PT85875B

PT85875B - Processo para a preparacao de 1h-purino-2,6-dionas substituidas

Info

Publication number: PT85875B
Application number: PT85875A
Authority: PT
Inventors: Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia; Susan Thomson Nielsen; Michael Byron Webb
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1987-10-07
Publication date: 1990-07-31
Also published as: GR3003723T3; ATE71378T1; IE61954B1; CA1283910C; IE872822L; DE3775905D1; HU196799B; GB8724545D0; ES2038672T3; GB2196963A; EP0271192B1; GB2196963B; PT85875A; HUT45056A; EP0271192A3; EP0271192A2

Description

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1H-PURIN0-2,6-DIONAS SUBSTITUÍDAS

2 3 em que R é hidrogénio ou alquilo CpCg; um de R e R é alquilo C^-Cg e outro é

em que R⁴ é piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tienilo ou fenilo, fa 5 cultativamente substituídos, R é piridin-2-ilo, piridin-4-ilo ou fenilo, facultativamente substituídos; n é um inteiro de 2 a 10; e m é 1, 2 ou 3, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

processo consiste em se fazer re_a 2 3 gir um análogo de (I), em que um de R e R é alquilo CpCg e o outro é hidrogénio com X-(CHg) -X, seguido de reacção com um composto de fórmula

5 e com um composto de fórmula YCHR R em que um de X é halogé neo ou sulfoniloxi e outro é OH ou um seu sal de metal alcalino .

Estes compostos têm actividade antagonista de histamina Hp sendo utilizados por exemplo, no tratamento de doenças do aparelho circulatório.

-3Este invento diz respeito a antagonistas H₁ histamina, mais especificamente a compostos heterociclicos possuindo actividade antagonusta H₁ histamina, a processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os compreendem.

A Patente US SN 4426383 divulga um grupo de derivados teofilina os quais servem como vasodilavadores úteis para o aumento do fluxo sanguíneo no tratamento de i_n suficiências circulatórias. Os compostos são também divulgados para control da agregação de lamelas sanguíneas, actuam no sistema nervoso central (energizadores psíquicos), fornecem acções anti-histamina, analgésica, anti-asmática e hipotensiva.

De acordo com este invento, forne ce-se um grupo de antagonistas histamina de fórmula:

(I) no qual

R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

3 um de R e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e o outro é

onde

R⁴ é piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tienilo, ou fenilo, qualquer dos quais é opcionalmente substítuido por um halo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo, hidroxi ou alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituinte;

R é piridin-2-ilo, piridin-4-ilo ou fenilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituído por um halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi e aloxi, nitro ou trifluorometilo substituinte;

n é um dos inteiros 1, 2 ou 3;

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Os compostos preferidos são aque 1 4 les nos quais R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R e c

R são fenilo, hidroxifenil de halofenilo (sendo fluor e cloro os halogéneos mais preferidos), n é um dos inteiros 2, 3, 4 ou 5 e m é 2.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos antagonistas H₁ histamina deste invento são preparados por meios convencionais com ácidos inorgânicos ou orgânicos tal co mo ácido cloridricobromidico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, maleico, láctico, 2-hidroxietanosulfónico, metasulfónico, tolueno-4-sulfónico, etan£ sulfónico e análogos.

-5Este invento também fornece processos para preparação de compostos do invento. Em geral os compos_ tos do invento podem ser .preparados por uma variedade de vias sintéticas usando métodos convencionais. Estes métodos envol vem materiais de partida de ligação apropriados protegidos se necessário para formar os compostos finais.

Num primeiro processo geral paça preparação de compostos de fórmula I compreende a reacção de um composto de fórmula

(III) em que R é como acima definido,

13 e um de R e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e o ou tro é

em que m e n são como antes definidos, com um composto de fórmjj 1 a

5 em que R e R são como antes definidos, em cujas fórmulas um de X e Y é um halogéneo ou grupo orgânico sulfoniloxi, o outro é OH ou um seu sal de metal alcalino.

