JPS63280070A - ベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンズアゼピン誘導体、更に詳しくは、血管拡
張活性を有し特に血圧降下剤として有用な新規ベンズア
ゼピン化合物に関する。

本発明に係るベンズアゼピン化合物は下記式〔■〕で示
され、その医薬的に許容しうる塩も包含する。

上、記式［Ｉ）において、および本明細書を通じて各種
記号の定義は以下の通りである。

Ｒ１は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、ア
リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは−
Ｃ−ＮＸｌＸ２、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキル、シ
クロアルキルまたはアリールアルキル、但し、Ｒ２とＲ
３の少なくとも一方は水素、ＲおよびＲ５はそれぞれ独
立して水素、／Ｘ口ゲン、アルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アリールアルコキシ、ジアリールアルコキ
シ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルカノ
イルオキシ、−０−Ｃ−ＮＸＩＸ２　、フルオロ置換ア
ルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）
アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＸ３Ｘ４、−８（０）ｍア
ルキル、−５（０）ＩＴｌアリール、−ｃ−ｘ　　また
は−ｏ−ｃ−ｘ６、 ｎは２または３、 ｍは０．１または２、 Ｘ　およびＸ２はそれぞれ独立して水素、アルキル、ア
リールもしくはヘテロアリール、またはｘｌとＸ２　は
それらが結合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペ
リジニルまたはモルホリニル、Ｘ　およびＸ４はそれぞ
れ独立して水素、アルキル、アルカノイル、アリールカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは −Ｃ−ＮＸＩＸ２　、 ｘ５はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、および Ｘ６はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシであ
って、Ｒ４が７−アルキル基のとき、Ｒ４は環に結合す
る第三級炭素原子を有しなければならない。

また本発明のベンズアゼピン化合物の説明に用いる各種
語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、他に特
別な指示がなければ１本明細書を通じて個別的にまたは
より大なる基の一部とじて用いられる語句に適用する。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜１０の基が好ましい
。

「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称
し、炭素数２〜１０の基が好ましい。

「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１，２または３個のア
ミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ニトロ、ノ）ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数
１〜４）、ナルカッイルオキシ、カルバモイルまたはカ
ルボキシル基で置換されたフェニルでアル。

「アルカノイル」とは、式：アルキル−Ｃ−の基を指称
する。これらのアルカノイル基の好ましい炭素数は２〜
１１゛である。

「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のへテ
ロ原子を有する芳香族複素環基を指称し、ピリジニル、
ピロリル、イミダゾリル、フリル、チェニルまたはチア
ゾリルが好ましい。

「シクロアルキル」とは、炭素数３．４．５．６または
７の基を指称する。

「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称
する。

「フルオロ置換アルキル」および［フルオロ置換アルコ
キシ」とは、上述のアルキルおよびアルコキシで、１個
もしくはそれ以上の水素か弗素原子で置換されたものを
指称し、トリフルオロメチル、２．２．２−トリフルオ
ロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ等が好ましい。

本発明化合物（Ｉｌは、無機および有機酸と共に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩は、酸塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単離する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、他の塩を形成してもよい。具体例
としては、ハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および臭酸
塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、等が挙げられる。

本発明化合物ＣＩ］のベンズアゼピン核の３位および４
位の炭素原子は、不整炭素である。従って、本発明化合
物［Ｉ）はエナンチオマーおよびジアステレオマー並び
にそのラセミ混合物として存在する。これらは全て本発
明の技術的範囲に属する。

本発明化合物〔Ｉ〕にあって、ｄ−シス配置を有するも
のが最も効果が強く、好ましいと思われる。

本発明化合物（Ｉｌおよびその医薬的に許容しうる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血管
拡張剤として作用し、特に血圧降下剤として有用である
。本発明化合物の１種（または混合物）を含有する組成
物の投与により、高血圧症哺乳動物（たとえばヒト）宿
主の血圧が降下する。血圧を降下するのに、１日用量約
０．１〜１００■／体屯（Ｋ９　）　／日、好ましくは
約１〜５０ｍ９／体重（Ｋｙ　）　／日が適当で、単一
または分割用量で投与することができる。有効物質を経
口投与することが好ましいが、皮下注射、筋肉注射また
は静脈注射などの非経口投与も採用することができる。

本発明化合物ＣＩ）は、血圧降下剤としての用途以外に
、その血管拡張活性に基づき、抗不整脈剤、抗狭心剤、
抗原線維収縮剤、抗喘息剤として、また心筋梗塞の抑制
にも用いることができる。

また、本発明化合物は、利尿薬またはアンギオテンシン
変換酵素抑制剤と組合わせて調合することができる。適
当な利尿薬としては、ヒドロクロロチアジドやペンドロ
フルメチアジドなどのチアジド利尿薬、または適当なア
ンギオテンシン変換酵素抑制剤としてはカプトプリルが
挙げられる。

本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。先ず、式： の２−二トロトルエンを式： （式中、Ｙはアルキル） のベンジリジンマロネートと反応させる。反応は水素化
す）　ＩＪウムなどの強塩基の存在下、極性非プロトン
溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中で行うことが
でき、これによって式：の化合物を得る。

