ES2302254T3 - Derivados de la arilpiperazina y su utilizacion como ligandos selectivos del receptor d3 de la dopamina. - Google Patents
Derivados de la arilpiperazina y su utilizacion como ligandos selectivos del receptor d3 de la dopamina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) en la cuál: * a = 5 ó 6; * b y c idénticos o diferentes representan 1 ó 2; * X ---- Y representa >N-CH2 -, C=CH -, >CH-CH2-; * Z y T idénticos o diferentes representan independientemente un átomo de nitrógeno o de carbono; * ---- es ausente o representa un enlace sencillo, entendiéndose que cuando Z y/o T representa un átomo de nitrógeno, - es ausente; * R1, R2, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano, - OS(O)m-Alquilo, - NRR'', - COOR, - COR, - CONRR'', - C(OH)RR'', - alquilC(OH)RR'', - alquil-COOR, - alquilCOR, - alquilCONRR'', - alquilNRR'', - OalquilNRR'', - Oalquil(NRR'')COOR o heterociclo saturado o insaturado o bien dos R1, R2, R3 y R4 adyacentes se unen entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados; * R5, R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano, - NRR'', - COOR, - COR, - CONRR'' o bien dos R5, R6, R7, R8 y R9 adyacentes se unen entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados; dónde R, R'' idénticos o diferentes representan independientemente a un átomo de hidrógeno, a un grupo alquilo eventualmente substituido por uno o varios grupos escogidos entre OH, NRR'', OR, COOR o R y R'' se enlazanentre ellos para formar un polimetileno o un oxapolimetileno; m = 0,.1 ó 2; entendiéndose que cuando T=Z=N, R5 y R7 están ausentes, R6 y R8 son escogidos independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano, - COOR, - COR, - CONRR'' y R9 se escogen entre un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, - NRR'', - COOR, - COR, - CONRR'' o R8 y R9 se enlazan entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados; así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de la arilpiperazina y su utilización
como ligandos selectivos del receptor D3 de la dopamina.
La presente invención concierne a nuevos
derivados de la arilpiperazina, su procedimiento de preparación y
su utilización como agente terapeútico.
Más precisamente, los compuestos según la
presente invención presentan la propiedad de ser ligandos selectivos
del receptor D3 de la dopamina.
Numerosos derivados de la piperazina son ya
conocidos como antogonistas de la dopamina al nivel de sus
receptores de tipo D2 o D4, exhibiendo algunos de ellos propiedades
neurolépticas, o incluso como antagonistas de la serotonina o de la
noradrenaina.
La patente WO 01/49 679 describe derivados de la
piperazina que presentan propiedades antagonistas de la dopamina
sobre receptores D3 y D4; no obstante estos compuestos presentan,
por una parte, un fenilo sobre la posición 4 de la piperazina,
siendo este grupo fenilo sustituido necesariamente por un halógeno,
y por otra parte, sobre la posición 1 de la piperazina, una cadena
alquileno que porta eventualmente, un carbonilo seguido de un
biciclo formado de un heterociclo nitrogenado con cinco o seis
cadenas fusionadas con un benceno, tal como la indolina o la
isoquinoleina. No obstante, sólo se describen los compuestos que
presentan una cadena alquileno de 2 a 4 átomos de carbono.
Por otra parte, no se describe ningún compuesto
de tipo isoindolina.
Ha sido descubierto ahora, y de esta manera
totalmente inesperada, que los compuestos según la invención
constituyen una nueva serie de derivados de arilpiperazina que
presentan una fuerte afinidad por el receptor D3 de la dopamina.
Contrariamente a los compuestos descritos en WO 01/49769, los
derivados según la invención presentan un ciclo indolina, una
cadena alquileno que comprende 5 ó 6 átomos de carbonato y un grupo
fenilo no sustituido por un átomo de halógeno. Son, además ligandos
selectivos de D3.
Estos compuestos son útiles en neuropsiquiatría,
particularmente en el tratamiento de estados psicóticos o
depresivos, en el tratamiento de desórdenes motrices tales como las
disquinesias o temblores esenciales. Además, son útiles en el
tratamiento de los estados de dependencia de la nicotina, la
cocaína, el alcohol, los morfínicos así como para facilitar el
desadicción en los sujetos farmacodependientes.
La presente invención concierne pues a los
compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
\sqbullet a = 5 ó 6;
\sqbullet b y c idénticos o diferentes
representan 1 ó 2;
\sqbullet X - - - - -Y
representa >N-CH_{2} -, C=CH -,
CH-CH_{2}-;
\sqbullet Z y T idénticos o diferentes
representan independientemente un átomo de nitrógeno o carbono;
\sqbullet - - - - está
ausente o representa un enlace sencillo, entendiéndose que cuando Z
y/o T representa un átomo de nitrógeno, - está ausente;
\sqbullet R1, R2, R3 y R4 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo,
ciano, -OS(O)m-Alquilo, -NRR', -COOR,
-COR, -CONRR', -C(OH)RR',
-alquilC(OH)RR', -alquilCOOR,
-alquilCOR, -alquilCONRR', -alquilNRR', -OalquilNRR', -Oalquil(NRR')COOR o heterociclo saturado o insaturado o bien dos de R1, R2, R3 y R4 adyacentes se enlazan entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados;
-alquilCOR, -alquilCONRR', -alquilNRR', -OalquilNRR', -Oalquil(NRR')COOR o heterociclo saturado o insaturado o bien dos de R1, R2, R3 y R4 adyacentes se enlazan entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados;
\sqbullet R5, R6, R7, R8 y R9 representan cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,
alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo,
ciano, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' o dos de entre R5, R6, R7, R8 y
R9 adyacentes se enlazan entre ellos para formar un ciclo
hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al
núcleo fenilo al cual están enlazados;
ó R, R' idénticos o diferentes representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
eventualmente substituido por uno varios grupos escogidos entre OH,
NRR', OR, COOR o R y R' se unen entre ellos para formar un
polimetileno o un oxapolimetileno;
m = 0,1 ó 2;
entendiéndose que cuando T=Z=N, R5 y R7 están
ausentes, R6 y R8 son escogidos independientemente entre un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -COOR, -COR, -CONRR' y R9 se
escogen entre un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquilo,
monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi,
alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, -NRR', -COOR, -COR, -
CONRR'
o bien R8 y R9 se unen entre ellos para formar
un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado,
fusionado al núcleo fenilo al cual están unidos;
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables,
Preferiblemente,
a = 5.
preferiblemente, b y c representan 1.
preferiblemente, X - - - - Y
representa > N-CH_{2} -.
preferiblemente, Z=T=C o Z=T=N.
preferiblemente, R1, R2, R3, R4 representan
independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo
alcoxi, -OS(O)m-alquilo, ciano, -COOR,
-COR, -CONRR', -C(OH)RR, cuando T=Z=C, R5, R6, R7, R8,
R9 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi, alquilo, ciano, polifluoroalcoxi, como un grupo
perfluoroalcoxi, como trifluorometoxi, o un grupo polifluoroalquilo,
como un grupo perfluoroalquilo, como trifluorometilo, o bien dos de
entre R5, R6, R7, R8 y R9 adyacentes se enlazan entre sí para formar
un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado,
fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados, tales como un
ciclo benzociclohepteno o benzofurano.
Preferiblemente, cuando T=Z=N, R5 y R7 están
ausentes, R6 y R8 son escogidos independientemente entre un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -COOR, -COR, -CONRR' y R9 se
escogen entre un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquilo,
monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi,
alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, -NRR', -COOR, -COR,
-CONRR' o bien R8 y R9 se unen entre ellos para formar un ciclo
hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al
núcleo fenilo al cual están enlazados;
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula
(1) son escogidos entre los compuestos de fórmula (I'):
en la cual, a, b y c, R1, R2, R3 y
R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tales como se definen en la fórmula (I),
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus formas tautómeras,
sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) son escogidos, en
particular, entre:
-
1-(5-metoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-metanesutfoniloxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de
1-(5-cianoisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifiuorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-2-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(4-fluoroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-fluoroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-isopropoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(4-cloroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-hidroximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-(5-metoxicarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(2-hidroxietilaminocarbonil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-morfolinocarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-(pirrolidin-1-ilcarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-piperidin-1-ilcarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(2-dimetilamino-etilaminocarbonil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(4,5-dihidrooxazol-2il)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-(5-morfolinoilmetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(dimetilaminometil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(2-piperidinoetoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(3-piperidinapropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(3-pirrolidinopropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-acetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometiifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(1-hidroxi-1-metilothil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-[5-(1-hidroxietil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-aminocarbanilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-metoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-1-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2,3-dimetilphényt)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-benzofuran-7-ilpiperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-(4-indan-5ilpiperazin-1-il)hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-(4-indan-4ilpiperazin-1-il)hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-metanesuffoniloxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxépin-6-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometil-5-cianofenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-isopropoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-isopropoxi)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5,6-dimetoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-cianofenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-metil-fenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona,
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales, formas libres
y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Más preferencialmente, los compuestos de fórmula
(1) pueden elegirse entre:
-
1-(5-metoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de
1-(5-cianoisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
-
1-(5-fluoroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometil-fenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-(5-metoxicarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(3-piperidinopropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometil-fenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales, formas libres
y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Según la presente invención, los radicales
alquilo representan radicales hidrocarbonados saturados, en cadena
recta o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de
1 a 5 átomos de carbono.
Se pueden, en particular, citar, cuando son
lineales, los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, hexadecilo, y
octadecilo.
Se pueden, en particular, citar, cuando están
ramificados o substituidos por uno o varios radicales alquilo, los
radicales isopropilo, tert-butilo,
2-etilhexilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo y
3-metilheptilo.
Los radicales Alcoxi según la presente invención
son radicales de fórmula -O-Alquilo, a siendo el
alquilo, tal como se definió anteriormente.
Entre los átomos de Halógeno, se citan más
concretamente los átomos de flúor, de cloro, de bromo y yodo,
preferiblemente el flúor.
Los radicales Alquenilo representan radicales
hidrocarbonados, en cadena recta o lineal, e incluyen una o varias
insaturaciones etilénicas. Entre los radicales Alquénilo, se puede,
en particular, citar los radicales alilo o vinilo.
Los radicales Alquinilo representan radicales
hidrocarbonados, en cadena recta o lineal, e incluyen una o varias
insaturaciones acetilénicas. Entre los radicales Alquinilo, se
puede, en particular, citar el acetileno.
