PT87309B

PT87309B - Processo para a preparacao de derivados de benzazepina

Info

Publication number: PT87309B
Application number: PT87309A
Authority: PT
Inventors: John Krapcho; David Mack Floyd
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1987-04-24
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1992-08-31
Also published as: DK223588D0; DD268688A5; HUT47252A; ZA882526B; PT87309A; HU199125B; AU603654B2; CN88102422A; CA1302409C; IL86081A0; NZ224165A; YU81588A; US4748239A; EP0289241A1; DK223588A; KR890016015A; NO881762D0; JPS63280070A; FI881902A7; FI881902A0

Description

Processo para a preparação de compostos tendo a fórmula

e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm actividade vasodilatadora. Na fórmula I e ao longo da descrição, os simbolos têm a definição a seguir indicada.

R^ é hidrogénio, alquilo, alcanoilo, alquenilo arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ou -U-NX X₇;

e são, cada um, independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou arilalquilo, desde lo menos, ou R^ ou seja hidrogénio;

e são, cada um, independentemente, halogéneo, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, hidrogénio, coxi, arilalquilo, ciano, hidroxi, alcanoiloxi, -O-C-NX X₇, alcoxi fluor substituído, alquilo flúor substituído, ' (cicloalquil)alcoxi, -XO^,

V

-ΝΧ„Χ., -S(0) alquilo_rS(0) arilo-C-X_c ou

4 m ’ 'm 5

-0-L₆; , n é 2 ou 3;

m é 0, 1 ou 2;

X^ e X^ são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo ou heteroarilo, ou X^ e X^ em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados, são pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo;

cu

X e são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, alcanoilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo 0

-C-NX₁X₂;

é hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; e

Xgé alquilo, alcoxi ou ariloxi;

com a condição de que se for um grupo 7-alquilo, tem de haver um atomo de carbono terciário ligado ao anel.

A seguir, estão indicadas as definições dos vários termos usados para descrever as benzazepinas deste invento. Estas definições aplicam-se aos termos conforme são usados ao longo da descrição (desde que não haja indicação em contrário, aliás apenas limitada em casos específicos) ou individualmente ou como parte dum grupo maior.

Os termos alquilo e alcoxi referem-se tanto a grupos de cadeia direita corno ramificada. São preferidos os grupos que têm 2 a 10 átomos de carbono.

termo arilo refere-se a fenilo e fenilo substituído. Grupos fenilo substituído exemplificati-

vos são grupos fenilo substituídos por 1, 2 ou 3 grupos amino (-NH^), alquilamino, dialquilamino, nitro, halogéneo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono), alcanoiloxi, carbamoilo ou carboxilo.

termo alcanoílo refere-se a grupos tendo a fórmula alquilo-C- . Sao preferidos os grupos alcanoílo tendo 2 a 11 átomos de carbono.

termo heteroarilo refere-se a um grupo heterociclico aromático tendo, pelo menos, um heteroatomo no anel. Grupos preferidos são piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo ou tiazolilo.

termo cicloalquilo refere-se a grupoe tendo 3» 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono.

termo halogéneo refere-se a fluor, cloro, bromo ou iodo.

Os termos alquilo fluor substituído e alcoxi fluor substituído refere-se a grupos alquilo e alcoxi (conforme acima descritos) nos quais um ou mais hidrogénios tenham sido substituídos por átomos de fluor. São grupos exemplificativos trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, fluorometoxi, difluorometoxi, etc.

Os compostos da fórmula I formam sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos e inorgânicos. Estes sais de adição de ácidos providenciam frequentemente por meios uteis no isolamento de produtos das misturas de reacção ao formar o sal num meio em que este é insolúvel. A seguir pode ser obtida a base livre por neutralização, por ex., com uma base, tal como, hidróxido de sódio. Depois, pode ser formado qualquer outro sal a partir da base livre e o ácido orgânico ou inorgânico apropriado, são ilustrativos os halogenidratos, principalmente o

- 4 - V Μ|, cloridrato e bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato, borato, acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, salicilato, metanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato e análogos.

Os átomos de carbono nas posições- 3 e 4 do núcleo benzazepina do composto da fórmula I são carbonos assimétricos. Por isso, os compostos da fórmula I existem em formas enantiomericas e diastereoméricas e como misturas racémicas destas, Todas estas formas estão dentro do âmbito do invento. Pensa-se que os compostos da fórmula I que têm a configuração d-cis são os mais potentes e por isso os preferidos.

Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são uteis como agentes cardiovasculares. Estes compostos actuam como vasodilatadores e são especialmente uteis como agentes anti-hipertensivos. Pela administração duma composição contendo um (ou uma combinação) de compostos deste invento 6 reduzida a tensão arterial dum mamífero hipertensivo (por ex,, humano) . Doses diárias de aproximadamente 0,1 a 100 mg por quilograma de peso corpóreo por dia, de preferencia, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg. por quilograma por dia são apropriados para reduzir a pressão sanguínea e podem ser administrados em doses únicas ou divididas. A substancia é administrada de preferencia oralrnente, mas também podem ser usadas vias parenterais, tais como, subcutâneas, intravenosas ou intramusculares.

