PT86776B

PT86776B - Processo para a preparacao de acido piperazinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem

Info

Publication number: PT86776B
Application number: PT86776A
Authority: PT
Inventors: Bernhard Aebischer
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1988-02-17
Publication date: 1992-05-29
Also published as: ES2021904A6; IE59098B1; HK142093A; KR960015190B1; PH25512A; MY103206A; IT8847631A0; AU613009B2; FI880744A0; ATA36788A; CA1327799C; NZ223529A; ZA881146B; ES2011319A6; FR2610932A1; DE3804936C2; HUT49361A; GB8803438D0; IL85436A0; DK79688D0

Description

pedido de patente do \eino Unido ns. 2 157 585 descreve ácidos 2-piperazinocarboxílicos substituídos na posiçlo 4, os quais possuem uma actividade sobre o sistema, nervoso central.

Descobriu-se apora que um composto da classe acima citada, que não foi descrito até ao presente, exerce uma actividade particularmente forte sobre o sistema nervoso central, é bem tolerado e tem uma actividade de longa duração.

A presente invenção relaciona-se com ácido /?-(’··)-4-(3~fosfono-2“pr?penil)-2-piperazinoca.-?boxílico de fórmula I ΐ

r.

ν...*

I

.u (I) com os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, co:.. ui:. processo para a Bua preparação, com composições farmacêuticas que contêm tal produto e com a sua utilização como fármaco·

C composto de fórmula I pode-se preparar por dialquilação de um composto de fórmula II,

(II) na qual R significa um grupo alquilo em ou aril-alquilo em

C processo pode levar-se a efeito âe maneira conhecida. Assim, por exemplo, pode-se efectuar a dialquilação por Bililação com posterior liidrólis do éster de sililo resultante. A sililação pode-se realizar, por exemplo, com bromotrimetilBilano num dissolvente orgânico, t'l como diclorometat

no ou clorofórmio, à temperatura ambiente. k hidrólise subsequente pode efectuar-se sob condições suaves.

Quando o símbolo ? representa um grupo aril-alquilo em o arilo é vant ijosamente um grupo fenilo opcionalmente substituído no qual os substituintes adequados incluem os grupos alquilo inferior ou alcóxi inferior.

C composto de fórmula X assim como os seus sais, pode obter-se igualxente svo a forma dos seus hidratos, em particular o monohidrato. Cs hidratos, em particular o monohidrato, fazem também parte da presente invenção.

C composto de fórmula II pode preparar-se de acor do com o esquema de reacção seguinte:

I

1),

2) se^araçío diastereoisómeroB

— 0 composto de fórmula I pode formar sais cmtfónicos e sais de adição de ácidos* -ais sais podem-se pr?parar facilmente por métodos clássicos. Cs sais catiónicos incluem ·· mas sem estar limitados a esses - os .sais de amónio, de sódio, de potássio, de c/lcio, de piperidlnio, lv :.orfolinc ou de pirrolidinio. Cs oa:.s de adição de ácidas inc.lv. m - mos sem estar limitados a essee os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrr.co, silf*rico, metanosulf ónico, benzenosulfónico, p-toluenosulfóníco e trifluoracético.

C hidrato do composto de fórmula I, em es.ee al o monohldrato de tal composta, poscui propriedades fisico-quí) micas particularmente interessantes, e outras propriedades, por exemplo propr.*dates relativas à solubilidade, à facilidade de purifica Sc e à estabilidade. C hidrato pode obter-se por critalização do composto de fórmula Γ a 'O--ir de um meio aquoso, por exemplo tal cor.o se descreve no xemp'o e) mais adiante, por exemplo em água/metanol.

jos xemplce seguintes, as temperaturas estuo indicadas em graus elsius e estão por corrigir, s val.c_es Ζ* também estão por corrigi:?.

''7E‘-',PL0; Ácido wfo;io-2-prcpenil)-2-píperazinooarboxíllco

a) *ster (1R,2$, 5-R)~5-metll-2-metÍletÍl)-ciclohexílico do, ácido (R)-j ,4-bimneailmetil)-2-piperazinocarboxí* lico

A uma solução constituída por '\.jl g de éster etílico do ácido l,4-dibenzil-2-píperazinocarl?xíliCi (preparado ãe acordo com. Jucker e H. Sissi, xelv» Chim· Acta 45, (1962) 23837 e de 45c g de (-)-mentol adiciona -se, a 45° t

g de Ra(dispersão a 55 / - 6C /) e 1 litro de tolueno. A seguir eliminam-se lentamente por destilação 7CG ml do dissolvente os quais se substituem cont inuamente por novas porçães de tolueno (controla-se a reacção por cromatografia 010, com etRlacetato/hexano 1:3). Arrefece-se em seguida a mistura à temperatura ambiente, trata-se com 1,25 litro de XI 2Π aquoso e com 6 litros de éter dietílico e o conjunto agita-se perfeitamente durante 1 hora. 0 precipitado cristalino separa-se por filtração e lava-se com éter dietílico e RC1 C,1R aquoso. Recristaliza-se o produto em bruto em etanol/ J1 0,21 aquoso, com o qual se obtém o cloridrato hidratado do composto do título, F-lJ^ * ⁺ (c ~ 1,2 em C-IClj) o qual se utili- za na seguinte etapa ssm ulterior purificação.

