PT86018B - Processo para a preparacao de acidos alfa-amino-alfa-(alquilfenil)-alquil-etanoicos ou seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção tem por objecto ácidos o<-amino-c<-(5-alquilfenil)alquil-etanoicos, esteres ou amidas dos mesmos, era que o radical 5-alquilo contem, um grupo ácido oxc fósforo ou um éster do mesmo, estando o fósforo âirectamente ligado ao radical alquilo, sais de tais ácidos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas c:ue contêm os citados produtos e a sua utilização como .;U í fármacos.

Deve apreciar-se que os compostos da invenção opci nalmente podem estar substituí tos. 0 grupo fenilo em particular rode estar ulteriormente substituído. Como substituinno ciclo fenílico entr-am em c G ΐίο 1 -Gc-n.,* cxO O o G· G G S.3· Ο$ ί fenilo ou fenilo substituído por exemplo por halogéneo, cK-amino pode conter ultes alquilo ou por fenilo. C grupo teriormente substituintes.

por dum aspecto preferido, na-se com compostos de fórmula Σ

na qual um do outro, 1 ou 2, ^K1 h₂ carboxi, alcoxi-carbonilo, bensoilal)carbonilo, fenil-alceniloxi(0_? carbonilo , monoalquil(C^g) carbamoílo ou dialçuil( significa hidrogénio ou alquilo-(C-^_^_o), significa hidrogénio, alquilo-(0_Ί__1ο) , alquil carbonilo, alcenil(C.-_;_2p)carb0iÀlo, alcadienil(O_{n oc}) carbonilo, alcatrienil (0-, )carbonilo, alcatetraeO h_n2

I

<··->

^1-12 z' significa hidrogénio, halogér _p) í alcoxi- ? ferilo, fenilalcuilo-ÍCn ±—o halogéneo, por amino, droxi ou por ); a- grumo por alquilop or s.l quil- (0 p ) fenilo, í

significa

a), c), c) ou d) em que ^E6 significa ^e7 sixnifica al qui 1 o- (^:J -, _f-) , x—O ou •/'O'.'¹ do ção os quais têm um grupo carboxi livre oxo-fósforo livre, mais particulamerte invenou um grupo ácido sais de metais alcaΊ*· -η

alcalino-terroso magnésio, e s nónio que aminas orgânicas. £or outro 1; átomo âe azoto básico, os co: de ácidos c os ácidos clorídrico

OU ri o

M-M.· de

Ul linos ou potássio amoníaco tá presente ção podem formar sais de adição nicos ou orgânicos, p drico ou maleíco.

invenção carbono coi apreciar-se, os compost ouiraliõade sobre o áto:

tendo o grupo ©<-amino e, por conseguinte, as formas racémicas e opticamente activas. : que a presente invenção abrange a forma rac forma opticamente activa. guando se encontram presentes grupos alcilenos, podem ocorrer formas estereoisómeras. Estes isômeros também estão incluíaos no alcance da presente inGomo pode contêm um centro de vençao.

^XL1 emistir sol

Num grupo de compostos da fórmula I .idrogénio ou alquilo-éG^^z.) , significa hidrogénio, alquilo-(0^__^p), alquil(Cj_^_o) alcenil(C_{o c}^.) carbonilo, alcaâienilCC, alcatrienil(C_{< o}^.) carbonilo, alcatetraeni]

O“* ή-7 , alcomiCO^-^) carbonilo ou um grupo em cue cada um àe Ê_c e E.-’, indenendenoutro, significa alquilo-(Cj_₀p), alce(v/· oo) ? alcatrienilo(C_r 7 p_pp.) θ v significa, irdependentemei.· significa carbonilo, carbonilo, (G_{o co})carbonilo de fórmula II temente um âo nilo-(0p__?p), alcaâieniloalcatetraenilo (0, o- __ te um do outro 0 ou 1, ), ou ni 1 al qui 1 o- ( 0 _χ_ _fi halogéneo, por a' por fenilo, ou c) em

R<

o

E?

um sal cue significa alquilo-(C, e *“ ±““o siunifica hidrorénio ou alquilo (0_Ί ±—Ό'

Noutro grupo de compostos da fórmula I, 12 e n, independentemente um do outro, significa 1 ou 2, significa carboxi, alcóxi carboxilo, benzoil-alcoxi(Q^_z.)carbonilo, fenil-alceniloxi carboxilo ou carbamoílo, 1..·. significa hidrogénio, u_. significa hidrogénio ou alquil(O₁__í;) carboxilo, E significa hidrogénio, alcoxi-(O^...·^), fenilo, um -grupo fenilo substituído por halogéneo, por &1ραί1ο-(0^_ -pp)? por amino ou por fenilo, I significa um dos grupos a), b), c) ou d) em que Nz- significa alquilo-(0_Ί<) e R„ significa hidrogénio ou alauilo~(C-, ou um sal de tais compos tos tes

1, r»

1.

^E1 carboxi ou alcoxi(ΰ_Ί_^)carboxilo é hidrogénio ou alquil carboxilo ‘O é alcoxi-(0^__2_p) > fenilo ou fenilo substituído por halogénio, por alquilo-(0^-4) ou por fenilo.

quilo-’ ^{ou 0} S^ruP^{0 G}), ©m U^ue ΐ-y significa alquilo-(G^), em especial 0 grupo a).

Halogéneo é de preferência cloro ou flúor, em especial cloro.

r”

Ο

Um grupo preferido de compostos da fórmula 1 são os compostos que têm a fórmula Ia

em que Β_Ί ' significa carboxi, alcóxi (-G, .Jcarbonilo, benzoi· _L - X— “r lalcoxi(C^_-2j_)carbonilo, fenil-alceniloxicarbonilo ou carbamoilo,

E^‘ significa hidrogénio, a,·’ (Gl_lg)carbonilo, E* significa nilo substituído por halogéneo no ou por fenilo, significa hidrogénio ou alquil alcóxi-(G^j^)» fenilo ou fe, por alquilo-gU-; _Ί .· ), pox* ami ** d-·* X di

Y significa um dos grumos a), b) ou c) eu que '£._a significa alquilo-(Cj-θ) e E? significa hidrogénio ou alquilo-, ou um sal de tais compostos.

xoutro aspecto, a presente invenção oferece um pro cesso para a preparação de um composto da invenção, caracte rizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de glicina protegido com um apropriado l-alquil-3-alquil-benzeno, em que um radical alquilo contem um grupo éster do ácido oxo-fósforo em que 0 fósforo está ligado directamente ao radi cal alquilo, e outro grupo alquilo contendo um grupo susceptível de ser eliminado, efectuando-se a reacção em condições básicas, em seguida hidroliza-se 0 composto resultante e, se desejado, converte-se um composto da invenção resultante nou tro composto da invenção, e/ou, se desejado, resolve-se um

racemato obtido nos antípodas ópticos mula I como acima definida

Em particular, pode-se preparar um composto por reacção de um composto mula VI

11- ÍO-L.^Í-U. cloro, por alquilo ou -OCCí^q, significando mar um éster, na qual Εθ significa hidrogénio, alquilo ou fenilo, fica fenilo opcionalmente substituído poi alcóxi, e í significa um radical susceptível de f ou nor ^E10 na qual m, composto de formula

I

U significa um grupo susceptível d gnifica um dos grupos b) ou c), cq reem condições básicas, em seguida hidroliza-se o composto sultante e, se necessário, converte-se um composto de fórmula I resultante noutro composto de fórmula ±; e/ou, se desejado, resolve-se um racemato obtido nos antípodas ópticos.

