PT87622B

PT87622B - Processo de preparacao de compostos de carbamato e ureia anti-ateroscleroticos e anti-hiperlipidemicos

Info

Publication number: PT87622B
Application number: PT87622A
Authority: PT
Inventors: Bharat Kalidas Trivedi
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1987-06-02
Filing date: 1988-05-31
Publication date: 1992-09-30
Also published as: DE3873992T2; EP0293880A1; NO167200B; NO167200C; CA1296339C; FI882588A0; AU1657388A; PT87622A; AU601846B2; EP0293880B1; DE3873992D1; ES2051797T3; IE61716B1; JP2575183B2; GR3006297T3; JPS63316761A; NO882406D0; NO882406L; IE881380L; DK297988A

Description

Memória descritiva

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a compostos químicos com actividade farmacológica, a composições farmacêuticas que j

incluem estes compostos, e ao método farmacêutico de tratamento. ! Mais particularmente, esta invenção refere-se a determinados I compostos de ureia e carbamato substituídos que inibem a enzima ! acil-coenzima A: colesterol acil-transferase (ACAT), composi- ! ções farmacêuticas que contêm estes compostos, e um método de | i

inibição da absorção intestinal de colesterol ou de regulaçao í do colesterol.

Nos anos mais recentes tem-se dado muita atenção à I contribuição dos níveis elevados de colesterol no plasma saní guíneo, nos estados patológicos. Os depósitos de colesterol no ί sistema vascular têm sido referidos como a causa de vários esta- ί

I dos patológicos incluindo doenças da coronária do coração. j

Inicialmente, os estudos deste problema incidiam na procura de agentes terapêuticos que fossem eficazes em baixarem !

ΊΑ

os níveis de colesterol total no soro. Sabe-se agora que o colesterol é transportado no sangue na forma de partículas complexas constituídas por um núcleo de ésteres de colesterol mais triglicéridos e uma camada exterior constituída primariamente por fosfo-lípidos e vários tipos de proteínas que são reconhecidas como receptores específicos. Por exemplo, o colesterol é levado para os sítios de depósito nos vasos sanguíneos na forma de colesterol lipoproteínico de baixa densidade (colesterol LDL) e sai desses sítios de depósito como colesterol lipo-proteínico de elevada densidade (colesterol HDL).

Na sequência destas descobertas, a investigação dos agentes terapêuticos para controlo do colesterol no soro virou-se para a procura de compostos que fossem mais selectivos na sua acção; isto é, agentes que fossem eficazes na elevação dos níveis de colesterol HDL e/ou abaixamento dos níveis de colesterol LDL no soro sanguíneo. Embora tais agentes sejam eficazes em moderar os níveis de colesterol do soro, eles têm pouco ou nenhum efeito no controlo da absorção inicial do colesterol de dieta, no corpo através da parede do intestino.

Nas células da mucosa intestinal, o colesterol de dieta é absorvido como colesterol livre que tem que se esterificar por acção da enzima acil-CoA: colesterol acil-transferase (ACAT)' antes de se poder armazenar nos quilo-microns (gotículas de tri-í gliceridos) que então se libertam no fluxo sanguíneo. Assim, os agentes terapêuticos que inibem eficazmente a acção de ACAT evitam a absorção intestinal do colesterol de dieta no fluxo sanguíneo ou a re-absorção de colesterol que se libertou previamente no intestino através da própria acção reguladora do corpo.

ι

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona uma classe de compostos com actividade inibitória ACAT tendo a estrutura

Ar-NH-C-Y-(CH_O) -C

Z Π <^CH2V^r

II

em que Ar representa fenilo ou naftilo. 0 grupo fenilo ou naftilo é não substituído, ou pode se·: opcionalmente substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de !

um a seis átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, nitro, tri- ί i

-fluoro-metilo, ou -Ní^í^ em que e R? representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono. !

átomo X representa oxigénio on enxofre, Y repre- ! senta oxigénio ou -NH-, n representa zero ou representa um número inteiro de um a três, n' representa um número inteiro de dois a seis, e n representa zero, um, ou dois.

Ar¹ é escolhido de fenilo, naftilo, tienilo, ou piridinilo. Ar' é não substituído, ou pode ser opcionamente substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de um a seis átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, nitro, tri-fluoro-metilo, ou -NR^í^ em que R^ e R₂ representam, independentemente hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono.

Descrição Pormenorizada

Os compostos da presente invenção formam uma classe de ureias, tio-ureias, carbamatos, e tio-carbamatos substituídos, com potente actividade como inibidores da enzima acil CoA: colesterol acil-transferase (ACAT). Os compostos preferenciais da presente invenção são os compostos ureia e tio-ureia, sendo a ureia o composto mais preferencial.