b) íster (IR, 2S, 5R)-5-metil-2-(l-metiletil)ciclohexílico do ácido (R)-2-piperazinocarboxílico

Hidrogenam-se, durante 7 horas à temperatura ambiente e sob pressão normal, 210 g do produto da tapa a) em 2 litros de etanol e 10,5 g de Td/O (a 10 /), em seguida filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida, rata-se o resí duo com .01 otanílico, o precipitado filtra-se e lava-se com etanol/éter dietílico (líl). Recristaliza-se o produto em água/metanol/ace.tato de etilo, para obter o dicloridrato do composto do título, com um ponto de fusão de 225-226°, = ~52,C^O (c = 1,34 em água), frata-se o dicloridrato com éter dietílico/amoníaco aquoso, e a fase orgânica evapora-se até à secara, com o qual se obtém o composto do título com um ponto de usão de 52-52°, ZA_7p° “ -56,7° (c = 1.05 βπ : ·?.1.).

— c) ^ster (IR, 23, 5R.)-5-metil-2-(l*metlletiDciclohexflicp do ácido /T-(2^7--4-(3-dietoxifosf inil-2-propenil )-2-pÍperazinocarboxílico

A uma solução agitada constituída por 11,3 β da base li* vre obtida na '.tap.. b) e 5,9 ml de trietilamina em 90 ml de tetrahidrofurano adicionam-se, a -3C^S, dentro de 30 rinatos, lí,7 g de éster dietílico de ácido 3-broro-propen-2-il-fosíónico (preparado segundo K. ‘1* akano, cashimoto e T. Z.amiya, Chem. Charm. Sull 30 (1982), 111) em 45 ml de tetrahidrofurano. Continua-se a agitar a I mistura a -25² durante 20 horas· Bepois da filtração do precipitado, concentra-se a solução sol pressão reduzida e o xarope resultante cxomatcgrafa-se sobre gel de sílica utilizando diclorometano coe adição de uma mistura 1:19 de amoníaco concentrado aquoso/etanol numa concentração que vai aumentando até alcançar, ao fim de 2 horas, 1G 7.

A fracção, eluída com diclorometano/anoníaco concentrado aquoso/etanol 200:1:19 (rf - 9,35), é isolada e concentrada sob pressão reduzida, com o qual se obtém o composto do tííulo sob a forma de um óleo, 7- ~ -55,9° (e = » 1,3 em :ci 2N)· -or tratamento do produto com etanólico/éter, obtém-se o dicloridrato com um ponto de fusão k de 157-153°, £\ _7?° « -48,2° (c 1,4 er ...1 23)·

d) Ácido /*- (c27~4*(3-dietoxifosfinil-2-p£opsnil’—2-/iperazinocarboxílico

A uma solução agitada de 5,79 g do produto obtido na tape,

c) em 58 ml de C :₂01_o absoluto adiciona-se, a -3<°, durante 30 minutos, 22,8 ml de uma solução de tricloreto de boro em 1,2-dicloroetano Aproximadamente 2,2 ')· V ita-se a mistura da reacção durante uma hora a -25° e em seguida

durante 3 horas e meia a C°. A seguir adicionam-se, a C°, 5C ml de água e neutraliza-se a mistura pela adição de TaCH 2:i aquoso, divide-se entre FgC e C.dgClg· A fase aquosa evapora-s até à secura sob pressão reduzida, e 0 resíduo recolhe-se em CHCl^, filtra-se, s-oca-se ¹ hgSO^) e evapora-se até à secura sob pressão reduzida, obtendo-se assim o composto do título, 0 qual se utiliza na ta·· pa seguinte sem outra purificação.

Uma amostra analítica é purificada por cromatografia -71 (Sucleosil R3-S» J₂C/C:.^: ₃C^:: 3:2), com 0 cual se obtém uma espuma / - -17»0° (c - 1,1 em Ά1 C,5’.')·

36C 7Hz ^-.Ressonância icgnétioa Nuclear (TZ SC, 1”C-°C):

1,24 (61;, t, J - 7,0 7z), 2,25 (17, dxdxd, J « 11,3 x 9,0 x 3,3 7z), 2,35 (1.» dxd, J * 11,3 < 7,6 z), 2,52 -

2,58 (1:, m), 2,77 (17, dxdxd, T = 12,1 x 9,C x 3,3 z),

2,83 (II, dxdxd, J - 11,3 x 3,3 x 1,7 :z), 2,99 (17, dxt, -J « 12,1 x 3,9 iz), 3,10 - 3,15 (2 , m), 3,33 (17, dxd, . =6,6 x 3,3 z), 3,97 (47, dxq, T = 5,6 x 7,0 .z), 5,50 (27, amplo), 5,88 '17, dxdxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 iz),

5,52 (II, dxdxt, T == 22,0 x 17,1 x 5,6 7z).