El radical Cicloalquilo es un radical
hidrocarbonado mono-, bi - o tricíclico saturado o parcialmente
insaturado, no aromático, de 3 a 10 átomos de carbono, tal como
particularmente el ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
adamantilo, así como los ciclos correspondientes que contienen una o
varias insaturaciones.
Arilo designa un sistema aromático
hidrocarbonado, mono o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono.
Entre los radicales Arilo, se puede, en
particular, citar el radical fenilo o naftilo, más concretamente
substituido por al menos un átomo de halógeno.
Entre los radicales -AlquiloArilo, se puede, en
particular, citar el radical benxilo o fenetilo.
Los radicales Heteroarilo designan los sistemas
aromáticos que incluyen uno o varios heteroátomos escogidos entre
el nitrógeno, el oxígeno o azufre, mono o bicíclicos, de 5 a 10
átomos de carbono. Entre los radicales Heteroarilo, se podrán citar
el pirazinilo, el tienilo, el oxazolilo, el furazanilo, el
pirrolilo, el 1,2,4-tiadiazolilo, el naftiridinilo,
el piridazinilo, el quinoxalinilo, el ftalazinilo, el
imidazo[1,2-a]piridina, el
imidazo[2,1-b]tiazolilo, el
cinnolinilo, el triazinilo, el benzofurazanilo, el azaindolilo, el
benzimidazolilo, el benzotienilo, el tienopiridilo, el
tienopirimidinilo, el pirrolopiridilo, el imidazopiridilo, el
benzoazaindol, el 1,2,4-triazinilo, el
benzotiazolilo, el furanilo, el imidazolilo, el indolilo, el
triazolilo, el tetrazolilo, el indolizinilo, el isoxazolilo, el
isoquinolinilo, el isotiazolilo, el oxadiazolilo, el pirazinilo, el
piridazinilo, el pirazolilo, el piridilo, el pirimidinilo, el
purinilo, el quinazolilo, el quinolilo, el isoquinolilo, el
1,3,4-tiodiazolilo, el tiazolilo, el triazinilo, el
isotiazolilo, el carbazolilo, así como los grupos correspondientes
resultantes de su fusión o de la fusión con el núcleo fenilo.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" hace referencia a las sales de adición ácida
relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas, y a las sales de
adición de base, de los compuestos de la presente invención. Estas
sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final
y la purificación de los compuestos. En particular, las sales de
adición ácida pueden prepararse haciendo reaccionar separadamente el
compuesto purificado bajo su forma depurada con un ácido orgánico o
inorgánico y aislando la sal así formada. Entre los ejemplos de
sales de adición ácida se encuentran las sales de bromhidrato,
clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato,
oxalato, valerato, oleato, palmitato, esteararto, laurato, borato,
benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato,
succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanato,
lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos,
metilenbis-beta-hidroxinaftoatos,
ácido gentísico, isetionatos,
di-p-toluoiltartratos,
metanesulfonatos, etanesulfonatos, benzenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, ciclohexil sulfamatos y
quinatoslaurilsulfonato, y similares. (Véase por ejemplo S.M. Ribera
y AL. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. SCI, 66:
p.1-19 (1977) que se incorpora aquí en referencia).
Las sales de adición ácida pueden también prepararse haciendo
reaccionar separadamente el compuesto purificado bajo su forma ácida
con una base orgánica o inorgánica y aislando la sal así formada.
Las sales de adición ácida incluyen las sales aminadas y metálicas.
Las sales metálicas adaptadas incluyen las sales de sodio, potasio,
calcio, bario, cinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de
sodio y potasio. Las sales de adición inorgánicas básicas adaptadas
se preparan a partir de bases metálicas que incluyen hidruro de
sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de
calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de cinc. Las sales de adición aminadas básicas
adaptadas se preparan a partir de aminas que tienen una alcalinidad
suficiente para formar una sal estable, y preferiblemente incluyen
las aminas que a menudo se utilizan en química medicinal debido a
su baja toxicidad y su aceptabilidad para el uso médico: ammniaco,
etilendiamina, N-metil-glucamina,
lisina, arginina, ornitina, colina, N,
N'-dibencilotilonediamina, cloroprocaina,
dietanolamina, procaina, N-benzilfenetilamina,
dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina,
dehidroabiétilamina,
N-etil-piperidina, benzilamina,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo lisina y
arginina, diciclohexilamina, y análogas.
La invención se relaciona igualmente con los
estereoisómeros o sus mezclas, las formas tautómeras, los hidratos,
solvatos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula.
Los compuestos de la invención de fórmula (I)
definidos tal como se indica anteriormente, que poseen una función
suficientemente ácida o una función suficientemente básica o las
dos, pueden incluir las sales correspondientes de ácido orgánico o
mineral o de base orgánica o mineral farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser
preparados por aplicación o adaptación de cualquier método conocido
en sí y/o al alcance del experto en la técnica, en particular, los
descritos por Larock en Comprehensive Organic Transformaciones, VCH
Pub., 1989, o por aplicación o adaptación de los métodos descritos
en los ejemplos que siguen.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere pues también al método de preparación de los compuestos de
fórmula (I) anteriormente descritos, incluyendo la etapa de
acoplamiento de los compuestos de fórmula (II) y (III)
correspondientes según el esquema siguiente:
Donde, en la fórmula (II) y (lll), R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T..., \underline{...}, a, b, y c
tienen el mismo significado que en la fórmula (1).
Generalmente, esta condensación se efectúa con
la ayuda de agentes de acoplamiento peptídico como una
carbonatodiimida (diciclohexilcarbonatodiimida,
diisopropilcarbonatodiimida,
3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbonatoiimida
por ejemplo) en presencia de un catalizador
(1-hidroxibenzotriazol,
4-dimetilaminopiridina) en un solvente inerte tal
como del acetato de etilo, el acetonitrilo, el diclorometano o una
mezcla de estos solventes a una temperatura comprendida entre -10ºC
y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Esta
condensación puede también efectuarse activando en primer lugar el
ácido en forma de cloruro de ácido con ayuda de un agente de
cloración (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno,
difosgeno, trifosgeno, oxicloruro de fósforo por ejemplo), en forma
de anhidrido simétrico o de anhidrido mixto con un cloroformato
(cloroformato de isobutilo, de etilo o de isopropilo por ejemplo),
en forma de éster de fenol (paranitrofenol, paracloroformoenol o
pentafluorofenol por ejemplo) o en forma de éster de
hidroxiheterociclo (N-hidroxisuccinimida o
1-hidroxibenzotriazol por ejemplo). El ácido así
activado se opone a continuación al compuesto de fórmula (II)
eventualmente en presencia de una base orgánica o mineral
(trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio,
hidrógenocarbonato de sodio) en un solvente inerte como del acetato
de etilo; el acetonitrilo, el diclorometano o una mezcla de estos
solventes a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura
de ebullición del medio de reacción.
Los derivados de fórmula (II) en la que R1, R2,
R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) están o
disponibles comercialmente, o preparados a partir de métodos
descritos en la literatura (EP 0343560, Syn. Común. (1995), 3255,
Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11, 685-688).
Los ácidos de fórmula (III) en los que R5, R6,
R7, R8, R9, a, b y c tienen el mismo significado que en la fórmula
(I) pueden prepararse a partir de los ésteres (IV) en la cual R5,
R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T, ..., \underline{...}, a, b y c tienen
el mismo significado que en la fórmula (I) y R10 representa un
alquilo o un bencilo eventualmente substituido.
Esta reacción puede realizarse en presencia de
una solución acuosa de base inorgánica (soda, potasa, litina)
eventualmente en presencia de agua oxigenada y de un cosolvente
orgánico como un alcohol (metanol, etanol por ejemplo) o un éter
(dioxano, tetrahidrofurano) o una mezcla de estos solventes. Esta
reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre -20ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción. Cuando R10
representa un bencilo eventualmente substituido, el ácido puede ser
obtenido por hidrogenólisis por medio de dihidrógeno o por
transferencia (ácido fñormico eventualmente en presencia de
trietilamina, formato de amonio, ciclohexeno, ciclohexadieno por
ejemplo), en presencia de un metal de transición (paladio por
ejemplo) en un solvente orgánico tal como un alcohol (metanol,
etanol isopropanol) un éster (acetato de etilo, acetato de
isopropilo) o un solvente halogenado (cloroformo por ejemplo) a una
temperatura comprendida entre 10ºC y 150ºC y a una presión
comprendida entre 1 y 100 bar. Cuando R10 representa un bencilo
substituido por uno o varios alcoxi, el ácido puede también ser
obtenido por oxidación con ayuda de nitrato de cerio o de
diclorodicianobenzoquinona.
Los ésteres de fórmula (IV) en que R5, R6, R7,
R8, R9, X, Y, Z, T..., \underline{...}, a, b, y c tienen el mismo
significado que en la fórmula (I) y R10 representa un alquilo o un
bencilo eventualmente substituido puede ser preparado por
condensación de los ésteres de fórmula (V) en la cual a = 5 ó 6, R10
representa un alquilo o un bencilo eventualmente substituido y Hal
representa un átomo de halógeno, preferiblemente el bromo con aminas
de fórmula (VI) en el cual R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T...,
\underline{...}, b y c tienen el mismo significado que en la
fórmula (I).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción puede realizarse en presencia de
una base inorgánica (carbonato de potasio, carbonato de cesio) y en
presencia o no de una cantidad catalítica de yoduro de potasio en un
solvente tal como el acetonitrilo, la N,
N-dimetilformamida, el acetonitrilo, a una
temperatura comprendida entre 15ºC y la temperatura de ebullición
del medio de reacción.
Las aminas cíclicas de fórmula (VI) en que R5,
R6, R7, R8, R9, Z, T..., \underline{...}, b y c tienen el mismo
significado que en la fórmula (I) y X=N, Y=C pueden ser preparadas
por dialquilación de anilinas de fórmula (VII) en la cual R5, R6,
R7, R8, R9, Z, T... tienen el mismo significado que en la fórmula
(I) y de una amina de fórmula (VIII) en la cual b y c tienen el
mismo significado que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de
halógeno, preferiblemente el cloro:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción puede ser realizada por
calentamiento en un solvente aromático (tolueno, clorobenzeno por
ejemplo) o en un alcohol (etanol, butanol por ejemplo).
