PT86811B - Processo para a preparacao de amidas de acidos gordos saturados inibidoras do acil-coenzima a: colesterol aciltransferase e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição

Antecedentes da Invenção

Esta invenção refere-se a compostos químicos com actividade farmacológica, a composições farmacêuticas que incluem estes compostos, e ao método farmacêutico de tratamento. Mais particularmente esta invenção refere-se a determinados ácidos alcanóicos e alquenóicos a-substituídos ou a,a-di-súbstituidos que inibem a acil-co-enzima A: colesterol aciltransferase (ACAT), composições farmacêuticas que contêm estes compostos, e um método para inibição da aosorc*ão

intestinal de colesterol

Nos últimos anos tem-se dado muita aten ção à influência que os níveis elevados de colesterol no plasma do sangue tem nos estados patológicos no homem. Os depósitos de colesterol no sistema vascular tem sido indicados como causa de uma variedade de estados patológicos incluindo doenças das coronárias,

Inicialmente, os estudos deste problema dirigiam-se no sentido de se encontrarem agentes terepauticos que fossem eficazes para baixarem os níveis de colesterol no soro total. S_abe-se que o colesterol é transportado no sangue na forma de partículas complexas que consistem de um centro de esteres de colesterilo mais tri-glicerideos e uma superfície exterior que consiste primariamente de fosfolípidos e vários tipos de proteínas que são reconhecidas por receptores específicos. Por exemplo, sabe-se gue o colesterol é transportado até aos locais de depósito nos vasos sanguíneos na forma de colesterol lipoproteínico de baixa densidade (colesterôl LDL) e sai de tais locais de depósito na forma de colesterol lipoproteíco de alta densidade (colesterol HDL) .

No seguimento destas descobertas, a investigação de agentes terapêuticos que controlam o colesterol no soro virou-se no sentido de encontrar compostos que fossem mais selectivos na sua acção; isto é, agentes gue fossem eficazes na ele vagão dos níveis de colesterol HDL-no soro d.o sangue e/ou abaixamento de níveis de colesterol LDL. Embora tais agentes sejam eficazes para moderarem os níveis de colesterol do soro, têm um efeito pequeno, ou nenhum, no controlo da absorção do colesterol de dieta, no corpo através das paredes do intestino.

colesterol da dieta é absorvido nas células da mucosa intestinal como colesterol livre que tem que ser esterificado pela acção da enzima acil-CoA: coles- 2 -

terol aciltransferase (ACAT) antes de poder armazenenar-se nas microgutículas de quilo (trigliceridos) que então se libertam no fluxo sanguíneo. Assim, os agentes terapêuticos que efectivamente inibem a acção da ACAT evitam a absorção intestinal do colesterol da dieta no fluxo sanguíneo ou a re-absorção do colesterol que previamente se libertou no intestino através da própria acção reguladora do corpo.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona uma classe de compostos com actividade inibidora da ACAT com a estrutura

N-S em que A é um grupo hidrocarboneto não ramificado que contém de um a vinte átomos de carbono e que pode conter de uma a três ligações duplas carbono-carbono.

tro átomos de carbono ou fenilmetilo e &₂ é alquilo de um a quatro átomos de carbono ou fenilmetilo. Alternativamente,

gados podem formar um anel carbociclico saturado de três a sete átomos de carbono.

B é escolhido de entre

em que n é zero ou um, R₃, e mente, entre hidrogénio, fluor,

Rg escolhem-se, independente· cloro, bromo, tri-fluoro-metilo, alquilo de um a 4 átomos de carbono, e alcoxi de um a quatro átomos de carbono.

R- é alcoxi de um a quatro átomos de carbono, e R? e Rg são independentemente, hidrogénio ou alcoxi de um a quatro átomos de carbono.

termo alquilo como utilizado através desta especificação e das reivindicações em apêndice significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado derivado de um hidrocarboneto saturado por remoção de um átomo de hidrogénio isolado. Os exemplos de grupos alquilo considerados como estando dentro do âmbito desta invenção incluem metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, e 1,1-di-metilfenilo.

termo alcoxi significa um grupo alquilo, como definido atrás, ligado à metade molecular origi nal porum átomo de oxigénio.

o termo halogéneo inclui fluor, cloro ou bromo.

Estes compostos da presente invenção nos quais o átomo de α-carbono da porção ácido da amida é apenas mono-substituido possuem um centro assimétrico naquele

átomo de carbono e .podem existir em duas formas enantioméricas. Da mesma maneira, existe um centro assimétrico em C^ do grupo etilo nos compostos desta invenção em que o B substituinte é 1-(2-, 3-, ou 4-piridinil)etilo. A presente invenção contempla todas as formas isomericas ópticas possíveis assim como as misturas correspondentes.