A reacção acima mencionada envolve a formação de uma ligação éter e pode ser efectuada sob condi ções conhecidas por sintetizarem tal ligação, ver por exemplo a sintese Williamson do éter, Merck índex 10th Edn, ONR-96 e refe rências aí citadas. Exemplos de sais de metal alcalino são os sais de sódio e potássio.

halogéneo para X e Y é de prefe rência bromo ou cloro. Exemplos de grupos orgânicos sulfoniloxi para X ou Y incluem grupos alquil-, aril- ou aralquil- sulfo niloxi. Exemplos de grupos alquilsulfoniloxi são os que têm 1 a 4 átomos de carbono, e.g. metanosulfoniloxi. Exemplos de gru pos ari1sulfoniloxi são os que têm 6 a 10 átomos de carbono, e.g., grupos benzeno- e p-tolueno-sulfoniloxi. A reacção pode ser convenientemente efectuada com aquecimento se necessário de preferência num solvente polar, tal como dimetilformamida ou dj_ metilsulfóxido. Onde um álcool é usado como reagente, numa base tal como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino está de preferência presente.

Uma vez que as reacções de eliminação podem ocorrer quando X é halogéneo ou um grupo orgânico suj^ foniloxi, prefere-se que X seja OH ou um seu sal de metal alca1 ino.

Um segundo processo geral para pre paração de compostos de fórmula I compreende a reacção de um composto de fórmula

(V) com um composto de fórmula

(VI)

5 em cuja fórmulz m, R , R e R são como acima definidos e um de 1 Δ 1 h

R e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o outro é

-(CH₂)_n-X¹ em que n é um inteiro de 2 a 10 e X é halogénio ou um radical orgânico sulfoniloxi tal como aqui descrito.

A reacção ê convenientemente efectuada na presença de uma base, por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio num solvente inerte, e.g. dimetilformamida com aquecimento se necessário.

Um terceiro processo geral para preparação do composto de fórmula I compreende a reacção de um composto de fórmula

(VII) com um composto de fórmula

(VIII)

4 5 em cujas fórmulas R , n, m, R e R são como acima definidos, ? 16'

X é halogéneo ou um grupo orgânico sulfoniloxi, e um de R

7 e R é hidrogénio, o outro é alquilo de 1 a 6 átomos de carbo no. Esta reacção é convenientemente efectuada na presença de uma base, por exemplo trietilamina ou hidreto de sódio, e à temperatura ambiente.

Em qualquer dos processos acima men Ί cionados onde um composto de fórmula I é necessário em que R é hidrogénio, se necessário um grupo de protecção pode ser empregado no material de partida e removido após a reacção para obtermos o composto desejado.

Os materiais de partida usados nas reacções acima mencionadas ou são compostos conhecidos ou po dem ser preparados por métodos análogos ou de literatura.

Por exemplo o composto de fórmula

1 fi 1

VII em que R e R são ambos metilo é teofilina e quando R e 1 7

R são ambos metilo é teobromo. Outros homólogos alquilo de teofilina dentro do âmbito da fórmula VII são descritos na literatura - ver por exemplo J.H. Speer e A.C. Raymond, J. Amer. Chem. Soc., 75, 114 (1953) ou podem ser preparados por métodos análogos de acordo com a síntese Traube (ibid.). Os esquemas reaccionais seguintes ilustram vias para vários materiais de partida de fórmula VII:

ESQUEMA I

Η

Et₃N

cloreto de 2 trimetilsililo(TMSCl) \

-10. 17

R brometo

H+ hidrogénio

(compostos 3-tritilo protegidos de formula VII: R¹⁷ = alquilo de 1-6 átomos de C. Tritilo actua como um grupo de protecção e por isso a alquilação na posição 1 origina o teobromo produtos de tipo final onde Rl é hidrogénio.

de 1-6 átomos C r!6 = hidrogénio)

