄ、　２１１；Ｃｓ−１ｔ、　Ｊ＝４．８　Ｈｚ）
　：４、９９（Ｌ、　Ｉｌｌ；Ｃ，−Ｃ！！、０１１）
　：５、４０（Ｌ、　Ｉｌｌ；Ｃ，−ｉ、　Ｊ＝３．５
１１ｚ）　：６、１５−６．２０（ｔ、　１１Ｉ；Ｃ，
−ｉｊ、　Ｊ＝４．８　Ｈｚ）　：６、４９　（ｂ、　
２１１　；島・−Ｎし）；７、８３（ｓ、　１８；Ｃ１
−！り。
１０．６４（ｂ、ＩＨ；Ｎ、、−旦）。
Ｕ、Ｖ、：　　　（Ｃ）１．０）１）　　λｉａｘ、　
２５２と２７０ｒ＋ｍ（ショルダ）。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の化合物２−ヒドロキシメチル−４−（
チミン−１′−イル）−１，３−ジオキソラン（ｖｌ）
の合成のフローシート図、第２図は本発明の化合物２−
ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１°−イル）−１
，３−ジオキソラン（Ｘ１１）、２−ヒドロキシメチル
−４−（アゾ：−７−１’−イ／Ｉ／）−１，３−ジオ
キ７　ラフ　（ＸＩＶ）、２−ヒドロキシメチル−４−
（２’　、　６’−ジアミノ−プリン−１゛−イ／Ｉ／
）−１，３−ジオキｖ　５７　（ＸＶ１１Ｉ）、２−ヒ
ドロキシメチル−４−（グアノシン−１°−イル）−１
，３−ジオキソラン（ＸＩＸ）の合成のフローシート図
である。 特許出願人　アイエーエフバイオケムインターナショナ
ルインフーポレーテッド 第１図 第　２　図（その１） 第　２　図（その２）

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（Ｌ）の１，３−ジオキソラン誘導体類、
    これらの幾何異性体類及び光学異性体類、並びにこれら
    異性体類の混合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ） 式中、Ｒ＿１は水素、炭素原子１〜１６個有するアシル
    基、ベンゾイル基及び少なくとも一つのハロゲン基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びトリフ
    ルオロメチル基によりいずれかの位置で置換されたベン
    ゾイル基から成る群から選択され、Ｒ＿２は次の複素環
    式基から選択され： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
    式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
    式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３とＲ＿４は独立的に水素と低級アルキル基
    から成る群から選択され、Ｒ＿５は低級アルキル基とハ
    ロゲン類から成る群から選択される。
  2. （２）２−アセトキシメチル−４−（チミン−１’−イ
    ル）−１，３−ジオキソランである請求項１記載の化合
    物。
  3. （３）２−ヒドロキシメチル−４−（チミン−１’−イ
    ル）−１，３−ジオキシランである請求項１記載の化合
    物。
  4. （４）２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン−
    １’−イル）−１，３−ジオキソランである請求項１記
    載の化合物。
  5. （５）トランス−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−
    １’−イル）−１，３−ジオキシランである請求項１記
    載の化合物。
  6. （６）２−ベンゾイルオキシメチル−４−（アデニン−
    ９’−イル）−１，３−ジオキソランである請求項１記
    載の化合物。
  7. （７）２−ヒドロキシメチル−４−（アデニン−９’−
    イル）−１，３−ジオキソランである請求項１記載の化
    合物。
  8. （８）２−ベンゾイルオキシメチル−４−［２’−アミ
    ノ−６’−クロロ−（プリン−９’−イル）］−１，３
    −ジオキソランである請求項１記載の化合物。
  9. （９）２−ヒドロキシメチル−４−［２’−アミノ−６
    ’−クロロ−（プリン−９’−イル）］−１，３−ジオ
    キソランである請求項１記載の化合物。
  10. （１０）２−ヒドロキシメチル−４−（２’−アミノ−
    ６’−プリン−９’−イル）−１，３−ジオキソランで
    ある請求項１記載の化合物。
  11. （１１）２−ヒドロキシメチル−４−（２’，６’−ジ
    アミノ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソランで
    ある請求項１記載の化合物。
  12. （１２）２−ヒドロキシメチル−４−（グアニン−９’
    −イル）−１，３−ジオキソランである請求項１記載の
    化合物。
  13. （１３）一般式（Ｌ）の２−置換−４−置換−１，３−
    ジオキソラン化合物類、これらの幾何異性体類及び光学
    異性体類、並びにこれら異性体類の混合物の治療的に有
    効量を感染宿主に投与することによりウィルス感染を治
    療する方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ） 式中、Ｒ＿１は水素、炭素原子１〜１６個有するアシル
    基、ベンゾイル基及び少なくとも一つのハロゲン基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びトリフ
    ルオロメチル基によりいずれかの位置で置換されたベン
    ゾイル基から成る群から選択され、Ｒ＿２は次の複素環
    式基から選択され： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
    式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
    式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３とＲ＿４は独立的に水素と低級アルキル基
    から成る群から選択され、Ｒ＿５は低級アルキル基とハ
    ロゲン類から成る群から選択される。
JP01089893A 1988-04-11 1989-04-11 ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用 Expired - Lifetime JP3085675B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17961588A 1988-04-11 1988-04-11
US179,615 1988-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01316375A true JPH01316375A (ja) 1989-12-21
JP3085675B2 JP3085675B2 (ja) 2000-09-11