化合物（ＩＶ）の還元によって、対応讐る式：のアミン
化合物を得る。還元は、接触水素添加（たとえば触媒と
してパラジウム／活性炭を使用）によるか、または化学
的還元剤（たとえば硫酸第一鉄または塩化第一８）を用
いることにより行うことができる。

アミン化合物［Ｖ］をアルカリ金属・アルコキシド（た
とえばナトリウム・メトキシド）およびアルコール（た
とえばメタノール）で処理して、対応する式： Ｈ のベンズアゼピン化合物を得る。

ベンズアゼピン化合物（Ｖ［］を無水酸素ガスの存在下
、エーテル性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）また
は極性非プロトン溶媒（たとえばジメチルホルムアミド
）中、強塩基（たとえばリチウム・ジイソプロピルアミ
ド、カリウム・ヘキサメチルジシラジド、またはカリウ
ム・ｔ−アミレート）と低温にて反応させることにより
、対応する式： の化合物を得る。

別法として、上記化合物〔■〕は以下の手順で製造しつ
る。先ず、化合物［ＶＩ］をテトラヒドロフランなどの
溶媒中、極めて低い温度（たとえば約−７８℃）に冷却
し、これを強塩基（たとえばリチウム・ジイソプロピル
アミドまたはカリウム・ヘキサメチルジシラジド）で処
理する。得られる化合物を亜リン酸トリエチルの存在下
、無水酸素ガスで処理して、目的化合物〔■〕を得る。

化合物〔■〕の脱カルボキシル化は、化合物〔■〕を温
ピリジン中、過剰のヨウ化リチウムで処理して式： （シス異性体） および （トランス異性体） の混合異性体を得ることにより、行うことができる。シ
ス異性体が好ましいが、これは一般に上記反応中に形成
する主要異性体である。２つの異性体は、公知の方法（
たとえば結晶化またはクロマトグラフィー）で分離する
ことができる。別法として、ジアステレオマー混合物（
式〔■ａ〕および〔■ｂ〕の化合物混合物）を用いて以
下に示す反応を行うことができる。異性体混合物は反応
工程中のいずれの時点でも、その成分異性体（ｃｏｍｐ
ｏｎｅｎｔｉｓｏｍｅｒ）に分離することができる。

化合物〔■ａ〕または〔■ｂ〕を不活性溶媒（たとえば
ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中
、水素化アルカリ金＠（たとえば水素化ナトリウム）で
処理した後、式： ％式％］ の化合物と反応させて、対応する式： の化合物または対応トランス異性体、すなわちＲ工が水
素である目的化合物（Ｉｌを得る。

別法として、化合物（Ｘｌは、化合物〔■〕を適当な塩
基（たとえば水酸化バリウム）および触媒（たとえばベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロリド）を有する水お
よびジクロロメタンまたはトルエンの混合物中、相転条
件下で化合物［［］と反応させることにより製造するこ
とができる。

化合物〔Ｘ〕（または対応トランス異性体）を通常の方
法でアシル化またはアルキル化に付し、Ｒ１が水素以外
である目的化合物ＣＩ］を得ることかできる。たとえば
、化合物〔Ｘ〕（または対応トランス異性体）を塩基の
存在下、式： ％式％［］ のハライドと反応させることができる。別法として、酸
無水物を用いてアシル化を行うこともできる。

本発明化合物の分割エナンチオマーは、以下の手順で製
造することができる。先ず、化合物［Ｖ［］を加水分解
して、対応する式： のカルボン酸を得る。加水分解はたとえば、化合物〔■
〕を水酸化アルカリ金属／アルコール（たとえば水酸化
カリウム／メタノール）で処理することにより行うこと
ができる。

カルボン酸〔■〕は、キラルアミンを用いて分割するこ
とができる。かかる酸およびアミンを適当な溶媒中で反
応させて、ジアステレオマー塩を得、これらを結晶化な
どの通常の方法で分離することができる。

カルボン酸を純ジアステレオマー塩から再生後、エステ
ル化を行い、所望の非ラセミ化合物ＣＶＩＩを得る。別
法として、無機塩基（たとえば重炭酸カリウム）の存在
下、アルキルハライド／ジメチルホルムアミドで処理し
て、ジアステレオマー塩より化合物（ＶＩ〕を生成する
ことができる。この非ラセミ化合物は、上述の操作を用
い、非ラセミ中間体〔■〕および〔■〕　を経由して、
対応する非ラセミ目的化合物［Ｉ］に変換することがで
きる。

別法として、本発明化合物の分割エナンチオマーは、化
合物〔ｘ〕を適当な溶媒中キラルヵルボン酸と反応させ
ることにより、分離することができる。得られるジアス
テレオマー塩は再結晶により分離することができる。

本発明化合物を製造する上記反応において、反応性置換
基（たとえばヒドロキシおよびアミノ）を復雑な反応か
ら保護することが必要である。かかる置換基の保護、お
よび必然的に伴う脱保護は通常の方法で行うことができ
る。この点については、後記実施例で具体化する。