Pormenorizada

Os compostos da presente invenção proporcionam uma classe de amidas de ácidos de cadeia linear a-substituídos ou a,a-di-substituidos que são inibidores da enzima acil-CoA: colesterol aciltransferase (ACAT) e são, assi adequados como agentes farmacológicos para inibição da absorção intestinal do colesterol.

Os compostos da presente invenção são substituídos com grupos fenil-metilo ou com um ou vários grupos alquilo, que contém de um a quatro átomos de carbono, no átomo de α-carbono da porção ácido da amida. Os compostos preferenciais desta invenção são aqueles em que os substituintes do α-carbono, e Rg são metilo, etilo ou fenil-metilo ou os compostos em que e Rg ^em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um anel carbocíclico saturado com três a sete átomos de carbono. Verificou-se, de acordo com a presente invenção, que quando um ou vários grupos alguilo se ligam ao α-carbono (isto é o átomo de carbono imediatamente adjacente à função carbonilo) do resíduo ácido dos compostos amida desta invenção, a actividade inibidora de ACAT in vivo dos compostos á melhor do que a dos compostos correspondentes não substituídos.

A nitro amida dos compostos desta invenção é substituída com um grupo seleccionado de entre fenilo ou benzilo, cada um dos quais pode ser mono-, di-, ou tri-substituido com fluor, cloro, bromo, tri-fluoro-metilo, alguilo, ou alcoxi; pirimidin-5-ilo mono, di- ou tri-substituida; ou

1- (2-, 3-, ou 4-piridinil)etilo.

Os compostos preferenciais da presente invenção são aqueles em que os substituintes alquilo ou alcoxi contém um ou dois átomos de carbono, isto é, metilo, etilo, metox i _t e et ox i.

Os compostos que estão dentro do âmbito da presente invenção exemplificam-se pelos seguintes;

N-(2, 6-Di-metil-fenil)-2,2-di-metil-dodecano-amida.

N-(2,6-Di-etil-fenil)-2, 2-di-metil-dodecano-amida.

Z“2, 6-bis(1-metil-etil) fenil/-2, 2-di-metil-dodecano-a.mida

N-(2-Etoxi-6-metil-fenil)-2,2-di-metil-dodecano-amida.

2- Metil-N-/”2, 6-bis (1-metil-etil) fenil7-tetra-decano-amic<.a.

(z) -N- (2, 6-Di-etil-fenil-2-metil-9-octa-de.ceno-amida (Z)> N- (2, 6-Dí-etil- fenil)-2, 2-di-metil-9-octadeceno-amida.

(Z)-N-(2-Metoxi-6-metil-fenil)-2, 2-di-metil-ll-eicoseno-amida.

2,2-Dtmetil-N-(2,4, 6-tri-metoxi-fenil)-dodecano-amida.

2-Metil-N-(2,4,6-tri-metoxi-fenil)-tetradecano-amida.

2-Etil-N-(2,4,6-tri-metoxi-fenil)tetradecano-amida.

2, 2-Di-metil-N-(2, 4, 6-tri-metoxi-fenil)-tetradecano-amida.

2-Metil-N- (2, 4, 6-tri-metoxi-fenil)-hex.adecano-amida.

2, 2-Di-metil-N- (2, 4, 6-tri-metoxi-fenil)-hexadecano-amida.

2, 2-Di-metil-N-(2,4, 6-tri-metoxi-fenil)-octadecano-amida

1-D_ecil-N-(2,4,6-tri-metoxi-fenil)-ciclo-butano-carboxamida.

- 6 I

l-Decil-N- (2,4., 6-tri-metoxi-fenil)-ciclo-pentano-carboxamida (Z)-2-Metil-N-(2,4, 6-tri-metoxi-fenil)-9-octadeceno-amida.

(Z)-2, 2-Di-metil-N- (2,4, 6-tri-tuetoxi-fenil )-9-octadeceno-arnida.

(Z)-2, 2-Di-metil-N- (2_t 4, 6-tri-metoxi-fenil)-ll-licoseno-arfiida.

N- (4, 6-Di-metoxi-5-pirimidinil)-2, 2-di-ínetil-dodecano-amida

N- (4,6-Di-metoxi-2-fenil-5-piridiminil)-2, 2-di-metil-dodecano-amida.

N- (4, 6-Di-metoxi-5-pirirnidinil)-2-metil-tétradacano-amida.

N- (4, 6-DÍ-metoxi-5-pirimid.inil)-2-etil-tetrad.ecano-amida.

N-(4,6-Di-metoxi-5-pirimidinil)-2, 2-di-metil-tetradecano-amida.

N- (4, 6-Di-etoxi-5-pirimidinil)-2-metil-tetra<3ecano-amida.

1- Decil-N-(4, 6-di-metoxi-piriróidina-5-ilo)- ciclopentano-carboxamida.

(Z)-N-(4, 6-Di-metoxi-5-pirimidinil)-2, 2-di-metil-ll-eicoseno-amida.