Como resultado da actividade vasodilatadora dos compostos da fórmula I, pensa-se que estes compostos alem de serem anti-hipertensivos também podem ser uteis como agentes anti-arritmicos, agentes anti-

-anginais, como agentes an ti-fihri latorl n·?, come agentes anti-asmáticos e como limitadores do infarte miocardial»

Os compostos deste invento também podem ser formulados em combinação com um diurético ou com um inibidor de enzima que converte a angiotensina. Diuréticos apropriados incluem os diuréticos de tiazida, tais como, cloridrato de tiazida e bendroflumetiazida, e inibidores de enzima que converte a angiotensina, apropriados incluem captopril.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados

	fazendo-se reagir em primeiro lugar 2-nitrotolueno tendo a fórmula
	II
15

com um malonato de benzilidina tendo a fórmula

na qual Y é alquilo. A reacção pode ser realizada num solvente polar não-prótico (por ex., dimetilformamida), na presença duma base forte, tal como, hidreto de sódio e dá um produto tendo a fórmula

IV

A redução dum composto da fórmula IV dá o composto correspondente tendo a fórmula ρτίΐ¹· -

Α redução pode ser realizada por hidrogençao catalítica (usando, por exemplo, paládio em carvão vegetal como catalisador) ou usando um agente de redução químico (por ex., sulfato ferroso ou cloreto de fer ro ),

O tratamento duma amina da fórmula V com um al coxido de metal alcalino (por ex., metóxido de sódio) e um álcool (por ex., metanol) dá a benzazepina cor20 respondente

VI

A reacção dum composto da fórmula VI com uma base forte (por ex., diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de potássio, ou t-amilato de potássio) num solvente etéreo, tai como, tetrahidrofurano, ou um solvente polar não-protico, por ex., dimétilformamida a baixa temperatura na presença de gás de oxigénio anidro dá o composto correspondente tendo a fórmula ι

teρο— ex.,

mistura de isomeros tendo

Alternativamente, pode ser preparado um composto da fórmula VII arrefecendo primeiramente um composto da fórmula VI para uma temperatura altamente reduzida (por ex,, aproximadamente -78⁹C) num solvente, tal como, trahidrofurano e tratando-o com uma base forte (por diisopropilamida de litio ou hexametildisilazida de tássio). 0 tratamento do composto com gás de oxigénip anidro na presença de fosfito trietilico dá o composto pretendido da fórmula VII.

A descarboxilação dum composto da fórmula VII pode ser realizada tratando o composto com iodeto de litio em excesso em piridina quente para ser obter uma as formulas

isomero trans isomero cis preferido é geralmente o isomero predominante formado durante a reacção acima indicada. Os isomeros podem ser separados usando técnicas reconhecidas na arte, tais como, cristalização ou cromatografia. Alternativamente, podem realizar-se as reacções a seguir descritas usando a mistura diastereomérica (mistura de compostos das fórmulas VlIIa e VlIIb). A mistura isomérica pode ser separada nos seus isomeros componentes em qualquer altura durante a sequência da reacção, tratamento dum composto das fórmulas VlIIa ou VlIIb com um hidreto de metal alcalino (por ex., hidreto de sódio) num solvente inerte, tal como, dimetilformamida ou dimetilsulfpxido, seguida de reacção com um composto tendo a fórmula

IX halogéneo-(CIÍ₂)_n-NR₂R, dá o composto correspondente tendo a fórmula

JB· »

Lí.

ou o isomero trans correspondente; isto é, um produto da fórmula I na qual é hidrogénio.

Alternativamente, os compostos da fórmula X podem ser preparados fazendo-se reagir um composto da fórmula VIU com um composto da fórmula IX em condições de transferência de fase numa mistura de água e diclorometano ou tolueno com uma base apropriada (por ex., hidróxido de bário) e catalisador (por ex,, cloreto de benzil trimetilamónio),

Os compostos da fórmula X (ou isomero trans correspondente) podern ser acilados ou alquilados usando técnicas convencionais para serem obtidos os produtos da fórmula I, nos quais não pode ser hidrogénio, Por exemplo, pode fazer-se reagir um composto da fórmula X (ou isomero trans correspondente) com um halogeneto da fórmula

XI R^-halogéneo na presença duma base. Alternativamente, a acilação pode ser realizada usando um anidrido ácido.

Os enantiomeros resolvidos dos compostos deste invento podem ser preparados hidrolizando primeiramente um composto da fórmula VI para se obter o ácido carboxilico correspondente tendo a fórmula

A hidrólise pode ser realizada, por exemplo, tratando um composto da fórmula VI com um hidróxido de metal alcalino num álcool (por ex., hidróxido de potássio em metanol).

Um ácido carboxilico da fórmula XII pode ser resolvido usando uma amina ciral. A reacção do ácido e amina num solvente apropriado dá os sais diastereoméricos que podem ser separados usando técnicas convencionais, tais como, cristalização. A regeneração do ácido .carboxilico a partir do sal diastereomérico puro, seguida de esterificação, dá a forma não-racémica desejada dum composto da fórmula VI. Alternativamente, os compostos da fórmula VI. podem ser regenerados directamente a partir de sais diastereoméricos por tratamento com um halogeneto alquilico em dimetilformamida na presença duma base inorgânica (por ex., bicarbonato de potássio). Este composto nao-racémico pode ser convertido no produto não-racémico correspondente da fórmula I através da forma nao-racémica de intermediários das fórmulas VII e VIII usando os processos acima descritos.

