PT86255B - Processo para a preparacao de derivados de azol - Google Patents
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Description
iguais ou diferentes e representam, cada pm, arilo, ou heteroarilo não substituído ou monossubstituído •u pelissabstituído,
-·ί· iw - representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, não subs-^Ltuído ou monossubstituído ou polissubstituído; ou plelealqu|lo, arilo ou heteroarilo condensado com um anel de benzeno; au alcoxi, e ; “1·; : 'ΐΕ·
X representa CH ou N, de tal meaeira que, quando representa metilo e R^ e Rg representkm fenilo, pelo menos um dos referidos radicais fenilo ser substituído, na forma livre ou na forma de um sal ,de? adição de ácido, caracterizado por se acilar um composto líe fórmula II 'L
para o uso inibidoras
©s compostos da presente invenção são indicados como agentes farmacêuticos em da aromatase.
a preparação de novos derivados de azol, macêuticas que os contêm e ao seu uso.
presente invenção refere-se a particular como um processo para a composições far
Sais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de azol da . fórmula I em de que
Rg sao iguais ou diferentes e representam cada um, arilo Ou heteroarilo não substituído, ou monossubstituído eu polissubstituído, representa alquilo, cicloalquilo,. arilo ou heteroarilo não pubstituído, ou monossubstituído ou polissubstituído; pu cicloalquilo, arilo ou heteroarilo condensado com um anel de benzeno; ou alcoxi, e representa CH ou N, tal maneira que, quando R^ representa metilo e R-^ e R2 .ir
- 3 fenilo, pelo menos um dos referidos radicais ser substituído.
represen fenilo d<
e
a 1 fenilo ou naftilo, em especial fenilo, como hetees contêm, de preferência, 5 ou 6 átomos no anel * , . _ · 1 1 rt I fórmula acima Rp Rg e R^ representam arilo, em particul roarilo e como heieroátomos um ou mais átomos de enxofre ou azoto. 0 heteroa^ilo não condensado é e.g. tienilo ou piridilo. Exemplos <e radicais condensados são o indolilo (e.g. indol-2-ilo ou,indol-3-ilo).
0s substituintes apropriados em Rj e Rg são em particular átomos de halogêneo tais como cloro, bromo, iodo ou flúor, em-especial flúor ou cloro. Prefere-se a monossubstituição, βφ especial na posição p quando Rj e Rg são fenilo.
substituintes nos grupos arilo ou heteroarilo cemo Rj si|o e.g. halogêneo, nitro ou ciano, ou alquilo injLferior» ajcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inA.ferior, ajquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior <ί·Οβ alcoxi3-inferior» sendo cada um opcionalmente substituído por halogêneo ou fenilo; ou fenilo ou fenóxi opcionalmente sit bstituídc. Exemplos particulares desses substituintes são o ' alquilo e» ®1“®4* em especial metilo, halogêneo ou fenilo.
@s substituintes preferidos em R^ são átomos de haIcgéneo, e.g· flúor, ou cloro ou ciano.
μ como cicloalquilo condensado com benzeno tem, de
Hpreferêncja, 5 a 7 átomos de carbono e é não substituído, ‘e.g. indááilo, em especial indan-2-ilo.
Jij como alquilo tem, de preferência, 1 a 4 átomos 'Ae carbono e pode ser substituído por ciano, alcoxi, benzi·' .. r* lóxi ou põliêter (e.g. alcoxi-(mono-, di- ou tri-etilenóxi).
como alcoxi tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono.
A, / *5;
fé'4 )·
-As partes alquilo inferior que aparecem como substi tuintes ou contidas em substituintes têm, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono. As partes alcenilo inferior ou alcinilo inferior têm, de preferência, 2 a 4 átomos de carbono > São preferidas as significações seguintes para os símbolos da fórmula I, tanto sozinhas, como em combinação:
R^ e Rg sã° p-F-fenilo em especial p-Cl-fenilo.
X é CH.
R^ tem as significações preferidas acima refèridas eendogem especial p-F-fenilo p-Cl-fenilo ou p-CN-fenilo.
Um grupo particular de compostos de fórmula I tem R^, Rg e X conforme se definiu acima e como alquilo, arilo ou heteroarilo não substituído, ou monossubstituído ou polissubstituído.