Como derivado de glicina protegido sideração as bases Schiff derivadas de glicinonitrilo, em particular um e, por exemplo, alquilo ou fenilalquilo. cada um de Ε.θ e E.^ Q fenilo. A reacção de um cina protegida, em particular a reacção de m mula VI com. um l-alquil-p-alquilbenzeno, em que o radical al ropriado entram em conαβ ester 'm de glicina ou fórmula VI. preferência, derivado de gli a comoosto de fó:

em que o alquilo enquanto tível de ser eli fórmula VII, em e, por exemplo, · metilsulfoniloxi ou , pode efectuar-se, por exemg¹ em duas fases, por exemplo ui água tal como diclorometano e hidróxie utilizando um catalisador de emplo cloreto de benziltributiAs temperaturas adequadas estão compreendidas entre ite, pode-se efectuar anidro, tal como de sódio ou me quilo contem, um grupo éster do ácido oxo-fósforo fósforo está ligado directamente ao radical o outro grupo alquilo contem um. grupo suscep minado, em particular um composto de grupo susceptível de ser eliminado U géneo, em especial o bromo, um grupo

-metilfenilsulfoniloxi sistema básico básico vente não míscivel em do de sódio sólido ou aquoso transferencia de fase, por ex^m. lamónio 0° e a temperatura ambiente. Alternadas a reacção também num. dissolvente orgânico tolueno, em presença, por exemplo, de etóxido tóxido de sódio, a uma temperatura compreendida entre 4C° e 110°C. A reacção também pode levar-se a efeito num dissolver te orgânico miscível em água, tal como dioxano em presença de uma solução aquosa de hidróxido de benziltrimetilamónio, à temperatura ambiente. A base de Schiff alquilada resultante pode hidrolisar-se para dar o áci do <-a mino corresponde d te, de acordo com métodos conhecidos, por exemplo com ácido clorídrico. Quando se têm de preparar compostos I em que significa carboxi xicarbonilo, nos compostos de fica, vantajosamente, OCCSQq, utilizar condições de reacçao de Schiff alquilada, por í um halo slo, mm ii aissol· com 5.Θ fórmula por exemplo alco símbolo s signialquilo. Ao hidrólise da bas emplo ácido clorídrico diluído, à temperatura ambiente, só a funcionalidade imina * selectivamente hidrolisa j3 3.1?-9. p'Z?O OO22CXΟΔ-3-I? COíuôO.S3O 3 Ο.Θ xÓj?n, mia

I em que significa carboxi esterifiçado e 1' significa um grupo b) ou c). Utilizando ácido clorídrico concentrado, a temperaturas elevadas, obtem-se compostos de fórmula I em ° 5 preparar esterificado, fórmula 71, o representando suaves para a áciõ.0 clorídrico ad·

3e se la VI em que

compostos de fórmula VI empregam-se convenientemente no caso parar compostos de fórmula I em que

Os

1ZE.1 signxtiea carc-amorio, alquilcarbamoilo ou dialquilcarbamoilo. Lesse caso, previahidrolise da base de Schiff alquilada, transforua-se do ácido carboxílico numa amida, por exemplo por req amoníaco, monoalquilamina ou dialquilamina, para obt· compostos de fórmula I em que sifpaifica carbamoílo, alcui carbamoílo ou dialquilcarbamoilo. Alternativamente, os compostos de fórmula I em que significa carcamoilo, carbamoílo ou dialquilcarbamoilo podem preparar-se de reacção de um composto de fórmula I, em cue significa carboxi esterificado, com amoníaco, monoalquilamina ou dialmente à o éster çao com alauiΙer

1ο, uilamina tros compostos da invenção sor meio de meto· por exemplo por introdução de substituintes , por transformação dos ésreres em ácidos ou de ácidos de esteres.

no co.

cl

ΌΟΙ exemplo com benzilo que pode eliminar-se por hidrogenólise selectiva. A acilação do grupo amino pode efectuar-se por reacção com 0 ácido apropriado oucom um derivado reactivo de tal ácido. 0 uretano pode preparar-se por meio de reacç com um éster do ácido halogenofórmico.

A transformação de um éster no ácido corresponder ‘ectuar-se de acordo com os métodos usuais, por »r hidrólise. Utilizando métodos selectivos, podem•ar compostos da invenção nos quais ou quer 0 diés.do fosfórico ou quer c éster do ácido carboxilico está transformado no ^Ε1 ou carboxi esterificado e Ϊ significa 0 gru transformas?-se em compostos de fórmula I carboxi esterificado e χ significa 0 grupo a) oxo t rime ti1silano íAíV cue ^S1 por meio de sililaçao, por exemplo, com bi com subsequente hidrólise em. condições suaves de bis-silil-fosfonato resultante. Hiãrolizanao compostos de fórmula I em que R^ significa carboxi esterificado e χ significa 0 gr po b) ou c), em condições suaves, por exemplo em ácido clorídrico diluído, a temperaturas elevadas, por exemplo compr endidas entre

ΙΛ' '· Ί c .

;-<L ' A esterificação pode realizar-se de acordo com métodos habituais. l“o caso de se desejar um mono éster do ácido fosfórico x significa um grupo d) , pode-se efectuar esterificacao, ror examolo, com um álcool em niridina em 0 sença de tricloroacetoritrilo a uma temperatura de 1GC C aproximadamente. Quando no material de partida a esterificai o grupo amino está por substituir ou então está substituído por um único grupo diferente de um grupo contendo carbonilo. será conveniente proteger tal grupo amino por um grupo protector de grupos amino. Podem utilizar-se grupos protectores

Ί de grupos amino usuais, tais como benzilcarbonilo ou butil terciário oxicarbonilo. A desprotecção pode levar-se a efei to utilizando processos clássicos, por exemplo tratamento com ácido trifluoracéticos. C grupo benziloxicarbonilo pode eliminar-se, além disso, por hidrogenólise.

A transformação de um ácido carboxílico num ester pode realizar-se utilizando métodos convencionais.

Quando o composto de fórmula I resultante contem um grupo susceptível de ser transformado num sal, a formação opcional de um. sal pode-se efectuar de maneira usual.