2- i-ietil- N-Zl-(2 -piridinil)etil/^/'dodecano-amida.

2-Etil-N-/^-1-(2-piridinil)etil7dodecano-amida.

2-Propil-N-Z” 1- (2-piridinil) etiiZ-óodecano-arnida, a-Decil-N-/^-1-(2-piridinil)etilT-benzeno-propano-amida

2-Metil-N-Z~ 1- (2-piridinil)etil7tetradecano-ami'5.a.

2-Etil-N-Z^-1“ (2-piridinil)etil7 tetradecano-amic-a.

2-Metil-N-Z”l-(2-piridinil)ecil7hexadacano-amida.

2,2-Di-metil-N-/”l-(2-piridinil)etilThexadecano-amiâa.

Os compostos âa. presente invenção preparam-se por reacção âo acido clorídrico do acido adequado α-substituido ou a,α-di-substituido com a amina substituída desejada num solvente polar tal como tetra-hidrofurano,clorofórmio, di-metil-formamida, e equivalentes na presença de uma amina terciária purificadora de ácido tal como tri-etilamina.

Λ reacção pode executar-se a qualquer temperatura entre 0 C e o ponto de ebulição do solvente, sendo preferenciais as temperaturas mais baixas.

Permite-se que a reacção se processo ate que a análise da mistura por um meio tal como cromatografia indique que a reacção entre o ácido clorídrico e a amina substituída está substancialmente terminada. 0 tempo de reacção pode variar entre cerca de duas horas e cerca de 24 horas e da temperatura dependendo dos reagentes particulares da temperatura de reacção utilizada.

Os materiais de início são conhecidos ou, se não são previamente conhecidos, preparam-se pelos métodos bem éonnecidos na especialidade. Por exemplo, os ácidos de início α-alquil-súbstituidos preparam-se por conversão, primeiro, do malonato de di-etilo ao malonato de alguil-di-etilo e depois por reacção do sal de sódio do malonato de alquil-di-etilo com um bromo-alcano, utilizando métodos convencionais. 0 produto desta reacção, é, então, hidrolisado, e decarboxilato pelos métodos bem conhecidos para produzir o ácido a-(alguil-substituido). Converte-se o ácido em ácido clorídrico por reacção com cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, cloreto de fosforilo ou o equivalente, peloe métodos eon vencionais.

Os ácidos α,α-di-alguil-substituidos de início podem preparar-se por qualquer dos dois métodos alternativos. No casoem gue os dois β-substituintes são metilo, o bromo-alcano adeguado reage com o sal d.e lítio do ácido

iso-butírico ou com um éster do acido iso-butírico para proporcionar o ácido a,α-di-metilo desejado.

No método alternativo para preparações áos ácidos α,α-alguil substituídos, o bromo-alcano adequado reage com o sal de sódio do malonato de di-etilo, para proporcionar o malonato de di-etilo alquil-substituído. Este é, então, hiórolisado ao correspondente ácido malónico alguil-substituido e descarboxilato de modo convencional. 0 ácido mono-carboxílico resultante e, então, c<-alguilado por conversão, primeiro, do ácido no seu sal carbanião de a-lítio, e depois por reacção desse sal com o halogeneto de alquilo adequado. Liga-se um segundo substituinte a-alguilo por remetição deste procedimento.

Os pormenores para as condições de reacção para preparação do sal carbaniónico d.e cc-litio de ácidos ou ésteres, e a conversão destes sais a ácidos ou ésteres α-alquil-súbstituidos encontram-se em j?. Creger, Org. Syn., Vol. 50, pp 58 ff., John Wiley & Sons, Nova York, 1970.

Os materiais de início benzeno-amina substituída e fenil-metil-amina substituída preparam-se pelos métodos bem conhecidos na especialidade.

As piridimin-5-il-aminas substituídas preparam-se a partir das mono-, di- ou tri-cloro-pirimidinas por, primeiro, nitração, das cloro-pirimidinas para proporcionarem as 5-nitro-pirimidinas cloradas. Os substituintes cloro, substituem-se, então, por substituintes alcoxi por aquecimento das nitro-cloro-pirimidinas com o sal de sódio do álcool desejado no mesmo álcool como solvente sob condições de refluxo. Continuando a conversão das cloro-5-nitro-pirimidinas nas correspondentes alcoxi-5-nitro-pirimidinas, o grupo nitro reduz-se o uma função amina de maneira convencic nal como, por exemplo, por hidrogenação catalítica.

Como se mostra pelos dados apresentados adiante na Tabela 1 os compostos da presente invenção são inibidores potenciais da enzima acil-CoA. colesterol aciltransferase (ACAT), e são, assim, eficazes na inibição da esterificação e transporte do colesterol através da parede da célula intestinal.