ácido. £&-( Ί7-4- (3“fosfono-2-proijenil)-2-piperazÍnocarbo xílioo

Uissolveia-se, em 3CC ml de SigClg absoluto, 3,9 £ do composto em bruto obtido na .tapa d), trata-se a solução coe

9,6 ml de bromotrimetilsilano, à temperatura ambiente, e agita-se durante 16 horas. Vapora-se a mistura da reacçSo, 0 resíduo recolhe-se eu Λ,Ο, a^lta-se durante 1 tora e filtra-se. Ajusta-se o p ; da solução a 6 cela adição de Jo>vex 1x4 (forna 07) e coloca-se a mistura em cima Ce uma coluna contendo 7o wx 1x4 (forma acetato). depois de eluição com um gradiente de ácido acético aquoso (C,C5 a C,25 7) e da concentração até à secura sob pressão reduzida, obtém-se uma espuma. cristalizasse tal sepuma em

,0-í e recristaliza-se er. --gwGg ^C. para ^C/CJÍ composto do título sob a forma do monohidrato, com umponto de fusão de 20S° (decomposição), C-^J^ ~ -21,9° obter o (c = 1,1 em .91 2;F). A configuração absoluta deduz-se por uma correlação química com -asparagina e confirma-se por uma análise de estrutura com raios /.

C composto de fórmula I apresenta uma valiosa actividade farmacológica e está, por conseguinte, indicado para ser utilizado como medicamento, por exemplo em terapêutica* :m particular, o composto possui uma actividade infbidora sobre a secreção .a hormona luteinizante (7..) e sobre a secreção da testosterona, como o indica o seguinte ensaio:

Ratazanas machos, adultas, ratazana istar (SIV, Kissley, RPA, com um peso de 2CC a 300 g) recebem por via intraperitoneal o composto do ensaio. Duas horas mais tarde, sacrificam-se os animais por decapitação e recolhem-se aostras de sangue. ' de-se o soro de horr.ona luteinizante (!;’*} que se base a na produção de testosterona por cáulas intersticiais Leydig, dispersas, de ratazanas tratadas por colagenase; tais células são expostas a um soro contendo hormona luteinizante ou a uma hormona Luteinizante padrão de ratazana, hede-se a testosterona num estudo radio-imunológico (125—T-o,Ci8, í’edipro eufen, Suiça), /of* t* dei Pozo, A. Dodestá, A* Cclano, J* Calaf» 1. . arkó, em .iorhythms and Stress in the hysicpatology of Reproduction, Γ» faacheri and _·. fiche11a ( ds), emisphere fullisching go. ’ ashington, 339-328 (1988/7· composto de fórmula I inibe significativamente a secreção da horr.ona luteinizante (. ) e significativaEcnte a secreção da testosterona numa dose de 3»2 mg/kg, administrada por via intraperitoneal. C ácido (+)-4-(3-fosfono-2-propcnil)-2-piperazinocarboxíllco (denominado a seguir OfT-ene), ou seja o racorato correspondente do composto de fórmula I, não

exerce actividade alt*a..a sabre a secrcçãc .'a hor. ona lutei clsante (IP) e inibe eó debilmente a secreção da testosterona.

m ratazanas fêmeas, o composto de fórmula 1 inibe a ovulação espontânea dependente da hormona luteinizante (I) no seguinte ensaie ^f. , ' arkó e lãckiger, euroendocrinology 3 , 220-231 (198027·'

Ratazanas fêmeas, ratazana instar (SIV, .issley, RFA, de 200 a 30C g) com ciclos regulares de 4 dias, recebem por via intra.eritoneal a substância do ensaio durante o pró-estro às 13,00 e às 15, -0 horas, lo òia seguinte, às %£G horas, estando as ratazanas no estro, estas são sacrificadas, examinam-se microscopicamente os ovlductos .? contam-sc os ovos. Considera-se como uma inibição da ovulação SÓ a ausência total de ovos. Administrado por via intraperitoneal em dosagens de 2 x 3,2 mg/kg, (às 13>00 horas, 3,2 mg/kg por via

i.p. e às 15,00 horas 3,2 mg/kg por via i.p.), o composto de fórmula I (ensaiado sob a forma do seu ronohidratc) inibe significativamente a ovulac“o espontânea. Pm condiçães experimentais iguais, o CPP-ene, ao ser administrado em dosagens de 2 x 3,2 mg/kg por via intraperitoneal, inibe muito debilmente a ovulação.