Cs produtos racémicos podem resolver-se nos antípodas ópticos por meio de métodos convencionais, por exemplo por separação dos sais diastereoisómeros de tais produtos, por exemplo por meio de cristalização fraccionada dos o-tartratos ou 1-tartrados, d-di-O,Ο'-toluil-tartratos ou 1-di-O. Ο’-toluil-tartratos ou d-camforsulfatos ou 1-camforsulfonatos ou dos sais d-amino ou 1-amino ácidos.

Os compostos de fórmula VI utilizados como materiais de partida podem preparar-se, por exemplo, por condensação de um composto de fórmula VIII em que VZ têm os significados acima definidos, com um comnosto de fórmula ΙΣ ^e9X

0=0

A reacção pode levar-se a efeito de maneira corib.e cida.

Compostos de fórmula Vil podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula Σ

na qual m, n, R. e U têm os significados acima definidos, coa um composto de fórmula ΣΙ ou ZII

ou

P(0B_s)₃

nas ouais jtízΌ

A reacção pode significados acima definidos.

efectuar-se de acordo com métodos usuais.

Quanto à preparação dos materiais de partida para os processos acima indicados não está õ.escrita em particular, trata-se de produtos que podem preparar-se analogamente a compostos conhecidos ou segundo os processos descritos nesta memória.

pintes, todas as temperaturas estígrados e estão por corrigir. Os tão também por corrigir.

ΕΣΒηΡΙΌ 1: Ácido amino-3-(4¹-cloro-5-fo sf onometilzJjUl -bifeni ÍJ-p-il)prqpi6 ni c o

A uma mistura agitada que consta de 5,7 g de cetimina de glicinonitrilo e de benzofenona, de 350 mg de cloreto de benziltributilamónio, de 1,6 g de hidróxido de sódio, de 3,2 ml de água e de 32 ml de tolueno adicionam-se, gota

a gota, a 0°, durante 90 minutos, 4,9 g de dietilQ-bromometil-5~(4’-clorofenil)-feniljmetilfosfonato. Continua-se a agitar à temperatura ambiente dilui-se a mistura da reacção reto de metileno. Lavam-se as cam-se sobre sulfato de sódio grafa-se o resíduo sobre 200 durante 24 horas. A seguir, com água e extrai-se com clocamadas orgânicas com água, se anidro e evaporam-se. Oromatode gel de sílica (230-400 malhas) com CHpO^/acetato de etilo do o produto principal evapora-se (5:1). As fracções contensob pressão reduzida. A que ce-se o resíduo ao refluxo com 30 ml de ácido clorídrico 7E durante 12 horas. Extrai-se a mistura com tolueno/éter (1:1). Evaporam-se as camadas aquosas sob pressão reduzida, o resíduo dissolve-se em tetrahidrofurano/água, trata-se com óxidc de propileno e evapora-se sob pressão reduzida.

tar o resíduo em metanol quente, obtem-se o composto do título. Ponto de fusão: 232-285° (decomposição).

dietil[5-bromometil~5”(4'-clorofenil)-feniljmetil-fosfonato, utilizado como produto de partida, pode obter -se tal como segue;

Agita-se ao refluxo, durante 90 minutos, uma mistura de 5,9 g de 5,5“bis-bromometil-[4’-cloro-l,l’-bifenilõ], de 3,5 trietil-fosfito e de 60 ml de xileno. Evapora-se a mistura. 0 resíduo cromatográfa-se sobre 120 g de gel de sílica (230-400 malhas) com acetato de etilo. As fracções - contendo o produto evaporam-se sob pressão reduzida com o qual se obtern o composto do título sob a forma de um óleo amarelo.

ΕΑΊ&ΈΕιΟ 2: ácido (-)-°<-amino-3-(3“fosfonometil)fenil-propanoico

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 1, obtem-se o composto do título. Ponto de fusão: 271-275° (decomposição).

EXElviPLC, 3: Áçido (- )- cK-amiiio-3- (5-f osf onornetil)- [1,1 *-bif enil]-3-il)-propanoico

A uma mistura agitada que se contitui de 5,7 g de cetimina de glicinonitrilo e de benzofenona, de 350 de cloreto de benziltributilamónio, de 1,6 g de hidróxido de sódio, de 3,2 ml de água e de 32 ml de tolueno adicionam-se, gota a gota, a 0°, durante 90 minutos, 4,5 g de dietil£(5“ -bromometil-5-fenil)feniI]-metilfosfonato. Continua-se a agi tar à temperatura ambiente durante 24 horas, Em. seguida dilui-se a mistura com água e extrai-se com cloreto de metileno. Lavam-se as camadas orgânicas com água, secam-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporam-se. Cromatografa-se o resíduo sobre 500 g de gel de sílica (230-400 malhas) com acetato de etilo. Evaporam-se sob pressão reduzida as fracções que contem o produto principal. 0 resíduo aquece-se ao refIr xo com 30 ml de ácido clorídrico 7N durante 12 horas. Extraí -se a mistura com tolueno/éter (1:1). Evaporam-se as camadas aquosas sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em tetre hidrofurano/água, trata-se com óxido de propileno e evapora-se sob pressão reduzida. Agita-se o resíduo em metanol quer te para proporcionar o composto do título. Ponto de fusão; 260-263° (decomposição).

|[73“hromometil-5-feDil£]f eniljmetilf osf onato de dietilo, utilizado como produto de partida, pode obter-se tal como segue;

Agita-se ao refluxo, durante 90 minutos, uma mistura de 11,2 g de 3,5-bis-bromometil-Q.,1’-bifenilôj, de 6,5 ml de trietilfosfito e de 110 ml de xileno. Evapora-se a mis· tura. 0 resíduo cromatografa-se sobre 400 g de gel de sílica (230-400 malhas) com acetato de etilo. As fracções conter, do o produto evapora-se sob pressão reduzida, com o qual se obtem o composto do título sob a forma de um óleo amarelo.

- 15 4: Ácido (-)-o<-amino-ç-(5TOC'bilo^i-3-f osf onometil) fenil-propanoico

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 1 mas utilizando, como material de partida, éster dietílico do ácido (3-bromometil-5-octiloxifenil)-metil-fosfónico, prepara-se o composto do título. Ponto de fusão: 243-246° (decomposição).

Éster etílico clcg ácido (-)- c*-amino-3- (5.~dietpxi· fosfinil)metil-|1,1^l-bifenifj-3-il)propanoico

A uma mistura agitada cjue se constitui de 5,0 g de cetimina do éster etílico de glicina e de benzofenona, de 6,7 g de [(3-bromometil-5“fenil)feni^-metilfosfonato de dietilo, de 0,3 g de KJ e de 150 ml de dioxano adicionam-se, gota a gota, a 10°, 7,1 ml 1© hidróxido de benziltrimetilamónio aquoso (40%) durante 30 minutos. Continua-se a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Dilui-se seguidamente a mistura da reacção com água e extrai-se com tolueno. Lava-se a camada orgânica com água, seca-se sobre Na^SO^ e evapora-se. Agita-se o resíduo â temperatura ambiente com 50 ml de H01 IN e 50 ml de éter durante 2 horas. Separa-se a camada aauosa, alcaliniza-se com NamOO-, e extrai-se com _Λ ⁹ 0Η_?01ρ· A camada orgânica seca (Na^SO,)) e em seguida evapora-se para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo, ponto de fusão do cloridrato: 140-142°, cristalização em etanol/éter dietílico.