Nos compostos de ureiada presente invenção, o primeiro átomo de azoto é mono-substituído por um sistema de anel aromático escolhido de fenilo ou naftilo. 0 anel fenilo é não substituído ou, alternativamente, é substituído com um, dois ou três grupos escolhidos independentemente de entre alquilo de j !

um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de car- 5 bono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, tri-fluoro-metilo, ou -NR₁R₂ em que R^ e R₂ representam, independentemente, hidro- ! génio ou alquilo de um a seis átomos de carbono. Os compostos j preferenciais são aqueles em que o sistema de anel aromático é j !

fenilo ou fenilo substituído.

Nos compostos de ureia e tio-ureia desta invenção, o segundo átomo de azoto é substituído por um anel ciclo-alquilo substituído por arilo que pode estar ligado directamente ao átomo de azoto, ou pode estar separado do átomo de azoto por um grupo de ligação de ponte até três grupos metileno (isto é,

-CH„). 0 anel ciclo-alquilo é ciclo-propilo, ciclo-butilo, ci- ί

Z i clo-pentilo, ciclo-hexilo, ou ciclo-heptilo, sendo preferenciais ciclo-pentilo e ciclo-hexilo. ί anel· ciclo-alquilo é ainda substituído no mesmo átomo de ligação ao azoto da parte ureia ou ao mesmo átomo de ligação à ponte de metileno, por um grupo arilo. Este grupo arilo é fenilo, naftilo, tienilo, ou piridinilo não substituídos ou, alternatívamente, pode ser um destes anéis aromáticos !

opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos Indepen- I i

dentemente escolhidos de entre alquilo da um a seis átomos de i carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, flúor, !

i cloro, bromo, nitro, tri-fluoro-metilo, ou -NR^I^ em que e R₂ | representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo de um a sais átomos de carbono.

Os compostos preferenciais desta invenção são aqueles em que o sistema de anel aromático ligado ao anel ciclo-alquilo é tienilo ou fenilo não substituído.

Os exemplos de compostos contemplados como estando dentro do âmbito desta invenção são os seguintes: j

N- (2,6-di-metil-fenil)-N¹-(1-fenil-ciclo-pentil)ureia. j

N-( 2,6-di-eti 1-fenil)-N¹ -( 1-fenil-ciclo-butil)ureia.

N-(2,6-di-etil-fenil)-Ν'-(1-fenil-ciclo-pentil)ureia.

N-(2,6-di-etil-fenil)-N¹- Q( 1-fenil-ciclo-propil)metil]- | ureia. j

N-(1-fenil-ciclo-pentil)-N'-(2,4,6-tri-metoxi-fenil)ureia. ;

N-(2,6-di-metil-fenil)-N¹-£l-(2-(tienil)ciclo-hexil] ureia. í N-(2,6-di-etil-fenil)-N¹-£l-(2-tienil)ciclo-hexil] ureia. ; N- /2,6-bis (1-metil-etil )J -N' - 0L-( 2-tienil) ciclo-hexil] - [ ureia. i

N-(2,6-di-etil-fenil)-N¹-[(1-fenil-ciclo-hexil)-metil] - I ureia. ι


t		................... 5‘

,:.S'

Ν-(2,6-di-metil-fenil) -Ν¹ Q( 1-fenil-ciclo-pentil)metil]í ureia. i í

N-(2,6-di-metil-fenil)-N¹-[(1-fenil-ciclo-hexil)metil]ureia.

N-(2,6-di-etil-fenil)-N'-[(1-fenil-ciclo-pentil)metil}ureia.

N- [2,6-bis(1-metil-etil)fenil} -N'-[(1-fenil-ciclo-pentil)- | metil} ureia. ί

N- [2,6-bis(1-metil-etil)fenil} -N¹-[(1-fenil-ciclo-hexil)metil} ureia.

N- [2-metil-6-(1-metil-etil)fenil}-Ν'-[l-(2-tienil)ciclo- |

-hexil}ureia. }

N- [2-(1,1-di-metil-etil)-6-metil-fenil} -N'- [l-(2-tienil)ciclo-hexil} ureia.

N- [2-metil-6- (1-metil-etil) fenil} -N' - [(1-f enil-ciclo-hexil) metil}ureia.

N-[2-(1,1-di-metil-etil)-6-metil-fenil}-N'- [(1-fenil-ciclo-j -hexil)metil}ureia. J

N-[2-etil-6-(1-metil-etil)fenil} -N'- [(1-fenil-ciclo-hexil)-í metil}ureia. )

N- [2-metil-6-(1-metil-etil)fenil} -N¹ -Q1-fenil-ciclo-pentil )metil}ureia.

N- [2-(1,1-di-metil-etil)-6-metil-fenil} -N'-[(1-fenil-ciclo-pentil)metil} ureia.