ortanto, o composto de fórmula X ectá indicado para ser utilizado no tratamento de transtornos que têm una etiologia associada com ou modulada pala secreção da hormona luteinizante (LC) ou que têm uma etiologia em que a regulação fisiológica da secreção LC ostá implicada, ror exemplo no tratamento da hipertrofia da próstata, no tratamento do síndroma menopáusico, assim como no tratamento dos carcinomas da mama e da próstata. Para os tratamentos aqui citados, uma dosagem, diária está cor preendida entre aproximadasente 1 e agroxlsadamente 800 mg do composto, administrada convenlentemento em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de desagom unitária contendo, por exemplo, de aproximadamente <*,25 a agre

ximad arreate 4C0 ing do composto, ou então sol a for-a cc libar tação retardada.

G composto ôe fórmula \ aduinictrad por via intravenosa em dosagens euapreeaãiúas e..tre 1 e < cg/^g exerce una actividade- re axante solre os músculos no uúalho eciaclente J, j.escheadorf et al., drch. --.j· 'narm^cul. 266, 467*430 (197Q7· .'este ensaio, o ..«onoMãrato do composto de fórmula ’ causa uma inibição de >C / do t&ius muscular, depois da administração de C,?2 'g/M por via intravenosa, en-

i.uanto que o 'C.T-cne, addListrado intravenosa -enie nu., a 5ose dc c,5 og/xg, i-iil? o tó.-ius rniscular de 47 . ; v com., roto ãu ídr^ula ' é, portuito, aprcxl.· mL·. ente 25 vc:es mais activo que o raco. ato correspondente.

<: composto le fórmula I está i..dic.-/‘o, por conseguinte, para ser utilizado no tratamento de um aumento do tónus muscular, por ?x·ur.plo ao tratamento de espasmos musculares dolorosos atribuíveis .. transtornes estáticos e funcionais da es- hl.» cervical o lombar ii então ...o tr-._:;temento pós-uperatívo e no tratamento de espasticidade, por exemplo devida à múlti...la escL-ros*·, d;- enfertiliadeo da medula espinal, de acidentes cerebrovaucalores, de um trauma cerebral ou de unia parai.s a c reboai.

.Para os citados uses, uma dos..£ox diária indicada stá compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadarxnte duo mg do composto, administrada conveniontemeíite em doses div .didas, 2 a <1 vezes ao dia, sob a forna de dosagem unitária contendo, por exemplo, de aproximai-vente ',25 α aprexisadameate 4-C mg do composto, ou e .tão sob a forma de libertação retardada.

Alé.u disso, o cor.posto de fórmula T reduz danos neorais indu.sidos por isi.uer.ia, assix como sintomas correspondentes no modelo da oclusão 'n artéria rmâíona cerebral (UCA) era rata anas, ao ser administrado cor via subcutânea nu-

eã dos'_we.· de 1 a 37' - particular cor via, limU-oporl·· toaiai numa dosagem úe 2 x 1^· t — — í..· d VC ,j L. C ϋ · -· - Ο», · ÍAjA. <W ίί.ΐΐ» * H

j. Gereb» vlood A-lou \ etabcl. 1, 53-50 (1X1)7, *'-. . anter, f. ?udin, -iroke 17, 1221*123' ;1X áj* fede-se c- tecido enfartado, eci..re ando or «a;'.alísio . X-aro de imagem ^MCX^XXsenvolvido por T.cagix .ieserch ”n.) e.„ 5 secçõ-m:· hurXomtait. com vma espessura de 2C oi: seco _:C^t .A 'ijí )aA> JÍ-tUL, 'tf J^-ÁA ww ÍA ^h .los e /

coloradas e violeta por cresilo. G volume total do cérebro que apresenta ai: fano '.squérlco ê determinado p ção das 5 áreas obtidas a partir das 5 sseçães. farto, que é deVrXnada artéria veXana cerebral depois do ti-at vento core al (a primeira iajecção foi são CA, a sogu.-.da e a ter:· te 1 ..· horas --osteriorea adi

A arem do . ns 5 dias pòstericroo à oclusão da X), fica reduzida em riais ~c 20 0 .< 10 mg/Ag por via ioteraforltone* ;osta imed Xtamento depois da ocl eira ivjecção às S, rorp^etivane/ià oclusão A.