Family

ID=22657287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP01089893A Expired - Lifetime JP3085675B2 (ja) 1988-04-11 1989-04-11 ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0337713B1 (ja)
JP (1) JP3085675B2 (ja)
KR (1) KR0137023B1 (ja)
AT (1) ATE129247T1 (ja)
AU (1) AU631786B2 (ja)
CA (1) CA1339609C (ja)
DE (1) DE68924549T2 (ja)
DK (1) DK175372B1 (ja)
ES (1) ES2078234T3 (ja)
GR (1) GR3017812T3 (ja)
HK (1) HK5996A (ja)
IE (1) IE71225B1 (ja)
IL (1) IL89921A (ja)
NZ (1) NZ228645A (ja)
OA (1) OA09470A (ja)
ZA (1) ZA892645B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533470A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
JP2003510271A (ja) * 1999-09-24 2003-03-18 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド ヌクレオシドアナログを使用したウィルス感染の処置または予防のための方法
JP2007533598A (ja) * 2003-07-31 2007-11-22 ワッカー ケミー アクチエンゲゼルシャフト Ｏｈ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597824A (en) * 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
IE904378A1 (en) 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0560794T3 (da) * 1990-11-13 1996-12-23 Iaf Biochem Int Substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2235724C2 (ru) * 1992-02-12 2004-09-10 Эмори Юниверсити Способы разделения смеси энантиомеров
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
JPH09504785A (ja) * 1993-09-10 1997-05-13 エモリー、ユニバーシティー 抗ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
EP0831852B1 (en) 1995-06-07 2006-11-29 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
WO1998041522A1 (en) 1997-03-19 1998-09-24 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
ATE344271T1 (de) 1998-02-25 2006-11-15 Univ Emory 2'-fluoronukleoside
ES2232169T3 (es) 1998-08-12 2005-05-16 Gilead Sciences, Inc. Procedimiento de fabricacion de nucleosidos de 1,3-oxatiolano.
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
US6458773B1 (en) 1998-11-05 2002-10-01 Emory University Nucleoside with anti-hepatitis B virus activity
CN1297281C (zh) * 1999-03-29 2007-01-31 希拉生物化学股份有限公司 治疗白血病的方法
US6653318B1 (en) * 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
WO2001032153A2 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
EP1600452A3 (en) 1999-11-12 2008-09-10 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CN100376570C (zh) * 2000-10-13 2008-03-26 希拉生物化学股份有限公司 改善胞间传输的二氧戊环类似物
ATE312097T1 (de) 2001-03-01 2005-12-15 Gilead Sciences Inc Polymorphe und andere kristalline formen von cis- ftc
WO2005074654A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
NZ567272A (en) 2005-09-26 2012-02-24 Pharmasset Inc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2008002676A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2703615C (en) 2007-10-20 2017-09-19 Kinex Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL76546A (en) * 1984-10-12 1988-12-30 Warner Lambert Co 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE108794T1 (de) * 1985-05-15 1994-08-15 Wellcome Found Therapeutische nucleoside und deren herstellung.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533470A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
JP2003510271A (ja) * 1999-09-24 2003-03-18 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド ヌクレオシドアナログを使用したウィルス感染の処置または予防のための方法
JP2007533598A (ja) * 2003-07-31 2007-11-22 ワッカー ケミー アクチエンゲゼルシャフト Ｏｈ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法

Also Published As

Publication number Publication date
IE891136L (en) 1989-10-11
KR890016046A (ko) 1989-11-28
AU3264489A (en) 1989-10-12
NZ228645A (en) 1991-09-25
HK5996A (en) 1996-01-19
OA09470A (en) 1992-11-15
DK175372B1 (da) 2004-09-13
IL89921A0 (en) 1989-12-15
GR3017812T3 (en) 1996-01-31
DK172089D0 (da) 1989-04-10
CA1339609C (en) 1997-12-30
KR0137023B1 (ko) 1998-04-25
ZA892645B (en) 1989-12-27
EP0337713A3 (en) 1990-11-22
EP0337713A2 (en) 1989-10-18
IE71225B1 (en) 1997-02-12
ATE129247T1 (de) 1995-11-15
DE68924549T2 (de) 1996-04-04
IL89921A (en) 1993-08-18
DE68924549D1 (de) 1995-11-23
DK172089A (da) 1989-10-12
AU631786B2 (en) 1992-12-10
JP3085675B2 (ja) 2000-09-11
EP0337713B1 (en) 1995-10-18
ES2078234T3 (es) 1995-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01316375A (ja) ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用
US5041449A (en) 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5270315A (en) 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5137876A (en) Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
EP3294746B1 (en) Substituted aminothiazolopyrimidinedione derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
EP0717748B1 (fr) Composes 2' ou 3'-deoxy- et 2', 3'-dideoxy-beta-l-pentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale
JPH01249797A (ja) ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類
JPH0680061B2 (ja) 新規なプリン誘導体
DE69717044T2 (de) Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
BR9912951B1 (pt) método de fabricação de nucleotìdeos de 1,3-oxatiolano.
JPS5822119B2 (ja) ジチオ−ル誘導体
JPH01283285A (ja) 新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体類
CA1339646C (en) Neplanocin derivatives
US4755516A (en) Antiviral compounds
EP1101765A2 (fr) Nouveaux composés analogues de la camptothécine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3189060B1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak
CA2014520C (en) Hexitol derivatives
HU211234A9 (en) 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI85491C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
CA2157156A1 (fr) Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
TW200824694A (en) Regulator of aldosterone receptor
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
FR3022907A1 (fr) Derives d'osw-1 et leur utilisation en tant que medicament

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070707

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080707

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080707

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090707

Year of fee payment: 9

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090707

Year of fee payment: 9

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090707

Year of fee payment: 9