本発明のベンズアゼピン化合物［Ｉ］にあって、その好
ましい置換基は、Ｒ１がアセチル、ｎが２、Ｒ２が水素
およびＲ３がメチル、Ｒ４がトリフルオロメチル（特に
７−トリフルオロメチルおよび６−トリフルオロメチル
）、および、Ｒ５が４−メトキシである。

次に挙げる実施例は本発明の特別な具体例である。

実施例１ （ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−１−［２−
（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロメチル
）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩
の製造ニー Ａ）［２−（６−トリフルオロメチル−２−二トロフェ
ニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル〕プロパ
ンジ酸ジメチルエステル攪拌機、サーモメータ、コンデ
ンサーおよび滴下漏斗を備えた乾燥２１三ツ首フラスコ
に、５２．７ｙ（０，２１ｍｅ）のジメチル・ｐ−メト
キシベンジリデンマロネートおよび３５０−のジメチル
ホルムアミドを加える。この溶液を窒素下で攪拌し、１
１．０ｙ（０，２７モル）の６０％水素化ナトリウム分
散体で処理し、このスラリーに、５０ｍｅのジメチルホ
ルムアミド中の４３．０ｙ（０，２１モル）の２−二ト
ロー６−（）リフルオロメチル）トルエンの溶液を３０
分にわたって滴下して処理し、この間温度を２８〜３０
℃に維持する。淡褐色混合物を室温で６時間攪拌した後
、室温で一夜静置せしめ、冷却し、これに２０ｍｅの酢
酸を少量づつ加えて処理する（少量のガス発生）。淡黄
色スラリーを２１の氷水に注ぎ、５００＋ｎｔ’のジク
ロロメタンで抽出する（２回）。有機相をコンバインし
、５００ｒｎ！！の水で抽出しく３回）、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、濾過し、溶媒を蒸発して９９．１ｙの
淡褐色粒状固体を得る。粒状固体を１５０ｍ（’の温メ
タノールで蒸解する。懸濁液を室温まで冷却せしめ、−
夜冷部し、濾過し、冷メタノールで洗い、乾燥して７ｓ
、Ｑｙの無色固体を得る。融点１１７〜１１９℃、Ｒｆ
（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）０．６８）。該物質
のサンプルをメタノールより晶出する。融点１１７〜１
１９℃。

Ｂ）　　（２−（６−１−リフルオロメチル−２−アミ
ノフェニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル〕
プロパンジ酸ジメチルエステル４０．４ｙ（０，０８８
モル）の（２−（６−トリフルオロメチル−２−二トロ
フェニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル〕プ
ロパンジ酸ジメチルエステル（２つに分けて）の接触還
元を、メタノール中（窒素下）の５％パラジウム／活性
炭の冷懸濁液および５８ｐｓｉ　　水素のパール（Ｐａ
ｒｒ）装置を用いて行い、３６．９５Ｆのほぼ無色固体
を得る。融点１１１〜１１３℃、Ｒｆ（酢酸エチル／へ
牛サン＝１：１）０．６２゜サンプルをメタノールより
晶出する。融点１１２〜１１４℃。

Ｃ）６−（）リフルオロメチル）　−１，３，４，５−
テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（４
−メトキシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オン 乾燥２１三ツσフラスコに、３４．５ｙ（０，０８１モ
ル）の（２−（６−）リフルオロメチル−２−アミノフ
ェニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル〕プロ
パンジ酸ジメチルエステルおよび３５０　ｍｅのメタノ
ールを加える。懸濁液を４５℃に加熱し、得られる溶液
を３０℃に冷却し、ナトリウム・メトキシドの２５％メ
タノール溶液２３−で処理する。この混合物を１時間加
熱還流する（５２℃で無色固体が分離）。スラリーを１
５℃に冷却し、３５０ｍｔ’の水中の３０ｒｎｅの６Ｎ
塩酸の溶液で処理する。水浴で２時間攪拌後、淡灰色固
体を濾過し、乾燥する。収量３０．８ｙ、融点２１４〜
２１６℃、Ｒｆ　（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）０
．３３゜サンプルをメタノールより晶出する。融点２１
８〜２２０℃。