Alternativamento, os enantiomeros resolvidos dos compostos deste invento podem ser preparados pela reacção dum composto da fórmula X com um ácido carboxilico ciral num solvente apropriado. Os sais diastereoméricos resultantes podem ser separados pôr recristalização.

- 11 Nas reacçoes acima descritas para a preparação de compostos deste invento, pode ser necessário proteger os substituintes reactivos (por ex., hidroxi e amino) de serem envolvidos nas reacçoes. Essa protecção dos substituintes e a desprotecçao necessária pode ser realizada usando técnicas padrão. Este facto está ilustrado de maneira mais elucidativa nos exemplos.

Os membros preferidos de cada um dos grupos substituin— tes das benzazepinas da fórmula I são os seguintes: é acetilo;

n é 2; Rg é hidrogénio e é metilo; R^ é trifluorometilo (especialmente 7-trifluorometilo e 6-trifluorometilo); e R^ é 4-metoxi.

Os exemplos que se seguem são formas de execução especificas deste invento.

Exemplo 1 (d-cis)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-h-(4-metoxifenil)-l-/2-(metilamino)etil/-6-(trifluorometil)~2H~l-benzazepin-2-ona, monocloridrato

A) ácido /2-(6-trifluorometil-2-nitrofenil)-1-(4metpxifenil)etil/propanodioico, ester dimetilico

Num balão, seco, com 2 litros de capacidade, equipado com três saídas e um agitador, termómetro, condensador e funil de gotas foram adicionados 52,7 g (0,21 ml) de maionato de dimetil p-metoxibenzilideno e 350 ml de dimetilformamida. Esta solução foi agitada (sob azoto), tratada com 11,0 g (O,27 mole) de dispersão de hidreto de sódio a Ó0% e esta pasta foi tratada gota a gota com uma solução de 43,0 g (0,21 mole) de 2-nitro-ó-(trifluorometil)tolueno em 50 ml de dimétilformamida durante um período de 3θ minutos enquanto a temperatura era mantida a 28-309C, Esta mistura castanha clara foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, deixada ficar durante a noite à temperatura ambiente, arrefecida e tratada a pouco e pouco com 20 ml de ácido acético (uma certa evolução de gás). A pasta amarela clara foi deitada em 2 litros de água gelada e extraída com 5θθ ml de diclorometano (duas vezes). As fases orgânicas foram combinadas, extraídas com 500 ml de água (3 vezos), secas (sulfato de magnésio), filtradas e o solvente evaporado para dar 99,1 g dum sólido, granulado, cas tanho claro, Este tíltiino foi digerido com 150 ml de metanol quente. A suspensão foi deixada esfriar ate à temperatura ambiente, arrefecida durante a noite, filtrada, lavada com metanol frio e seca para dar 78,3 g de sólido incolor, ponto de fusão 117-119⁹C, 0,68 (1:1 acetato de et£ lo-hexano). Uma amostra do material, cristalizada de meta-

nol, fundiu a 117-119⁹C.

B) ácido /2-(6-trifluorometil-2-aminofenil)-l(4-metoxifenil)etil/propanodioico, ester dimetilico

Foi efectuada a redução catalítica de 4o,4 g (0,088 mole) de ácido /2-(6-trifluorometil-2-nitrofenil) -1-(4-metoxifenil)etil/propanodioico, ester dimetilico (em duas porções), usando uma suspensão fria de paládio a 5% em carvão vegetal em metanol (sob azoto) e o aparelho Parr a psi de hidrogénio, sendo obtidas 36,9 g de sólido quase incolor, ponto de fusão 111-113SC. 0,62 (1:1 acetato de etilo-hexano). Uma amostra cristalizada de metanol fundiu a 112-114®0,

C) 6-(trifluorometil)-l,3»4,5-tetrahidro-3(metoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona iii.My ........ .................... .n,i,„,,.ττ.,,,—.im·· _...................................................

Num balao, seco, com a capacidade de 2 litro, com tres saídas foram adicionados 34,5 S (0,081 mole) de ácido /2-(6-trifluorometil-2-aminofenil)-1-(4-metoxif enil)etil/propanodioico, ester dimetilico e 350 ml de metanol. A suspensão foi aquecida a 45^0 e a solução resultante foi arrefecida para 3O⁹C, tratada com 23 ml duma solução a 25% de metoxido de sódio em metanol. Es. ta mistura foi aquecida (um sólido incolor separou-se a 525C) e levada a ferver em refluxo durante 1 hora. A pasta foi arrefecida para 15⁹C e tratada com uma solução de 30 ml de ácido clorídrico 6n em 350 ml de água. Após agitação num banho de gelo durante 2 horas, o sólido cinzento, claro, foi filtrado e seco; rendimento

30,8 gj ponto de fusão 214-216®C ; R_f 0,33 (1:1 acetato de etilo-hexano). Uma amostra cristalizada de metanol fundiu a 218-2209C.