Mediu-se a capacidade cios compostos representativos da presente invenção para inibirem a ACAT utilizando um teste in vitro completamente descrito em Fielcl,

F. J. e Salone, R. G., Biocnemica et Biophysica 712 : 557 - 570 (1982). Q. teste avalia, a capacidade de um composto para inibir a acilação do colesterol pelo ácido oleico, por medição da quantidadede oleato de colesterol marcado com rádio formado a partir de ácido oleico marcado com rádio, numa preparação de tecido gue contém microssomas intestinais de coelho.

Os dados aparecem na Tabela 1 e são expressos como valores IC_,; isto é, a concentração do composto do teste necessário para inibir a esterificação do colesterol em 50%.

Composto

IC_rz> (micromolar)

N-(2, 6-di-metil-fenil)-2, 2-di-metil-dodecano-amida

N- (2-etoxi-6-metil-fenil)-2, 2-di-metil-dodecano-amida

0.23 (Σ)-N-(2-metoxi-6-matil-f2nil-2,2-dimetil-ll-eicoseno-amida O.68

2, 2-dimetil-N-(2,4, 6-tri-metoxi-fenil) -dodecano-amida

0.042

2-metil-N- (2,4,6-tri-metoxi-fenil)-tetradecano-amida

0.13

2-etil-N- (2,4, 6-tri-metoxi-fenil) tetradecano-amida

0.05

2. 2-di-metil-N-(2,4, 6-tri-metoxi-fenil)tetradecano-amida

0.063

2-metil-N- (2,4, 6-tri-metoxi-fenil)

-hefcadecano-amida

0.031

2, 2-dimetil-N- (2,4, 6-tri-metoxi-fenil) hexadecano-amida 0.044

2, 2-di-metil-N- (2, 4, 6-tri-metoxi-fenil)octadecano-amida 0.087

1-decil-N-(2,4_t 6-tri-metoxi-fenil)-ciclopentano-carboxamiôa

0.007

i.

Tã-oeía. 1 (continuação) (Z)-2-metil-N-(2, 4,6-tri-metoxi-fenil)-9~o ctadeceno-amida (Z)-2, 2-di-metil-N-(2,4, 6-tri-metoxi

-fenil)-9-0 ctadeceno-amida

0.034

0.044 (Z)-2, 2-di-metil-N- (2,4, 6-tri-rnetoxi- fenil) -ll-eicoseno-amid.a0.11

N-(4, 6-dí-metoxi-5-pirimidinil)-2, 2-di-metil-dodecano-arrdda0.23

N- (4, 6-di-metoxi-5-pirimidinil)-2-metil-tetraddcano-amida0.40

N-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-etil-tetradecano-amida0.26

N- (4, 6-di-metoxi-5-pirinddinil) -2,2-di-metil-tetradecano-amida1.3 (4,5-di-etoxi-5-pirimidinil)-2-ntetil-tetradecano-amida0. S (Z) -N- (4, 6-di-rnetoxi-5-piriríiidinil)-2,2-di-metil-ll-eicoseno-amida0.78

2-metil-N-/“1-(2-piridinil)etil/-dodecano-amida3.3

2-etil-N-/ 1-(2-piridinil)-etil/-dodecano-amida1.6

2-propil-N-/^-1-(2-piridinil)etil/ dodecano-amida

3.7

a-decil-N-/^-1-(2-piridinil)etil/ benzeno-propano-amida

2-metil-N-/^-1-(2-piridinil)etil7-tetradecano-amido

2-etil-N-/^-1-(2-piridinil)etil/tetradecano-amida

2-metil-N-/~l-(2-piridinil)etil7hexadecano-amida

2, 2-di-metil-N-/“l-(2-piridinil)etil7hexadecano-amida

7.0

0.8

0.7

1.4

0.7

T_estes In Vivo

Ho teste de coelhos, alimentados-colesterol, alimentaram-se coelhos machos brancos, da Nova Zelândia que pesavam aproximadamente 1 kg, com uma dieta normal de 40 g por dia de comida de coelho (I-_Urina N² 5321,R_alston Furina, Co, 711 Fuesser dest R_oad, Nascoutah, Illinois, 62224, USA). Depois de seis dias com esta dieta, alimentaram-se os coelhos com 5o g por dia, durante três dias, de uma dieta rica em colesterol que consistia de uma parte de uma comida que continha colesterol (P_urina Catalog K² 84120 6WLI, 0,25% de colesterol) e de duas partes de comida normal. A seguir, alimentaram-se os coelhos com 60 g por dia, durante quatro dias, de uma dieta rica em colesterol que consistia de duas partes de uma comida que continha colesterol (1-urina Catálogo N² 84120 6«'LI, 0, 25 em colesterol) e uma parte de comida normal.

Depois da adaptação a esta alimentação e período de carga de colesterol, administraram-se os compostos

do teste desta invenção aos animais do teste em doses orais de 50 mg/kg do peso do corpo, trinta minutos antes de cada refeição durante sete dias.