Las aminas cíclicas de fórmula (VI) en la cual
R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T..., \underline{...}, b y c tienen
el mismo significado que en la fórmula (1) pueden también
prepararse por sustitución de halogénoaromáticas, preferiblemente
fluoroaromáticas de fórmula (VII) en la cual Hal representa un átomo
de halógeno, preferiblemente el flúor, Z, T, R5, R6, R7, R8 y
R9..., tienen el mismo significado que en la fórmula (I) cuando este
último lleva a un grupo électroatrayente con una diamina de fórmula
(IX) en la cual b y c tienen el mismo significado que en la fórmula
(I).
Generalmente, esta reacción es realizada por
calentamiento en un solvente orgánico.
Las aminas cíclicas de fórmula (VI) pueden
también ser preparadas por sustitución halogénoaromatica, siendo el
hidrógeno preferiblemente un yodo, un bromo o un cloro o de un
pseudohalogénoaromatico, siendo el pseudohidrógeno un arilsulfonato
o un alquilsulfonato (paratoluenosulfonato, mesilato, triflato por
ejemplo) de fórmula (VII).
Esta reacción puede eventualmente ser catalizada
por metales de transición.
Los derivados de fórmula (I) pueden también
obtenerse a partir de derivados de amina cíclica de fórmula (VI) en
que R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T..., \underline{...}, b y c
tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y de derivados
halogenados de fórmula (X) en la cual R1, R2, R3, R4 y a tienen el
mismo significado que en la fórmula (I) y Hal representa un
hidrógeno,siendo el halógeno escogido preferiblemente un átomo de
cloro o de bromo:
La sustitución se efectúa en presencia de una
base inorgánica como un carbonato o el hidrógenocarbonato (carbonato
de potasio, carbonato de cesio por ejemplo), en un solvente
orgánico como del acetonitrilo, N, N-dimetiformamida
o el dimetisulfóxido a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados de fórmula (X) en la cual R1, R2,
R3, R4 y a tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y Hal
representan un halógeno, siendo el halógeno escogido preferiblemente
un átomo de cloro o de bromo que pueden ser preparados a partir de
derivados de isoindolina de fórmula (XI) en la cual R1, R2, R3 y R4
tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y de un ácido de
fórmula (XI) en la cual el halógeno es un átomo de cloro o de bromo
y
a = 5 ó 6:
a = 5 ó 6:
Generalmente, esta condensación se efectúa con
ayuda de agentes de acoplamiento peptídico como una carbodiimida
(diciclohexilcarbonatodiimida, diisopropilcarbodiimida,
3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
por ejemplo) en presencia de un catalizador
(1-hidroxibenzotriazol,
4-dimetilaminopiridino) en un solvente inerte tal
como el acetato de etilo, el acetonitrilo, el diclorometano o una
mezcla de estos solventes a una temperatura comprendida entre -10ºC
y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Esta
condensación puede también efectuarse activando en primer lugar el
ácido en forma de cloruro de ácido con ayuda de un agente de
cloration (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno,
difosgeno, trifosgeno, oxicloruro de fósforo por ejemplo), en forma
de anhidrido simétrico o de anhidrido mixto con unl cloroformoormato
(cloroformato de isobutilo, de etilo o de isopropilo por ejemplo),
en forma de éster de fenol (paranitrofenol, paraclorofenol o
pentafluorofenol por ejemplo) o en forma de éster de
hidroxiheterociclo (N-hidroxisuccinimida o
1-hidroxibenzotriazol por ejemplo). El ácido así
activado se opone a continuación al compuesto de fórmula (II)
eventualmente en presencia de una base orgánica o mineral
(trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, hidrogénocarbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio) en un solvente inerte como el acetato
de etilo, el acetonitrilo, el diclorometano o una mezcla de estos
solventes a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura
de ebullición del medio de reacción.
Los intermediarios de reacción de fórmula V,
VII, VIII, IX, XI están disponibles comercialmente o pueden ser
preparados por el experto en la técnica por aplicación o adaptación
de métodos conocidos en sí.
El método según la invención puede también
incluir la etapa posterior de aislamiento de productos de fórmula
(I) obtenidos.
En las reacciones descritas aquí, puede ser
necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo
los grupos hidroxi, amino, imino, tio, carboxi, cuando se desean en
el producto final, para evitar su participación indeseable en las
reacciones. Los grupos de protección tradicionales pueden ser
utilizados de acuerdo con la práctica estándar; para ejemplos ver
T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups en Organic Chemistry,
John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie en Protective Groups en
Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
El compuesto así preparado puede recuperarse a
partir de la mezcla de la reacción por los medios tradicionales.
Por ejemplo, los compuestos pueden recuperarse destilando el
solvente de la mezcla de la reacción o en caso necesario después de
la destilación del solvente de la mezcla de la solución, vertiendo
el resto en agua seguido por una extracción con un solvente
orgánico inmiscible en el agua, y destilando el solvente del
extracto. Además el producto puede, si se desea, ser incluso
purificado por distintas técnicas, como la recristalización, la
reprecipitaciónn o las distintas técnicas de cromatografía, en
particular, la cromatografía sobre columna o la cromatografía en
capa fina preparativa.
Se apreciará que los compuestos útiles según la
presente invención puedan contener centros asimétricos. Estos
centros asimétricos pueden estar independientemente en configuración
R o S. Será evidente para el experto en la técnica que algunos
compuestos útiles según la invención pueden también presentar una
isomería geométrica. Se debe comprender que la presente invención
incluye isómeros geométricos individuales y estereoisómeros y
mezclas de éstos, incluyendo mezclas racémicas, de compuestos de la
fórmula (I) más arriba. Este tipo de isómeros pueden ser separados
de sus mezclas, por la aplicación o la adaptación de métodos
conocidos, por ejemplo de las técnicas de cromatografía o las
técnicas de recristalización, o se preparan separadamente a partir
de los isómeros convenientes de sus intermediarios.
Para fines de este texto, se entiende que las
formas tautoméricas se incluyen en la cita de un grupo dado, por
ejemplo tio/mercapto u oxo/hidroxi.
Las sales de adición ácidas se forman con los
compuestos útiles según la invención en las cuales una función
básica como un grupo amino, alquilamino o dialquilamino está
presente. Se prefieren las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, es decir, no tóxicas. Las sales seleccionadas se escogen
de manera óptima para para ser compatibles con los vehículos
farmacéuticos habituales y adaptados para la administración oral o
parenteral. Las sales de adición ácida de los compuestos útiles
según esta invención pueden ser preparadas por reacción de la base
libre con el ácido conveniente, por la aplicación o la adaptación de
métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición ácida de los
compuestos útiles según esta invención pueden prepararse sea
disolviendo la base libre en agua o en una solución acuosa
alcoholizada o solventes adaptados que contienen el ácido apropiado
y aislando la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la
base libre y el ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal
se separan directamente o puede ser obtenida por concentración de
la solución. Entre los ácidos adaptados para el uso en la
preparación de estas sales se encuentra ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, distintos ácidos
carboxílicos y sulfónicos orgánicos, como ácido acetico, ácido
cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido
tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascorbico, ácido
málico, ácido metanosulfonico, ácido
tolueno-sulfónico, ácidos grasos, adipato,
alginato, ascorbato, aspartato benzenosulfonato, benzoato,
propionato de ciclopentano, digluconato, dodecilsulfato, bisulfato,
butirato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, glicerofosfato, picrato,
pivalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, tiocianato,
2-naftaleno-sulfonato, undecanoato,
nicotinato, hémisulfato, heptonato, hexanoato, canforato,
canfresulfonato y otros.
Las sales de adición ácida de los compuestos
útiles según esta invención pueden ser regeneradas a partir de
sales por la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por
ejemplo, los compuestos padres útiles según la invención pueden
regenerarse a partir de sus sales de adición ácida por tratamiento
con un álcali, por ejemplo una solución de bicarbonato de sodio
acuosa o una solución de amoniaco acuosa.
Los compuestos útiles según esta invención
pueden regenerarse a partir de sus sales de adición básicas por la
aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los
compuestos padres útiles según la invención pueden regenerarse a
partir de sus sales de adición básicas por el tratamiento con un
ácido, por ejemplo ácido clorhídrico
Las sales de adición básicas pueden formarse
cuando el compuesto útil según la invención contiene un grupo
carbonato, o un bioisoéster suficientemente ácido. Las bases que
pueden utilizarse para preparar las sales de adición básicas
incluyen preferiblemente las que se producen, cuando se asocian a un
ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en las dosis
farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores
beneficiosos inherentes a la base libre no estén cancelados por los
efectos secundarios imputables a los cationes. Las sales
farmacéuticamente aceptables, incluyendo las derivadas de las sales
de metal alcalinotérreos, en el alcance de la invención que incluyen
las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de
aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de
cinc, amoniaco, etilenodiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N, N-dibencilotilenodiamina,
cloroprocaina, dietanolaminatano, hidróxido de tetrametilamonio y
similares.
Los compuestos útiles según la presente
invención pueden prepararse fácilmente, o formarse durante el
proceso de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo
hidratos). Los hidratos de los compuestos útiles según la presente
invención pueden ser preparados fácilmente por la recristalización
de una mezcla de solvente acuoso/orgánico, utilizando solventes
orgánicos como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
Los productos de bases o los reactivos
utilizados están disponibles comercialmente y/o pueden ser
fácilmente preparados por la aplicación o la adaptación de métodos
conocidos, por ejemplo de los métodos tales como se describen en
los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos
evidentes.
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) presentan una actividad de ligando selectivo del
receptor D3.
La presente invención tiene también por objeto
las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto según la
invención con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Preferiblemente, dicha composición contiene una
cantidad eficaz del compuesto según la invención.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere también a la utilización de compuestos de fórmula general
(I) para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas
para actuar como ligando del receptor D3 de la dopamina.
Preferiblemente, dicho ligando es un antagonista de D3; incluso más
preferencialmente un antagonista selectivo de D3.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere también a la utilización de compuestos de fórmula general
(1) para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas
para prevenir y/o tratar una afección neurosiquiátrica o cualquier
afección terapeútica que hace intervenir al receptor D3 de la
dopamina. Las dichas afecciones son escogidas preferiblemente entre
la farmacodependencia, los desórdenes de la esfera sexual, los
desórdenes motrices, la enfermedad de Parkinson, la psicosis o
estado psicopático, la depresión o pharmacodependencia.