N- [2-etil-6-(1-metil-etil)fenil} -N¹-£(1-fenil-ciclo-pentil) metil} ureia.

N-(2,4-di-fluoro-fenil)-Ν' [l-(2-tienil)-ciclo-hexil}ureia.

N- ( 2,4-di-f luoro-fenil) -N ¹ ]}(1-f enil-ciclo-pentil) metil} ureia.

N- (2,4-di-fluoro-fenil)-N'-[(1-fenil-ciclo-hexil)metil} ureia.

N- (2,6-di-bromo-4-fluoro-fenil)-N'- [(1-fenil-ciclo-hexil)metil}ureia. ί i

termo alquilo como utilizado através desta espe- I

I cificação e das reivindicações em apêndice significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado derivado de um hidrocarboneto saturado de um a seis átomos de carbono, por remoção de um átomo de hidrogénio isolado. Os exemplos de grupos alquilo contemplados como estando dentro do âmbito desta invenção incluem metilo,etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, e 1,1-di-metil-etilo.

termo alcoxi significa um grupo alquilo, como atrájs definido, ligado à parte molecular de origem através de um átomo de oxigénio.

Nos casos em que os compostos da presente invenção suportam um átomo de azoto alcalino como, por exemplo, quando Ar ou Ar' é substituido por amino, alquil-amino, ou di-alquil-amino, ou quando Ar' representa piridinilo, os compostos são susceptíveis de formarem sais de adição de ácido. Estes sais de adição de ácido são contemplados como estando dentro do âmbito desta invenção.

Embora os sais de adição de ácido possam variar, das formas livres de base dos compostos, em determinadas propriedades tais como ponto de fusão e solubilidade, consideram-se equivalentes às formas livres de base, para os objectivos desta invenção.

Os sais de adição de ácido podem formar-se a partir das formas livres de base dos compostos por reacção do último com um equivalente de um ácido farmaceuticamente aceitável, adequado, não tóxico, seguida da evaporação do solvente utilizado para a reacção e recristalização do sal, se necessário. A forma livre de base pode recuperar-se do sal de adição de ácido por reacção do sal com uma solução aauosa do sal com uma base adequada tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, e equivalentes.

Os ácidos adequados para a formação de sais de adição j de ácido dos compostos desta invenção incluem, mas não se limitam necessáriamente a, ácidos acético, benzóico, benzeno-sul- j i

fónico, tartárico, brómico, clorídrico, cítrico, fumárico, glu- ! cónico, glucurónico, glutâmico, láctico, málico, maleico, me- j í

tano-sulfónico, pamóico, salicilico, esteárico, succínico, sulfúrico, e tartárico. A classe de ácidos adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados, não-tóxicos é bem conhecida dos especialistas das formulações farmacêuticas. (Ver, por exemplo, Stephen N. Berge, et. al. J. Pharm.

Sciences, 66:1-19 (1977).

Além disso, os compostos desta invenção podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e equivalentes. Regra geral, consideram-se, para os objectivos desta invenção, as formas solvatadas equivalentes às formas não solvatadas.

Os compostos da presente invenção preparam-se, pelo método geral apresentado no Esquema de Reacção 1.

Esquema de Reacção 1

la	X = 0,	Y = NH
lb	X = S,	Y = NH
lc	X = 0,	Y = 0
ld	X = S,	Y - 0

V.IWW**

X

Ο isocianato adequadamente substituído, 2a (em que X = 0), ou compostos tio-isocianatos, 2b (onde X = S), reagem com a amina desejada, _3» para se obterem os compostos de ureia substituída da presente invenção, la-lb, ou com o álcool desejado, 4, para se obterem os compostos de carbamatos substituídos da presente invenção, lc-ld.

A reacção executa-se, regra geral, num solvente orgânico aprótico, polar, tal como acetato de etilo, a qualquer temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, sendo preferencial a temperatura ambiente.

Permite-se que a reacção continue até que a análise da mistura por um meio tal como cromatografia, indique que a reacção está substancialmente completa. Os tempos de reacção podem variar entre cerca de duas horas e cerca de 24 horas, de acordo com os reagentes particulares e temperatura de reacção utilizados. Os compostos de isocianato ou de tio-isocianato de partida são conhecidos ou disponíveis comercialmente ou, se não são conhecidos previamente, preparam-se pelos métodos bem conhecidos na especialidade dos compostos de amina correspondentes .

Os compostos amina, _3, preparam-se pelo método geral descrito em J, Org, Chem., 36(9): 1308 (1971) e representado esquematicamente no Esquema de Reacção 2.

s unU·'

Esquema de Reacção 2

C-NH₀ CH--NH // ² 2 0

8 h₂o

OH

Br.