ExSmPLO 6: Éster etílico do_ ácido. (-)-_<?<-8m.inp-37 me til- J.-1 ^>-bifenilj-3-il)-propanoiço

Dissolvem-se 5,5 g da base oleosa do Exemplo 5 em

100 ml de CH₂C1₂ absoluto e tratam-se com 16,3 ml de bromotrimetilsilano. Abandona-se a mistura à temperatura ambien te durante 24 horas. Depois de evaporação até à secura, dis solve-se ο resíduo em 150 ml de HgO/tetrahidrofurano (1;1) e trata-se com óxido de propileno, com 0 qual se obtem 0 composto do título cristalizado. Ponto de fusão: 290-293° (decomposição) .

bndtPLO 7: Amida do ácido (-)-c<-amino~3-(4¹-cloro-5-(distoxifosfinil) metilQ, 1J-bif enil] -3.-j-l)propanoicp

A uma mistura agitada que se constitui de 5?0 g de cetimina de éster metílico de glicina e de benzofenona, de 8,0 g de |3“bromometil-5“(4’-clorofenil)feniljmetilfosfonato de dietilo, de 0,3 g de KJ e de 150 ml de dioxano adicionam- se, gota a gota, a 10°, durante 30 minutos, 7,8 ml de

Oontinua2 horas. A see extrai-se com seca-se (NagSO, se em 250 ml de ΟΚ-,ΟΚ e em

P

Continua-se a agitai depois do ambiente, ,iora

Evapora-se em seguida 0 tetrahidrofurano e o resíduo -se com tolueno/éter dietilico (1:1).

alcaliniza-se com gota a gota, a 10 , durante 30 minutos, hidróxido de benziltrimetilamónio acpioso (a 40%). -se a agitar à temperatura ambiente durante guir dilui-se a mistura da reacção com água tolueno. Dava-se a camada orgânica com água, e evapora-se. 0 resíduo recolh seguida introduz-se, a 10°, Em₇ gasoso, a mistura à temperatura ambiente durante 66 horas, gue se evapora. 0 resíduo agita-se, à temperatura com 70 ml de H01 IN e 70 ml de tetrahidrofurano durante e meia. Evapora-se em seguida 0 extrai-se com tolueno/éter dietilico (1:1). Separa-se a cama da aquosa, alcaliniza-se com Na^CO^ e extrai-se com CH_oClg. Seca-se a camada orgânica (EaE30,,) e evapora-se para dar 0 composto do título sob a forma de uma espuma.

EX&mPLO 8: Amida do ácido (-) ®<-amino-3-(4’-cloiⁿo-5-f osf ono·

IIW I Γ '·' - ·... 1ΜΜΙΙ<Μ1Ι·'Ι II '1 J¹'¹ í—lnwunil,—» *< mi ->í V. Τ ι'|-·· ,ι i ...\flT! ,· ri - »r -rr- -W - Mi.n-r -|ΙΤ· -.πι- eao»c_jet~í metil- Q., 1 '-bif enil] -3-il9propanoico

Dissolvem-se 4,2 g do composto do Exemplo 7 θπι 50

ml de CH_o01₂ θ tratam-se com. 17,7 al de brornotrimetilsilano.

Agita-se a mistura durante 48 horas. Depois de evaporação, recolhe-se o resíduo em CiL-Qu e evaioora-se. Efectua-se este processo 3 vezes. Seguidamente cristaliza-se o resíduo em GHzOH/acetato de etilo (1:1), obtendo-se o composto do título com um ponto de fusão de 278-280 (decomposição).

EXEEPLO 9: Ácido, (-)- ck-palmitoilamino-3-(f osf onometil-[1,1* -bifenill-3-il)propanoico

A uma mistura de 535 mg de ácido (-)- c<-amino-5-(5~fosfonometil-[l,l^,-biferárj-3-íl)propanoico em 30 ml de dimetilformamida e 0,76 ml de Jl-etil-diisopropilamina adiciç na-se, gota a gota, à temperatura ambiente, durante 10 minutos, 0,4 ml de cloreto do ácido palmítico. Agita-se a mistu ra à temperatura ambiente durante 25 horas. Evapora-se em se guida o dissolvente sob pressão reduzida. Recolhe-se o resíduo oleoso em água, acidifica-se com E01 2E’ a pH 1 e em seguida extrai-se com éter dietílico. Lava-se o extracto com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sodio, seca-se (NagSO^) e evapora-se. 0 resíduo recristaliza-se em éter die tílico/éter de petróleo cora o qual se obtem o composto do título. Fonto de fusão: 130-140°. mS (FAB): 574(mH⁺).

EXEMPLO 10: Ester metílico do ácido (-y-^-amino-p-^-cloro~5~.(dietoxif osf inil)-metil-Γ1, l'-~bif enil, -3-il)-propanoico

Operando de maneira análoga à descrita no Exemplo 5 com utilização de uma cetamina do éster metílico de gliciia e de benzofenona e [3-brómometil-5-(4’-clorofenil)feniljmetilfosfonato de dietilo, obtem-se o composto do título sob a forma de um óleo. DO em CHp01_o/Cn_z0ti (9:1) Rf = 0,46.

EXEmPLO 11: Éster metílico do ácido {-^-oC-aminp-g-í^-cloro-5~fosfonometil- [1,1¹ -bifenil -3-1,1)-propanoi c

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 6, obtem-se o composto do título. Ponto de fusão: JCG-305° (decomposição).

KAEuPLO 12: Éster cinamílico do ácido (-)- D<-amino-3-(4'~clo ro-p-fosfonometil-[1,1'-bifenil -g-il)-propanoic

a) Áçido_ÍÍ}-_c<3amino252Í4á221oro~52Íúietoxifosfim-l^me;;

Agitam-se à temperatura ambiente durante 15 horas aproximadamente, 4,6 g de éster etílico do ácido (-)-«K-amino-3~(4'-cloro-5~(dietoxifosfinil)metil-[1,1'-bifenil]-5-il) propanoico, 1 equivalente de hidróxido de sódio 117 e 4 partes em volume de tetrahidrofurano. Evapora-se 0 tetrahidrofurano sob pressão reduzida. 0 resíduo extrai-se com tolueno/éter dietílico (1:1). Ajusta-se 0 pH da camada aquosa a 5, com 0 qual cristaliza 0 composto do título. Ponto de fusão: 195-205° (decomposição).