Aos animais de controlo administrau-se apenas veículo.

Os animais foram sacrificados três horas depois da sua última refeição no estado pós-absortivo. Do terminar am-se os níveis de colesterol no soro para cacla animal, e os dados apresentam-se na Tabela 2 expressos como percentagem de variação do nível de colesterol no soro comparado com o de controlo.

No teste de alimentação cie ratos-colesterol, ratos machos, Sprague-Dawley (com aproximadamente 200 g de peso de corpo) dividiram-se, aleatoriamente, em grupos e proporcionou-se ad libitum uma dieta regular de comida de rato (P_urina Ne 5002) complementada com 5,5 % de óleo de amendoim, 1,5 % de colesterol e 0,3 >ó de acido eólico, com ou sem drogas misturadas, aos níveis indicados (p/p). Depois de uma semana, os animais (alimentados) foram sujeitos a tratamento com éter e tomou-se sangue do coração em EDTA (0,14 % de concentração final) para medição do colesterol total utilizando o Analisador Abbot '71.

Os resultados dos testes in vivo dos compostos representativos da presente invenção apresentam-se na. Tabela 2.

Composto

Tgfae 1 a 2

Percentagem de Redução em Colesterol

Coelho ^ato

2,2-Di-metil-N -(2,4,6-tri-metoxi-fenil)dodecano-amida

2-metil-N- (2, 4, 6-tri-metoxi-fenil) tetradecano-amida -45

N-(4,6-âimetoxi-5-pirimidinil)-2-metil-tetradecano-amida

1-D_ecil-N-(2,4, 6-tri-metoxi-fenil) ciclo-pentano-carboxãmida

N- (4, 6-di-metoxi-5-pirimidin.il)- 2-metil-tetraclecano-amid.a

Para a preparação das composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção os veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na. forma sólida incluem pós, pastilhas, grânulos dispersíveis, cápsulas, e comprimidos.

Um veículo sólido pode ser uma ou várias substâncias que podem actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantds, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de pastilhas; pode-se também ser um material encapsulante.

Nos pós, oveículo è um sólido finamente dividido gue está numa mistura com um componente activo finamente dividido. Nas pastilhas, o composto activo mis15

tura-se com o veículo com as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desej ados.

Os pós e pastilhas contém, de preferência, cerca de 5 a cerca ® 70% em peso do ingrediente activo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, alcantira, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e equivalentes.

Considera-se que o termo preparação inclui a formulação do composto activo com material encapsulante como um veículo que proporciona uma cápsula na qual o componente activo (com ou sem veículos) é envolvido por um veículo, que está, assim, em associação com ele. Da mesma maneira, os comprimidos também se incluem:

As pastilhas, pós, comprimidos, e capsulas podem utilizar-se como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.

A_s preparações na forma lícruida incluem soluções adequadas para administração oral, ou suspensões e emulsões adequadas para administração oral.

A_s soluções aquosas para administração oral podem preparar-se por dissolução do composto activo em água e adição de aromatizantes adequados, agentes de coloração, estabilizantes, e agentes espessantes como desejado.

A_s suspensões aquosas para utilização oral podem fazer-se por dispersão do componente activo finamente dividido em água juntamente com um material viscoso tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes cfe suspensão conhecidos na especialidade de formulações farmacêuticas.

D_e preferencia, a preparação farmacêutica está na forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação divide-se em unidades de dose que contém quantidades adequadas de componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discritas, de preparação, por exemplo,embalagens de pastilhas, cápsulas, e pés era frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser a própria cápsula, comprimido ou pastilha, ou pode ser o número adequado de qualquer destas formas embaladas.

Na utilisacção terapêutica corno agentes -.ara a inibição da absorção intestinal de colesterol, os compostos utilizados no método farmacêutico desta invenção administram-se ao doente a níveis de dosagem de 500 a 2000 mg por dia. Para um humano adulto normal de aproximadamente 70 kg de peso de corpo, isto traduz-se numa dosagem de 7 a 30 mg/kg de peso do corpo por dia. Contudo, as dosagens específicas utilizadas, podem variar de acordo com as necessidades do doente, a gravidade do estado a ser tratado, e a actividade do composto que se utiliza. A determinação cias dosagens óptimas para uma situação particular é feita pelos especialistas.

Os exemplos de preparação seguintes apresentam-se para permitir aos especialistas experimentarem a invenção e são ilustrativos, lião podem ter-se como limitantes do âmbito da invenção como definida pelas reivindicações em apendice.

Exemplo Representativo da Preparação de um Ácido α,α-Di-alquil-alcanóico do Ácido

2,2-Di-metil-octadecanoico

Dissolveu-se di-isopropilamina (20,6 ml, 28,6 g, 0, 283 moles) em 250 ml <5e tetra-hidrofurano seco.