Ｄ）（ｄ、ｔ７）−６−（トリフルオロメチル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン−３−カル
ボン酸 ５００ｒＩｆ！のメタノール中の５８．０ｙ（０，８８
モル）の水酸化カリウム（８５％）の攪拌加温溶液に、
８１．７ｙ（０，２１モル）の（ｄ　、　／）−６−（
トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ
−３−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフ
エニル）−２Ｈ−１−、ベンズアゼピン−２−オンを少
量づつ加えると、固体のほとんどが溶解する。混合物を
１００ｍｅのジオキサンで希釈し、得られる溶液を６時
間還流する。室温で一夜静置後、回転エバポレータで約
５０％の溶媒を除去し、残渣を４１！の冷水で希釈する
。不溶物質を濾過し、乾燥しく１１’）、ｐ液を冷却し
、これに２７０ｍｅの酢酸を少量づつ加えて処理し、無
色粒状固体を得る。この固体を濾過し、冷水で洗い、デ
シケータで乾燥する。収量６９．０ｙ、融点１７９〜１
８１℃（ｓ、１２８℃）、Ｒ（（ジクロロメタン／メタ
ノール／酢酸＝１８：１：１）０．４３゜Ｅ）　　（ｄ
）−６−（）リフルオロメチル）　−１，３゜４．５−
テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）−２Ｈ−
１−ベンズアゼピン−２−オン−３−カルボン酸・（Ｓ
）−α−メチルベンジルアミン塩 ６７．０ｙ（０，１７６モル）の（ｄ、１）−６−（ト
リフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン−３−カルボン酸および１１！のエタノ
ールの混合物を加温し、ｆ尋られる溶液（５２℃）を１
００ｒｎｌのエタノール中の２１．４ｙ（０，１７６モ
ル）の（−）−α−メチルベンジルアミンの溶液で処理
する。この溶液を播種し、室温で２４時間静置せしめる
。生成物がフラスコの壁に形成する結晶で分離する。母
液を固体からデカントし、固体を７０ｍｅのエタノール
に懸濁し、濾過し、新しいエタノールで洗い、３４．６
９の無色固体を得る。融点１５６℃（分解）、〔α〕、
＝＋１０．３”（ｃ、１％メタノール）、Ｒｆ　（ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸＝１８：１：１）０．４
０ Ｆ）（ｄ）−６−（）リフルオロメチル）　−１，３゜
４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン−３−カルボン
酸 ５０ｍｅのクロロホルムおよび２５ｒｎｅの水中の２．
５ｏｙ（５ミリモル）の（ｄ）−６−（トリフルオロメ
チル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ
トキシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン−３−カルボン酸・（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ン塩の懸濁液を攪拌し、５．５　ｍｅの規定塩酸で徐々
に処理する。混合物を振とうし、５ｍｅのメタノールで
処理してエマルジョンを破壊する。有Ｉ！！層を分離し
、２５ｍｅの水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、溶媒を回転エハホレータで除去する。ゼラチン
状残渣にエーテルを加え、粒状固体を得、溶媒を除去し
て１．８５２の憧色物質を得る。融点１３８℃（分解）
、［αｌｏ＝＋１６．６°　（ｃ、１％メタノール）。

Ｇ）（ｄ）−６−（トリフルオロメチル）　−１，３゜
４．５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−
４−（４−メトキシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン １４０　ｒｎｅのジクロロメタンおよび７０ｍ（！の水
中の（ｄ）−６−（トリフルオロメチル）−１，３，４
，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）−
２８−１−ベンズアゼピン−２−オン−３−カルボン酸
・（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩（６，１ｙ、０
．０１２２モル）の攪拌懸濁液を、１４−の規定塩酸で
処理し、余分にメタノール（３５゜ｍｅ　）を加え、溶
解を促進する。２つの透明層が１尋られ、これらを分離
し、有機相を３５ｍｅの水で洗い、短時間乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、濾過する。溶液を水浴で冷却し、やさ
しく攪拌し、ジアゾメタンの冷エーテル溶液（５，２ｙ
の１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンお
よび１９ｍｅの水酸化カリウムより７０’ｍｅのエーテ
ル中で調製）で処理する。水浴で１時間攪拌後（黄色の
持続によって過剰のジアゾメタンの存在が認められる）
、酢酸を滴下して過剰ジアゾメタンのほとんどを分解し
、溶媒を蒸発する。無色固体をポンプ乾燥する。収量４
．４５ｙ、融点１３６〜１３８℃（ｓ、１３３℃）、〔
αｌＤ＝　＋　１０．６°（ｃ、１％メタノール）。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）０．２３
゜川に同様にして、６．１ｙの（ｄ）−６−（トリフル
オロメチル）−１，３，４゜５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−
２−オン−３−カルボン酸・（Ｓ）−α−メチルベ、ン
ジルアミン塩をメチルエステルに変換する。

Ｈ）　　（ｄ）−６−（トリフルオロメチル）　−１，
３゜４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（メ
トキシカルボニル）−４−（４−メトキシフエニル）−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン４２０ｍ１’のテ
トラヒドロフラン中の（ｄ）　−６−（トリフルオロメ
チル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキ
シカルボニル）−４−（４−メトキシフエニル）−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−オン（８，３８ｙ、０．０
２１３モル）を、１７゜５ｙ（０，０８７７モル）のカ
リウム・ヘキサメチルジシラジド、次いで１５．４ｍｅ
　（０，０８９８モル）の亜リン酸トリエチル、最後に
無水酸素ガスで２時間処理して、１６．９ｙの黄色油状
物を得る。