b) Áciâ.o__(323_ç<2butil_terç_. oxicarbonils5-iu.2z2zí4ázçloro panoico

A 1,28 g do produto obtido na etapa a) e 2,2 ml de álcool butílico terciário adicionam-se, sob agitação, 5,J ml de uma solução aquosa 117 de EaCu. Agita-se a mistura até que se forma uma solução límpida e em seguida trata-se, gota a gota, com 6,5 g de di-butil terciário carbonato. Gontinua-se a agitar a mistura à temperatura ambiente durante 21 horas. Em seguida arrefece-se num banho de gelo e trata-se, por gotas, com uma solução de 0,45 g de em 3 ml de água, depois do que se extrai 3 vezes com θ³ estratos combinados evaporam-se até à secura com 0 qual se obtem 0 composto do título sob a forma de uma espuma branca a qual, recris talizada em éter dietílico, tem um ponto de fusão de 110-114³.

c) ter_çinamíli co_g_ áçido_£z^<zbuti1_terc. oxi c arb o_z nil^amino^vzí^-Í^Çloro-^-ídietoxifosfirjil^metil^^ljlJζ5ΐίθί4Ϊ].ζ2ζΐ.Ώ._.2Ρ2£®·Ρ2ΐ£2

A uma solução de 1,05 g do produto da etapa b) em ml de dimetilformamida aõ.icionam-se 562 mg de hidróxido de tetrametilamónio mentahidratado. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e meia, e em seguida trata-se com 394 mg de brometo de cinamilo. Continua-se a agitar a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Dilui-se em seguida a mistura com gelo/água (aproximadamente 50 al) e ex trai-se com éter dietílico. Lavam-se os extratos com 10 ml de uma solução 1IT de KHCOp secam-se sobre Ea^SO^ e evaporam-se para proporcionar 0 composto do título sob a forma de ue óleo.

6-) éister_cinamílico__do_áciâo_£2}zf^,íz££ÍD2z2zí£2z£2222z z^zIôietoxifosfipil^metil-^l^V^bifeni^-^il^-l^oz panoico

Agitam-se, à temperatura ambiente durante 20 horas,

5,5 g do produto da etapa c) e 50 ml de ácido trifluoracético aquoso (a 7050· A mistura adicionam-se, CíigCl_o e, gota a gota, uma solução aquosa de 1L1-00-. Leca-se a fase orgânica (NagSO^) e evapora-se. Recolhe-se 0 resíduo em éter dietílico, filtra-se e evapora-se até à secura, para obter 0 compos to do título sob a forma de óleo.

(80IdEs, CDCl^): £1-3 (m,6H), 1,8 (br.s,2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m,lH), 3,1 (d,J=22,2d), 3,8 (m,lH), 4,0 (m,4H), 4,8 (d,J=6,2n), 6,3 (m,lH), 6,7 (d,J=15, 13), 7,0-7,6 (sh, 121).

e) zâ-Bíⁿ2^-42-clorozlzgesf onom.etilz^l^l2z2i.i£L-il]-~2z^“7)2^r2P®-^riOí^GO

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exempl)

6, obtem-se o composto do título com um ponto de fusão de 253-255°·

De maneira tos) seguintes:

compostos (racema-

pio

a)

b)

c)

e)

Íi/C-

'JCOOqH^	H H vJ	-p-o-A	amor- Ί
		c	fo
OOOa	Η Ι1θΟ(σΗ3)3	II -p(oa)2	decomp.
	0	530°
COuH		—P(Cri) p	decomp. pl
		P	295°
C00CH2C0	Η Η -θ-Cl	II -P(CH2)	220-225°
	0	(decomp)
0000.M 3	Η Η -θ	-Ρ(0Ξ)2	bromolii- fl -p Q £ f)
		0	U.X U. jU 2Ί amorf o1-7
COOH	H OCOS, -/A	|l -p'(0H)r> d r\	amorfo')
ooom	. » -Q	0 -1(03),	o4) 315

*

Rf 0,35 (CE^Clg/CH^OH/conc. 9:1:0,1) ^H-MR (560 ΕΗζ, DMSO-dg): ^5,05 (d, J=20, 2H), 3,15 (2H), 3,75 (s,3H), 4,45 (br.s,lH), 7,1 (s,lH), 7,65-7,55 (7H), 8,45 (br.s,3H)

Rf 0,75 (acetato de etilo/ácido acético/água 5:2:2) hi-KmR (60 11Hz, GD^OD): Ji.a. 1,8 (s,3H), 2,9 (d, J=22, 2H)

4) (360 12£z, DMSO-dg): §i.a. 2,95 (d, j=20,2H), 3,1 (m,2H), 4,1 (m,lH).

EIERPLO 14: Éster etílico o ácido ()-<=<-amino-3- (5-(dietoxifosfinil)metil-Γ1,1 *-bifenil

-3- i 1.) propanoi c o misturam-se juntamente uma solução etérea de 29,9 g de éster etílico do ácido (-)-<X-amino-3-(5“dietoxifosfinil)metil-[l,l’-bifenil]-3-il)propanoico e uma solução eterea de 27,6 g de ácido (í)-di-O,Ο'-ρ-toluil-D-tartárico, con o qual precipitam os sais em bruto. Filtram-se os sais e cristalizam-se os cristais resultantes três vezes em isopro panol/éter butil terciário metálico (1:8) com o qual se obt em.

o (+)-di-C,Ο’-ρ-toluil-D-tartrato de (+)-c<-amino-3-(5“dietoxifosfinil)metil- [ΐ,Ι’-bifeni^-3-il)-propanoato de etilo Ponto de fusão: 155-158°, (HJ-f^C = + 38,6° (c = 1 em G^OH) HC1 IN (2:1).

Trata-se o sal acima obtido com uma solução aquosa, saturada, de ΙΠΐ·00₂ e em seguida extrai-se com GHgOl^ pa ra proporcionar o (+)-«^-amino-3-(5-(dietoxifosfim.l)metil-[ϊ,Ι’-bifenilj-3-il)-propanoato de etilo sob a forma de um óleo.

cloridrato tem um ponto de fusão de 150-152° (decomposição), cristalizado de etanol/éter dietílico,

EJEhELO 15: éster etílico do ácido (+)-X-amino-3-(5~f osf Οχ iiomctil- Q, 1' -tif θηίΓ]-3-ϋ)-ρηορ&ηοίοο

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 6 e utilizando o composto do Exemplo 14 como produto de partida, obtem-se o composto do título com um ponto de fusãc de 280-235° (decomposição), = + 5,0° (c = 1 em 1[°<]|g₅ = + 31,0° (c = aci 117).