-O

(CH

2'n¹

Relativamente ao Esquema de Reacção 2, o fenil-aceto-nitrilo ou o fenil-aceto-nitrilo substituido 5_, reage com o di-bromo-alcano alfa-omega desejado, 6_, na presença de base para proporcionar o ciclo-alquil-nitrilo, _7. Este composto reduz-se cataliticamente por acção de hidrogénio sobre um catalisador de metal nobre para proporcionar o composto aril (amino-metil) ciclo-alcano, A hidrólise ácida do composto produz a correspondente aril (ciclo-alquil) carboxamida, _9, que, então, se submete à reacção de degradação de Hofmann (Ber., 14:2725 (1881) para proporcionar a aril (ciclo-alquil)amina 10.

Como mostram os dados apresentados na Tabela 1 adian te, os compostos da presente invenção são inibidores potentes da enzima acil-CoA: colesterol acil-transferase (ACAT), e são, assim, eficazes na inibição e esterificação e transporte do colesterol através da parede da célula intestinal. Os compostos da presente invenção são assim adequados em formulações farmacêuticas para a inibição da absorção intestinal do colesterol de dieta, da reabsorção de colesterol libertado no intes tino pela acção normal do corpo, ou da modulação de colesterol

Ensaios in Vitro

Mediu-se a capacidade dos compostos representativos da presente invenção para inibirem ACAT, utilizando um ensaio in vitro descrito mais pormenorizadamente em Field, F. J. e Salone, R. G., Biochemica et Biophysica 712: 557-570 (1982).

O ensaio avalia a capacidade de um composto de ensaio para ini· bir a acilação de colesterol pelo ácido oleico, por intermédio da medição da quantidade de oleato de colesterol marcado com rádio formado de ácido oleico marcado com rádio, numa preparação de tecido contendo microssomos intestinais de coelho.

Os dados apresentam-se na Tabela 1 e são expressos como valores IC ; isto é, a concentração de composto de ensaio necessária para inibir 50% da expressão da enzima.

.2>

ί** *

Tabela 1

Composto	^IC50
do Exemplo	(Micrómolar)

1	0.08
2	0.23
3	0.12
4	0.088
5	0.70
6	0.13
7	0.048
8	0.043
9	0.051
10	0.154
11	0.081
12	0.015
13	0.017
14	0.021
15	0.23
16	0.256
17	0.058
18	0.054
19	0.020
20	0.016
21	0.018
22	0.025
23	0.37
24	1.28
25	0.79
26	0.039

Ensaios In Vivo

Num teste in vivo, designado PCC, ratos machos Sprague-Dawley (aproximadamente 200 g de peso de corpo) dividiram-se, ao acaso, em grupos e proporcionou-se-lhes ad libidum uma dieta regular de comida (Purina NS. 5002, Ralston Purina Co., 711 West Fuesser Road, Mascoutah, Illinois, 62224, USA), complementada com 5,5% de óleo de amendoim, 1,5% de colesterol, e 0,3%-0,5% de ácido eólico, em conjunto com 0,05% da droga de ensaio que se misturou na dieta. Depois de uma semana aplicou-se éter aos animais e retirou-se uma amostra de sangue do coração e misturou-se com 0,14% de ácido etileno-di-amina-tetra-acético (EDTA) para se medir o colesterol total. Os resultados desta experiência para compostos representativos da presen- 11 te invenção aparecem na Tabela 2.

Tabela 2

Composto do Exemplo	Colesterol Total no Sangue (mg/dl)	% de Variação
13	61 (Controlo = 224)	-73
8	60	-69

(Controlo = 181)

Em utilizações terapêuticas como agentes para a inibição da absorção intestinal de colesterol, ou como agentes hipo-lipidémicos ou hipo-colesterolémicos os compostos utilizados no método farmacêutico desta invenção administram-se ao paciente em níveis de dosagem de 250 a 1000 mg por dia. Para um adulto humano normal, de aproximadamente 70 Kg de peso de corpo, isto traduz-se numa dosagem que varia de 5 a 20 mg/kg de peso de corpo por dia. Contudo, as doses especificas utilizadas podem variar de acordo com as necessidades do paciente, a gravidade do estado a tratar, e a actividade do composto a utilizar. A determinação das dosagens óptimas para uma situação particular pertence aos especialistas.

Para a preparação de composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou liguidos. As preparações na forma sólida incluem pós, pastilhas, grânulos dispersiveis, cápsulas, e comprimidos.

Um veículo sólido pode ser uma ou várias substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes desintegradores de pastilhas; pode também ser um material encapsulante.

Em pó, o veículo é um sólido finamente divido que está misturado com o componente activo finamente dividido. Em pastilhas, o composto activo mistura-se com o veículo com as necessárias propriedades de ligação, em proporções adequadas e compacta-se na forma e tamanho desejados.