この油状物を１７５１ｎｌのヘキサンと共に攪拌し、−
夜冷部し、へキサン液をデカントする。黄色油状物を７
０ｍｅの冷へキサンでデカントにより洗った後、残った
溶媒を蒸発する（最終的に０．２ｍＨｙで）。収量１２
．８５ｙ、（αｌＤ＝＋１２３°（ｃ＋１％メタノール
）。ＴＬＣ：Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）０
．１８゜ Ｉ）（ｄ−シス）−６−（トリフルオロメチル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ＝４−（４
−メトキシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オン １７５ｍｅのピリジン中の（ｄ）−６−（１−リフルオ
ロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−３−（メトキシカルボニル）−４−（４−メト
キシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
（１２，８５ｙ、０．０２１３モル）の攪拌溶液を、１
１．６ｙ（０，０８６７モル）のヨウ化リチウムおよび
１．７５ｍｔ’の水で処理し、２時間加熱還流し、酢酸
エチルおよび水を用いてワークアップして６．８５ｙの
固体を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／へ牛す°ン＝１：１
）によると、シス／トランス比率は約５／１である。７
５ｍｅのエーテルと共にトリチェレート後、−夜冷用す
る。無色固体の重量５．６２ｙ、＆跡曖のトランス異性
体を除去するため、物質を６０１ｎＩ！のアセトニトリ
ルより晶出し、冷室で４時間後に濾過する。収量４．９
ｏｙ、融点２２０〜２２２℃、〔α］Ｄ＝＋１１６゜（
ｃ、　　１％メタノール）。Ｒｆ（酢ｄエチル／ヘキサ
ン＝１：１）０．１９゜ Ｊ）（ｄ−シス）−６−（トリフルオロメチル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシフエニル）−１−［：２−（（メチル）（フ
ェニルメチル）アミノ］エチル〕−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 （ｄ−シス）−６−（トリフルオロメチル）−１、３，
４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メ
トキシフエニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン（６，０ｐ、０．０１７１モル）、２４０−のジクロ
ロメタンおよび２４ｍｅの水の強攪拌混合物を、８．７
ｙ（０，０２７６モル）の粉砕した水酸化バリウム水和
物、２．４ｙのベンジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド、および８．４ｙ（０，０２７２モル）のＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノエチルプロミド・臭酸塩で処理す
る。−夜攪拌後、酢酸エチルおよび水を用いて混合物を
ワークアップして、１１．３ｙの粘稠状物を得る。−夜
装置して過剰の塩基性プロミドを第４級化した後、物質
を、９０ｍｅの酢酸エチルおよび３００　ｍｅの水を含
む６００ｍｅのエーテルと共に振とうし、各層を分離す
る。水性相を、４５ｍｅの酢酸エチルを含む３００＋＋
ｅのエーテルで抽出し、コンバインした有機層を１５０
　ｍｅの水、９０ｒｎｅの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、蒸発する。ポンプ乾燥後、極めて粘稠な
生成物を得る（＠量８．２ｙ）。

上記生成物を３００ｍｅのメタノール中、３．５　ｒｎ
ｌの５Ｎエタノール性塩化水素で処理し、溶媒を蒸発す
る。残渣をエーテル下ですりつぶし、蒸発を繰り返す。

ポンプ乾燥後、無色塩酸塩を得る（霞Ｊ１８．７１’）
。融点９９〜１０２℃（発泡）（Ｓ。

８５℃）、〔α］Ｄ＝＋７５°（ｃ、　１％メタノール
）。

Ｋ）（ｄ−シス）　−１，３，４，５−テトラヒドロ−
３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−１−
（２−（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ
塩酸塩 １４０１ｎｌの酢酸中の（ｄ−シス）−６−（トリフル
オロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−４−（４−メートキシフェニル）−１−（２
−［（メチル）（フェニルメチル）アミノコエチル）−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩（４
，６ｙ、０．００８６モル）の溶液ヲ、３．５ｙの１０
％パラジウム／活性炭で処理し、５０ポンド圧のパール
水素添加器で４時間振とうする。アルゴン下で触媒を戸
去し、酢酸で洗い、０．２　ｍ　Ｈ９の回転エバポレー
タで除去しく最後の痕跡物をトルエンと共に共沸）、固
体を得る。固体をエーテル下ですりつぶし、蒸発を繰返
し、ポンプ乾燥してほぼ無色の固体を得る（重量３．７
４ｙ）。融点２２０℃（分解）　（ｓ、２１８℃）。該
固体の３．６ｙを３５ｍ１’の温メタノール／７０ｍｅ
のエーテルより晶出させて、無色物質を得る（重量２．
９２ｙ）。融点２２４〜２２６℃（分解）、〔α］Ｄ＝
＋８９°（ｃ、１％メタノール）。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２０３　・ＨＣｌ　・０
．５Ｈ２０として〕 計算値：Ｃ５５゜５７．Ｈ５，５５、Ｎ６．１７、Ｃ１
７，８１、Ｆ　１２．８１ 実測値：Ｃ５５，５２、Ｈ５，７１、Ｎ６．１５、Ｃ／
８．０１、Ｆ　１３．０８ 実施例２ （ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３゜４．
５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）−１
−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩の製造ニーＡ）（ｄ−シス）−３−（アセチル
オキシ）−１、３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフエニル）−１−（２−ｆ、（メチル）（フェ
ニルメチル）アミン〕エチル］−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン・モノ塩酸塩 ５０ｍｆｆの無水酢酸中の１．９ｙ（０，００３６モル
）の（ｄ−シス）−６〜（トリフルオロメチル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシフエニル）−１−［２−（（メチル）（フェ
ニルメチル）アミノ〕エチル〕−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン・モノ塩酸塩（実施例１／Ｊ参照）の攪
拌溶液を、１１１〜１２０℃（油浴温）で４．２５時間
加熱する。０．２間Ｈｙの回転エバポレータで大部分の
無水酢酸を除去し、３．５ｙの油状残渣を得る。残渣を
１００ｍｅのエーテル下ですりつぶし、−夜冷却すると
、ゆっくりと固化する。エーテル液をデカントし、物質
ヲ冷エーテルでデカントにより洗う。ポンプ乾燥後、無
色固体を得る（重量１．３５ｙ）。融点６６〜６８℃（
発泡）。