Os compostos de fórmula I podem encontrar-se presentes na forma livre ou na forma de sais de adição de ácidos.
Os compostos de fórmula I na forma livre ou na forms de sal de adição de ácido podem ser obtidos, de acordo com a presente invenção, acilando-se um composto da fórmula II
R-j-C-CHg-NHg r2 em que Rp Rg e X são tal como se definiu acima e recuperando-se o composto assim obtido na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido.
â. acilação é, de preferência, realizada usando um ácido cartoxílico R^COOH ou um seu derivado reactivo, de
- 5 ι·®
pode da no dissolvente que seja inerte nas condições reacmaneira convencional.
O processo de acordo com a presente invenção ser realizado por exemplo, fazendo reagir um composto fórmula jl com um halogeneto de ácido correspondente, seio de cionais,‘por exemplo, no seio de uma base orgânica ou inorgânica, que funciona simultaneamente como agente de ligação de áçido, tal como piridina, adicionando opcionalmente um acel|rador de acilação, tal como 4-dimetilaminopiridina. Paya a acilação, pode também fazer-se reagir um composto da.fórmula II com um éster activo e.g. do ácido R^COOH. A reacção pode ser efectuada, por exemplo, com um piridil-í -tiol-éster no selo de um dissolvente que seja iner te nas Condições reaccionais, e.g. numa amida do ácido di-alquilo: lnferior-carboxílico tal como dimetilformamida, à temperatura ambiente. Além disso, o composto de fórmula 11 pode fazer-se reagir com R^COOH na presença de N-hidróxibenzotriazol e diciclohexilcarbodiimida.
produto final pode ser isolado da mistura reacÍK z cional por meio de métodos conhecidos e purificado se desejar.
. Os produtos de partida de fórmula II são parcialmente novos e podem ser obtidos, por exemplo, de acordo oom o esquema reaccional seguinte:
Ηχ-Οβ-ΟΗ, + NHjOH.HCl > R-j-C-CH^ + 2 R2MgHal---->
Η
Os restantes produtos de partida, bem como os agen tes acilantes são conhecidos ou podem ser preparados de nos exemplos.
seguintes que ilustram a invenção mais limitam de forma alguma o seu âmbito, são dadas em graus celsiua e não estão forma análoga a métodos conhecidos, ou resp. de forma análogi
608 métodps descritos
Nos exemplos completaaènte mas não todas as temperaturas corrigida».
j Exemplo 11 2,2-1al8-(4-clorofenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-l®S|ffI - ' LíJ||'-Í4-clorobenzoilamino)etano
Adicionam-se em porções 0,34 ml de cloreto de 4-clorobenêoilo enquanto se arrefece com gelo, a 670 mg de
2,2-'bÍB-Ç|-clorofenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-l-aminoetano em 4 ml de plridina seca. Agita-se a mistura durante 4 horas
Ll.
βπ;
llíj8'luri.'Sri^8mtMfcStMfc - «ΗΒΗΗ^^ΜΒΗ^^ΗΜ|^ΜΗ^^ΜΗΗϋΗΒ|^^ΗΒΗΒ^^Β^^Η|ΗΗ||Η|||^Η^^ΗΗ||^^Β^^Η^|Η^^^^^^^^^· |fe t )L
cloreto de amónio a 20%. Depois da separação das fases, extrai-se a.fase aquosa com éter, lavam-se as fases orgânicas Ί„ combinada^ com uma. solução de cloreto de sodio saturada, seCftB-ee eo>re sulfato de magnésio e concentram-se por evapora ção. CronMLtografa-se o resíduo oleoso sobre gel de sílica (0,040 a 0,063 mm) com éter de petróleo a 60-80° e éter dietílioo/étdr de petróleo (3/2). 0 óleo castanho assim obtido e caracterizado pelo espectro de RNM.
<*e ^(CDClp: 2,36 (2H, s, largo, -CH2); 7,20-7,55
- (8H, m, sqromat.).