A esta mistura adicionaram-se 13,6 g (0, 283 moles) de hidreto de sódio a 50%, Aflicionou-se ácido isobutírico (26,2 ml, 24,9 g, 0, 283 moles) gota a gota com agitação e permitiu-se que a temperatura subisse. Depois da adição do ácido estar completa, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante mais 20 minutos. Arrefeceu-se, então, a mistura a o°C e adicionaram-se 113 ml (0, 2S3 moles) de n-butil-lítio 2,411 lentamente enquanto a temperatura se mantinha abaixo de 5 C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura à temperatura de banho de gelo durante 15 minutos e então permitiu-se aquecer à temperatura ambiente e agitou-se durante mais duas horas.

O

Arrefeceu-se a mistura a 0 C e adicionaram-se 99,7 g (0, 2S3 moles) de 1-iodo-hexadecano, gota a gota. Agitou-se a mistura resultante à temperatura do banho de gelo durante uma hora, permitiu-se aquecer ate à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite.

Arrefeceu-se de novo a mistura a 0°C e adicionaram-se 400 ml de água com arrefecimento. Extraíu-se a camada aquosa com éter dietílico e secaram-se e evaporaram-se as camadas orgânicas combinadas para se produzir uma goma pesada. Retirou-se este material em água -quente, e tornou-se a solução fortemente ácida com ácido clorídrico. Extraíu-se esta mistura com éter dietílico, separou-se a camada éter, lavou-se cora água salina, secou-se e evaporou-se para proporcionar 92,1 g de ácido di-metil-octadscanoico, pf. 5O-53°C.

Exemplo Representativo da P_reparação de um acido u-Alquil-alcanoico (x-iétodo Alternativo)

Preparação do Ácido .2-I4etilhexadecanoico

Dissolveu-se sódio metal (12,06 g, (0,52 moles) em 400 ml de etanol absoluto. Adicionou-se ácido 2-metil-l, 3-propanodióico, e é ter de di-etilo (95,3 g (0,55 moles) gota a gota à solução de etoxido de sódio com agitação. Depois de a adição se completar, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 15 minutos.

(138, 65 g, 0,5 moles) anterior, agitou-se a xo d ui-ante a noite.

Adicionou-se 1-Bromo-tetradecano gota a gota com agitação à mistura mistura resultante e aqueceu-se sob refl

11Depois deste tempo, arrefeceu-se a mistura, neutralizou-se com ácido acético, e conceittrou-se sob vácuo até metade do seu volume original. Diluiu-se este resíduo com água s separou-se a fase aquosa e extraíu-se duas vezes cora éter di-etílico. C_ombiáaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com agua, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se para se produzir um óleo.

Misturou-se este óleo com 112 g (1,7 moles) de hidróxido de potássio 85% em 900 ml de etanol a 95%, e aqueceu-se a mistura resultante por refluxo. Depois dê cerca de meia hora, a reacção tornou-se muito vigorosa. Ag.‘tou-se a mistura sob refluxo durante a noite, arrefeceu-se à temperatura ambiente, e tornou-se fortemente ácida com ácido clorídrico concentrado. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Retirou-se o sólidoem éter dietilico, secou-se, e evaporou-sesob vácuo para produzir ácido 2-metil-2-tetradecilmalóníco, p.f. 83-85°C.

Agueceu-se o sólido com agitação a 165°C, e depois disto começou a evolução de COg. A temperatura subiu rapidamente a 190°C com evolução rápida de COg. Aqueceu-se, então, o sólido durante mais 1/2 hora a 185-19O°C. para produzir 81,3 g de ácido 2-metil-hexadecanoico, p.f*. 44-46°C.

Exemplo Representativo da Preparação de uma Amida

Preparação da N-2, 4, 6-tri-metoxi-fenil) -.2-metil-hexadecano-amida

Misturou-se o ácido 2-Metil-heicadecanoico (27,0 g, 0,1 moles) com 100 ml de cloreto de tionilo, agitou-se a mistura resultante e aqueceu-se sob refluxo durante oito noras e, então, agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura sob vácuo, adicionou-se éter, di-etílico e concentrou-se de novo a mistura sob vácuo. D_estilou-se oresíduo para produzir 25,8 g de cloreto de 2-metilhexadecanoilo, p.e. 120-X25°C a 0, 25 mm?íg.

Dissolveram-se cloreto de 2,4,6-tri-metoxi-fenil-amina (6,58 g, 0,03 moles) e 8,3 ml (6,06 g,

moles) de tri-etil-amina em 100 ml de tetra-hidrofurano. A esta mistura adicionou-se lentamente, com agitação, 8,65 g de cloreto de 2-metil-hexadecanoilo. Agitou-se a mistura resul tante à temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Adicionou-se água ao resíduo, recolheu-se o sólido resultante por filtração, e recristalizou-se do éter isopropílico para produzir 12,0 g de N-2,4, 6-tri-metoxi-fenil)-2-metil-hexadscano-amida, p.f. 109-lll°C.