Ｂ）（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１、３，
４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−１−（２−（メチルアミン）エチル］−６−（）リフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
・モノ塩酸塩 ５０ｍｅの酢酸中の〔ｄ−シス）−３−（アセチルオキ
シ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メト
キシフエニル）−１−［２−［（メチル）（フェニルメ
チル）アミノ〕エチル］−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−
２−オン・モノＩｎ酸！（１，０２，０，００１７３モ
ル）の溶液を、０．７５ｙの１０％パラジウム／活性炭
で処理し、５０ボンド圧のパール水素添加器で３．５時
間振とうする。アルゴン下で触媒を戸去し、酢酸で十分
に洗い、０．２ｎＨｙの回転エバポレータで酢酸を除去
する（残った酢酸はトルエンと共沸）。シロップ残渣を
エーテル下ですりつぶし、蒸発を繰返して、一部間形の
ゴム状物を得る。ゴム状物を酢酸エチルに溶かし、約１
ｒｎｌの飽和エーテル性塩化水素で処理してｐＨ２とし
、溶媒を蒸発して脆性残渣を得る。

残渣をエーテル下ですりつぶすと、固体がゆっくりと形
成する。混合物を冷室で３日間貯蔵後、得られる無色固
体をアルゴン下で濾過し、エーテルで洗い、減圧乾燥す
る。重量０．５５ｙ、融点８３〜８６℃（発泡）　（ｓ
、６８℃）、〔α］Ｄ＝＋８１゜（ｃ、１％メタノール
）。

元素分析（ＣＩＨ２５Ｆ３Ｎ２０４・ＨＣ１！・１．５
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５３，７５、Ｈ５，６９、Ｎ５．４５、Ｃ１
６，９０ 実測値：Ｃ５３，４４、Ｈ５，４３、Ｎ５．５５、（／
７．１０ 実施例３ （ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−’Ｃ
２−Ｃメチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロメ
チル）−２）Ｉ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ
塩酸塩の製造ニー ２５ｍｅのクロロホルム中の０．５９　（１，１２ミリ
モル）の（ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
−５３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−
１−（２−（メチルアミン）エチル〕−６−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・
モノ塩酸塩（実施例１参照）の攪拌懸濁液（はとんど全
てが溶解）を氷水で冷却し、６ｍｅ（６，０ミリモル）
の１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタンで注射器を介して
処理し、固体を分離する。冷却浴を取外し、攪拌を続け
、最終的に一夜攪拌する。

混合物を冷却し、４０ｍ１の水中の２ｙの重炭酸ナトリ
ウムの溶液を少量づつ加えて処理する。更にｐＨを約８
とするために、０．５ｙの重炭酸ナトリウムおよび１０
ｒｎｅの水が必要である。０．５時間攪拌後、２５ｍ／
のクロロホルムを加え、各層ヲ分離する。水性相をクロ
ロホルム（２５ｍｅＸ２）で抽出し、コンバインした有
機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、最終０．２　ｍ　
Ｈ？で溶媒を蒸発し、０．３９ｐの非晶質生成物を得る
。

上記生成物を３０ｍ１’のメタノール中、０．２１ｄの
５Ｎエタノール性塩化水素で処理し、溶媒を蒸発する。

残渣をエーテル化ですりつぶし、蒸発を繰返す。ポンプ
乾燥を行ってクリーム状有色固体を得る（重量０．３９
ｙ）。これを同様な後続実験の物質０．３５ｙとコンバ
インし、２０−の温酢酸エチルでトリチュレートし、室
温まで冷却せしめ、５０ｍ／のエーテルを少量づつ加え
て希釈し、−夜冷却して０．６１　ｙのほぼ無色の固体
を得る。融点１５０〜１５３℃（起泡）（Ｓ、１３５℃
）、〔α］＝＋８５°　（ｃ、１％メタノール）。