2,2-bis-(4-clorofenll)-2-lH-imidazol-l-il)-l- iquecem-se a 95° (fusão), durante 20 horas, 3,96 g ' de 2,2 -di-(4-clorofenil)aziridina com 5,1 g de imidazol. 0 “ ' ’;o fundido e retirado com acetato de etilo/agua e a
. faSe HgO | extraída algumas vezes com acetato de etilo. Lavam-se as. fases orgânicas com uma solução de ácido tartári'eo a 0, e uma solução de cloreto de sódio saturada, seeam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se por evaporação. O Resíduo, que tal como o produto desejado também contém o |sómero posicionai l,l-bis-(4-clorofenil)-2-(lH/ -lnidasol^l-il)-l-aminoetano, é separado sobre gel de sílíca (θ,4θ-θ, 063 mm) com diclorometano/metanol/éter de pe
. Obtém-se um óleo viscoso amarelo-castanho.
-MCCDCip: 1,40 (2H, largo, -NH2), 3,90 (2H, s, ' -Cfig); β,^-7,5 (6H, m, aromat., imidazol); 7,68 (1H, imida; »ol).
ps materiais de partida seguintes podem ser obtidos de forma análoga:
2,2-bis-fenil-2(lH-imidazol-l-il)-l-aniinoetano (para o siemplo 2). Obtido como um óleo viscoso amarelado.
2,2-bis-(4-clorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-1-aminoetano (para o Exemplo 3)· Obtido como um óleo viscoso amaçelo-castanho.
MM de XH (COClj): 1,75 (2H, s, largo, -Mj), 3,93 (2H, ·, -CHjJí 6, 9-7,5 (8H, m, aromat.); 7,88 (1H, s, triazol); 8,10 (1H, b, triazol).
Os compostos de fórmula I seguintes podem ser obti dos de forma análoga ao Exemplo 1, a partir do material de partida apropriado.
ο rH
p.f
Çs compostos da fórmula I exibem actividade far-
macológiop sendo, por isso, indicados para serem usados como agentes farmacêuticos.
tm particular, os compostos revelam actividade de inibição £a aromatase nos testes seguintes.
1* Inibição da aromatase in vitro gão usados microsomas da placenta humana como fonte
de enzima; Para preparar estes microsomas retira-se toda a ,IIK:r::: ............. - , ΛΛ.
placenta humana, sob arrefecimento, para o laboratório directament|, depois de se retirar remove-se o sangue em extjg:· Jl · ; :
cesso com. enxaguamento intensivo com sacarose 0,25 M, depois % porta-se a placenta em secções e homogeniza-se imediatamente . enquanto frrefece (1 g de orgão +1,5 g de KC1/tampão tris, pH 7»4í agitador ultraturrax 3 x 10 s/O°C). Depois da sedi; mentação ías células parcialmente esmagadas dos núcleos das ^•'células |os mitocondrias a 200, 7000 e 11000 g, durante 10 - minutos cp-da é obtida a reacção de microsomas por centrifuK-gação do Sobrenadante pós-mitocondríaco a 105,000 g/60 min.
pelete que é lavado uma vez é então suspenso em KC1 isotonico/taàpão tris para uma concentração Cyt P-450 de 0,5-
â determinação da actividade de aromatase é feita ' por um td^te modificado conhecido (Thompson E.A., Siiteri
LI h. , , . „11....., .
medida da'actividade enzimática. Os compostos que inibem de forma sig&ificativa a aromatase nestas condições de ensaio ião então, testados numa larga gama de concentrações para
Administrou-se a ratos fêmea, com ciclos regulares, a substância do teste, às 16,00 h no dia anterior à ovulação e às 11,00 h no dia da ovulação. A ovulação é determinada contando os óvulos num esfregaço vaginal.
3.1nfluência sobre a aromatase do ovário e produção in vivo os fêmea adultos são pré-tratados durante 12 dias com 25 IU/dia s.c. de PMSG (gonadotrofina de soro de éigaA grávida), no 13e. dia a substância do teste é administrada por. via oral, numa concentração de 0,032 a 10 mg/kg.
L.Os ratos fão então mortos 8, 24 e 48 horas mais tarde sendo l·. removido $ sangue e os ovários. Preparam-se microsomas de um ovário respectivo por animal e determina-se a actividade pm.»; . . : jpi f’ de aromatase, tal como se descreveu acima. Extrai-se o estradiel do segundo ovário e quantifica-se por RIA; de forma semelhante extrai-se o estradiol do sangue.