ir

D) ácido (d,l)-6-(trifluorometil)-l,3,4,5-tetrahidro- ~4-(4-metoxifenil)-2U-l-benzazepin-2-ona-3~carboxilico_____

A uma solução quente, agitada de 58,0 g (0,88 moles) de hidróxido de potássio (85%) em 500 ml de metanol foram adicionados a pouco e pouco 81,7 E (0,21 mole) de (d,l)-6(trifluorometil)-1,3, 5-tetrahidro~3-(metoxicarbonil)-4(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona; a maioria do sólido dissolveu-se. A mistura foi diluída com 100 ml de dioxano e a solução resultante foi levada a ferver em refluxo durante 6 horas. Após ficar durante a noite à temperatura ambiente, foram eliminados aproximadamente 50% do solvente num evaporador rotativo e o resíduo foi diluído em 4 litros de água fria. O material insolúvel foi filtrado e seco (10 g) e esse filtrado foi arrefecido e tratado a pouco e pouco com 270 ml de ácido acético para dar um solido granulado, incolor. Este último foi filtrado, lavado com água fria e seco num secador, rendimento 69,0 g, ponto de fusão 179-181?C (s. 1282c); Rp 0,43 (18:1:1 diclorometano-metanol-acido acético),

E) ácido (d)-6-(trifluorometil)-l,3,4,5-tetrahidro-

4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona-3-carboxilico, sal de (S)- -metilbenzilamína.__________________________________

Uma misturade 67,0 g (0,176 mole) de ácido (d,l)6-(trifluorometil)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-2Hl-benzazepin~2-ona-3-carboxilico e 1 litro de etanol foi aquecida e a solução resultante (52-C) foi tratada com uma solução de 21,4 g (0,176 mole) de (-)- -metilbenzilamína em 100 ml de etanol. Esta solução foi semeada e deixada ficar em repouso durante 24 horas à temperatura ambiente. O produto separou-se na forma de cristais bem formados nas

- 15 J/f; :

|F fíl··'¹

II i

paredes dobalão. O soluto mãe foi decantado do sólido e este ultimo foi suspenso em 70 ml de etanol, filtrado e lavado com etanol fresco para dar 34,6 g dum sólido incolor, ponto de fusão 1562c (dec,)· / / +10,32 (c, metanol 1%). Rp 0,40 (18:1:1 diclorometanol-metanol-ácido acético).

F) ácido (d)-6-(trifluorometil)-l,3,4,5-tetrahi- dro-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona-3-carboxilico _________________________________________________

Uma suspensão de 2,50 g (5 mmole) de ácido (d)6-(trifluorometil)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)2H~l-benzazepin-2-ona-3-carboxilico, sal de (s)~ -metilbenzilamina em 50 ml de clorofórmio e 25 ml de água foi agitada e tratada gradualmente com 5,5 ml de ácido clorídrico N« A mistura foi agitada e tratada com 5 ml de metanol para quebrar a emulsão. A fase organica foi separada, lavada com 25 ml de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente eliminado num evaporador rotativo. Foi adicionado eter ao resíduo gelatinoso para dar um sólido granulado e o solvente foi eliminado para dar 1,85 g de material incolor, ponto de fusão 1382c (dec.), / /_D+ 16,62 (c, metanol 1%).

G) (d)-6-(trifluorometil)-1,3,4,5-tetrahidro-3(metoxicarbonil )-4-(4-)netoxif enil )-2H-l-benzazepin~2~ona

Uma suspensão agitada de ácido (d)-6-(trifluorometil )-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona-3~carboxilico, sal de (s)- -metilbenzilamina (6,1 g; 0,0122 mole) em 140 ml de diclorometano e 70 ml de água foi tratada com 14 ml de ácido clorídrico N;

-j:

·'

t- ιό -

foi adicionado metanol (35 ml) a ponco e pouco para acelerar a formação de solução. Logo que foram obtidas duas fases nítidas, estas foram separadas e a fase organica foi lavada com 35 ml d® água, seca sumariamente (sulfato de magnésio) e filtrada. A solução foi arrefecida num banho de gelo, agitada lentamente e tratada com uma solução etérea, fria, de diazometano (preparada em 70 ml de eter a partir de 5»2 g de l-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina e 19 ml de hidróxido de potássio). Passada 1 hora de agitação num banho de gelo (a cor amarela persistente indicava que estava presente diazometano em excesso)a maioria do diazometano em excesso foi destruída pela adição gota a gota de ácido acético e os solventes foram evaporados. 0 sólido incolor foi seco à bomba; rendimento, 4,45 g; ponto de fusão 13Ó-138^ÇC (s. 133^SC) / /p + 10,62 (c, 1% em metanol). TLC : R^ 0,23 (1:1 acetato de etilo-hexano). Foram convertidas analogamente ao ester metilico 6,1 g adicionais de ácido (d )-6-(trifluorometil)-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-211-1-benzazepin-2-ona-3-carboxilico, sal de (s)- -metilbenzilamina,

H) (d)-6-(trifluorometil)-l,3,4,5-tetrahidro-3- hidroxi-3-(metoxicarbonil )-4-(4-metoxifenil )-2H-l-benzazepin-2-ona_______ (d)-6-(trifluorometil)-1,3,4,5-tetrahidro~3(metoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-