Según la invención, se entiende por
farmacodependencia todo estado enlazado con el desacostumbramiento,
la abstinencia y/o a la desintoxicación de un tema dependiente de
cualquier agente, en particular, los agentes activos terapéuticos;
como los morfínicos, y/o drogas como la cocaína, la heroína, o
también el alcohol y/o la nicotina.
Según la invención, se entiende, en particular,
por desórdenes de la esfera sexual, la impotencia, en particular,
la impotencia masculina.
Según la invención, dicha prevención y/o
tratamiento de la enfermedad de Parkinson es preferiblemente un
tratamiento complementario de la enfermedad de Parkinson.
Según la invención, se entienden, en particular,
por desórdenes motrices las disquinésias esenciales o iatrógenas,
y/o los temblores esenciales o iatrógenos.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere también a los métodos de tratamiento terapeúticos citados
anteriormente mencionados la administración de un compuesto según la
invención a un paciente que tiene lo necesita.
Preferiblemente, la dicha composición se
administra a un paciente que así lo necesita.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden presentarse bajo formas destinadas a la
administración por vía parenteral, oral, rectal, permucosa o
percutánea.
Se presentarán pues en forma de disoluciones o
suspensiones inyectables o frascos dosis múltiples, en forma de
tabletas desnudas o recubiertas, de píldoras, cápsulas, cápsulas,
píldoras, sellos, polvos, supositorios o cápsulas rectales,
soluciones o suspensiones, para el uso percutáneo en un solvente
polar, para el uso por vía permucosa.
Los excipientes que convienen para tales
administraciones son derivados de la celulosa o la celulosa
microcristalina, los carbonatos alcalinotérreos, el fosfato de
magnesio, los almidones, los almidones modificados, la lactosa para
las formas sólidas.
Para el uso rectal, la mantequilla de cacao o
los estearatos de polietilenoglicol son los excipientes
preferidos.
Para el uso parenteral, el agua, las
disoluciones acuosas, el suero fisiológico, las disoluciones
isotónicas son los vehículos más cómodamente utilizados.
La posología puede variar dentro de los límites
importantes (0,5 mg a 1000 mg) en función de la indicación
terapéutica y la vía de administración, así como de la edad y el
peso del sujeto.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
sin por ello limitarla. Los productos iniciales utilizados son
productos conocidos o preparados según métodos operatorios
conocidos.
Los porcentajes se expresan en peso, excepto
mención contraria.
Descripción de los ejemplos:
Los puntos de fusión se miden en un aparato
Büchi B-545.
Los espectros de RMN del protón se registran en
un aparato Bruker CA 250 a 250,13 MHz. Los desplazamientos químicos
se expresan en ppm. Para la multiplicidad de las señales, se
utilizan las abreviaturas siguientes: s = singlete, d = doblete, t
= triplete, q = cuadruplete, m = octeto y ms = masivo. Las
constantes de acoplamiento se expresan en Hertz (Hz).
Las cromatografías en capa fina se realizan
sobre placa de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
Una mezcla de 23 g (0,1 Mol) de
1-(3-trifluorometilfenil) piperazina, de 150 mL de
acetonitrilo, de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, de
13,8 g (0,1 Mol) de carbonato de potasio y de 22,3 g (0,1 Mol) de
6-bromohexanoato de etilo se lleva a reflujo
durante 24 horas.
El medio de reacción se concentra al vacío y se
retoma con 100 mL de óxido de dietilo. La fase orgánica se lava con
50 mL de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. Se obtienen así 37,2 g de un aceite viscoso
utilizado como tal en las síntesis posteriores. RF: 0,55 (acetato de
etilo) RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,2 a
7,0 (ms, 3H); 4,15 (q, 2H, J = 7,5 Hz); 3,3 a 3,15 (ms, 4H); 2,65 a
2,5 (ms, 4H); 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,2 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,8
a 1,5 (ms, 4H); 1,5 a 1,3 (ms, 2H); 1,25 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
Etapa
b
Una solución de 16,6 g (50 mmol) de
6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo en 200 mL de etanol alrededor se agita y se enfría a
aproximadamente 5ºC. Después de la adición de 50 mL (50 mmol) de
una solución acuosa normal de soda, el medio de reacción se agita
durante una noche a temperatura ambiente. El etanol se concentra
bajo vacío. La fase acuosa residual se lava con 30 mL de óxido de
dietilo, se enfría y se acidifica con 100 mL de una solución acuosa
0,5 N de ácido clorhídrico. El precipitado formado se filtra, se
lava con el óxido de dietilo y se seca al vacío a 50ºC sobre
pentóxido de fósforo. Se obtienen así 9,5 g de un sólido blanco.
Punto de fusión: 250ºC
RMN ^{1}H (DMSO D6): 10,9 (s amplio, 1 H);
7,65 a 7,4 (ms, 1 H); 7,3 a 7,15 (ms, 2H); 7,15 a 7,05 (ms, 1H);
4,1 a 3,7 (ms, 2H); 3,65 a 3,3 (ms, 2H); 3,3 a 3,1 (ms, 2H); 3,1 a
2,8, (ms, 4H); 2,2 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,85 a 1,6 (ms, 2H); 1,6 a
1,4 (ms, 2H); 1,4 a 1,2 (ms, 2H)
Etapa
c
En un balón, se introducen sucesivamente 0,344 g
(1 mmol) de ácido 6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexanóico,
0,149 g (1,1 mmol) de hidroxibenzotriazol, 0,287 g (1 mmol) de
clorhidrato de
3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)
carbonato y 8 ml de diclorometano estabilizado sobre amileno. Esta
solución se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente luego
se añade 0,15 g (1 mmol) de 5-metoxiisoindolina y
0,31 mL (1,5 mmol) de trietilamina.
Después de la agitación a temperatura ambiente
durante una noche, se lava el medio de reacción se diluye con
acetato de etilo y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío.
Sobre el residuo aceitoso obtenido se realiza una cromatografía en
un cartucho que contiene 5 g de sílice, siendo efectuada la elución
con una mezcla diclorometano/metanol 98/2 luego 95/5. Después de la
concentración de las fracciones de elución, el residuo se agita con
el óxido de düsopropilo. El precipitadol entonces se filtra y se
seca al vacío. Se obtienen así 0,16 g de
1-(5-metoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido. Punto de fusión: 92ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,3 (t, 1H, J = 7,5
Hz); 7,25 a 7,0 (ms, 4H); 6,9 a 6,8 (ms, 2H); 4,8 (s, 2H); 4,75 (s,
2H); 3,8 (s, 3H); 3,3 a 3,15 (ms, 4H); 2,8 a 2,55 (ms, 4H); 2,55 a
2,2 (ms, 2H); 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,9 a 1,35 (ms, 6H)
La 5-metoxiisoindolina puede
prepararse a partir del 3,4-dimetilanisol según la
técnica descrita en EP0343560.
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de la 5-metanesulfoniloxiisoindolina, se
obtienen el
1-(5-metanesulfoniloxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]-hexan-1-ona
en forma de sólido.
Punto de fusión: 109ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,3 a 7,20 (ms, 3H);
7,2 a 7,0 (ms, 4H); 4,8 (s amplio, 4H); 3,4 a 3,2 (ms, 4H); 3,15
(s, 3H); 2,75 a 2,55 (ms, 4H); 2,55 (t amplio, 2H, J = 7,5 Hz); 2,4
(t, 2H, J = 7,5Hz); 1,9 a 1,5 (ms, 4H); 1,5 a del (ms, 2H)
La
5-metanesulfoniloxiisoindolina puede prepararse
según el método descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11,
685-688.
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 5-cianoisoindolina se obtienen el producto
en forma de base. El residuo aceitoso se disuelve en el óxido de
dietilo. Se efectúa una adición de una solución saturada de cloruro
de hidrógeno en el óxido de dietilo. El precipitado se filtra y es
secado al vacío. Se obtienen así el clorhidrato de
1-(5-cianoisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]-hexan-1-ona
en forma de un sólido. Punto de fusión:
155-160ºC
RMN ^{1}H (DMSO D6): 10,9 (t amplio, 1 H); 7,8
(s, 1H); 7,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,6 a 7,3 (ms, 2H), 7,25 a 7,15
(ms, 2H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5Hz); 5,2 (s, 4H); 4,85 (d, 2H, J = 9,5
Hz); 4,65 (d, 2H, J = 9,5 Hz); 3,9 (d, 2H, 10 Hz); 3,5 (d, 2H, J =
10 Hz); 3,35 a 2,95 (ms, 2H); 2,3 (t, 2H, J=7,5 Hz); 1,9 a 1,7 (ms,
2H); 1,7a 1,5 (ms, 2H); 1,45 a 2,2 (ms, 2H).
La 5-cianoisoindolina puede ser
preparada según el procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem.
Lett. (2001), 11, 685-688.
Etapa
a
Al operar como en el ejemplo 1, etapa a, pero a
partir de 2,46 g de 3-trifluorometoxifenil)
piperazina y 2,23 g de 6-bromohexanoato de e, se
obtienen 3,5 g de 6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo en forma de sólido utilizado tal como en las etapas
posteriores.
Etapa
b
Al operar como en el ejemplo 1, etapa b, pero a
partir de 3,5 g de 6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo, se obtienen 2,9 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico en
forma de sólido blanco utilizado tal como en las etapas
posteriores.
Etapa
c
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,142 g de isoindolina y 0,36 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,125 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido blanco. Punto de fusión: 89ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,15 (ms, 5H);
6,85 (d, 1H, J = 7 Hz); 6,8 (ms, 2H); 4,8 (s, 4H); 3,3 a 3,15 (ms,
4H); 2,7 a 2,5 (ms, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,9 a 1,7 (ms, 2H); 1,7
a 1,5 (ms, 2H); 1,5 a 1,35 (ms, 2H)
Etapa
a
Una solución de 1,4 g (7,3 mmol) de
2-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepteno
en 15 mL de metanol que contiene 0,3 g de paladio sobre carbón al
5% es hidrogenado durante 16 horas a temperatura ambiente. Después
de la filtración sobre un lecho de celita y concentración del
solvente, se obtienen 1,25 g de
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ila.
RF: 0,77 diclorometano/metanol/amoniaco 90/10/1 RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 6,9 (d, 1H, J = 10 Hz); 6,6 a 6,35 (ms, 2H); 3,7 a
3,25 (s amplio, 2H); 2,8 a 2,6 (ms, 4H); 1,9 a 1,75 (ms, 2H); 1,75 a
1,5 (ms, 4H)
El
2-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepteno
puede obtenerse según el método descrito en J. Am Chem. Reja.