ESQUEMA II

Cloreto de tritilo

TMSO

H+

brometo

H

R brometo _ alquilo de 1-6 átomos de carbono)

VII: R = alquilo de

1-6 átomos de carbono

Rl? = hidrogénio

-12:SQUEMA III

Cloreto de tritilo

TMÍ>

fluoreto de tetrabutil amónio

(ácido acético aquoso) selectivamen te desprotegido

B z I

H compostos 3-benzilo protegidos de fórmula VII:r!6 = alquilo de 1-6 átomos de carbono. A alquilação ocorre na posição 7 originando os produtos tipo teofilino

No Esquema reaccional I apresenta-se uma via para compostos 3-tritilo protegidos de fórmula VII, cujos compostos pod-em ser alquilados com um composto de fórmula VIII como antes definido e subsequentemente desprotegi do (ácido acético aquoso) para remover o grupo de protecção tritilo e obtermos um composto de fórmula I em que R é hidro2 génio e R é fórmula II.

No Esquema reaccional III apresenta-se uma via para compostos 3-benzilo protegidos de fórmula VII cujos compostos podem ser alquilados com um composto de fórmula VIII e subsequentemente desprotegido (hidrogenação) pa_ ra remover o grupo benzilo e obter um composto de fórmula I em 1 3 que R é hidrogénio e R é fórmula II.

Outros grupos de N-protecção conh£ eidos na especialidade podem ser usados nestas reacções e onde necessário podemos usar combinações de tais grupos os quais permitem a remoção selectiva de um, cf. o Esquema III.

Os compostos intermediários de fór mula III e V podem ser análogamente preparados a partir de com postos apropriados de fórmula VII inicialmente protegidos se necessário por alquilação com um composto de fórmula

em cujas fórmulas n, m, X e X sao como acima definidos.

Os compostos intermediários de fór. mula (VI) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

com um composto de fórmula

Br CH

R

5 em cujas fórmulas m, R e R são como acima definidos.

Exemplos de metais alcalinos são o sódio e o potássio.

Os compostos intermediários de fór mula VIII são preparados por alquilação de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula

X³ (CHg)_nO tosilo em que X e n são como antes definidos.

Numa sequência de reacção preferi1 2 da os derivados teofilina nos quais R e R são metilo podem ser preparados por reacção de teofilina com um dihalo alcano inferior apropriado para obtermos um produto intermediário.Este intermediário pode reagir com 4-hidroxipiperidina em dimetilformamida na presença de bicarbonato de sódio para obtermos o intermediário piperidinilteofi1ina não substituido o qual pode então reagir com bis(fenil) metil halogeneto apropriadamente

substituído em dimetiIformamida na presença de trietilamina pa ra obtermos o produto desejado, deste modo:

OCH

Outros materiais de partida para os processos aqui descritos são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos para compostos conhecidos.

Este invento também fornece compos_i_ ções farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Para as composições farmacêuticas qualquer suporte apropriado conhecido na especialidade pode ser usado. Em tal composição o suporte pode ser um sólido, líquido ou mistura de um sólido e um liquido. Composições de forma sólida incluem pós, pastilhas e cápsulas. Um suporte sólido pode ser uma ou mais substâncias, as quais podem também actuar como agentes fragrantes, lubrificantes, solubi1izantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegradores de pastilhas; p£ de ser também material encapsulante. Em pós, o suporte é um só lido finamente dividido, o qual é uma mistura com um ingrediente activo finamente dividido. Em pastilhas o ingrediente activo é misturado com um suporte tendo as necessárias propriedades de ligação e compactado na forma e tamanho desejado. Os pós e pastilhas contêm de preferência de 5 a 99, de preferência ainda 10-80% do ingrediente activo.