•3 ,u

C co.. posto está indicado, por coarepul t:., para ser utilizado na prcX 1XX e oa t^rv-Mier. de condi rã ?s associadas com = isquemia cerebral·,-. por ooenplo a apoplexia. Para tal fim, rira dodaspen diária indicada está c οχ >r pendida entre a.-roxim adameate 25 c aproKÍ.,a<X v.ze X‘ r.„g dv comporto administrada convenlentemente w. doses divddiàas 2 4 vozes ao dia, sob a forma de vosapOm unitária contendo por exemplo de aproximada:· ente 5 a aproxiraadrxente 4‘X mg do composto, ou então sob a for; a de libertação ret-Tilada» cc.-rposto de fórmula I azvrue, aLL. disso, uma potente ac.ão antugoXsta sei otivm e co.-xtitivu cobro os receptores XGA (ácido .-aXil-'-aspóXieoh ' mst? modo, o monohídrato do covpcsto de ^órrpia T iniba os despolarizações induzidas por ’ ......á na ?xperi*'icie da medula osr.i al X ratazana /\ 1. .errli .g, XuooscXncK 11, 417—12-5 (195517 cor ur valor pL 4e 6,8, o v?>ene cor u ; valor de 5,2· deste modo, o composto de fómila T possui ur»a. .etivbXX 'jksA-odanento 4 vezeo nadar rae o racornato correspondente, ê ácido (^)-3-(2-0Λ.Λν.4^1ρ:;Γ..ζ1ηο-·4-ίΙ)--ρ3?ο^_?ί1->.ίθ8.ν..·ι^?.θ0· (*??)_t gu Seja o conp.;sto destacado ao pedi lo do .'Ό1ο.ο jiilo 2 15? ?25 apresenta u:r valor pA^ e 5.3,

...,a experiência da efiuxão oe sedie in* -urida por .1 jA (ácid.· -cwtjl~'‘--uspártico/ sclre secções do csrrlro à:i ratazana (Luini A», loldber; C. + Gsieàberg V< xoc. Aati,, Acad. lei. -A 78, 32ÍÁ-·3234 ^IjAlp?, o :..o..ohidrato cb coaiposto de fórmula 1 apresenta Uw v,;.lux· pA_? úe A.5 e o „dd-ene um valor pâ_? cl·* 5,2, tendo o cut...posto de fÓrt-ú-a * uma ^tlvidade aproximadamente duas vazes mulor que j r.xrr.uto corraspon· dento. C 1?? tea u_:; valor pA.> de S,C.

A selectividade da acção a.ntago-.lsta do ΑΑ...Ά mostra-se ea que á inactiva, o cosxo que a da -^IC-ene e úo GGA no ensaio <a eXLuxSo de sódio induzida pelo · qulsquaLuto e o cainato, até uma concentração de 1 a, * loco resultado do seu. a^tagmirmo r- tr no recep·· toi A DA (ácido -metil-G-aspártico), o ec .posto de fórmula I está ind eado carr s^r-r utilizado trAta..?.vto da angústia, da esquizofrenia e da depressão cu das perturbações degenerativas do s^:stema nerv^sc central, tais corro as enfermidade de Acuitingtoii, de Axaneimer -ou de ar.inson, .o?., tais fias,’ uma doso diária indicada está ccnrr^eudida entre aproximei n.reãte 25 e aproximadamente CAG mg do composto, administrada conveaie..temente es doses divididas, 2 a 4 veres ao dia, sob a forma de d u;.· agem unitária contando por exerplo ão aproxioaiamente ó a aproximadamente 4«0 r.:g do composto, ou então sol a fornia de libertação retardada.

. omo resultado do seu antapc ir;.r frente ao receptor GAGA, o cor jrsto de fórrula . está indicado, adicionalmente, para ser utilizado rio tratamento do tinito. ..ara este fim, uma dosagem diária indicada está compreendida entre aproxicadamente 25 e aproximadane-.i.· : ' mg do composto, administrada convenientemente em doses dividjdat' 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosagem unitária contendo por exemplo de aproximada-

• saente 6 α uprcximalameatc· 41' r de cou_o.-to. ou íAão sob a lorma de libertação r tardada,

Além disso, 0 conjosto de fórmula 1 aprcsoiita uma actlvi·......sâe a.iticonva.isiva nas co vulsõos ànduiidas por cieo trochoque no rato Λ. v./inyara, ,. Am. Jcarm. ..cesc-a. iclexi d. 38, 2vl (1941) e ;* .-.hamcol. 'xpti. iherap, le6, 319 (1952^7· tal ensaio,. os ratos machos, (o>_ grupos de cada vez 6 anisais) (de 18 a 2..J -.//-1, Sand. -z, ..asileiaj rscebem a substância do ensaio por via i:itra_--eríto;.eal* Ao fíc. cie 1, 2 e 4 ho.....ar, aplica-s-·· aos ratos ,;a obcr.uc a 5/ ra\, c;.. iua