(1969), 91, 3558-3566.
Etapa
b
Una solución de 1,25 g (7,7 mmol) de anilina y
de 1,4 g (7,7 mmol) de clorhidrato de
bis(2-cloroetil)a en 8 mL de
clorobenzeno es llevada a reflujo durante 2 días. La solución se
diluye con óxido de dietilo y el agua. La fase orgánica es
separada. La fase acuosa se lava una vez más con óxido de dietilo
luego basificada con una solución acuosa de soda 10N y extraída 2
veces con óxido de dietilo. Las fases etéreas son reunidas, lavadas
con agua, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y
concentradas. Se obtienen así 1,42 g de
1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il)-piperazina.
RF: 0,43 diclorometano/metanol/amoniaco
90/1011
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,1 (d, 1H, J = 10
Hz); 6,7 (d, 1H, J = 2,5Hz); 6,65 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,2 a 2,9
(ms, 8H); 2,85 (ms, 4H); 1;9 a 1,75 (ms, 2H); 1,75 a 1,5 (ms,
5H)
Etapa
c
Al operar como en el ejemplo 1, etapa a, pero a
partir de 0,8 g de
6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepteno-2-il)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo y de 0,85 g de 6-bromohexanoato de etilo, se
obtienen 1,15 g de
6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepteno-2-il)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo utilizado tal como en las síntesis posteriores.
Etapa
d
Al operar como en el ejemplo 1, etapa b, pero a
partir de 1,1 g de
6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-2-il)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo, se obtienen 0,9 g de ácido
6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepteno-2-il)
piperazin-1-il]hexanóico
utilizado tal como en las síntesis posteriores.
Etapa
e
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,34 g de ácido
6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-2-il)
piperazin-1-il]hexanóico y
0,12 g de isoindolina, se obtienen 0,3 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepteno-2-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido. Punto de fusión: 127ºC RMN ^{1}H (CDCl_{3})
7,4 a 7,2 (ms, 4H); 7,0 (s, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,7 (s, 1H); 6,7 (d,
1 H, J = 7,5 Hz); 4,8 (s, 4H); 3,25 a 3,1 (ms, 4H); 2,8 a 2,65 (ms,
4H); 2,65 a 2,5 (ms, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,9 a 1,7 (ms, 4H);
1,7 a 1,5 (ms, 6H); 1,5 a 1,35 (ms, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,14 g de 4-fluoroisoindolina (preparación
descrita en EP0343 560 A2) y de 0,34 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,11 g de
1-(4-fluorosoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]-hexan-1-ona
en forma de sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,25 (ms, 2H);
7,2 a 6,9 (ms, 5H); 4,8 (s, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,6 a
2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1.2 (ms, 4H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,14 g de 5-fluoroisoindolina (preparación
descrita en EP0343 560 A2) y de 0,34 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,11 g de
1-(5-fluoroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifiuorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 (m, 1H); 7,25 (m,
1H); 7,15 a 6,9 (ms, 5H); 4,8 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,65 (m, 4H);
2,5 (m, 2H); 2,4 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,8 (m, 2H); 1,75 a 1,35 (ms,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,47 g de 5-hidroxiisoindolina
(preparación descrita en EP0343 560 A2) y de 0,76 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,17 g de
1-(5-hidroxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b
Una mezcla de 0,17 g (0,37 mmol) de
1-(5-hidroxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluororrietilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona,
de 0,18 g (0,55 mmol) de carbonato de cesio, de 75 mg de
2-yodopropano y de 5 mL de acetonitrilo se lleva a
reflujo durante 16 horas.
Después de la concentración del solvente, el
residuo se retoma con el acetato de etilo y lavado agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada.
El producto es purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(eluente diclorometani/metanol 95/5). Se obtienen así 38 mg de
1-(5-isopropoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 (m, 1H); 7,2 a 7,0
(ms, 4H); 6,9 a 6,7 (ms, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,7 (s, 2H); 4,55 (m,
1H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,55 a 2,2 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H);
1,75 a 1,35 (ms, 4H); 1,35 (d, 6H, j = 7 Hz).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,16 g de 4-cloroisoindolina (preparación
descrita en EP0343 560 A2) y de 0,34 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,30 g
1-(4-cloroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 (m, 1H); 7,3 a 7,0
(ms, 6H); 4,9 (s, 2H); 4,8 (s, 2H); 3,3 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,55
a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1,35 (ms, 4H).
Operando como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,16 g de
6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindolina
y de 0,34 g de ácido 6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,22 g de
1-(6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 (m, 1H); 7,2) 7,0
(ms, 3H); 6,75 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,0 (s, 2H); 4,7 (s, 4H); 3,25
(m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1,5
(ms, 2H); 1,5 a 1,3 (ms, 2H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,05 g de 5-hidroximetilisoindolina
(preparación descrita en EP0343 560 A2) y de 0,14 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,07 g de
1-(5-hidroximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 4H);
7,15 a 7,0 (ms, 3H);4, S (s, 4H); 4,7 (d, 2H, J = 5 Hz); 3,2 (m,
4H); 2,7 (m, 4H); 2,55 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1,5 (ms,
3H); 1,45 (m, 2H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,60 g de 5-metoxicarbonilisoindolina
(preparación descrita en EP0343 560 A2) y 0,90 g de ácido
6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 0,74 g de clorhidrato de
1-(5-metoxicarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,0 (m, 2H); 7,45 a
7,25 (ms, 2H); 7,15 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,9 (s, 3H); 3,2
(m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,55 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m,
2H); 1,45 (m, 2H).
Se lleva una mezcla de 0,61 g de clorhidrato de
1
(5-metoxicarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona,
de 10 mL de metanol y de 1,5 mL de una solución acuosa de soda
normal a reflujo durante siete horas. Después de la concentración
del metanol, el residuo se retoma con agua luego acidificado con
una solución acuosa de ácido clorhídrico normal. Se seca el
precipitado se filtra, se lava con el óxido de diisopropilo y al
vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtienen así 0,48 g (81%) de
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona.
RMN ^{1}H (DMSO D6): 7,9 (m, 2H); 7,5 a 7,3
(ms, 2H); 7,2 (ms, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,0 (m, 1 H); 4,85 (s, 2H);
4,65 (s, 2H); 3,2 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 2,45 a 2,2 (ms, 4H); 1,7 a
1,4 (ms, 4H); 1,3 (m, 2H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,11 g de
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 14 mg de trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,8 a 7,6 (ms, 2H);
7,4 (m, 2H); 7,15 a 7,0 (ms, 3H); 6,6 (d amplio, 1H); 4,8 (s, 4H);
3,85 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms,
4H); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1,35 (ms, 4H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,10 g de
1-(5-carboxiisoindotin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 20 mg de morfolina, se obtienen 51 mg de
1-(5-morfolinocarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,45 a 7,3 (ms, 4H);
7,2 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,9 a 3,5 (ms, 8H); 3,3 (m, 4H);
2,65 (m, 4H); 2,55 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1,4 (ms,
4H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,10 g de
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 14 mg de pirrolidino, se obtienen 38 mg de
1-(5-(pirrolidin-1-ilcarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido amarillo.
Punto de fusión: 109ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,5 a 7,4 (ms, 2H);
7,4 a 7,2 (ms, 2H); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,65 (m, 2H);
3,45 (m, 2H); 3,35 (m, 4H); 2,7 (m, 4H); 2,6 (m, 2H); 2,4 (t, 2H, J
= 7 Hz); 2,1 a 1,4 (ms, 10H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,10 g de
1-(5-carbonitisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 17 mg de piperidina, se obtienen 42 mg de
1-(5-piperidin-1-itcarbonitisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido amarillo.
Punto de fusión: 91ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,5 a 7,25 (ms, 4H);
7,2 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,7 (m, 2H); 3,5 a 3,2 (ms, 6H);
2,9 a 2,5 (ms, 6H); 2,4 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,9 a 1,4 (ms, 12H).
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,10 g de
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 12 mg de 2-dimetilaminoetila, se obtienen 49 mg
de 1-[5-(2-dimetilaminoetilaminocarbonil)
isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 120ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,9 a 7,75 (ms, 2H);
7,35 (m, 2H); 7,15 a 7,0 (ms, 3H); 4,85 (s, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,3
(m, 4H); 2,8 (m, 2H); 2,65 (m, 4H); 2,55 a 2,3 (ms, 10H); 1,8 (m,
2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,20 g de
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 52 mg de clorhidrato de 2-cloroetila, se
obtienen 0,19 g de
1-[5-(2-cloroetilaminocarbonil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,9 (m, 1H); 7,7 (m, 1
H); 7,5 a 7,2 (ms, 2H); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 6,6 (m, 1H); 4,8 (s,
4H); 4,45 (t, 2H, J = 7 Hz); 4,1 (m, 2H); 3,4 (m, 4H); 3,0 (m, 4H);
2,8 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 1,9 a 1,75 (ms, 4H); 1,45 (m, 2H).
Etapa
b
Se calienta una solución de 0,18 g de
1-[5-(2-cloroetilaminocarbonil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 0,11 g de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7
en 5 mL de diclorometano a reflujo durante una noche.
Después de la concentración del solvente, el
residuo se diluye con agua. El sólido se filtra luego es purificado
por cromatografía sobre sílice (eluente diclorometano/metanol 95/5).
Se obtienen así 45 mg de
1-[5-(4,5-dihidro-oxazol-2il)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 129ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,9 (m, 2H); 7,45 a
7,2 (ms, 3H); 7,2 a 7,0 (ms, 4H); 4,8 (s, 4H); 4,5 (t, 2H, J = 7
Hz); 4,1 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,45 (m, 4H); 3,0 a 2,5 (ms, 6H); 2,4
(t, 2H, J = 7 Hz); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1,4 (ms, 4H).