EXaPLO 16: Ácido (+) - £<-amino-5- (^-fosfonometil- |~ΐ, 1¹ -bife-, nil -3-il)-propanoico

Aquece-se a 60° durante 2 horas o composto do Exer pio 15 e ácido clorídrico 1H. Depois da evaporação até à secura, dissolve-se o resíduo em tetrahidrofurano/água e trata-se com óxido de propileno, com. o qual se obtem. o composto do título com um ponto de fusão de 275~278° (decomposição f<]f⁰ -0,0-0,5° (c = 1 em HC1 617) [^565 ^{= + 21,5}° (^c = ^{1 em SC1 6F})·

EXajLPLO. 17: Éster etílico do ácido (-)-<x^>-amino--3(.5~.(diet.oxifosf inil)metil- Q., 1J-bif ©η±Γ| -3~il)propanoico

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 14 e utilizando éster etílico do ácido (i)-<=<-amino-J-. -(5-dietoxifosfinil)metil-|j.,l'-bifenil]-5-il)propanoico e ácido (-)-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico como material de partida, obtem-se o composto do título. 0 cloridrato tem um por to de fusão de 150-152° (decomnosição) Γο<Ι.^θ = - 17,5° (c =

Ϊ01 11)

).

mÁhkPLO 18: Éster.....etílico do ácido (-)-<X-amino-5-(5-fosfonometil-[1,1¹ -bif enil] r3-i.l)-propanoico

Procedendo de maneira análoga à descrita no ExemI

pio 6 e utilizando o composto do Exemplo 17 como material de partida, obtem-se 0 composto do título com um ponto de fusão de 277-282° (decomposição), H f° = “ ⁴’⁴° (^c = ^{1 eu} HC1 IN)· = - 28,1° (c = 1 em H01 IN)· gpagliO 19; Ácido (-)- o<-a_mino-3-(>-.f 0sf onometil- [ΐ ,Ι ’-bif e-nill-5-il)“propanoico (MW m |l*t~ Wr.» ΜΊΐΙ'ι,Ι— «

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 16 e utilizando 0 composto do Exemplo 18 como material de partida, obtem-se 0 composto do título; P.F.: 274-276° (decomposição).

Q>7|p^C = 0,0 i 0,5° (c = 1 em HC1 6Ií) , = - 20,5° (c = = 1 HC1 61?).

Os compostos da invenção possuem actividade farmacológica e, por conseguinte, estão indicados para serem utilizados como medicamentos, por exemplo em terapêutica. Os compostos possuem, em particular, uma actividade sobre 0 sis tema nervoso central, como 0 demonstram os ensaios clássicos, por exemplo, os compostos inibem a locomoção no rato.

Peste ensaio, trabalha-se com. grupos de ratos (3 animais machos por grupo) (18 - 24 g, CF-1, Sandoz, Basileia os animais recebem, por via intraperitoneal, 5,2, 10, 32, );

10C e 320 mg da substância activa a ensaiar. Uma hora depois da administração da substância activa, observam-se individualmente os ratos e compara-se a sua locomoção com aquela de ratos de controle que haviam recebido placebo. Julga-se a locomoção como segue:

- não afectada,

- definidamente superior ou inferior àquela dos animais de controle, altamente superior ou inferior àquela dos animais de controle,

- inibição completa da locomoção.

Os compostos da invenção possuem, além disso, uma actividade anticonvulsiva, como o demonstram os ensaios clát sicos. Eum primeiro ensaio, os compostos inibem as convulsõe induzidas por choque eléctrico no rato £Ê. Swinyard, Pharm. Soc. 38, 201 (194-9) e J Pharm. Exptl. Therap. 319 (1952)]· Peste ensaio, os ratos (grupos animais) (18, 26 g, OP-1, Sandoz, Basileia) tância aetiva a ensaiar numa dosagem de 3,2 nistrada por via intraperitoneal. Ao fim de ca-se aos ratos um choque a 50 mA, com uma duração de 200 ms com electrodos corneais ungidos com. um gel de electrolitos. Este choque supra-subliminal produz convulsões extensoras tó A inibição da extensão da pa

J. Am. 106, de cada vez 3 recebem a subsa 100 mg/Kg, adm minutos, apli fW η ΖΛ/Λ/Λ ,i nicas de todas as extremidades ta traseira é considerada como acção protectora. Depois de investigação ds diversos níveis de dose, avalia-se numa DE

Pum segundo ensaio, os compostos da invenção inibem, adicionalmente, as convulsões induzidas pelo ácido i.-Le· til-D-aspártico (ElíDA) no rato. Peste ensaio, grupos de cada vez 6 ratos, fêmeas, (18-26 g, OP-1, Sandoz, Basileia) submetem-se a um tratamento prévio com a substância aetiva a saiar numa dosagem de 0,1 a 100 mg/Kg, administrada por intraperitoneal. 50 minutos mais carde, administram-se, envia por via subcutânea, 400 mg/Kg de BMDA na região cervical e obsex vam-se os animais durante 30 minutos. Registam-se as latências para a revelação dos primeiros sinais de convulsões, pa ra as primeiras convulsões tónicas e para o acontecimento da morte. A avaliação de quaisquer diferenças efectua-se por meio do ensaio U mann-Whitney (8. Siegel, Hon-parametric Statistics, jácGraw-iíill, llew Tork 1956). Depois da investigação de diversos níveis de dosagem, estima-se a dose subli-

minai. Esta dose representa a dose infima à qual se observa uma inibição significativa dos sintomas de convulsão.

Graças à sua actividade anti-convulsiva, os compos tos da invenção estão indicados tara serem utilizados no tra tamento da epilepsia. Para esta utilização, a dosagem diária indicada estará compreendida entre aproximadamente 25 e apro ximadamente 8CC mg do composto, administrado convenientemente em. doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosagem unitária contendo, por exemplo, de· aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação retardada.

Além disso, os compostos da invenção interaccionam com os sistemas aminoácidos excitatórios e sao, em particular, antagonistas competitores dos receptores EiiDA (ácido N-iietil-D-aspártico), como o demonstra a inibição das despolarizações induzidas nos receptores diiDA na medula espinal do batráquio isolado de anfíbios, [p. L. Herrling, lleuroscience 14 (1985), 417-42^. Os- compostos da invenção possuem esta actividade em concentrações compreendidas entre aproximadamente 100 nlí/l e aproximadamente 500 £í/l.

Os compostos da invenção também são selectivos já que não influem significativamente nas despolarizações induzidas pelo quisqualato no ensaio acima descrito no qual se substitui o iíI.-WA por ácido quisquálico.

Graças à sua actividade antagonista dos respectivos receptores B1IDA, os compostos estão indicados para seres utilizados

i) no tratamento de desordens

que compreenda ou que está associado com um excesso da secreção GH, por exemplo no tratamente de diabetes melitus e da angiopatia, como tamtem cia acromegalia, e

ii) no tratamento de transtornos que têm unia etiologia associada com ou modulada por um excesso da secreção IH, por exemplo no tratamento da hipertrofia da próstata, ou no tratamento do síndroma menopáusico.

Uma dosagem diária indicada para a utilização antes citada está compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadamente 8C0 mg do composto, administrada convenientemente em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosagem unitária, contendo, por exemplo, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação retardada.