2-ona (8,38 g; 0,0213 mole) em 420 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 17,5 g (0,0877 mole) de hexametildisilazida de potássio, a seguir com 15,4 ml (0,0898 mole) de fosfito de trietilo e por fim com gás de oxigénio anidro durante 2 horas para dar 16,9 g dum óleo amarelo. Este último foi agitado com 175

- 17 'Ί' ml de hexano, arrefecido durante a noite e a solução de hexano foi decantada. A seguir a lavagem do oleo amarelo com 70 ml de hexano frio por decantação, foi evaporado o solvente remanescente, finalmente a 0,2 mm; rendimento, 12,85 g· / /+ 123^?C (c, 1% em metanol). TLC: 0,18 (1:1) acetato de etilo-hexano).

I) (d-cis)-6-(trifluorometil)-1,3,4,5“l®trahidro-

-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona | Uma solução agitada de (d)-6-(trifluoromeR til )—1,3,4,5~^etrahidro-3-hidroxi-3-(metoxicarbonil)-

4-(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona (12,85 g; 0,0213 mole) em 175 ml de piridina foi tratada com

ÍS

11,6 g (O,O867 mole) de iodeto de litio e 1,75 ml de água, aquecida em refluxo durante 2 horas, traba| lhada usando acetato de etilo e água para dar 6,85 g de sólido, TLC (1:1 acetato de etilo-hexano) mostrou haver uma proporção cis/trans de cerca de 5/1. A seguir à trituração com 75 ml de eter e arrefecimento durante a noite, o solido incolor pesava 5,62 g,

Para se eliminar vestígios do isomero trans, o mate rial foi cristalizado de 60 ml de acetonitrilo e

I filtrado passadas 4 horas num ambiente frio; rendimento, 4,90 g; ponto de fusão 220-222⁵C / / + 116⁹ (c, 1% em metanol). 0,19 (1:1 acetato de etilo1' hexano).

j) (d-cis)-6-(trifluorometi1)-1,3,4,5-tetrahidro-

3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-l-/2-/(metil)-fenilmetil )amino/étil /-2II-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato _____________________ t Uma mistura agitada vigorosamente de (d-cis )6-(trifluorometil)-l,3,^,5~tetrahidro-3-hidroxi-4(4-metoxifenil)-2H-l-benzazepin-2-ona (6,0 g; 0,0171

r

Τ'-

I;

mole) 240 ml de diclorometano e 24 ml de água foi tratada com 8,7 g (0,027^ mole) de hidróxido de bário, hidratado, pulverizado, 2,4 g de cloreto de benziltrimetilamónio e 8,4 g (0,0272 mole) de bromidrato de brometo de N-benzil-N-metilaminoetilo. Após agitação durante a noite, a mistura foi trabalhada usando acetato de etilo e água para dar 11,3 g dum*óleo viscoso. Posteriormente a ficar em repouso durante a noite para deixar o brometo básico em excesso quatemizar, o material foi agitado com 600 ml de água contendo 90 ml de acetato de etilo e 300 ml de água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 300 ml de eter contendo 45 ml de acetato de etilo e as fases organicas combinadas foram lavadas com 150 ml de água, 90 ml de salina, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. Após secagem à bomba, o produto muito viscoso pesava 8,2 g.

A base em 300 ml de metanol foi tratada com

3,5 ml de ácido clorídrico etanólico e o solvente evaporado, 0 resíduo foi esfregado sob eter e a evaporação repetida. Após a secagem à bomba, o sal de cloridrato incolor pesava 8,74 g; ponto de fusão 99102^sC (formação de espuma); s. 85^0; / /_D + 75^ρ(c, 1% em metanol),

K) (d-cis)—1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4metOxifenil)-1-/2-(metilamino)etil/-6—(trifluorometil)-2H-l-benzazepin—2ona, monocloridrato_________

Uma solução de (d-cis)-6-(trifluorometil)1,3,4,5-tetrahidro-3-&idroxi-4-(4-me toxifenil) -1/2-/(metil)(fenilmetil)amino/etil/-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato (4,6 g; 0,0086 mole) em 14o ml de ácido acético foi tratada com 3,5 g de paládio a 10% em carvão vegetal e agitada no hidrogena-

dor Parr a 50 libras de pressão durante 4 horas. 0 catalisador foi filtrado sob argon, lavado com ácido acético e o ácido acético d.iminado num evaporador rotativo a 0,2 mm (últimos vestígios azeotropados com tolueno) para dar um sólido. Este último foi esfregado sob eter, a evaporação repetida e o sólido quase incolor foi seco à bamba; peso, 3,74 g; ponto de fusão 220®C (dec.); s. 218®C. A seguir à cristalização (de 3,6 g) de 35 ml de metanol quente-70 ml de eter, o material incolor

pesava 2,92 g	; ponto	de	fusão 224-226-C,
(dec.); / /_D	+ 892	(^c»	1$ em metanol).
Análise calc.	para	• •	C„_nH_o_F„N_o0„*HCL· zl 23 3 2 3	0.5H₂0:
C,	55.57;	H,	5.55; N, 6.17; Cl,	7.81;	F, 12.81
Encont. : C,	55.52;	H,	5.71; N, 6.15; Cl,	8.01;	F, 13.08