元素分析（Ｃ２ｏＨ２□Ｆ３Ｎ２０３・ＨＣＩ　−０，
５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５４，６１、Ｈ５，２７、Ｎ６．３７、ＣＩ
！８．０６ 実測値：Ｃ５４，８６、Ｈ５，１７、Ｎ６．１３、Ｃ１
８，１１ 実施例４ （ｄ−シス）−１−（２−アミノエチル）−１゜３、４
．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メト
キシフエニル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−オンの製造：　− Ａ）（ｄ−シス）−１−（２−ジベンジルアミノエチル
）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−
４−（４−メトキシフエニル）−６−１リフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・塩酸塩 （ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−６−トリフ
ルオロメチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（
３，０ｙ、０．００８５モル、実施例１／Ｉ参照）、１
００ｍｅのジクロロメタンおよび１５−の水の強攪拌混
合物を、４．５にＥ（０，０１４モル）の粉砕した水酸
化バリウム水和物、５．２５ｙ（０，０１４モル）のジ
ベンジルアミノエチルプロミド・臭酸塩および１．３ｙ
のベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（相転触媒
）で処理する。

Ｎ−アルキル化は急速で、はぼ２時間で終丁する。

７時間後、攪拌機を止め、°混合物を室温で一夜静置せ
しめる。回転エバポレータで有機溶媒を除去し、次いで
残渣を２００−の酢酸エチルおよび５０　ｍｅの水で処
理する。混合物を振とうし、水性相を捨てる。有機相を
、１）５０Ｗｄ！の水、２）５Ｗｄ！のＩＮ塩酸１５０
−の水の溶液、および３）５０ｍｅの水で抽出する。硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して６．６ｙの
残渣を得る。これを４０ｍｅのメタノールに溶解し、１
．８ｒＩＩｌの５．ＩＮ塩酸／エタノールの溶液で処理
する。この弱酸性溶液を回転エバポレータで濃縮して、
半固体残渣を得る。

この・物質を５０−のエーテルでトリチュレートして、
粒状固体を得る。回転エバポレータで溶媒を除去し、得
られる固体を７０−のエーテルに懸濁し、室温で一夜静
置せしめる。溶媒を固体からデカントし、固体を５０−
の新しいエーテルでトリチュレートし、デカントする。

共留溶媒を除去して、５．７３９の無色物質を得る（融
点１２０〜１２５℃（ｓ、１００℃））。この物質の一
部（２゜３１ｙ）を、１ｏｏ−の酢酸エチルに溶解し、
２５ｍｅの水で抽出（４回）することにより精製する。

回転エバポレータで酢酸エチルを濃縮し、残渣（ワック
ス状固体）を２０ｍｅのメタノールに溶解し、０、７　
ｄの５．ＩＮ塩化水素／エタノールで処理する。

溶媒の蒸発後、無色泡状物質を５０ｍｅのエーテルでト
リチュレートし、冷室で一夜静置せしめる。

エーテルをデカントし、固体を２５−のエーテルでトリ
チュレートし、デカントして２．１３ｙの生成物を得る
。融点９０〜９５℃（発泡）、〔α〕。

＝＋６２．５°（１％メタノール）。Ｒｆ（ジクロロメ
タン／メタノール／酢酸＝１８：１：１）０゜７６゜ 元素分析（Ｃ３４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２０３・ＨＣＩ・０．５
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ６５，８５、Ｈ５，６９、Ｎ４．５１実測値
：Ｃ６５，８８、Ｈ５，９９、Ｎ４．４２Ｂ）（ｄ−シ
ス）−１−（２−アミノエチル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフエ
ニル）　−６−トＩＪフルオロメチルー２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オン１００ｍｔ’（７）酢酸中（７）
１．８９７　（０，００３モル）の（ｄ−シス）−１−
（２−ジベンジルアミノエチル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフエ
ニル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン・塩酸塩の溶液を、２．０ｙの１０％
パラジウム／活性炭触媒の懸濁液で処理し、室温で５０
ｐｓｉ水素のパール装置に６時間設置する。触媒を戸去
し、酢酸で洗い、Ｐ液を回転エバポレータで濃縮して２
．０６ｙの油状残渣を得る。これを１００　ｍｅのエタ
ノールに溶解し、２５ｍ１’のエタノール中の２．０ｙ
の１０％パラジウム／活性炭の懸濁液で処理し、５０　
ｐｓｉ水素のパール装置に６時間設置する。混合物をセ
ライト床で濾過し、エタノールで洗う。ｐ液を蒸発して
半固体残渣を得、これに５０ｍｅのエーテルを加えると
粒状化する。−夜冷却後、固体を濾過し、エーテルで洗
う。微量０゜７６７；’、融点９５〜１００℃（発泡）
。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝８：ｔ：
ｘ）０．２３゜ この物質は溶媒和し、高い塩素価を示すので、遊離塩基
に変換する。物質ｏ、７１ｙ／水１０ｍｅの懸濁液に、
２ｍｅの水中の０．２０ｙの重炭酸カリウムの溶液を少
量づつ加えて処理し、５０ｒｎｅの酢酸エチルおよび２
ｍｅのメタノール（各層の分離のスピードアップのため
）で抽出する。各層を分離し、水性相を５０ｍｅの酢酸
エチルで抽出（２回）する。