Graças à sua actividade antagonista dos receptores EmDA, os compostos da invenção estão indicados, adicionalmente, para serem utilizados no tratamento da angústia, da esquizofrenia e da depressão, ou no tratamento de transtornos degenerativos do sistema nervoso central (G1S), tal como as enfermidades de Huntington, de Alzheimer ou de Parkinson. A dosagem diária indicada para estas indicações estará compreendida entre aproximadamente 2p mg e aproximadamente 800 mg do composto, administrado convenientemente em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosagem unitária, por exemplo contendo de aproximadamente 6 a aproximadamente 4CC mg do composto, ou então sob a forma de libertação retardada.

Os compostos da invenção possuem, alem disso, uma actividade protectora contra a degeneração induzida pela hipoxia dos neurões do hipocampo da ratazana (in vitro) em concentrações compreendidas entre 1 41. e 3 mm ^método de S. Rothman, J. heurosci. 4, 1884-1891 (1984)j . Por conseguinte, os compostos estão indicados para serem utilizados no tratamento de condições hipóxicas/isguémicas cerebrais, por exem- 27 -

pio a apoplexia. Para esta indicação, a dosagem diária apropriada compreenderá entre aproximadamente 10 e aproximadamer. te 800 mg do composto, administrada convenientemente em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de dosagem unitária contendo, por exemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação retardada.

Além disso, os compostos da invenção inibem o incremento de corticoesterona no plasma induzido por stress social no rato. Isto pode demonstrar-se no ensaio seguinte:

Um dia antes da experiência, um grupo de 5 ratos, machos (40-50 g, CF-1, Sar-doz, Basileia) são metidos numa jaula transparente, makrolon, ripo 5, dividida em 2 compartimentos por uma rede. lio dia seguinte, cada rato recebe, por via oral, uma dose cie 0,3 a 30 mg/Kg de um composto da invenção. Ao fim de 2 horas, introduz-se no compartimento vazio da jaula, um rato macho isolado, deixando-o ali durante 15 minutos; dois observadores experimentados registarão o comportamento dos ratos em relação às suas acções, tais como esgravatar, esgravatar e guichar. firam-se amostras de plasma sanguíneo cio grupo de animais da experiência e ensaie

-se em relação às concentrações de corticosterona utilizande um método modificado do método de Paerson-Murphy B.E., J.

Clin. lindo crino lo gy 27 (1967) 973-990· liepete-se o mesmo pre cesso com um grupo de controle de 5 ratos que recebem unicamente um dissolvente.

Graças à sua actividade inibidora do incremento de corticosterona no plasma, os compostos da invenção estão in dicados para serem utilizados no tratamento de transtornos psiquiátricos relacionados com stress, por exemplo, num tratamento de numerosas desordens psiquiátricas, por exemplo a esquizofrenia, a depressão, a angústia generalizada ou outre

transtornos afectivos relacionados com uma retirada social, por exemplo transtornos de ajustamento com retirada ou ansie dade social.

Uma dosagem diária indicada para esta utilização, estará compreendida entre aproximadamente 3 e aproximadamente 800 mg do composto, divididas, 2 a 4 vezes administrada convenientemente

ao dia, sob a forma de dosagem unitá ria contendo, por exemplo, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 400 mg do composto, ou então sob a forma de libertação retardada.

Os compostos da invenção podem administrar-se atra vés de cjualquer via convencional, em particular por via ente ral, de preferência oral, por exemplo sob a forma de comprimidos ou de cápsulas, ou parentéricamente, por exemplo sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis.

composto preferido no tratamento de transtornos psiquiátricos relacionados com o stress é o ácido <<-amino-3-(5“fosf onometil-[1,1’-bifenil]-3-il)propanoico.

Os compostos da invenção podem administrar-se tal e qual ou sob a forma dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Tais sais têm a mesma ordem de actividade que os compostos da invenção sob a forma de base livre ou de ácido livre. A presente invenção proporciona, além disso, composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção tal e qual ou sob a forma de sal em associação pelo menos com um veículo ou diluente farmacêutico. Tais composições podem manufacturar-se de acordo com métodos convencionais.

A invenção compreende igualmente um processo de pre paração de uma composição farmacêutica, processo segundo o qual se mistura entre 0,1% e 99,9% do composto da invenção ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável com um veículo ou diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Claims (11)

1£·. - Processo para a preparação de uai ácido mino- -(3-alQuilfenil)-alquil-etanóico, um éster do mesmo ou uma amida do mesmo, no qual o radical 3-alquilo contém um grupo de ácido de oxo fósforo ou um éster do mesmo, estando o fósforo directamente ligado ao radical alquilo ou um sal de tal composto, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de glicina protegido com l-alquil-3-alQ.uil-benzeno apropriado em cue um dos radicais alquilo contém um gru po éster do ácido de oxo fósforo, estando o fósforo directamente ligado ao radical alquilo e o segundo grupo alquilo contém um grupo susceptível de ser eliminado, efectuando-se a reacção em condições básicas, seguidamente se hidrolisar o composto resultante e, se desejado, se converter um composto da invenção resultante noutro composto da invenção, e/ou, se desejado, se transformar um composto livre resultai, te nom sal, e/ou se desejado, se resolver um racemato assim obtido nos antípodas ópticos.

2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula I, (I) na qual m e n significam, independentemente um do outro, 1 ou 2,

T?

significa carboxi, alcóxi-(0^_^g)carbonilo, benzoilalcoxi-(C^_^_)carbonilo, fenil-alceniloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquil(C^_g)carbamoílo ou dialquil(C^_ _₆)carbamoílo,

- 30 H₂ ^E3 significa hidrogénio ou alquilo-(C significa hidrogénio, alquilocarbonilo, alcenilo(0£ carbonilo, alcatrienil(C nil(O_g po de

1-12^’ ), alquil(G₁_₁g)

2-22^^carbonal° ’ ^alcaâ-^ienil(^zp_22·

6 22^ ^car^^O;ílpPo’ g_22^^car^^onil° ’ ^&1°^οχί~(θρ_ρ2^ ^Gar^^{onpPo ou 1121} fórmula II que cada um d.os símbolos R_c e p_Lt-’ significa independente

5 2 outro, alquilo-(Cg_22)j alcenilo-(0^-22) ’ ^aPca” .xxv-^v^_22) » alcatrienilo(ϋθ__22) , alcatetraenilo-(0g_>_22significa, independentemente um do outro, 0 ou 1, significa hidrogénio, halogénio, hidroxi, alquilo-(C·^. _jL2^ ’ ^al^céxi-(0^-^2) , fenilo, f enil-alcoxi-(0-^_g), fenilal quilo-(C-^ g); um grupo fenilo substituído por halogéneo, por alquilo-Ρθη alcóxi-(C amino, por alquil-(G^_^2)~^car'^^,011íl^amí^I!·⁰ ?

ou por fenilo,

1-12^’ ^pOr por hidroxi •tr si.vnifica um dos grupos

a), b), c) ou d)

a) _p ®6

b) ^E7

d) que significa ^E6 ou fazer reagir significa alquilo-(02 _r) hidrogénio ou alquilo-, tal composto, caracterizado pelo um composto de fórmula VI facto de se ~8 (Vi) na qual

Κθ significa hidrogénio, alquilo ou fenilo,

Rç significa fenilo opcionalmente substituído por cloro, por alquilo ou por alcóxi e

W significa -CN ou -ΟΟΟΒ^θ em que significa um radical susceptível de formar um éster com um composto de fórmula (Vil) (VII) na qual m, n e R têm os significados acima indicados,

U significa um grupo susceptível de ser eliminado e

1’ significa um dos grupos b) ou c) em condições básicas e, em seguida, se hidrolisar o composto resultante, se desejado, se converter um composto de fór mula I resultante noutro composto de fórmula I; e/ou, se de sejs.do, se converter um composto livre resultante num sal; e/ou, se desejado, se resolver um racemato assim obtido nos antípodas ópticos.