Etapa
a
Una solución de 0,17 g (0,36 mmol) de
1-(5-hidroximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 40 mg (0,40 mmol) de trietilamina en 2,5 mL de diclorometano
se enfría a -15ºC. Una adición de 45 mg (0,40 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. La mezcla se agita durante cuatro horas a
temperatura ambiente y luego de nuevo se enfría a -15ºC. Se
adicionan de 2 mg de cloruro de metanosulfonilo. La agitación se
mantiene durante una hora a temperatura ambiente. Se lava el medio,
se diluye con el diclorometano y con agua. Se filtra y se concentra
la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio. Se obtienen así
0,18 g de
1-(5-metanesulfoniloximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
que es utilizada bajo forma cruda en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b
Una mezcla de 0,18 g (0,32 mmol) de
1-(5-metanosulfoniloximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona,
28 mg (0,32 mmol) morfolina, de 49 mg (0,35 mmol) de carbonato de
potasio y de 5 mL de acetonitrilo se lleva a reflujo durante una
noche. Después de la concentración del solvente, el residuo se
retoma con el acetato de etilo luego se lava con agua. Se filtra y
se concentra la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio.
El producto es purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(eluente diclorometano/metanol 95/5) luego salificado por una
solución saturada de ácido clorhídrico en del óxido de dietilo. Se
obtienen así 47 mg de clorhidrato de
1-(5-morfolinometilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige higroscópico.
RMN ^{1}H (DMSO D6): 9,9 (s, amplio, 1H); 7,4
(m, 1 H); 7,4 a 7,0 (ms, 6H); 4,8 (s, 2H); 4,6 (s, 2H); 4,0 (m,
2H); 3,7 a 3,3 (ms, 8H); 3,25 a 3,0 (ms, 8H); 2,45 a 2,2 (ms, 4H);
1,8 a 1,45 (ms, 4H); 1,35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Al operar como en el ejemplo 20, etapa b, pero a
partir de 0,18 g de
1-(5-metanesulfoniloximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y 27 mg de pirrolidino, se obtienen 37 mg de
1-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,15 (ms, 4H);
7,15 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,75 (m, 2H); 3.25 (m, 4H); 2,8 a
2,5 (ms, 8H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,9 (m, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m,
2H); 1,45 (m, 2H).
Al operar como en el ejemplo 20, etapa b, pero a
partir de 0,29 g de
1-(5-metanesulfoniloximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 0,8 mL de una solución de dimetila en tetrahidrofurano 2M, se
obtienen 55 mg de
1-[5-(dimetilaminometil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige. Punto de fusión: 77ºC RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,45 a 7,2 (ms, 4H); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H);
3,55 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,55 a 2,2 (ms, 10H); 1,8
(m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,1 g (0,22 mmol) de
1-(5-hidroxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
(ejemplo 8, etapa a), de 40 mg (0,22 mmol) de clorhidrato de
1-(2-cloroetil) piperidino, de 64 mg (0,46 mmol) de
carbonato de potasio y de 8 mL de acetonitrilo se lleva a reflujo
durante una noche. Después de la concentración del solvente, el
residuo se retoma con el acetato de etilo luego se lava con agua. Se
filtra y se concentra la fase orgánica, se seca sobre sulfato de
magnesio. Se filtra y se seca el residuo, se cristaliza en pentano,
al vacío. Se obtienen así 64 mg de
1-[5-(2-piperidinoetoxi)isoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido blanco. Punto de fusión: 88ºC RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,4 (m, 1H); 7,2 a 7,0 (ms, 4H); 6,8 (m, 2H); 4,75
(s, 4H); 4,25 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,0 (m, 2H); 2,8 a 2,5 (ms,
6H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,7 a 1,3 (ms, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Al operar como en el ejemplo 23, pero a partir
de 0,10 g de 1
(5-hidroxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
(ejemplo 8, etapa a) y de 44 mg de clorhidrato de
1-(3-cloropropilpiperidino, se obtienen 75 mg de
1-[5-(3-piperidinopropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 92ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 (m, 1H); 7,25 a
7,0 (ms, 4H); 6,9 a 6,75 (ms, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,7 (s, 2H); 4,0
(t, 2H, J = 7 Hz); 3,25 (m, 4H); 2,75 a 2,45 (ms, 8H); 2,45 a 2,3
(ms, 6H); 2,1 (m, 2H); 1,9 a 1,35 (ms, 12H).
Al operar como en el ejemplo 23, pero a partir
de 0,10 g de 1
(5-hidroxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
(ejemplo, etapa a) y de 40 mg de clorhidrato de
1-cloropropilpirrolidino se obtienen 30 mg de
1-[5-(3-pirrolidinopropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 92ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 (m, 1 H); 7,25 a
7,0 (ms, 4H); 6,9 a 6,75 (ms, 2H); 4,75 (s, 4H); 4,05 (t, 2H, J = 7
Hz); 3,25 (m, 4H); 2,95 a 2,65 (ms, 6H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms,
4H); 2,15 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,3 g (1,7 mmol) d
5-metoxicarbonilisoindolina en 4 ml de
tetrahidrofurano y calentado a 50ºC. Una solución de 3,3 mL (8,5
mmol) de cloruro de metilmagnesio en el tetrahidrofurano entonces
agregado gota a gota.
El medio de reacción se lleva a reflujo durante
tres horas luego se enfría a 0ºC. Se efectúa una adición de 40 mL
de agua. La suspensión se filtra sobre celita. El filtrado se extrae
dos veces con diclorometano. Las fases de extracción son reunidas,
secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. Se
obtienen así 0,24 g de 5-acetilisoindolina.
Etapa
b
Al operar como en el ejemplo 1, etapa c, pero a
partir de 0,23 g de 5-acetilisoindolina y de 0,50 g
de ácido 6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexanóico, se
obtienen 45 mg de 1
(5-acetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,0 a 7,9 (ms, 2H);
7,45 a 7,25 (ms, 2H); 7,15 a 7,0 (ms, 3H); 4,85 (s, 4H); 3,3 (m,
4H); 2,7 (m, 4H); 2,65 (s, 3H); 2,55 a 2,35 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H);
1,65 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,25 g (0,5 mmol) de 1
(5-metoxicarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en 2 mL de tetrahidrofurano enfriada a -2ºC se añaden 0,67 mL (1,75
mmol) de una solución de cloruro de metilmagnesio de
tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante dos horas a temperatura
ambiente luego se enfría a -2ºC. Se efectúa una adición de 0,38 mL
(1 mmol) de una solución de cloruro de metilmagnesio en
tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante una hora a temperatura
ambiente luego se enfría a 0ºC. Se añade se diluye el agua luego el
medio con acetato de etilo. La suspensión se filtra sobre cé. La
fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, es
filtrada y concentrada. El producto es purificado por cromatografía
sobre gel de sílice (eluente diclorometano/metanol 95/5). Se
obtienen así 38 mg (15%) de
1-[5-(1-hidroxi-1-metilotil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,5 a 7,2 (ms, 4H);
7,2 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,55 a
2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,75 a 1,55 (ms, 9H); 1,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 99 mg (0,2 mmol) de
1-(5-acetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en 4 mL de metanol, se añade, a 5ºC, 8 mg (0,2 mmol) de borohidruro
de sodio. La solución se agita durante dos horas a temperatura
ambiente.
Después de la concentración del metanol, se lava
el residuo se extrae con acetato de etilo y con agua. Se filtra y
se concentra la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. El
residuo aceitoso se disuelve en óxido de dietilo y se acidifica con
una solución saturada de cloruro de hidrógeno en óxido de dietilo.
Se seca la sal, se filtra, se lava con óxido de dietilo y al vacío.
Se obtienen así 33 mg de clorhidrato del
1-[5-(l-hidroxietil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona.
RMN ^{1}H (DMSO D6): 10,2 (s amplio, 1H); 7,45
(m, 1H) 7,35 a 7,15 (ms, 5H); 7,1. (m, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,7 (m,
1H); 4,6 (s, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,6 a 3,3 (ms, 4H); 3,2 a 3,0 (ms,
4H); 2,3 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,3 (d,
3H, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,14 g (0,28 mmol) de
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
(ejemplo 13), de 38 mg (0,28 mmol) de hidroxibenzotriazol, de 54 mg
(0,28 mmol) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbonatodiimida,
de 30 mg (0,56 mmol) de cloruro de amonio y de 5 mL de
tetrahidrofurano se enfría a 0ºC. Se añade una solución de 85 mg
(0,84 mmol) de trietilamina en 0,5 mL de diclorometano. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra el
solvente al vacío y se diluye el residuo con agua. El sólido se
filtra y es secado al vacío. Se obtienen así 78 mg (57%) de
1-(5-aminocarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometiffenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,85 a 7,65 (ms, 2H);
7,4 (m, 2H); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 6,1 (s amplio, 1H); 5,7 (s amplio,
1H); 4,85 (s, 4H); 3,35 (m, 4H); 2,75 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 2,4 (t,
2H, J = 7 Hz); 1,9 a 1,6 (ms, 4H); 1,5 (m, 2H).
Etapa
a
Se enfría a 5ºC una solución que contiene 1,2 g
(10 mmol) de isoindolina, 20 mL diclorometano y 1,5 mL (11 mmol) de
trietilamina a 5ºC. Se efectúa entonces una adición de 1,53 mL (10
mmol) de cloruro de 6-bromohexano a 5ºC. Se retira
el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación durante 6 horas a
temperatura ambiente. Se lava el medio de reacción, se diluye con
30 mL de diclorometano y con agua (2 veces 50 mL). Se filtra y se
concentra la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, al
vacío. El residuo cristalizado obtenido se agita con 10 mL de óxido
de isopropilo. Después de la filtración y secado al vacío, se
obtienen 2,65 g de
2-(6-bromohexanoil)isoindolina en forma de
cristales blancos.
Punto de fusión: 88ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,45 a 7,2 (ms, 4H);
4,8 (s, 4 H); 3,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz);
2,05 a 1,85 (ms, 2H); 1,85 a 1,65 (ms, 2H); 1,65 a 1,45 (ms, 2H)
Etapa
b
Se lleva una mezcla de 1,2 g (4,05 mmol) de
2-(6-bromohexanoil)isoindolina, de 0,93 g
(4,05 mmol) de 1 (3-trifluorometilfenil)
piperazina, de 15 mL de acetonitrilo y de 0,56 g (4,05 mmol) de
carbonato de potasio a reflujo durante 18 horas.
Después de la concentración del acetonitrilo, se
lava el residuo se retoma con 20 mL de diclorometano y dos veces
con 15 mL de agua. Se filtra y se concentra la fase orgánica, se
seca sobre sulfato de magnesio. El residuo aceitoso obtenido se
agita con 15 mL de óxido de iisopropilo durante una hora. El
precipitado se filtra y es secado al vacío. Se obtienen así 1,5 g
de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona.