Exemplo 2 (d-cis )-3-(acetiloxi )-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxifenil)-1-/2-(metilamino)etil/-6-(trifluorometil)-2Hl-benzazepin-2-ona, monocloridrato

A) (d-cis)-3~(acetiloxi)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4metoxifenil)-1-/2-/(metil)(fenilmetil)amino/-etil/-2Hl-bnpzazepin-2-ona, monocloridrato

Uma solução agitada de 1,9 g (0,0036 mole) de (d-cis)-6-(trifluorometil)-1,3,4,5~tetrahidro~3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-1-/2-/(metil)(fenilmetil)amino)etil/-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato (veja-se Exemplo 1, parte j) em 50 ml de anidrido acético foi aquecida a 111-120^ρ0 (temperatura do banho de óleo) durante 4,25 horas. A maioria do anidrido acético foi eliminada num evaporado rotativo a 0,2 mm para dar 3,5 g dum resíduo oleoso. Este último foi solidificado lentamente quando era esfregado sob 100 ml de eter e arrefecido duΠ

rante a noite. A solução etérea foi decantada e o mate rial lavado com eter frio por decantação. Após secagem à bomba, o sólido incolor pesava 1,35 éT; ponto de fusão 66-688c (formação de espuma).

B) (4-metoxifenil)-1-/2-(metilamino)eti1/-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato

Uma solução de (d-cis)-3-(acetiloxi)-l,3.4,5tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-l-/2-/(metil)(fenilmetil)amino/etil/-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato (1,0 g; 0,00173 mole) em 50 ml de ácido acético foi tratada com 0,75 S de paládio a 10% em carvão vegetal e agitada num hidrogenador Parr a 50 libras de pressão durante 3,5 horas. 0 catalisador foi filtrado sob argon, lavado bem com ácido acético e o ácido acético eliminado num evaporador rotativo a 0,2 mm (acido acético remanescente .azeotropado com tolueno). 0 resíduo xaroposo foi esfregado sob eter e a evaporação repetida para dar uma goma parcialmente sólida. Esta foi retomada em acetato de etilo, tratada com aproximadamejkte 1 ml de ácido clorídrico etéreo, saturado, até ser obtido pH 2 e o solvente evaporado para dar um resíduo quebradiço. Este formou-se lentamente num sólido quando esfregado sob eter. Depois da mistura ficar durante 3 dias num ambiente frio, o sólido incolor resultante foi filtrado sob argon, lavado com eter e seco no vácuo, peso 0,55 E', ponto de fusão 83-868C (formação de espuma);

s. 68°C; [a]_n + 81^c

Análise calcul, para

s. 68 C; I^aΙη ⁺ 81 (c, 1% em metanol)

Análise calcul, para ^C23⁸25^Í?3^N2°4*^HC‘^I’'¹'^5H2^O:

C, 53.75; H, 5.69; N, 5.45; Cl, 6.90

EncOntr. : C, 53.44; H, 5.43; N, 5.55; Cl, 7.10

(d-cis)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-1-/2-(metilamino)etil/-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato

Uma suspensão agitada (quase toda dissolvida) de 0,5 g (1,12 mmoles) de (d-cis)-l,3.4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-1-/2-(metilamino)etil/6-(trifluorometil)-2II-l-benzazepin-2-ona, monocloridrato (veja-se Exemplo 1) em 25 ml de clorofórmio foi arrefecida em água gelada e tratada por meio duma seringa com 6 ml (6,0 mmole) de tribrometo de boro 1M em diclorometano; separou-se um sólido. 0 banho de arrefecimento foi retirado e a agitação continuou durante a noite.

A mistura foi arrefecida e tratada a pouco e pouco com uma solução de 2 g de bicarbonato de sódio em 40 ml de água. Foi necessário um adicional de 0,5 g de bicarbonato de sódio e 10 ml de água para trazer o pll para aproximadamente 8. Após agitação durante 0,5 hora, foram adicionados 25 ml de clorofórmio e as fases separaram-se. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 25 ml), as fases organicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e o solvente evaporado por fim a 0,2 mm para dar 0,39 g de produto amorfo.

A base em 30 ml de metanol foi tratada com 0,21 ml de ácido cloridrico etanólico 5N ® os solventes foram evaporados. 0 resíduo foi esfregado sob eter e a evaporação repetida. iX seguir à secagem por meio de bomba, o sólido de cór creino pesava 0,39 g. Este foi combinado com 0,35 g de material proveniente duma experiencia subsequente semelhantes, triturado com 20 ml de acetato de eiilo quente, deixado arrefecer para temperatura ambiente,

diluído a pouco e pouco com 50 ^ml de eter e arrefecido durante a noite para dar 0,61 g de sólido quase incolor; ponto de fusão 15O-153^?C (bolhas) : 'S. 135°C [a] + 85° (c, 1% em metanol).