Os suportes sólidos apropriados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetil ceculose de sódio, uma cera de baixo po_n to de fusão e manteiga de cacau. 0 termo composição pretende incluir a formulação de um ingrediente activo com material enca psulante como suporte, para obtermos uma cápsula na qual o in grediente activo (com ou sem outros suportes) é rodeado por s_h portes, o qual fica assim em associação com ele. Incluem-se análogamente pilulas.

liquido estéril forma composições incluindo soluções estéreis, suspensões, emulsões, xaropes e elixires.

ingrediente activo pode ser dis solvido ou suspenso num suporte farmacêuticamente aceitável, tal como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos. 0 ingrediente activo pode muitas vezes ser dissolvido num solvente orgânico apropriado, por exemplo propileno glicol aquoso contendo de 10 a 75% do glicol em peso é geralmente apropriado. Outras composições podem ser feitas por dispersão do ingrediente activo finamente dividido em amido aquoso ou solução de carboximetil celulose de sódio, ou num óleo apropriado por exemplo óleo arachis.

De preferência a composição farma cêutica é uma forma de dosagem unitária, a composição é sub-dividôida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; a forma de dosagem unitária pode ser uma composição em pacote, contendo o pacote quantidades especificas de composições, por exemplo pós empacotados ou frascos ou ampolas. A forma unitária de dosagem pode ser numa cápsula, pilula ou a própria pastilha, ou pode ser o numero apropriado de qualquer daquelas formas de embalagem. A quantidade de ingrediente activo numa composição de dose unitária pode ser variada ou ajustada de 10 a 500 mg ou mais, por exemplo 25 mg a 250 mg, de acordo com a necessidade particular e a actividade do ingredierq te activo. 0 invento também inclui os compostos na ausência de um suporte onde os compostos estão na forma de dosagem unitária.

Os Exemplos seguintes ilustram o i£ vento e métodos para preparação de compostos do invento.

-18EXEMPLO 1

7-/’3-4-Difeni lmetoxi )-1-piperidinil.7propil-3,7-dihidro-1,3-di metil-1H-porino-2,6-diona

a) Uma solução de teofilina (10,0 g, 0,0555 mol), 1,3-dibromopropano (11,6 ml; 23,1 g, 0,114 mol) e trietilamina (10,5 ml, 7,62 g, 0,0753 mol) em N,N-dimetilforma-

O mida (250 ml) foi agitada a 60 durante a noite. A agitação ©n tinuou um dia 'temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em CHgClg e água. Originou-se uma emulsão por suspensão de um sólido fino na misW ra. 0 sólido foi filtrado e rejeitado. A camada aquosa foi ex traída três vezes com CHClg. 0 conjunto das camadas orgânicas foi seco sobre MgSO^. A evaporarão do solvente sob pressão reduzida originou 7-(3-bromopropi1)-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-pu rino-2,6-diona (12,8 g, 77% de rendimento).

b) 7-(3-Bromopropi1)-3,7-dihidro-

-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona (4,0 g; 0,013 mol), 4-hidroxipiperidina (1,3 g; 0,013 mol), e NaHCOg (2,0 g; 0,024 mol) fo ram agitados em dimetilformamida (50 ml) a 140^QC durante a noite. A mistura foi a seguir refluxada durante mais um dia. A d_i_ metilformamida foi evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo era insolúvel em água e dissolvemos CHgClg em HC1 aquoso. A solução foi filtrada e o sólido separado foi rejeitado. 0 filtrado foi basificado com NaOH aquosa e a solução foi extraída com CHgClg. Juntamos os extractos e secamos com MgSOp 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para obtermos 7f3-(4-hidroxi)-1-piperidinil./ propi 1-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona (1,3 g; 31% de rendimento).