Punto de fusión: 100-105ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 5H);
7,15 a 7,0 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,3 a 3,15 (ms, 4H); 2,7 a 2,55
(ms, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,9 a 1,7 (ms, 2H); 1,7 a 1,5 (ms,
2H); 1,5 a 1,35 (ms, 2H)
Etapa
c
Se efectúa una adición de 3 mL de una solución
saturada de cloruro de hidrógeno en óxido de dietilo sobre una
solución de 0,4 g (0,9 mmol) del
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en 10 mL de acetona. Después de agitación durante 15 minutos, el
precipitado se filtra, luego es secado al vacío sobre pentóxido de
fósforo. Se obtienen así 0,37 g de clorhidrato de
1-isoindoliri-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]-hexan-1-ona.
Punto de fusión: 165ºC
RMN ^{1}H (DMSO D6): 11,1 (s amplio, 1H); 7,3
(t, 1H, J = 5 Hz); 7,4 a 7,2 (ms, 6H); 7,1 (d, 1H, J = 5 Hz); 4,8
(s, 2H); 4,6 (s, 2H); 3,9 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 3,5 (d, 2H, J = 8,5
Hz); 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,15 a 2,9 (ms, 4H); 2,35 (t, 2H, J
= 7,5 Hz); 1,9 a 1,7 (ms, 2H); 1,7 a 1,5 (ms, 2H); 1,45 a 1,25 (ms,
2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,305 g de
2-(6-bromohexanoil)isoindolina y 0,198 g de
1-(2-metoxifenil) piperazina, se obtienen 0,205 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-metoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión 100,5ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 4H);
7,1 a 6,8 (ms, 4H); 4,8 (s, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,25 a 3,0 (ms, 4H);
2,8 a 2,55 (ms, 4H); 2,55 a 2,3 (ms, 4H); 1,9 a 1,5 (ms, 4H); 1,5 a
1,3 (ms, 2H).
Etapa
a
Al operar como en el ejemplo 5, etapa a, pero a
partir de 0,5 g de
1-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohep,
se obtienen 0,43 g de
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-ila
utilizada tal como en las síntesis posteriores.
El
1-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociloheptene
puede obtenerse según el método descrito en J. Am Chem. Reja.
(1969), 91, 3558-3566.
Etapa
b
Al operar como en el ejemplo 5, etapa b, pero a
partir de 0,43 g de
1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il)a
y 0,48 g de bis(2-cloroetil)a, se
obtienen 0,54 g de
1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il)
piperazina.
RF: 0,43 diclorometano/metanol/amoniaco
90/10/0,1
7,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,95 (s, 1H); 6,9 (t,
1H, J = 7,5 Hz); 3,15 a 2,9 (ms, 8H); 2,9 a 2,7 (ms, 4H); 1,95 a
1,75 (ms, 2H); 1,75 a 1,5 (ms, 4H)
Etapa
c
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 191,5 mg de
1-(6,7,8,9-tetrahidro=5H-benzociclohepten-2-il)
piperazina y de 246,7 mg de
2-(6-bromohexanoil)isoindolina, se obtienen
106 mg de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-1-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de crema sólida.
Punto de fusión: 131ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 a 7,2 (ms, 4H);
7,15 a 6,8 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 3,0 a 2,85 (ms, 4H); 3,85 a 2,5
(ms, 6H); 2,5 a 2,2 (ms, 6H); 1,95 a 1,7 (ms, 4H); 1,7 a 1,5 (ms,
6H); 1,5 a 1,3 (ms, 2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,20 g de 1-(2,3-dimetilfenil) piperazina
y de 0,30 g de
2-(6-bromohexanoil)isoindolina, se obtienen
0,28 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2,3-dimetilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 114ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 4H);
7,2 a 7,0 (ms, 1H); 7,0 a 6,8 (ms, 2H); 4,8 (s, 4H); 3,05 a 2,8
(ms, 4H): 2,8 a 2,5 (ms, 4H); 2,5 a 2,35 (ms, 4H); 2,3 (s, 3H); 2,1
(s, 3H); 1,9 a 1,7 (ms, 2H); 1,7 a 1,55 (ms, 2H); 1,55 a 1,3 (ms,
2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,102 g de
1-benzofuran-7-ilpiperazina
y de 0,150 g de
2-(6-bromohexanoil)isoindolina, se obtienen
41 mg de
1-isoindolin-2-il-6-[4-benzofuran-7-ilpiperazin-1]hexan-1-ona
en forma de sólido blancuzco.
Punto de fusión: 90ºC RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,6 (d, 1H. J = 2,5 Hz); 7,4 a 7,1 (ms, 6H); 6,8 a 6,7 (ms, 2H);
4,8 (s, 4H); 3,5 a 3,25 (ms, 4H); 2,85 a 2,6 (ms, 4H); 2,6 a 2,35
(ms, 4H); 1,9 a 1,55 (ms, 4H); 1,55 a 1,35 (ms, 2H)
La
1-benzofuran-7-ilpiperazina
puede prepararse según el método descrito en J. Med. Chem. (1988),
31,1934-1940.
Etapa
a
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 3 g (15,8 mmol) de
2-fluoro-6-trifluorometilbenzonitrilo,
de 7,5 g (87 mmol) de piperazina y de 24 mL de dioxano. Se
concentra el medio de reacción al vacío y se retoma el residuo con
acetato de etilo. Después de lavado con agua, se filtra y se
concentra la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. El
producto cristaliza a temperatura ambiente. Después de secado al
vacío, se obtienen 3,6 g de
1-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)
piperazina utilizado tal como en las síntesis posteriores. RF: 0,65
diclorometano/metanol/amoniaco 90/10/1
Etapa
b
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,14 g de 1
(2-ciano-3-trifluorometilfenil)
piperazina y de 0,15 g de
2-(6-bromobutanoil)-isoindolina, se
obtienen 0,12 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido. Punto de fusión: 160ºC RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,5 (t, 1H, J = 8,5 Hz); 7,4 a 7,15 (ms, 6H); 4,8 (s, 4H); 3,4 a
3,2 (ms, 4H); 2,8 a 2,6 (ms, 4H); 2,55 a 2,3 (ms 4H); 1,9 a 1,7
(ms, 2H); 1,7 a 1,5 (ms, 2H); 1,5 a 1,35 (ms, 2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,20 g de 1-(indan-5-il)
piperazina y de 0,30 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,13 g de
1-isoindolin-2-il-6-(4-indan-5ilpiperazin-1-il)hexan-1-ona
en forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 131ºC RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,4 a 7,2 (ms, 4H); 7,1 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,75 (m, 1H); 4,8
(s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,35 (ms, 4H);
2,1 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,5 (m, 2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,21 g de 1-(indan-4-il)
piperazina y de 0,30 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,27 g de
1-isoindolin-2-il-6-(4-indan-4ilpiperazin-1-il)hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 112ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 4H);
7,1 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 6,7 (m, 1H); 4,8 (s, 4H); 3,0 (m, 4H);
2,85 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,8 (m,
2H); 1,7 a 1,55 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
Operando como en el ejemplo 30, etapa c, pero a
partir de 0,16 g de 1
(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)
piperazina y de 0,22 g de
2-(6-bromobutanoil)-isoindolina, se
obtienen 0,17 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8
tetrahidronaftaleno-1-il]hexano-1-ona
bajo la forma de un sólido beige.
Punto de fusión: 115ºC RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,4 a 7,2 (ms, 4H); 7,1 (m, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,85 (m, 1H); 4,8 (s,
4H); 2,95 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a
2,3 (ms, 4H); 1,9 a 1,55 (ms, 8H); 1,45 (m, 2H).
Etapa
a
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,36 g de 1-(3-hidroxifenil) piperazina y
de 0,60 g de 2-(6-bromobutanoil)isoindolina,
se obtienen 0,21 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-hidroxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido.
RMN ^{1}H (DMSO D^{6}): 9,0 (s, 1H); 7,4 a
7,2 (ms, 4H); 6,95 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,15 (m, 1H);
4,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H); 3,0 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,4 a 2,2 (ms,
4H); 1,6 (m, 2H); 1,45(m, 2H); 1,3 (m, 2H)
Etapa
b
Una solución de 0,2 g (0,51 mmol) de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-hidroxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
y de 56 mg (0,56 mmol) de trietilamina en 5 mL de diclorometano se
enfría a 0ºC. Se efectúa entonces una adición de 64 mg (0,56 mmol)
de cloruro de metanosulfonilo.
La mezcla se agita durante una noche a
temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se lava tres
veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía del residuo
aceitoso sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol 98/2 a
95/5). Se obtienen así 75 mg (31%) de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-metanesulfoniloxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 141ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 5H);
6,85 (m, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,7 (m, 1H); 4,8 (s, 4H); 3,25 (m, 4H);
3,15 (s, 3H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m,
2H); 1,45 (m, 2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,22 g de
1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxépin-6-il)
piperazina y de 0,17 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
60 mg de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxépin-6-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 131ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 4H);
6,85 (m, 1H); 6,7 a 6,55 (ms, 2H); 4,8 (s, 4H); 4,25 (m, 4H); 3,1
(m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,35 (ms, 4H); 2,2 (m, 2H); 1,8 (m, 2H);
1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,25 g de
1-(3-trifluorometil-5-cianofenil)
piperazina y de 0,30 g de
2-(6-bromo-butanoil)-isoindolina,
se obtienen 0,22 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometil-5-cianofenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido. Punto de fusión: 128ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 a 7,15 (ms, 7H);
4,8 (s, 4H); 3,3 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m,
2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,21 g de
1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)
piperazina y de 0,29 g de
2-(6-bromobutanoil)-isoindolina, se
obtienen 0,19 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 123ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 a 7,2 (ms, 3H);
7,0 (m, 1 H); 6,75 (m, 2H); 6,65 (s, 1H); 4,8 (s, 4H); 3,15 (m,
4H); 2,75 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,35 (ms, 4H); 1,85 a 1,7 (ms,
6H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,20 g. de1-(3-isopropoxifenil) piperazina
y de 0,30 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,29 g de RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 4H); 7,15 (m,
1H); 6,6 a 6,45 (ms, 3H); 4,8 (s, 4H); 4,55 (m, 1H); 3,2 (m, 4H);
2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m,
2H); 1,3 (d, 6H, J = 7 Hz).