Os pós e pastilhas preferenciais contêm entre cerca de 5 a cerca de 70% em peso do ingrediente activo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, acúcar, pectina, dextrina, amido, alcantira, metil celulose, carboxi-metil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cõco, e equivalentes.

O termo preparação é entendido como incluindo a formulação do composto activo com material encapsulante como am veículo, proporcionando uma cápsula em que o componente acti vo (com ou sem outros veículos) é envolvido por um veículo, que está assim em associação com ele. Do mesmo modo, os comprimidos são também incluídos.

As pastilhas, pós, comprimidos e cápsulas podem utili zar-se como formas de dosagem sólidas adequadas para administracção oral.

As preparações na forma líquida incluem soluções adequadas para administracção oral, ou suspensões e emulsões adequadas para administracção oral. As soluções aquosas para administração oral podem preparar-se por dissolução do composto activo em água e adição de aromatizantes, agentes de coloração, estabilizadores, e agentes de espessamento adequados, como dese jado. As suspensões aquosas para utilização oral podem preparar-se por dispersão do componente activo finamente dividido, em água em conjunto com um material viscoso tal como gomas natu rais ou sintéticas, resinas, metil celulose, carboxi-metil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na es pecialidade das formulações farmacêuticas.

De preferência, a preparação farmacêutica é uma forma unitária de dosagem. Em tais formas, a preparação divide-se em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma prepa13 ração embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, pastilhas, cápsulas e pós embalados em frascos ou âmpolas. A forma de dosagem unitária pode ser também a própria cápsula, comprimido, ou pastilha, ou pode ser o número adequado de qualquer destas formas de embalagem.

Proporcionam-se os seguintes exemplos de preparação para permitir aos especialistas experimentar a invenção e são ilustrativos. Não se podem ler como limitantes do âmbito desta invenção como definido pelas reivindicações em apêndice.

Exemplo 1

Preparação de N-(2,6-di-metil-fenil)-N¹-(1-fenil-ciclo-pentil)ureia.

Adicionou-se isocianato de 2,6-di-metil-fenil (0,91 g; 0,006 moles) a uma solução de 1-fenil-ciclo-pentil-amina (1,0 g; 0,006 moles) em 30 ml de acetato de etilo, e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Removeram-se os voláteis sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo-hexano, proporcionando 1,65 g de N-(2,6-di-metil-fenil)-N^,-(l-fenil-ciclo-pentil)ureia com um ponto de fusão de 227-229°C.

Análise calculada para ^C20^H24^N2°

C = 77.88, H = 7.84; N = 9.08 Encontrado C = 77.72; H = 7.83; N = 9.19

Exemplo 2

Preparação de N-(2,6-di-etil-fenil)-N^l-(l-fenil-ciclo-bubil)ureia.

Adicionou-se isocianato de 2,6-di-etil-fenilo (0,84 g, 0,0057 moles) a uma solução de 1-fenil-ciclo-butil-amina (1,0 g, 0,0057 moles) em 30 ml de acetato de etilo, e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtrou-se o precipitado sólido, lavou-se com acetato de etilo e secou-se proporcionando 1,46 g de N-(2,6-di-etil-fenil)-N'-(l-fenil-ciclo--butil)-ureia com um ponto de fusão de 227-230°C.

- 14 I

Análise calculada para ^C21^H26^N20

C = 78.22; H = 8.12; N = 8.68 Encontrado C = 78.43; H = 8.32; N = 8.89

Exemplo 3

Preparação de N-(2,6-di-etil-fenil)-N^l-(l-fenil-ciclo-pentil)- !

ureia. j

I

Preparou-se o composto do título de acordo com o pro- i cedimento descrito para o Exemplo 2. Ponto de fusão 215-218°C. ί

Análise calculada para C

C = 78.53; H = 8.38; N Encontrado C = 78.35; H = 8.34; N ;

22^H28^N2° = 8.32 = 8.19

Exemplo 4

Preparação de N-(2,6-di-etil-fenil)-N^l-f(l-fenil-ciclo-pentil)metil}ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 165-168°C.

Análise calculada para ^21^Η26^2θ

C = 78.22; H = 8.12; N = 8.68 Encontrado C = 78.13; H = 8.28; N = 8.63

Exemplo 5

Preparação de N-(l-fenil-ciclo-pentil)-N'-(2,4,6-'tti-metoxi-fenil)ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 193-195°C.

Análise calculada para C

C = 68.09; H = 7.07; N Encontrado C = 67.75; H = 6.85; N >

21^H26^N2°4 = 7.56 = 7.34

Exemplo 6

Preparação de N-(2.6-di-metil-fenil)-N¹-[l-(2-tieni)ciclo-hexil~| ureia.

tx

Β wawwm'·

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 220-222°C.