A substância do teste é administrada uma vez ao dia durante T dias, a ratos fêmea novos, com 23 dias de idade. Ho 4®. ao 7®. dia é adicionalmente injectado s.e. propionato <e teetosterona. No 8®. dia matam-se os animais, recolhe-se o sangue è removem-se os úteros, limpam-se e pesam-se. As ' administrações de testosterona causaram um aumento considerável do peso do útero, provocado pela mudança da testoste- 13 -
Ê* rona pela aromatase em estradiol. Assim, a inibição de me¥5-* B X trauxe (hipertrofia do útero) por uma substância do teste é uma medida exacta da inibição da produção de estrogene por aromatase durante o tratamento de sete dias.
5. Efeitos crónicos gene em ratos por meio de uma administração oral de 7,12-dimetirbenz(a)antrazeno (DMBA). 0 tratamento com a substância do teste é iniciado logo que os tumores tenham atinsíntese de estrogenes em mamíferos.
bloqueio desta enzima por inibidores específicos pode efectuar uma diminuição drástica do nível normal de esteroides. Dina tal redução química não evasiva no nível dos esteroidee, em contraste com a remoção cirúrgica dos orgãos gue produzem as hormonas (próstata, ovário, glândulas supra-renaie, parece ser uma alternativa desejável e um suplemento para o tratamento de tumores dependentes de esteroides, e.g· da próstata, sindroma policístico do ovário, £· | carcinoma da mama, ovários, endométrio bem como do sindroma L de Cushing.
para o uso como inibidores específicos da síntese de este£ roides, para o tratamento de tumores tais como os referidos
gama de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de um composto de fórmula I convenientemente administrado, por exemplo, em doees divididas até 4 vezes ao dia.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados per qualquer via convencional, em particular por via entérica, de preferência por via oral, e.g. na forma de comprimi doa ou cápsulas, ou por via parentérica, e.g. na forma de Soluções injectáveis ou suspensões.
Claims (1)
- gama de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de um composto de fórmula I convenientemente administrado, por exemplo, em doees divididas até 4 vezes ao dia.Os compostos de fórmula I podem ser administrados per qualquer via convencional, em particular por via entérica, de preferência por via oral, e.g. na forma de comprimi doa ou cápsulas, ou por via parentérica, e.g. na forma de Soluções injectáveis ou suspensões.Os compostos de fórmula I podem ser administrados na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Esses sais podem ser preparados de maneira convencional e exibem a mesma ordem de actividade que as bases livres. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com, pelo menos, um agente veicular ou diluente farmacêutico. Essas composições podem ser preparadas de maneira convencional. As fôrmas de unidade de dosagem compreendem, por exemplo, de oerca de 2,5 mg a cerca de 50 mg de um composto de fórmula I na forma de base livre ou na forma de sal de adi: ção de ácfdo farmaceuticamente aceitável.A presente invenção refere-se também a compostos de fórmula I na forma livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para o uso como substâncias farmacêuticas, em particular, como inibidores da aromatase e ao uso dos compostos de fórmula I na forma livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para a inibição da aromatass.1®. - Processo para a preparação de derivados de asei da fórmula I [ um, arilo ou heteroarilo não substituído, ou monossubstituí[do, ou pólissubstituído,F” ' ·$ |; Rj representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroariloI não substituído, ou monossubstituído ou pólissubstituído;i ou cicloalquilo, arilo ou heteroarilo condensado com um anelI benzenb; ou alcoxi, e X representa CH ou N, fenilo, pélo menos um dos referidos fenilos deve ser substituído, na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido, cfiúractérizado pelo facto de se acilar um composto de fórmula IX rar o composto assim obtido na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido.racterizsMo pelo facto de a acilação se efectuar com um com-j] - 16 posto de fórmula R^COOH ou com um seu derivado reactivo.38. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula I, tal como se definiu na reivindicação 1, na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido fari maceuticamente aceitável para o uso como agente farmacêutico com um diluente ou agente veicular farmaceuticamente aceitável.48. - Método para o tratamento de tumores, caracterizado pelo facto de se administrar ao paciente necessitado desse tratamento uma composição inibidora de aromatase, contendo um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, numa dose diária de preferência compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg, convenientemente administrada em doses divididas até 4 vezes ao dia.Lisboa, 2 de Dezembro de 1987AmísHco tkj Silva fí?j‘va!ho Agonie Olmal de l’>op:;cd»d« Indulliitl Rua Castilho, 201-3.» Esq. Telef. 651336 -1000 LISBQA
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