c) 7-/3- (4-Hidroxi-1 -piperidini 1)] propi1-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona (1,15 g; 3,58 mmol) e brometo de difenilmeti1(1,80 g; 7,28 mmol) foram

adicionados a uma suspensão de NaHCOg (0,80 g; 9,5 mmol) em dimeti lformamida (60 ml) e a mistura reagente foi refluxada duraii te a noite. A dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzj. da e o resíduo foi dissolvido em CH^Clg e H₂0. A camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ e o conjunto dos extractos CH₂C1₂ foram secos com MgS0₄ anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC para obtermos o produto desejado 7-Z’3-(4-difenilmetoxi )-1-piperidinilJ-propil-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-dionza (0,50 g; 29% de rendimento).

d) 0 sal fumarato foi preparado por dissolução da base livre em EtOH e adicionando uma solução de ácido fumárico em EtOH. 0 produto cristalino foi filtrado após repouso à temperatura ambiente durante 2 horas para obtermos o composto em epígrafe; pf 183-1859C.

Análise para: ^C28^H33^N5⁰3*^C4^H4°4*^H2°

Calculado: C,61,82; H,6,32;N,11,27

Observado: C,61,6; H,6,22; N.11,27

EXEMPLO 2

7-Z'3-/4-difenilmetoxi-1-piperidinilJpropil7-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona

Teofilina e um equivalente molar de N-(3-bromopropi1)-4-difenilmetoxi piperidina são adicionados a uma suspensão de excesso de NaHC0₃ em dimetilformamida e a mistura é refluxada durante a noite. A dimetilformamida é removi da por evaporação in vacuo e o resíduo é processaoo em CH₂C1₂θ H₂o, a camada aquosa é extraída com CH^].^ _{e 0} conjunto dos

extractos CH^Cl^ são secos sobre MgSO^ anidro. O solvente é evaporado in vacuo e o residuo é purificado por HPLC para obter mos 7-/3-^4-difenilmetoxi-1-piperidiniljpropi1J-3,7-dihidro-

1,3-dimeti1-1H-purino-2,6-diona.

A base livre é dissolvida em etanol e juntamos uma solução de ácido fumárico em etanol. 0 produto cristalino é removido por filtração para obtermos o sal monofumarato; p.f. 183-185^SC.

EXEMPLO 3

7-/3-.(4-difenilmetoxi-1-piperidini1)propi 1J-3,7-dihidro-1,3-di metíl-1H-purino-2,6-diona

Uma mistura de 7-(3-bromopropil)-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2_s6-diona, numa quantidade equimolar de 4-difenilmetoxi-piperidina e um excesso de NaHCO^ são agitados em dimetilformamida a 140^eC durante a noite. A mi_s tura é a seguir refluxada durante mais um dia e a dimetilformamida é removida por evaporação in vacuo. 0 residuo é dissolvido em CH₂C1₂ e H₂0. A camada aquosa é extraída com CH₂C1₂ e o conjunto dos extractos CH₂C1₂ são secos sobre MgSO^ anidro. 0 solvente é evaporado in vacuo e o residuo é purificado por HPLC para obtermos 7-/3-(4-difenilmetoxi-1-piperidini1)propi 1J-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona. 0 produto é dissolvido em etanol e juntamos uma solução de ácido fumárico em etanol. 0 produto monofumarato cristalino é recuperado por filtração; p.f. 183-185^SC.

A

-21EXEMPLO 4

7-/'3- C4-Bi s (4-f luorofeni 1)metoxi/-1 -piperidini 1/propi 1-3,7-dihi dro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo do Exemplo 1, com excepção de que o brometo de bis (4-fluorofeni1)meti1 foi usado em vez do brometo de difenilmeti1. A base livre foi convertida no sal monofumarato; p.f. 195-196^SC.

Análise para: ^C28^H31^F2^N5°3^,C4^H4°4

Calculada: C,60,08; H,5,52;N,10,95

Observada: C, 59,95;H,5,67; N, 11,81

EXEMPLO 5

7-/2-(4-Difeni1metoxi)-1-piperidiniljeti1-3,7-dihidro-1,3-dimeti 1-1H-purino-2,6-di on a composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo do Exemplo 1, com a excepção sue usamos 7-(2-bromoeti1)-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona em vez de 7-(3-bromopropi1)-3,7-dihidro-1,3-dimeti1-1H-purino-2,6-diona. A base livre foi convertida no sal monofumarato; p.f. 176-181^SC.