Análise calculada para ^cj9^H24^N2°^S

C = 69.47; H = 7.36; N = 8.52, S = 9.76 Encontrado C = 69.43; H = 7.24; N = 8.69; S = 9.87

Exemplo 7

Preparação de N-(2,6-di-etil-fenil)-N¹-[ϊ-(2-tieni)eiclo-he- ' xiljureia. !

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exem-Í í

pio 2. Ponto de fusão 208-210°C. ι

Análise calculada para ^C2i^H28^N2°^ i

C = 70.75; H = 7.91; N = 7.85; S = 8.99 Encontrado C = 71.02; H = 8.08; N = 7.93; S = 9.08

Exemplo 8

Preparação de N-[2,6-bis(l-metil-etil)2|-N^l-fl-(2-tienil)ciclo-hexlj ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 170-171°C.

Análise calculada para C^H^I^OS

C = 71.83; H = 8.38; N = 7.28; S = 8.33 i

Encontrado C = 72.18; H = 8,48; N = 7.37; S = 8.64 !

í i

!

Exemplo 9 !

í

Preparação de N-(2,6-di-etil-fenil)-N'-r(l-fenil-ciclo-hexil)- i metil]ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exem-í i

pio 2. Ponto de fusão 185-186°c. j

Análise calculada para ^C24^H3₂ ^N2^O

C = 79.08; H = 8.84; N = 7.68 '

Encontrado C = 79.42; H = 8.95; N = 7.70 í &........-. ..

Exemplo 10

Preparação de N-(2,6-di-metil-fenil) -N¹ - Ç(1-fenil-ciclo-pentil)~ metil3ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 201-202°C.

Análise calculada para ^C21^H26^N2°

C = 78.22; H = 8.12; N = 8.68 Encontrado C = 77.92; H = 8.05; N = 8.64

Exemplo 11

Preparação de N-(2,6-di-metil-fenil) -N¹ - f( 1-fenil-ciclo-hexil)metil^-] ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 207-208°C.

Análise calculada para ^C22^H28^N2°

C = 78.53; H = 8.38; N = 8.32 Encontrado C = 78.59; H = 8.37; N = 8.46

Exemplo 12

Preparação de N-(2,6-di-etil-fenil)-N¹- Ç( 1-fenil-ciclo-pentil)metil]] ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 165-167°C.

Análise calculada para ^C23^H3o^N2°

C = 78.62; H = 8.62; N = 7.99 Encontrado C = 78.54; H = 8.48; N = 7.93

Exemplo 13

Preparação de N-[]2,6-bis (1-metil-etil) fenil]-N¹ - f( 1-fenil-ciclo-pentil)metil]ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 181-183°C.

h '''K-ms·,.

_ χAnálise calculada para £95^34^2°

C = 79.32; H = 9.05; N = 7.39

Encontrado C = 79.01; H = 8.97; N = 7.21 , ί

Exemplo 14

Preparação de N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil-N'-/(1-fenil-ciclo-hexil)metil/ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 168-169°C.

Análise calculada para ^C26^H36^N2°

C = 79.55; H = 9.24; N = 7.13 Encontrado C = 79.31; H = 8.99; N = 7.06

Exemplo 15

Preparação de N-[2-metil-6-(1-metil-etil)-fenil/-N¹ - [~1-(2-tienil)ciclo-hexil/ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 230-232°C.

Análise calculada para C

C = 70.74; H = 7.91; N Encontrado C = 70.53; H = 7.88; N

21^H28^N2°^S = 7.85; S = 8.03; S

8.99

8.90

Exemplo 16 {

Preparação de N~ [~2-(1,1-di-metil-etil)-6-metil-f enil/-N¹ - fl- i

- (2-tienil)ciclo-hexil/ureia. ί

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exempio 2. Ponto de fusão 245-246°C. !

Análise calculada para ^C22^H30^N2^OiS

C = 71.31; H = 8.16; N = 7.55; S = 8.65 [

Encontrado C = 71.51; H = 8.19; N = 7.53; S = 8.43 '·

Exemplo 17

Preparação de N-r2-metil-6-(l-metil-etil)-feniÍ/-N'-[*(l-fenil-ciclo-hexil)metil/ureia.

Preparou-se ο composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 158-160°C.

Análise calculada para ^C24^H32^N2°

C = 79.08; H = 8.84; N = 7.68 Encontrado C = 78.75; H = 8.89; N = 7.76

Exemplo 18

Preparação de N-f2-(l_>l-di-metil-etil)-6-metil-fenil/-N^l-f‘(l-fenil-ciclo-hexil)metil/ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 196-197°C.