有機相をコンバインし、７　ｍｅの水で洗い（２回）、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、溶媒を蒸発して
０．５５ｙの無色非晶質固体を得る。融点不明（焼結点
６０℃）、Ｒｆ　（ジクロロメタン／メタノール／酢酸
＝８　：　１　：　１　）０．２３゜元素分析（Ｃ２０
Ｈ２１Ｆ３Ｎ２０３　・Ｈ２Ｏとして）計算値：　Ｃ５
９，５４、Ｈ５，５０、Ｎ６．９５、Ｆ１４．１３ 実測値：Ｃ５９，８２、）（５，５６、Ｎ６．６・８、
Ｆ１４．１６ なお、前記実施例の手順に従って製造した１本発明の技
術的範囲に属する他の化合物の具体例を以下に列挙する
。

（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−〔２−（
メチルアミノ）エチル］−１．３，４．５−テトラヒド
ロ−４−（４−メトキシフエニル〕−７−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フ
マレー１−（１：１）塩、融点１３５〜１３７℃ （ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフエニル）−３−［［（メチルアミン）カ
ルボニル］オキシ］−１−［２−（メチルアミノ）エチ
ル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オン・フマレート（１：１）塩、融点１
４７〜１４９℃、焼結点１４０℃ （ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−（２−ア
ミノエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフエニル）−６−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・オキサレート
（１：１）塩、融点８３〜８６℃（発泡） （ｄ−シス）−１−（２−アミノエチル）−１゜３、４
．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−オン、融点１１５〜１１８
℃（発泡） 特許出Ｉ願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サ
ンズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、アルキル、アルカノイル、アル
   ケニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
   ルまたは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して水素、アルキル
   、シクロアルキルまたはアリールアルキル、但し、Ｒ＿
   ２とＲ＿３の少なくとも一方は水素、Ｒ＿４およびＲ＿
   ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アル
   コキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ジアリ
   ールアルコキシ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキ
   シ、アルカノイルオキシ、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、フルオロ置換ア ルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）
   アルコキシ、−ＮＯ＿２、−ＮＸ＿３Ｘ＿４、−Ｓ（Ｏ
   ）＿ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）＿ｍアリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、 ｎは２または３、 ｍは０、１または２、 Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれ独立して水素、アルキル
   、アリールもしくはヘテロアリール、またはＸ＿１とＸ
   ＿２はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニル
   、ピペリジニルまたはモルホリニル、Ｘ＿３およびＸ＿
   ４はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカノイル、
   アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＿５はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア
   ミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、および Ｘ＿６はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシで
   あつて、Ｒ＿４が７−アルキル基のとき、Ｒ＿４は環に
   結合する第三級炭素原子を有しなければならない。 なお、上記アリールとはフエニルおよび置換フエニル（
   置換基として１、２または３個のアミノ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバ
   モイルまたはカルボキシル）を指称し、またヘテロアリ
   ールとはピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル
   、チエニルまたはチアゾリルを指称する〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿２が水素およびＲ＿３がアルキルである請求項
   第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が水素である請求項第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がアルキルである請求項第１項記載の化合物
   。 ５、Ｒ＿１がアルカノイルである請求項第１項記載の化
   合物。 ６、Ｒ＿１がアセチルである請求項第５項記載の化合物
   。 ７、Ｒ＿２が水素およびＲ＿３がメチルである請求項第
   ２項記載の化合物。 ８、Ｒ＿４が水素である請求項第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿４がハロゲンである請求項第１項記載の化合物
   。 １０、Ｒ＿４が塩素で、ベンズアゼピン核の７位に位置
   する請求項第１項記載の化合物。 １１、Ｒ＿４がトリフルオロメチルで、ベンズアゼピン
   核の６位に位置する請求項第１項記載の化合物。 １２、Ｒ＿４がトリフルオロメチルで、ベンズアゼピン
   核の７位に位置する請求項第１項記載の化合物。 １３、Ｒ＿５がアルコキシである請求項第１項記載の化
   合物。 １４、Ｒ＿５がメトキシで、それが結合するフエニル環
   の４位に位置する請求項第１項記載の化合物。 １５、ｎが２である請求項第１項記載の化合物。 １６、ｎが３である請求項第１項記載の化合物。 １７、ｄ−シスエナンチオマーである請求項第１項記載
   の化合物。 １８、Ｒ＿１がアルカノイルオキシ、Ｒ＿２が水素、Ｒ
   ＿３がアルキル、Ｒ＿４が６−または７−トリフルオロ
   メチル、Ｒ＿５がアルコキシでそれが結合する環の４位
   に位置し、およびｎが２である請求項第１項記載の化合
   物。 １９、（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３
   ，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル
   ）−１−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−６−（トリ
   フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
   ンである請求項第１項記載の化合物またはその医薬的に
   許容しうる塩。