I duração de 2o ms, com e-lsctrodo-s oornoaie lará-dos coe.· um _Ool de electr.litos· ate choque supra-naximal produz convulsões e «tensoras tónicas de todas as extrec ,’daà?<* / inibição da extensão da pata traseira -' '•onsidsrada como uc a ocção protec·. tora· lepois de investi/ar diversos níveis de dose, avalia-se a dose limite, A d s*·- limite, a 1 hora, ou seje a dose necessária para inibir , extensão da jato. trase*ra * <1 ic/’-S adn> ©iuistrada por vir íntruporítoneal para 0 composto de fórmula I (monohidrato) e entre 3 n 1.' mp.,-./ o/d ilsiro/· ; por via Antrap^riton··. al para 0 õdo-en·?, A cbse limito, i/dicada na lite-» rotura para 0 '/?/, é de K- i&, :_t adcinívtrads. por viu L-itraperito sal.

la /abela seruinte, a inibição da extensão das patas troseiras co.iscpalda cor. 0 composto õe íórr-ula 7, ex^rcn sa em coi.-para-se cr... a do racer.at correspondente:

I do inibição do choque? elóctr:. roses co induzido sobre a 0 itensão da patm traieira m:/.i.p i.p. In 2L 4h oaohidrato Ίο

cor posto de fórmula 1		83*	. 67* 33 _w 83* 67*
	_ 3__	............11-0*	1- > X».jv.' cj

TC

de inibição dc choque
electrico induzido	sobre
. oses a ecter-são da pata	trassi-
rs.
ag/ug i.p. Ih 2n	4h
1 2-^;* çq	ΟΓ
rn-·. 1 33 &Ϊ* dr.-ene 3 1C 67*	17 cu
-nsaic de Plsher, produto de cvntrolo vs. u	grupo

de substâncias, * _Λ ’ P< » v,v5

Coro pode depr/ender-se da '.abela, o composto de fórmula I ecerce ata actividade nnt iconvulsiva mais elevada que o racerato correspondente quando são ensaiados contra as convulsões induzidas por choque eléctrico e:: retos.

•i composto de fórr.ula I inibe, alfe disso, as convulsões induzidas pelo ácido «-metil*,-aspártico Cl Rd) no rato. :’este ensaio, efeectuado cor:: grupos do ca .a vez 5 ratos fâneas (de 18 a 26 g, CR-1, iandos# ''-asiloia), os animais são tratados previdente com a substância do ensaio administrada por via intraper1toneal. 3C minutos raio tarde, excitasse os animais injectando-lhes por via subcutânea 4ΑΓ mg/kg de RRA na região cervical, depois do que so observar: os ratos durante 30 minutos. Reg' stam-sr as latências para a revelação fios pri1 melros sinais de convulsões, para as primeira convulsões tônicas e para a ocorrência da morte. * avo Ilação de quaisquer diferenças efectua-se por meio do ensaio ^r de Pann-Áitnoy SLegel, Pon-parametric itatisties, Rcbrnv-''ill, Ne» Rork «·· 1956?· A dose licite é a dose infira t qual ocorre uma inibição significativa dos sintomas de convulsão. A dose limite para o composto de fórmula X (o,.nniado sob a forma do seu mo nohldrato) é aproximadamente de 5 mg/ag, adxdnistraój por via intraperitoneal. C C?? administrado por via intraperitoneal numa dose de 10 mg/kg.

Craças à sus activid de anticonvulsiva, o composto de fórmula I está indicado para ser utilizado no tratamento da epilepsia, 'ara ste fim, uma dosagem diária indicada está compreendida entre aproximadamente 25 e aproximadamente 800 mg do composto, administrada convenieatemente ei: doses divididas, 2 a 4 vezes no dia, sob a forma de dosagem unitária contend , por exemplo, de aproximadamente 6 a aproximadamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação retardada.

c composto de fórmula apresenta, ulterior ente.

in vitro, uma actividade analgésica na medula espinal dorsal (costas e rabo) isolada na ratazana, utilizando capsaicina tas de despolarização na raiz ventral /Γ. anpisava et al., furopean J. Phaimacol· 1C1, 1444231-239 Í1D8417* fu^a concentração de 10 , o r.onchidrato do composto de fórmula T reduz em 75-30 / o estímulo químico.

composto de fórmula I está indicado, portanto, para ser utilizado para supri, ir a dor. Para este fim, usa dosagem diária indicada está compreendida entre aproximadamente 25 e aproxlradamente c-CC mg do composto, administrada convonientene.nte em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosa.-er. unitária contendo por exemplo de aproxlradamente 6 a aproxi-.adamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação r tardada.

Além disso, o composto de fórmula- Γ, assic como o racemato correspondente, não exercer- nenhuns -feit-s sobre a pressão eangu.'nea, nem sobre o ritmo cardíaca no rato anestesiado, numa dose de até 10 ir^/kg por via intravenosa, nas experiências da toxicidade piloto com cães, levadas a efeito durante mais de 4 semanas cor doses de 3 mg/2^, dia, administradas por via intravenosa, o composto de fórr.-ula T é bem tolerado .