Análise para: ^C27^H31^5 θ3^,(4^Η4 ^ο4

Calculada: C,63,09; H,5,98; N,11,81

Observada: C,62,5C; H,5,85; N,12,20

EXEMPLO 6

7-/*2-/4-Bis (4-f luorofeni 1 )metoxi.7-1 -piperidini 17eti 1 -3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo do Exemplo 5, com a excepção. de usarmos brometo de bis(4-fluorofenil)-metilo em vez de brometo de difenilmetilo. A base livre foi convertida no sal monofumarato; p.f. 191-195^0.

Análise para: CgyHgoFgNgOg.C^H^O^.

Calculada: C 59,51 ;H,5,32;N,11,20

Observada: C,59,46;H,5,49;N,11,20

Os compostos deste invento foram e_s tabelecidos como sendo antagonistas H₁ histamina submetendo-os os seguintes processos teste padrão para actividade de blo queio:

Segmentos frescos de terminal ileo imediatamente próximos do excerto de Peyer, obtidos a partir de porquinhos da índia machos, foram suspensos em solução de Tyrode a 37⁵C num banho de tecido foram colocados sobre uma tensão de uma grama e derivados a equilibrar durante uma hora. Junta mos histamina a cada banho de tecido até uma concentração final de 1 χ 10 Μ. A contracção obtida após se equilibrar foi anotada na forma de gramas de tensão. Juntamos as drogas de tes te, na presença de histamina, a cada banho até uma concentração final de 1 χ 10“⁷ Μ. A variação em gramas de tensão foi anotada e a redução percentual em gramas de tensão calculada.

Seguindo este processo, com conjuntos quadripliçados de tecidos, o composto do Exemplo 1 demonstrou 92 por cento de redução na contracção do tecido e os compostos dos Exemplos 4, 5 e 6 fornecem 70, 86 e 62 por cento de redução na contracção respectivamente.

Em comparação quando se obteve uma curva resposta a uma dose completa de histamina, os tecidos ilio a seguir expostos ao composto do Exemplo 1 a uma concen O tracção de 10 M e subsequentemente tratados com histamina pa ra repetir a curva de resposta da dose original, observamos uma deslocação paralela, pronunciada, da curva para a direita, ,evidenciando assim a necessidade para aumentar grandemente as concentracções de histamina para induzir a mesma contracção do tecido. Através deste estudo, a potência do antagonista H₁histamina do produto do Exemplo 1, foi calculada através da fórmula

K = /Antagonista/ ^B /Relação da dose -1/ como sendo igual a 2,9 χ 10 M.

In vivo, o composto do Exemplo 1 bloqueou a morte induzida por histamina em porquinhos da índia, com as doses e após o número de vezes de pré-trtamento oral (número de horas antes da administração de histamina) apresenta, dos na Tabela.

-24TABELA

	UD
<O
•ι—1		ο
O		•rH
c		<Ο
«D		ω
>		cz
•fH		LU
> Φ
í-	CO	LO
jQ	nJ
O	ί-	O
ω	ο	•j-4
	ΣΕ	CO
φ		co
Ό	co	c:
	T—	LU
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Φ		<0
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	<O	00 o • r—< c0 ω c LU CM O • ι—H
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	τ-	LU

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o (£>

O Ό^-

O

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O	CL CL
P	E
co	Φ	rv
O	X	CD

CXUJ

E

O O Cd c_> Ό E

LO o

O o n *» lo o

A partir destes dados podemos ver sue o composto representativo deste invento produzido no Exemplo 1 foi oralmente eficaz na redução da mortalidade induzida por histamina em porquinhos da índia, o animal experimental padrão, a 1, 2 e 18 horas depois da dosagem, com maior eficiência a 18 horas indicando um inicio rápido da acção, com uma duração