Jê. - Processo para a preparação de um ácido ck-amino-«<-(5-alquilfenil)-alquiletanoico, um éster do mesmo ou uma amida do mesmo, caracterizado pelo facto de o radica].

5-alquilo conter um grupo de ácido de oxo fósforo ou um éster do mesmo estando o fósforo ligado directamente ao radical alquilo ou se obter um sal de tal composto.

4a. - Processo para a preparação d© um composto dt acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o | grupo fenilo estar substituído por alcóxi, por fenilo ou poi fenilo substituído por calogeneo, por alquilo ou por fenilo, ou se obter um sal de tal composto.

composto de facto de

a. - Processo para a preparaçao de um a reivindicação 2, caracterizado pelo símbolos m e n significar, independentemente um outro, 1 ou

5· acordo com cada um dos do significa significa

2, carboxi ou alcoxi-carbonilo, hidrogénio ou alquilo-, hidrogénio, alquilo-(Oq-qp) ’ ^aÍÇL^uíl^-(Oq_qp) significa carbonilo, alcenil(0_2i_₂₂) carbonilo, alcadienil carbonilo, alcatrienil(0g_₂₂)carbonilo, alcatetraenil (Cg-pp)carbonilo, alcoxi-carbonilo ou um grupo de fórmula II em que cada um dos símbolos E^ e R^', independentemente um do outro, si alcenilo(C₀_p2)> alcadienilo-(C _2p), alcatetraenilo-(Og_₀₀) e v independentemente um do outro, 0 significa hidrogénio, halogéneo, alcóxi-(C alquilo-(C₁_₈ neo, por alquilo (0 nilo, gnifica alquilo (Cq_p₂) ?

4-22^’ ^alcatrienilo-(C significa, cada um, ou 1, hidróxi, alquilo-(0^1-12), fenilo, fenilalcoxi-(Cp_g), fenil ), um grupo fenilo substituído por halogé1-12·^ ’ k⁵⁰¹' (θΐ-12·) ^ou ^°~ ^^e~ em que

O •^B7 ou significa alquilo-e significa hidrogénio ou alquilo (Ορθ) > se obter um sal de tal composto.

6£. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido (-)-o<ramino-5-[5-fosfonometil-(l,1'-bifenil)-3“ií]propanóico ou um sal de tal composto.

7â. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter o ácido (+)-c<-amino-3-[5-f osfonometil-(1,1-bifenil)-3-il]propanóico ou um sal de tal com posto.

8£. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, como produto final se obter o ácido (-)-c<-amino-3-[5-fosf onometil-(l,l’-bifeni1)-3-il]propanóico ou um sal de tal composto.

9^. - Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 8, ou um sal do mesmo aceitável do ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de o produto final ter uma forma apropriada para ser utilizado como fármaco.

10è. - processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se conferir ao produto final uma forma apropriada para ser utilizado no tratamento da epilepsia, de perturbações associadas com uma secreção excessiva da harmona de crescimento Gd e da hormona III, para o tratamento da angústia, da esquizofrenia, da depressão, de transtornos degenerativos do sis34 - tema nervoso central (CmB) ou de micas cerebrais.

preparação de um composto caracterizado pelo facto conferir ao produto final um forma apropriada para se:?

114. - Processo para a de acordo com a reivindicação 9, de se utilizado no tratamento de perturbações psiquátricos relacionadas com. o stress.

12&. - Processo para a preparação de uma Gomposição farmacêutica para o tratamento de perturbações associadas com a secreção excessiva das hormonas C4H (hormona do crescimento) ou LH (hormona luteinizante) da angústia, da esquizofrenia, da depressão, de perturbações degenerativas do sistema nervoso central, de condições hipóxicas/isquémi cas cerebrais ou de ρ e rturbações p s i qui átri c a s provocadas pelo stress, caracterizado pelo facto de se misturar um composto ds acordo com a reivindicação 3, ou um seu sal ace tável do ponto de vista farmacêutico com um diluente ou veí culo farmacêutico apropriado.

13^£. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de, como substância activa se misturar de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 9, sob a forma livre ou, quando seja apropriado, sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, numa proporção de preferência compreendida entre cerca de 0,1% e 99,9% em peso de tal composto co.j um veículo ou um diluente farmaceuticamente aceitáve]

142·. - Liétodo para o tratamento da epilepsia, de perturbações associadas com uma secreção excessiva das hormonas GH ou LEl, da angústia, da esquizofrenia, de depressão, de perturbações degenerativas do sistema nervoso central, de condições hipóxicas/isquémicas cerebrais ou então para o tratamento de perturbações psiquiátricas relacionadas com o stress em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar a esses seres humanos uma composição farmacêutica que contém pelo menos uma substância activa preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, que é de preferência empregada numa das seguintes dosagens diárias:

a) para se obter um efeito anti-convulsionante, entre cerca de 25 cerca de 800 mg de substância activa, convenientemente administrados em 2 a 4 doses individuais por dia, cada uma com cerca de 6 mg a cerca de 400 mg de substância activa, ou sob uma forma de acção retardada;

b) para se obter um efeito antagonista dos receptores llíDA, entre cerca de 1 e cerca de 80C mg de substância activa, convenientemente administrados em 2 a 4 doses individuais por dia, cada uma com cerca de 0,25 mg a cerca de 400 mg de substância activa, ou sob uma forma de acção retardada;

c) para se obter um efeito protector contra a degeneração provocada pelo hipoxia cerebral, entre cerca de 10 mg a cerca de 800 mg de substância activa, convenientemente administrados em 2 a 4 doses individuais por dia, cada uma com. cerca de 2 mg a cerca de 400 mg de substância activa, ou sob uma forma de acção retardada;

d) pare, se obter um efeito no tratamento de perturbações psiquiátricas relacionadas com o stress, entre cerca de 3 mg a cerca de 800 mg de substância activa, convenientemente administrados em 2 a 4 doses individuais por dia, cada uma com cerca de 0,75 mg cie substância activa, ou sob uma forma de acção retardada.