Analise	calcul. para ^20^21^3^2^3 · HC1 · 0.51^0: C, 54.61; H, 5.27; N, 6.37; Cl, 8.06
Encont	C, 54.66; H, 5.17; N, 6.13; Cl, 8.11

Exemplo 4 (d-eis) —1—(2—aminoetil)-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-trifluorometil2H-l-benzazepin-2-ona

A) (d-cis)-l-(2-dibenzilaminoetil)-l,3,4,5-tetrahidro-3~hidroxi-4~(4-metoxifenil)-6-trifluorometil-2H-l~benzazepin-2-ona_> cloridrato

Uma mistura agitada vigorosamente de (d-cis)1,3,4,5“tetrahidro-3-hidroxi-4~(4-metoxifenil)-6trifluorometil-2H-l-benzazepin-2-ona (3,0 Sr 0,0085 mole, veja-se Exemplo 1, Parte i), 100 ml de diclorometano e 15 ml de água foi tratada com

4,5 g (O,014 mole) de hidroxido de bário hidratado, pulverizado, 5»25 g (0,014 mole) de bromidrato de brometo de dibenzilaminoetilo e 1,3 g de cloreto de benziltrimetilamónio (catalisador de transferencia de fase). A N-alquilação foi rápida e estava quase completa em duas horas. Passadas sete horas, o agitador foi parado e a mistura deixada ficar a repousar durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente orgânico foi eliminado num evaporador rotativo e o residuo foi a seguir tratado com 200 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. A mistura foi agitada e a fase aquosa foi posta de parte. A fase organica foi a seguir extraída com 1) 50 ml de agua,

2) uma solução de 5 ml de ácido clorídrico IN em

1'Uj, ml de água e 3) 50 ml de água.

Depois da secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado para dar 6,6 g de resíduo. Este material foi dissolvido em 40 ml de metanol e tratado com uma solução de 1,8 ml de ácido clorídrico 5»IN em etanol. A solução Jigeiramente ácida foi concentrada num evaporador rotativo para dar um resíduo semi-sólido. A trituração deste material com 50 ml de eter deu um sólido granulado. 0 solvente foi eliminado num evaporado rotativo e o sólido resultante foi suspenso em 70 ml de eter e deixado ficar à temperatura ambiente durante a noite.0 solvente foi decantado do sólido e este último triturado com 5θ ml de eter fresco e decantado.

solvente arrastado foi eliminado para dar 5,73 g de material incolor, ponto de fusão 12O-125^?C (s. 100?). Parte deste material (2,31 g) foi purificado dissolvendo-o em 100 ml de acetato de etilo e extraindo com 25 ml de água (qçiatro vezes), 0 acetato de etilo foi concentrado num evaporador rotativo, o residuo (sólido ceroso) foi dissolvido em 20 ml de metanol e tratado com 0,7 ml de ácido clorídrico 5,1N em etanol. Depois da evaporação do solvente, o material incolor em espuma deixado ficar te a noite. 0 foi triturado com 50 ml de eter e a repousar no ambiente frio duraneter foi decantado e o sólido triturado com ml de eter e decantado para ponto de fusão 9O-95²C dar 2,13 g de (espumação); / /_D + 62,5? (1$ em metanol); R 0,76 (18jl:l diclorometano-metanol-acido acético).

C₃₄H₃₃F₃N₂O₃-HC1.0.5H₂O:

5.69; N, 4.51

5.99; N, 4.42 produto,

Analise calcul. para

C, 65.85; H,

Encont. : C, 65.88; H,

B) (d-cis)-1-(2-aminoetil)-l,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-trifluorometil2H-l~benzazepin-2-ona____________________________

Uma solução de 1,89 g (0,003 mole) de (d-cis)-

1- (2-ditaenzilaminoetil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-

4-(4-metoxifenil)-6-trifluorometil-2H-l-benzazepin-

2- ona, cloridrato em 100 ml de ácido acético foi tratada com uma suspensão de 2,0 g de paládio a 10% em carvaao vegetal como catalisador e colocada sob 50 psi de hidrogénio no aparelho Parr durante seis horas à temperatura ambiente, 0 catalisador foi filtrado, lavado com ácido acético e o filtrado concentrado num evaporador rotativo para dar 2,06 g dum residuo oleoso. Este foi dissolvido em 100 ml de etanol e tratado com uma suspensão de 2,0 g de paládio a 10% em carvão vegetal em 25 ml de etanol e colocado no hidrogenador de Parr a 50 psi de hidrogénio durante seis horas. A mistura foi filtrada através duma camada de Celite e lavada com etanol.

A evaporação do filtrado deu um resíduo semi-sólido que se tomou granulado depois da adição de 5θ ml de eter. Após arrefecimento durante a noite, o sólido foi filtrado e lavado com eter; peso 0,76 g; ponto de fusão 95-10020 (formação de espuma); R^. 0,23 (8:1:1 diclorometano-metanol-ácido acético).

Dado que este material foi dissolvido e deu um alto valor de cloro, foi convertido na base livre. Uma suspensão de 0,71 g de material em 10 ml de água foi tratada a pouco e pouco com uma solução de 0,20 g de bicarbonato de potássio em 2 ml de água e extraída com 50 ml de acetato de etilo e 2 ml de metanol (para acelerar a separação de fases). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 50 ml de acetato de etilo (duas vezes). A fase organica foi combinada, lavada coth 7 ^ml de água

i!·'/;

Μ|^::

Íhi» :

Ul (duas vezes), seca (sulfato de magnésio), filtrada e o solvente evaporado para dar 0,55 g de sólido amorfo, incolor,'com um ponto de fusão indefinido (sinterização a ÓO C); R 0, 23 (8:1:1 diclorometano-metanolácido acético).