Utilizando os métodos gerais descritos atrás, prepararam-se os seguintes compostos de acordo com a presente invenção.

Exemplo

Tabela 3

C_omposto

1. N- (2,6-Di-mstil-fenil)-2, 2-dimetil-53-54

-dod e cano- amid a

2. N-(2/6-Di-etil-fenil)-2, 2-di-metil-70-72

-dodecano-amida

3. N-/ 2, 6-bis (1-tíetil-etil)-fenil/ 119-120

-2, 2-di-metil-dodecano-amida

4. N-(2-Etoxi-6-metil-fenil)-2_z 2-60-62

-d i-metildodecano-amid a.

5. 2-Metil-N-Z”2_z6-bis(1-metil-etil)94-96 feni17-tetra-decano-amida.

6. (_z)-N-(2,6-Di-etil-fenil-2-metil-9-octadecano-amida

7. (2) ,N- (2, 6-Di-etil-fenil)-2, 2-di-

-metil-9-octadeceno-amida.

8. (2) -N- (2-iíetoxi-6-metil- fenil) -

-2, 2-dimetil-ll-licoseno-amida.

9. 2, 2-Di-metil-N- (2, 4, 6-tri-metoxifenil)-dodecano-amida.

10. 2-Metil-N- (2,4, 6-tri-metoxi-fenil) tetradecano-amida

11. 2-Etil-N-(2, 4, 6-tri-metoxi-fenil)

-tetradecano-amida.

cera cera cera

59-60

109-111

98-99 » * i

12.

2, 2-Di-metil-N- (2, 4, 6-tri-metoxi- 61-63 fenil)-tetradecano-amida.

13.

2-Metil-N- (2, 4, 6-tri-metoxi-fenil)

109—111

14.

hexadêcano-amida.

2, 2-Di-metil-N-(2,4, 6-tri-metoxi-fenil) 63-65

-hexadecano-amida.

15.

2, 2-Di-metil-N- (2,4, 6-tri-metoxifienil)-octadecano-amida.

68-70

16.

89-90

17.

l-Dçcil-N-(2,4,6-tri-metoxi-fenil) ci clopentano-carboxamida

73-74

18.

(Z) -2-Ketil-N- (2,4, 6-tri-metoxi- fenil) -9-octadeceno-amida.

cera

19.

(Z) -2, 2-Di-metil-N- (2,4, 6-tri-metoxi-fenil)-9-octadeceno-amida.

cera

20.

cera

21.

N- (4, 6-Di-metoxi-5-pirimidinil)-2, 2-di-metil-dodecano-amida.

100-101

N-(4,6-Di-metoxi-2-fenil-5-pirimidinil)-2, 2-di-metil-dcdecano-amida.

98-99

N-(4,6-Di-metoxi-5-pirimidinil)-2-meti1-tetradecano-amida.

119-120

22.

23.

25.

26.

27.

28.

31.

32.

33.

34.

N-(4,6-Di-matoxi-5-pirimidinil)-2-etil

-tetrade cano-amida

N-(4,6-Di-metoxi-5-piriraid.inil)-2, 2-dimetil-tetradecano-amidQ.

N-(4,6-Di-etoxi-5-pirimidinil)-2metiltetradecano-amida.

1-D_ecil-N-(4,õ-di-mstoxi-pirimidina-S-ilo)ciclopertano-carboxamida.

(Z) -N- (4, 6-Di-mstoxi-5-piridinil) -2, 2-di-metil-ll-licoseno-amida.

2-Metil-N-/^-!- (2-piridinil)etil/dodecano- ara ida.

2-3til-N-/ 1-(2-piridinil)etil/dodecano-amida.

2-Fropil-N-/^-!-(2-piridinil)etil/dodecano-amida.

a-Decil-N-/ 1-(2-piridinil)etil/ benzeno-propano-amiâa

115-116

93-94

106-107

77-78

76-73

84-85

2-IIetil-N-/”l- (2-piridinil) etilThaxadecano-amicia.

2,2-Oi-metil-N-/“1-(2-piridinil)etil7 hexadecano-amida.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 13 Processo para a preparação de um composto com a fórmula geral em gue A é um grupo hidrocarboneto não ramificado contendo de um a vinte átomos de carbono e gue pode conter de uma a tr£s ligações duplas carbono-carbono;

   R é hidrogénio, alguilo com um a quatro átomos de carbono ou fenil-metilo;

   e alquilo com um a quatro átomos de carbono ou fenil-metilo,· ou em gue e R₂, guando considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico saturado de três a sete átomos de carbono;

   em que n e zero ou um

   R3, e Rg são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, alquilo deu um a quatro átomos de carbono, e alcoxi de um a quatro átomo de carbono;

   é alcoxi de um a quatro átomos de carbono;

   R₇ e R_g são independentemente hidrogénio ou alcoxi de um a quatro átomos de carbono caracterizado por se fazer reagir umcloreto ácido de fórmula geral em que A, Rj, e R₂ ^as definições anteriores, com uma amina com a fórmula B-Níi^ em que 3 tem as definições anteriores num solvente inerte na presença de uma amina terciária durante um período de tempo suficiente para efectuar a reacção essencialmente completa; e isolar-se a amida resultante numa forma substancialmente pura por meios convencionais.