Análise calculada para ^C25^H34^N2°

C = 79.32; H = 9.05; N = 7.39 Encontrado C = 79.11; H = 9.27; N = 7.36

Exemplo 19

Preparação de N-[)2-etil-6-( 1-metil-etil )-fenilj-N'-f( 1-f enil-ciclo-hexil)metil/ ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 178-180°C.

Análise calculada para ^C25^H34^N2°

C = 79.32; H = 9.05; N = 7.39 Encontrado C = 79.62; H = 9.17; N = 7.47

Exemplo 20

Preparação de N-r2-metil-6-(1-metil-etil)-fenil/-N¹-f(1-fenil-ciclo-pentil)metil/ ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 157-159°c.

Análise calculada para ^C23^H3o^N2°

C = 78.81; H = 8.62; N = 7.99 Encontrado C = 78.48; H = 8.61; N = 7.93 h ....

«jfljiJSaKi·.

Exemplo 21

Preparação de N-[‘2-(l,l-di-metil-etil)-6-metil-fenil3-N^l-[^,(l-fenil-ciclo-pentil)metil)ureia.

Análise calculada para ^C24^H32^N2°

C = 79.08; H = 8.84; N = 7.68 Encontrado C = 78.65; H = 9.01; N = 7.58

Exemplo 22

Preparação de N-(~2-etil-6-(1-metil-etil)-fenij-N¹ -Γ( 1-fenil-ciclo-pentil)metil^ ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 152-154°C.

Análise calculada para ^C24^H32^N2°

C = 79.08; H = 8.84; N = 7.68 Encontrado C = 79.17; H = 9.05; N = 7.65

Exemplo 23

Preparação de N-(2,4-di-f luoro-f enil)-N¹ - f~l-( 2-tienil) ciclo-hexil*] ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 1. Ponto de fusão 175-177°C.

Análise calculada para ^cj_7^Hig^N2^OSF2

C = 60.70; H = 5.39; N = 8.32; S = 9.53 Encontrado C = 60.80; H = 5.50; N = 8.31; S = 9.62

Exemplo 24

Preparação de N-^^-di-fluoro-feniD-rr-Çd-fenil-ciclo-pentil)metil^ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 1. Ponto de fusão 160-161°C.

Análise calculada para ^cj_9^H20^N2°^F2

C = 69.08; H = 6.10; N = 8.47; F = 11.49 Encontrado C = 68.94; H = 6.09; N = 8.32; F = 11.55

Exemplo 25

Preparação de N- (2,4-di-fluoro-fenil)-N¹ -Q1-fenil-ciclo-hexil) metil ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 1. Ponto de fusão 163-165°C.

Análise calculada para ^C20^H22^N2°z!

C = 69.75; H = 6.43; N = 8.13; F = 11.03 Encontrado C = 69.58; H = 6.56; N = 8.04; F = 10.87

Exemplo 26

Preparação de N-(2,6-di-br^,omo-4-fluoro-fenil)-N^l-r(l-fenil-ciclo-hexil)metil/ureia.

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 2. Ponto de fusão 196-198°C.

Análise calculada para ^C20^H21^N2^OBR2^F

C =49.61; H=4.37; N=5.78; Br=33.0; Encontrado C =49.66; H=4.32; N=5.68; Br=32.72;

F=3.92

F=3.80

Claims

_ ia _

Processo para a preparação de um composto que possui a fórmula geral ií

Ar-NH-C-Y- (CH₂ ) _n-C,_J (CH₂)_n„Ar'

- 21 ........ .......

na qual Ar representa fenilo; naftilo;

fenilo substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, ou -NR^R₂ em que e R₂ são independentemente hidrogénio ou a seis átomos de carbono;

naftilo substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, ou -NR^R₂ em que

R^ e R₂ são independentemente hidrogénio de um a seis átomos de carbono;

X representa oxigénio ou enxofre;

Y representa oxigénio ou -NH-;

n representa zero ou representa um número inteiro Ν' é um número inteiro de dois a seis; e n é o número zero, um, ou dois;

Ar' é seleccionado de entre fenilo, naftilo, tienilo, piridinilo;

fenilo opcionalmente substituído com

- 22 alquilo de um ou alquilo de 1 a três;

alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, ou -NR^R₂ em que

R^ e R₂ são independentemente hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono;

Naftilo opcionalmente substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono; alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo ou -NR^R₂ em que

R^ e R₂ são independentemente hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono;

tienilo opcionalmente substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, ou NR^R₂ em que

Rl e R₂ são independentemente hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono; ou piridinilo opcionalmente substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, ou -NR₁R₂ em que

R^ e R₂ são independentemente hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por a) fazer-se reagir um composto da fórmula

Ar-N=C=O em que Ar é como definido anteriormente com um composto com a fórmula /'Wn'

H-Y-(CH₀) z n y <CH₂)_n„Ar· em que Y, η, η', η, e Ar' são como definidos anteriormente num solvente orgânico aprótico polar à temperatura ambiente;

b) em seguida isolar-se o produto da referida reacção; e

c) se desejado, converter-se o referido produto isolado num sal farmaceuticamente aceitável.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser oxigénio.