::οπο o demonstram os ros liados dos ensaios acima descritos, a alta actividade inibidora da seercçáo da hormona luteinizante (LI), o marcado aumento (..' 5 vezes superior) da actividade relaxante dos músculos, assim como a actividade antagonista do .A duas a quatro vezes superior do composto de fórmula I - em comparação com o racemato correspondente * não estú acompanhada por um aumente similar nos efeitos laterais, por exemplo nos efeitos cardiovasculares.

C composto de fórmula I pode administrar-se como tal ou então sob a forma dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. lais sais exibem a mesma order. do actividade que o composto de fórmula .

A present' invenção oferece, além disso, composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula I ou um sal do mesmo farmaoeuticamente aceitável, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

C composto de fórmula I pode administrar-se em qualquer das vias clássicas, em particular por via cnteral, de preferência oral ou parenteral. Iode-se administrar o composto de fórmula ^w' tal e qual ou então em associação com os veículos farraceuticamente aceitáveis, ior exemplo, para administração por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos ou de cápsulas, o composto de fórmula I pode misturar-se com os excipientes usuais, farmaccuticumente aceitáveis, por exemplo com diluentes inertes, tais como a la tose, o manitol, o sulfato de cálcio, a celulose micro-cristalina; com agentes desintegrantes, por exemplo o amido, a carboximetilcelulose de sódio, o carbcximetilamido de sódio, o ácido algínico, o crospovidone; agentes aglutinantes, tais como os de· rivados de celulose (mrtilcelulose, hidroxinetilcelulose, hi~ droxipropilretilcelulose, o povidone, a gelatina; agentes lu19 brlficantes, por exemplo dióxidc- de silício, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio; óleos hidropeiados, tais como o óleo de rícino, e agentes edulcoruntes. Gs com .Tímidos podem estar ,-or revestir ou serem revestidos de acordo coe técnicas conhecidas, a fi* de retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal e_; por conseguinte, proporcionar uma acção retardada durante um longo período de ter. po. Para a administração por via parsnteral, os compostos estão de preferência sob a forma de una solução estéril, aquosa, i .j ctável. Tais soluções aquosas terão de ser adequadamente tamponadas, se necessário, e voltas isotónicas cor suficiente solução de cloreto de sódio. Ce necessário, pode adicionar-se um agente de preservação, tal como álcool bensílico.

As composições farmacêuticas podem preparar-se de acordo com téc.dcas convencionais.

Para o fabrico de comprimidos, pode-se misturar o composto de fórmula I com lactose e granulá-lo com água, com al inato de sódio a C,5 ou com uma solução a 5 ^c/ de hidroxi propilmetilcelulose. ..oeprimese o granulado anidro em comprimidos em presença de aproximadamente 2G í' úe amido de milho e de 1 de estearato de magnésio. ..'roc Jendo deste modo, obtêm-se, por exemplo» comprimido:.- tendo a seguinte composição:

Ingredientes

Composto de fórmula I, r.oaohidrato lactose

Acido de milho idroxipropilcetílcelul.so

Petearato de magnésio

Dióxido de silício >omprimidos

Peso (mg)

4C

1C

2CC _ lais comprimidos, providos de uma ranhura para facilitar a divisão, poder, administrar-se por via oral numa dosagem entre meio comprimido e um comprimido, duas a quatro vezes ao dia.

As cápsulas poder, conter a substância activa por si só ou em associação cor: um excipiente inerte, sólido, por exemplo tal como descrito anteriormente.

As cápsulas contendo os ingredientes seguintes, podem preparar-se por técnicas convencionais e são administradas a uma dose de uma cápsula, duas a quatro vezes ao dia,

I

Ingredientes .... Ápsula desp......(mg)

Composto de fórmula I, monohidrvto 10 ' xcipiente sólido, i.erte (amido de rilho, lactose, aerosil, estearato de magnésio) 290

De uma maneira semelhante, poder-se preparar comprimidos e cápsulas contendo 25 θ 10C rg do composto de fórmula I*

A solução injeetável seguinte f.rmula-se com a | substância activa nas quantidades acima indicadas, procedendo por técnicas convencionais. A solução injectável é adequada para administração uma só vez ao dia.

Solução injectável, estéril

Ingredientes	Peso (mg/ml)
Composto de fórmula monohidrato	25
Cloreto de sódio	7,0
Pihldrogen-fosfato de potássio	3,53
idrogen-fosfato dissódico	5,68
Álcool benzilico	9,C
Agua para injecções	q.s. a 1 ml

As soluções podem-se filtrar através de us filtre estéril de C,2 e introduzir-se em ampolas acéptícos. Caseiam-se as ampolas com dioxide de carbono.