   - 2^a Fr-ocesso de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por B ser

   25 I * *

   - 33 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por B ser

   1, caracterizado

   - 43 com r ei vind i cac ão £

   ser com
2. 2 caracterizado por siste em:

   reivindicação do grupo que conN-(2,6-dimetil-fenil)-2, 2-dimetil-dodecanamida;

   N-(2, 6-di-etil-fenil)-2, 2-dimetil-dodecanamida,·

   N-/^_2, 6-bis (1-metil-etil) fenil/-2, 2-dimetil-dodecanamida;

   N- (2-etoxi-6-metil-fenil) - 2, 2-dimetil-dodecanamida;

   2-metil-N-Z^-2, 6-bis (1-metil-etil) fenil7-tetradecanamida;

   (z)“N-(2,6-dietil-fenil)-2-metil-9-octa-decanamida;

   (Ζ)-Ν- (2, 6-dietil-fenil)-2, 2-dimetil-9-octa-decanamida;

   (z)-N- (2-metoxi-6-metil-fenil)-2, 2-dimetil-ll-eicosenamida;

   2, 2-dimetil-N- (2,4, 6-trimetoxi- fenil)dodecanamida;

   2-metil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)tetra-decanamida;

   2-etil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)tetra-decanamida;

   2, 2-dimetil-N- (2,4, 6-trimetoxi-fenil)-tetradecanamida;

   2-metil-N- (2, 4, 6-trimetoxi-fenil) -hexa-decanamida;

   2, 2-dimetil-N- (2, 4, 6-trimetoxi-fenil)-hexadecanamida;

   2, 2-dimetil-N-(2,4, 6-trimetoxi-fenil)-octadecanamida;

   1-decil-N-(2,4, 6-trimetoxi-fenil)ciclo-butano-carboxamida;

   1-decil-N-(2, 4, 6-trimetoxi-fenil)ciclo-pentano-carboxamida;

   (Z)-2-metil-N-(2, 4, 6-trimetoxi-fenil)-9-octa-decanamida;

   (Z)-2, 2-dimetil-N- (2, 4, 6-trimetoxi-fenil)-9-octa-decanamida;

   e (Z)-2, 2-dimetil-N- (2, 4, 6-trimetoxi-fenil)-11-eicosenamida;

   - 63 P_rocesso de acordo com a reivindicação
3. 3 caracterizado por se obter um composto do grupo que consis- te em:

   N- (4, 6-dimetoxi-5-pirimid.inil)-2, 2-dimetil-dodecanamid.a;

   N- (4, 6-d.imetoxi-2-fenil-5-pirimidinil)-2, 2-dimetil-dodecanamidc.;

   N-(4,6-dimetoxi-5-pírimidinil)-2-metil-tetradecanamida;

   N-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-etil-tetra-decanamida;

   N- (4, 6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2, 2-dimetil-tetradecanamida?

   N- (4, 6-dietoxi-5-pirimidinil)-2-rfietil-tetradecanamiôa;

   1-decil-N-(4, 6-dimetoxi-pirimidin-5-il)ciclo-pentano-carboxamida; e (Z)-N-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2_/2-dimetil-ll-eicosenamida

   - 7£ ¹ Processo de acordo com a reivindicação
4. 4, caracterizado por se obter um composto do grupo que consiste em:

   2-metil-N-/~l-' 2-piridinil)etil/dodecanamida;

   2-etil-N-/~l- (2-piridinil) etil/dodecanamida ,*

   2-propil-N-/~ 1- (2-piridinil)etil/'dodecanamida;

   a-decil-N-/”!-(2-piridinil)etil/benzeno-propanamida;

   2-metil-N-/“l-(2-piridinil)etil/tetradecanamida;

   ) 2-etil-N-/ l-( 2-piridinil)etil7tetradecanamida,·

   2-metil-N-/~l-(2-piridinil)etil/hexadecanamida; e

   2,2-dimetil-N-/ 1-(2-piridinil)etil/hexadecanamida.

   Fr-o cesso para a preparação de uma composição farmacêutica útil para inibir a absorção intestinal de colesterol caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto guando prepa’ rado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um “ - 2S - veículo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente declara que o primeiro pe dido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da

   América em 24 de Fevereiro de 1987, s ob o numero de série

   0 1 7, 960.

   Lisboa, 23 de Fevereiro de 1983