- 3â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser -NH-.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri- ] zado por Ar ser fenilo ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, !

i hidroxi, , fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo ou -NR^Rg em que

R₁ e R₂ são independentemente hidrogénio, ou alquilo de um a seis átomos de carbono.

I i

i i

— —

Processo de acordo com a reivindicaçãol, caracterizado por Ar' ser seleccionado de tienilo; fenilo;

tienilo opcionalmente substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo ou -NR^R₂ em que

R^ e R₂ são independentemente hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono; ou fenilo opcionalmente substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi, fluor, ) cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, ou j

-NR^R₂ ^em 9^ue i

R^ e R₂ são independentemente hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono.

- 6â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,6-dimetil-fenil)-N'-(l-fenil-ciclopentil) -ureia.

- 7ã Processo de acordo com a reivindicaçãol, caracterizado por se obter N-(2,6-dietil~fenil)-N'-(l-fenil-ciclobutil)ureia.

- 8ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,6-di-etil-fenil)-N'-(l-fenil-ciclopentil)-ureia.

- 9& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,6-dietil-fenil)-N'-£(l-fenilciclopropil)metil^-ureia.

- lOã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(l-fenil-ciclo-pentil-N'-(2,4,6-trimetoxi26

-fenil)-ureia.

- llã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri- [ i

zado por se obter N-(2,6-dimetil-fenil)-N¹ - }l-(2-tienil)ciclo- ! -hexil} -ureia. ;

- 12â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri- , zado por se obter N-(2,6-dietil-fenil)-N'-}l-(2-tienil)ciclo- j -hexil}-ureia. j

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-£2,6-bis(1-metil-etil)}-Ν'-Ql-(2-tienil)ciclo-hexil} -ureia.

- 14a _

Processo de acordo com a reivindicaçãol, caracterizado por se obter N-(2,6-dietil-fenil)-N'-[(l-fenil-ciclo-hexil)- ! metil} -ureia. !

- 15ã i

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-!

i do por se obter N-(2,6-dimetil-fenil)-Ν'- Q( 1-fenil-ciclopentil)-í metil}-ureia. !

- 16ã 27

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,6-dimetil-fenil)-Ν'-}(1-fenil-ciclo-hexil) metil} -ureia.

- 17â

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter N-(2,6-dietil-fenil)-N'-|^(l-fenil-ciclo-pen til)metij-ureia.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter N- £2,6-bis(1-metil-etil)fenil] -N¹ - Q( 1-fenil -ciclo-pentil)metilj -ureia.

- 19ã Processe de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter N- [2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-Ν'-£( 1-fenil -ciclo-hexil)metilj -ureia.

- 20â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter N-^2-metil-6-(1-metil-etil)fenilj-Ν'-£l-(2-tienil)-ciclo-hexil^-ureia.

- 21ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter N-[2-(1,1-dimetil-etil)-6-metil-fenilJ-N'-[Ϊ-(2-tienil)ciclo-hexilj -ureia.

- 22â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri· zado por se obter N-£2-metil-6-( 1-metil-etil) fenilj-N¹ - £( 1-f e· nil-ciclo-hexil)metilj -ureia.

X

ΜΑΜ?

f «,

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-]2-(l,1-dimetil-etil)-6-metil-fenil]-N¹- ]( 1-fenil-ciclo-hexil) metil]-ureia.

- 24ã

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-[2-etil-6-( 1-metil-etil)fenil]-Ν'- Q( 1-fenil-ciclo-hexil) metil] -ureia.

- 25â ft

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-[2-metil-6-(l-metil-etil)feni]]-N^,-[2(l-fenil-ciclo-pentil)metil] -ureia.

- 26â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-/2-(1,1-dimetil-etil)-6-metil-fenil] -Ν'-£(1-fenil-ciclo-pentil)metil] -ureia.

- 27â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N- ]2-etil-6-(1-metil-etil) f enil] -N' - ]( 1-f enil-ciclo-pentil)metil] -ureia.

- 28ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,4-difluoro-fenil)-N¹ - ]( 1-fenil-ciclo-pen29

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,4-difluoro-fenil)-N'-[l-(2-tienil)ciclo-hexil] -ureia.

til)metil]-ureia.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,4-difluoro-fenil)-N'-|](l-fenil-ciclo-hexil)metil]-ureia.

- 31ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-N'- £(l-fenil-ciclo-hexil)metil|-ureia.

- 32ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para regular o colesterol caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.