A presente invenção oferece, além disse, o composto de fórmula I ou um sal do '.esmo farmaceuticamente aceitável para utilização co;.o fármaco» por exemplo para o uso nc tratamento de perturbações associadas cor a secreção da hormona luteinizante no tratamento do tóius muscular aumentado; no tratamento de condições associadas com a isquemia cerebral; no tratamento da angústia, da esquizofrenia, da de. reit são, ou de perturbações degenerativas do sistema nervoso central; no tratamento do tinito; no tratamento da epilepsia cu para suprimir a der.

A invenção proporciona, portanto, um método para o tratamento de perturbações associadas cot a secreção da hor,ona luteinizante (1 ); o tratamento do tÓnus muscular aumentado; o tratamento de condições associadas cor:· a isquemia cerebral; o tratamento da angústia, da esquizofrenia, da depressão ou de perturbações degenerativas do sist ma nervoso central; o tratamento do tinito; o tratamento da epilepsia ou para a supressão da dor rm ser humano, método que compreende a administração do composto õe fórmula I ou de um sal do mes2.2 mo farmacêutica:.·ente aceitável, numa concentração torvnuticamente eficaz, a um paciente que necessite tal tratamento,

A presente invenção oferece ulteriormente o composto de fórmula I ou um sal do nnsrrx farmaceuticamente aceitável para uso no fabrico de uma composição farmacêutica para ser utilizada no tratamento d* perturbações associadas com a secreção LH, do tónus muscular aumentado, de condições associadas com a isquemia cerebral, da angústia, da esquizofrenia, da depressão, de perturbações degenerativas do sistema nervoso central, do tinito ou da epilepsia, ou para a supressão da dor·

A invenção compreende igual^ente ue processo de preparação de uma composição farmacêutica, processo de acordo com o qual se mistura entre C,1 e 99,9 í do composto de fór mula I ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável cor. um veículo ou diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Claims

processo para a preparação de ácido /n-( 27··

1·<·

-4-(3-fosfono-2-propenil)-2-piperazinocarboxílico de fórmula

I (I) οα um sal do mesmo, utilizável no tratamento de perturbações associadas co. a secreção da hormona luteinizante (L .), do tónus muscular aumentado, de condições associadas com isquemia cerebral, da angús tia, da esquizofrenia, da depressão, de transtornos degenerativos do sistema nervoso centi ..x, do «tinnitus» ou da epilepsia, ou na supressão da dor, caracterizado pelo facto de se desalquilar um composto de fórmula IE na qual R significa um grupo alquilo em em o» composto.

opcionalmente, sc ^'1-4 ^{oa &r}í formar um sal desse
2~. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o ácido sob j forna do seu ..onohiilrato ou sob a forma de um sal de tal composto.
3-. - Processo para a preparação de um composto de acordo cor. a reivindicação 1 ou 2, caracterizado polo facdo de se obter o ácido sob a forma do :onohldratc ou de um sal farmaceuticamente aceitável desse composto apropriado para sei utilizado como fármaco.
4-·. - Processo para a preparação d-3 uca composição farmacêutica, caracterizado polo facto de co. -preender mis· turar-se um composto coco reivindicado nas reivindicações 1 ou 2 ou um seu sal furmacoutica; :e 'te aceitável co..: um veículo ou díluente adequado aceitável do ponto de vista farmacêutico..
5X - ^rocesse para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula I sob a forma livre ou, quando apropriado, scb a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de se misturarem entre 0,1 / e 99,9 ' em peso desse composto com um veículo ou um diluente farmacêutico acoitável.
6». - Método para tratar perturbações em seres humanos ase .ciadas co.:. a secreção de L , o tõnus muscular aumentado, condições associadas cor.; a isquemia cerebral, a angústia, a esquizofrenia, a depressão, perturbações degenerativas do sistema nervoso central, do «tinito” ou da epilepsia ou para suprimir a dor, no tratamento no transtornos associados com a secreção da hormona luueinizante (I:) ou do tonas muscular aumentado, caracterizado peio facto de se administrar a esses seres humanos uma composição farmacêutica que contém o composto de fórmula I preparado de acordo cor. a reivindicação 1 e que e de preferência, empregue numa das seguintes dosagens diárias:

a) para se obter um efeit: de tratamento do tónus muscular aumentado, entre cerca de 1 e cerca de SCC mg de substância activa, eonvenientemente administrado em 2 a 4 doses individuais por dia,, cada uma com cerca de G,25 mg a cerca de 4CC mg de substância activa, ou sob uma forna de acção retardada;

b) para se obter um efeito protcctor e terapêutico de condi25 çães associadas con isquemia cerebral, u... efeito tratamento da angdstia, da esquizofrenia, da depressão, dos transtornos degenerativos do sistema nervoso central, do tinnitus”, da epilepsia ou na supressão da dor, entra cerca de 25 mg a cerca de 8CC mg de substância activa, convenientemente administramos em í a 4 doses individuais por dia, cada uma com cerca de 5 mg a cerca de 4CC de substância activa, ou sob uma forma de acção retardada#