I longa da acção. ί

Os resultados farmacológicos obtidos caracterizam os compostos deste invento como antagonistas receptores de úteis no tratamento de mamíferos que experimeji tam condições tal como asma, febre dos fenos, rinite alérgica, dermatite, atópica, conjuntivite, prurigo, e eczema, ou outres respostas onde a histamina é libertada e actua nos receptores Hp Como tal, eles podem ser administrados tópicamente ou sistémicamente. A administração tópica é vantajosamente conseguida na pele através de cremes, untimentos ou loções, ou introdução via aerosol nas vias respiratórias. A administração sistémica pode ser feita oralmente, nasalmente, intrabronquialmente, pa renteralmente ou rectalmente. Em cada caso, a formulação con vencional responsável pelo uso na via de administração desejada é a apropriada. Assim, as pastilhas e cápsulas podem ser pre paradas para administração oral, supositórios para administra ção rectal, soluções isotónicas aquosas para injecção intravenç) sa, subcutânea ou intramuscular e em suspensões aerosol para inalação.

Como é convencional no uso de ageji tes anti-histamina, a dosagem apropriada é determinada numa base subjectiva por administração inicial de pequenas quantidades cerca de 0,5-15 mg, seguida por quantidades crescentes atée cerca de 400 mg, dependendo da via de administração desejada, até se obter o alivio sintomático desejado. A dosagem é desta maneira personalizada para cada doente, com base no tamanho, idade, tipo de desconforto, grau de incapacidade, etc, pelo médico.

Claims

REIVINDICAÇOES

1^ã. - Processo para a preparação de um composto caracterizado por compreender a reacção de onde

R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e um de
2 3 2

R e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e o outro de R e

R é hidrogénio;

com X-(CHg)_n-X onde n é um dos inteiros de 2 a 10; com

HN \

X onde m é um dos inteiros de 1 a 3: e com um de X e Y é um halogéneo ou um grupo sulfoniloxi orgânico e o outro é -OH ou um seu sal de metal alcalino, em ordem sequencial qualquer necessária para obter um composto de fórmula na qual

R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; um de

2 3

R e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e o outro é

/⁰¾ R⁴ · ' -(CH ) -N / -O-CH ²ⁿ \ / onde R⁴ é piridin-2-ilo, piridin- -4-ilo, tienilo, ou fenilo, qualquer

dos quais é opcionalmente substituido por um substituinte halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo, hidroxi ou alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;

R é piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, ou fenilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituido por um substituinte halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo;

n é um dos inteiros de 2 a 10; e m ê um dos inteiros 1, 2 ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, se o desejarmos, conversão da base assim obtida num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

2^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula em que

R⁴ é piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, tienilo, ou fenilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituido por um substituinte halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, trifluoromeU lo, hidroxi, ou alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono;

c

R é piridin-2-i lo, pir'idin-4-i lo, ou feni lo,qualquer dos quais é opcionalmente substituido por um substituinte halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo; n é um dos inteiros de

2 a 10; e m é um dos inteiros 1, 2 ou 3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender:

a) a reacção de um composto de fórmula:

1 12 13 onde R é como atrás defenido e um R t R é alquilo de 1 a

6 átomos de carbono e o outro é em que m e n são como atrás defenidos, com um composto de la:

f órmu

Y-CH

I

R⁵

Λ C onde R e R são como atrás defenidos, e um de X e Y é um génio ou grupo sulfoniloxi orgânico e o outro é -OH ou um sal de metal alcalino; ou

b) a reacção de um composto de fórmula haloseu com um composto de fórmula:

Ί λ κ 1415 onde m, R , Re R são como atrás defenidos e um de R e R

1 é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e o outro é -(CH₉) -X em que n é um inteiro de 2 a 10 e X é halogéneo ou um grupo sulfoniloxi orgânico; ou

c) a reacção de um composto de fórmula:

com em que:

r\ n_s m, R^ e R$ são como atrás defenidos, X^ é um halogéneo

1 c 4 7 ou um grupo sulfoniloxi orgânico; e um de R e R é hidrogénio e o outro é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

e, se o desejarmos, a conversãe da base num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitavel.
3-. - Processo de acordo com a rej. vindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula

R¹ ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitavel 1 2 na qual R e B são alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

n é um dos inteiros 2, 3, 4 ou5;

R⁴ é fenilo ou halofenilo; e

R é fenilo ou halofenilo;

caracterizado por compreender a reacção de

12 4 5 onde R , R , n, R , e R são como atrás defenidos e X é um halogéneo, a temperatura elevada na presença de um agente de ligação a ácidos e, se o desejarmos, a conversão da base produto num sal farmaceuticamente aceitável.
4^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de /-/B-A-ídifenilmetoxi)-1-piperidinil_7propil_7-3,7-di-hidro-1,3-dimeti l-1H-purino-2,6-diona, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de 7-[3-(4-hidroxi-1 -pipe-32- ridini1)propil]-3,7-di-hidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona com brometo de difenilmetilo a temperatura elevada na presença de um agente de ligação a ácidos, e, se for desejado, a conversão do produto num sal farmaceuticamente aceitável.
5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de 7-Z’3-Z*4-(difenilmetoxi)-1~ -p i per i d i n i ljprop i 1J-3,7-d i-ii i d ro-1,3-d i meti l-1H-purino-2,6-diona, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de teofilina com N-(3-bromopropi1)-4-difenilmetoxipiperidina a temperatura elevada na presença de um agente de ligação a ácidos e, se for desejado, a conversão do produto num sal farmaceuticamente aceitável.
6^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de Z-fS-M-difenilmetoxi)-!-piperidinil_i7propilJ-3,7-di-hidro-1,3-dimet i l-1H-purino-2,6-diona, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel caracterizado por compreender a reacção de 7-(3-bromopropi1)-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona, com 4-difenilmetoxipiperidina a temperatura elevada na presença de um agente de ligação a ácidos e, se for desejado, a conversão do produto num sal farmaceuticamente aceitável.
7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-/‘3-/*4-/'bis(4-f luorofeni Q metoxi./-1-piperidini l7propil_/-3,7-di-hidro-1,3-dimeti l-1H-purino-2,6-diona, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, caracterizado por compreender a reacção de 7-/3-(4-hidroxi-1 -piperidini1)propilJ-3,7-di-hidro-1,3-dimeti1-1H-purino-2,6diona com brometo de bis (4-fluorofeni1)metilo a temperatura elevada na presença de um agente de ligação a ácidos e, se for desejado, a conversão do produto num sal farmaceuticamente aceitável.
8^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-f2-(4-difeniImetoxi)-1-piperidini1/etilJ-3,7-di-hidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender a reacção de 7-Z'2-(4-hid.''oxi-1-piperidinil)etilJ-3,7-di-hidro-1,3-dimeti1-1H-purino-2,6-diona com brometo de difeniImetilo a temperatura elevada na presença de um agente de ligação a ácidos e, se for desejado, a conversão do produtç num sal farmaceuticamente aceitável.
9^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-f2-/4-fbis-(4-fluorofeni 1) -metoxi/-1-pi per idini 1.7-et i 1J-3,7-di-hidro-1,3-dimeti l-1H-purino-2,6-diona, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender a reacção de 7-[2-(4-hidroxi-1 -piperidinil)-etil7-3,7-di-hidro-1,3-dimeti1-1H-purino-2,6-diona com brometo de bis(4-fluorofeni1)-metilo a temperatura elevada na presença de um agente de ligação a ácidos e, se o desejarmos, conversão do produto num sal farmaceuticamente aceitável.
10^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição um antagonista dos receptores de histamina H1 de fórmula