Análise calc. para * ^C20^H21^F3^N2°3’^H2°^:

C, 59.54; H, 5.50; N, 6.95; F, 14.13

Encont. _C/ 59.82; H, 5.56; N, 6.68; F, 14.16

São os seguintes os compostos adicionais abrangidos nos limites deste invento:

(d-cis)-3-(acetiloxi)-1-/2-(metilamino)eti1/-1,3,

4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-7-(trifluorometil )-2II-l-benzazepin-2-ona, fumarato (1:1) sal; ponto de fusão 135-137⁹C.

(d-cis )-1,-3,4, 5-tetrahidro~4- (4-metoxif enil )-3//(metilamino)carbonil/oxi/-1-/2-(metilamino) etil/-6-(trifluorometil )-2II-l-benzazepin-2-ona, fumarato (1:1) sal; ponto de fusão 147-149⁹C, sinterização a 14O2C.

(d-cis)-3-(acetiloxi)-l-(2-aminoetil)-1,3,4,5tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-ó-(trifluorometil)2H-l-benzazepin-2-ona, oxalato (1:1) sal; ponto de fusão 83-86^?C (formação de espuma) (d-cis )-1-(2-arninoetil )-1,3,4,5-tetrahidro-3hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)2I!-l-benzazepin-2-ona; ponto de fusão 115-11S?C (formação de espuma).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo paa a preparação dum composto tendo a fórmula ou dum reagir sal farmacêuticamente aceitável no qual compreende fazer um compeeto tendo a fórmula composto tendo a fórmula halogéneo -(CH₂)_n-NR₂Rj e se R^não um hidrogénio,acilar-se ou alquilar-se o produto correspondente nã é hidrogénio,alguilo,calcanoilo,alquenilo,arilcarbonilo,he-C-NX₁X₂ ;

com for qual R^ teroarilcarbonilo ou

R₂ e R^ s8o cada um independentemente hidrogénio,alquilo,cicloalquilo ou arilalquilo,desde que pelo menos um de R. e R? seja hidrogénio; 2

R.e Rr são cada um independentemerite hidrogénio,halogéneo,alquilo,

4 3* alcoxi,ariloxi,agilalcoxi,diarilalcosi,arilalquilo,ciano,hidroxi, alcanoiloxi, -Ο-Ο-ΝΧ^Χ„_? alcoxi flúor substituido,aqluilo flúor substitgido,(cicloalgui1)alcoxi, -NO , -NX X ,-S(0)^alquilo,-S(O^a- ’ rilo, -C-X , ou -0-C-X₆; 234 n é m é

-C-X₅,
2 ou 3;

0, 1 ou 2;

X,e teroarilo,ou X.e

X^ são cada um independentemente hidrogénio,alquilo,arilo ou heX₂ em conjunto eom o átomo de azoto a que estão ligados são pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo;

nio, alquilo,alcanoilo,arilcarbonilo₁ heteroarilcarbonilo, ou

X é hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, ‘ alqu.i .1 - com a condição de que se Ry for um grupo 7~a.lqui lo tem de ter um atomo de carbono terciário ligado ao anel;

em que o termo arilo se refere a fenilo ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3.grupos amino, alqu.ilamino, dialquilamino, nitro, halogéneo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi, carbamoilo ou carboxilo;

o termo heteroarilo refere-se a piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo ou tiazolilo.

2. Processo para a preparação dum composto de acordo Com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de I’ ser hidrogénio e R^ ser alquilo.
3· Processo para a preparação dum composto de acordo

Com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de [? ser hidrogénio.
4« Processo <jiara a preparação dum composto de «acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do i: ser < I alquilo. '
5. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de N .ser alcanoilo.
6. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de li! ser acetilo.
7* Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio e R^ ser metilo,
8, Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação .1., caracterizado pelo facto de ser hidrogénio,
9, Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser halogéneo,
10, Processo para a preparaçãp dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser cloro e estar localizado aa posição-7 do núcleo de benzazepina.
11. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Rj ser trifluorometilo e estar localizado na posição-6 do núcleo de benzazepina.
12, Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser trifluorometilo o estar localizado na posição-7 do núcleo de benzazepina.
13. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, ser alcoxi.

caracterizado pelo facto de R
14. Processo para a preparação dum composto de acordo <0111 a reivindicação ), caracterizado pelo' facto de sri· iíhU.o.yí <· <‘sl.ar localizado na posição-4 do anel l<‘ii,i l.o a que está ligado.
15, Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do n ser

2.
16. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de n ser 3·

a.
17. Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do reagente benzazepina e o produto serem d-cis enantiometos.
18. Processo para a preparação dum composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Rq ser aJcanoiloxi, Rg ser hidrogénio e ser alquilo, R^ ser 6- ou 7-trifluorometilo R,. ser alcoxi e estar localizado na posição-4 do anel a que está ligado e n ser 2.