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\vskip1.000000\baselineskip
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,20 g de
1-(2-ciano-3-metilfenil)
piperazina y de 0,30 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,21 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 126ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (m, 5H);
6,95 a 6,75 (ms, 2H); 4,8 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,7 (m, 4H); 2,5
(s, 3H); 2,45 a 2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir 90 mg
1-(2-ciano-3-isopropoxifenil)
piperazina y de 0,15 g de
2-(6-bromobutanoil)-isoindolina, se
obtienen 66 mg de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-isopropoxi)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 112ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 a 7,2 (ms, 5H);
6,5 (m, 2H); 4,8 (s, 4H); 4,6 (m, 1H), 3,2 (m, 4H); 2,65 (m, 4H);
2,55 a 2,2,3 (ms, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,4
(d, 6H, J = 7 Hz).
\newpage
Ejemplos 46 a
48
Etapa
a
Al operar como en el ejemplo 1, etapa a, pero a
partir de 5 g de 1-(2-cianofenil) piperazina y de
5,95 g 6-bromohexanoato de etilo, se obtienen 8,25
g 6-[4-(2-cianofenil)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo.
Etapa
b
Al operar como en el ejemplo 1, etapa b, pero a
partir de 8,25 g de 6-[4-(2-cianofenil)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo, se obtienen 6,83 g de ácido
6-[4-(2-cianofenil)
piperazin-1-il]hexanóico en
forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 120ºC.
Etapa
c
Al operar como en el ejemplo 1, etapa a, pero a
partir de 4,98 g de diclorhidrato de 1
(2-metilfenil) piperazina, de 8,28 g de carbonato
de potasio y de 4,46 g 6-bromohexanoato de etilo, se
obtienen 6,3 g de 6-[4-(2-metilfenil)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo.
Etapa
d
Al operar como en el ejemplo 1, etapa b, pero a
partir de 6,3 g de 6-[4-(2-metilfenil)
piperazin-1-il]hexanoato de
etilo, se obtiene, en dos corrientes, 3,35 g de ácido
6-[4-(2-metilfenil)
piperazin-1-il]hexanóico en
forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 125ºC.
Etapa
e
A una solución de ácido (0,3 mmol) en 2 mL de N,
N-dimetilformamida anhidra, se añade una mezcla de
0,3 mmol de diciclohexilcarbonatodiimida y de 0,3 mmol de
1-hidroxibenzotriazol. La mezcla se deja bajo
agitación durante cuatro horas a 70ºC. Se enfría a continuación a
temperatura ambiente, se filtra para eliminar la diciclohexilurada.
La amina (0,2 mmol) se añade a continuación, luego se deja veinte
horas a temperatura ambiente. La N,
N-dimetilformamida es evaporado al vacío y el crudo
es retomado en 2 mL de diclorome. Se lava dos veces a continuación
con 1 mL de una solución acuosa normal de soda, luego por 1 mL de
agua. La fase orgánica es secada y luego concentrada al vacío.
A partir del ácido
6-[4-(3-trifluorometil-fenil)
piperazin-1-il]hexanóico y de
5,6-dimetoxiisoindolina, se obtienen así el
1-(5,6-dimetoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometil-fenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona.
F:0,76 diclorometano/metanol 85/15
A partir del ácido
6-[4-(2-cianofenil)
piperazin-1-il]hexanóico y de
isoindolina, se obtienen así el
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-cianofenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona.
RF: 0,58 diclorometano/metanol 90/10 A partir de
ácido 6-[4-(2-metil-fenil)
piperazin-1-il]hexanóico y de
isoindolina, se obtienen así el
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-metil-fenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona.
RF: 0,58 diclorometano/metanol 90/10.
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,21 g de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridino
y de 0,30 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,17 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 129ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,45 a 7,15 (ms, 9H);
6,05 (m, 1 H); 4,85 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,7 (m, 2H);
2,6 (m, 2H); 2,55 a 2,3 (4H); 1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,13 g de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridino
y de 0,15 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,10 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 86ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,65 (s, 1H); 7,6 a
7,35 (ms, 3H); 7,35 a 7,2 (ms, 4H); 6,15 (m, 1 H); 4,8 (s, 4H); 3,2
(m, 2H); 2,7 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,6 (m, 2H); 2,55 a 2,35 (ms, 4H);
1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,21 g de 4-(3-trifluorometilfenil)
piperidino y de 0,25 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,23 g de
1-isoindolin-2-yi-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido gris claro. Punto de fusión: 71ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,55 a 7,35 (ms, 4H);
7,35 a 7,2 (ms, 4H); 4,8 (s, 4H); 3,1 (m, 2H); 2,6 (m, 1H); 2,4 (t,
2H; J = 7 Hz); 2,1 (m, 2H); 1,95 a 1,7 (ms, 6H); 1,7 a 1,55 (ms,
4H); 1,45 (m, 2H).
Etapa
a
Se añade una solución de 1,5 g (7,6 mmol) de
2-bromo-6-metilbenzonitrilo
en 10 mL de tetrahidrofurano a -65ºC sobre una solución de 4 mL de
butillitio 2,5M en el hexano. Después de treinta minutos de
agitación a -78ºC, se añade una solución de 16 mL (8 mmol) de
cloruro de zinc 0,5 M en tetrahidrofurano. La agitación se prosigue
durante 90 minutos dejando aumentar la temperatura. El medio de
reacción se enfría a -10ºC. Se efectúa una adición de 0,24 g (0,31
mmol) de paladio tetrakistrifenilfosfina seguida de una adición de
1,7 g (5 mmol) de
4-trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato
de tert-b (preparación descrita en J. Med. Chem.,
(2000), 43, 2703-2718) en 4 mL de tetrahidrofurano.
El medio se calienta a 40ºC durante una hora.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente,
el medio es vertido sobre 150 mL de una solución acuosa
hidrógenocarbonato de sodio. El producto se extrae dos veces con
acetato de etilo. Las fases de extracciones son reunidas, secadas
sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. El producto es
purificado por cromatografía sobre gel de sílice (eluente
heptano/acetato de etilo 4/1). Se obtienen así 1,4 g (94%) de
4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de de aceite que cristaliza
a temperatura ambiente.
Etapa
b
A se añade una solución de 1,4 g (4,7 mmol) de
4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato
de tert-butilo en 15 mL de acetato de etilo
enfriada a 0ºC 15 mL de una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en del óxido de dietilo. La agitación se mantiene durante
una noche a temperatura ambiente. Se seca el precipitado se filtra,
se lava con óxido de dietilo y al vacío. Se obtienen así 0,88 g
(81%) de clorhidrato del
4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridino.
Etapa
c
Al operar como en el ejemplo 30, etapa b, pero a
partir de 0,40 g de clorhidrato del
4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridino
y de 0,50 g de
2-(6-bromobutanoil)isoindolina, se obtienen
0,57 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
en forma de sólido beige.
Punto de fusión: 71ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 (m, 1H); 7,35 a
7,2 (ms, 4H), 7,15 (m, 2H); 6,0 (m, 1H); 4,8 (s, 4H); 3,2 (m, 2H);
2,75 (t, 2H, J = 5 Hz); 2,65 a 2,5 (ms, 7H); 2,4 (t, 2H, J = 7 Hz);
1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
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Una mezcla de 0,27 g (0,65 mmol) de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona,
de 10 mL de metanol, de 25 mL de ácido acético y de 0,14 g de
paladio sobre carbón al 10% hidrogenado a presión atmosférica y a
temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración
sobre celita y enjuagado con diclorometano, el filtrado se
concentra luego triturado en éter de petróleo. El sólido se filtra y
disuelve en agua. La solución es basificada con una solución acuosa
de soda normal. Se seca el producto se filtra, se lava con agua y
al vacío. Se obtienen así 0,18 g de
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona
Punto de fusión: 132ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4 (m, 1H); 7,35 a
7,1 (ms, 6H); 4,8 (s, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 2,55 (s, 3H);
2,4 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 2,0 a 1,7 (ms, 6H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (m,
2H).
Conexión de [^{3}H] de spiperona:
Células CHO transfectadas por el gen que
codifica para el receptor humano D3 a la dopamina (hD3). La unión
[de 3H]spiperona (0,5 a 2 nM) se efectúa en presencia de 5 a
10 \mug de proteínas membranarias en un medio que contiene 120 mM
de NaCl, 5 mM KCl, y 50 mM Tris HCl pH 7,4; una incubación de 60
minutos a temperatura ambiente es necesaria. La unión no específica
se considera en presencia de 5 \muM de haloperiodol. Las células
no transfectadas son desprovistas de toda actividad de unión.
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Ejemplo
comparativo
WO01/49769 describe compuestos que presentan a
un grupo fenilo sobre la posición 4 de la piperazina, siendo el
dicho grupo fenilo sustituido por un átomo de hidrógeno. El
resultado siguiente demuestra que tal compuesto presenta una
reducida afinidad para el receptor D3 de la dopamina:
Claims (23)
1. Compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
\sqbullet a = 5 ó 6;
\sqbullet b y c idénticos o diferentes
representan 1 ó 2;
\sqbullet X \text{- - - -} Y
representa >N-CH_{2}-, C=CH-,
>CH-CH_{2}-;
\sqbullet Z y T idénticos o diferentes
representan independientemente un átomo de nitrógeno o de
carbono;
\sqbullet - - - - es ausente
o representa un enlace sencillo, entendiéndose que cuando Z y/o T
representa un átomo de nitrógeno, - es ausente;
\sqbullet R1, R2, R3 y R4 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo
hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo,
ciano, -OS(O)m-Alquilo, -NRR', -COOR,
-COR, -CONRR', -C(OH)RR',
-alquilC(OH)RR', -alquil-COOR,
-alquilCOR,
-alquilCONRR', -alquilNRR', -OalquilNRR', -Oalquil(NRR')COOR o heterociclo saturado o insaturado o bien dos R1, R2, R3 y R4 adyacentes se unen entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados;
-alquilCONRR', -alquilNRR', -OalquilNRR', -Oalquil(NRR')COOR o heterociclo saturado o insaturado o bien dos R1, R2, R3 y R4 adyacentes se unen entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados;
\sqbullet R5, R6, R7, R8 y R9 representan cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,
alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano,
-NRR', -COOR, -COR, -CONRR' o bien dos R5, R6, R7, R8 y R9
adyacentes se unen entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado
o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al núcleo fenilo
al cual están enlazados;
donde R, R' idénticos o diferentes representan
independientemente a un átomo de hidrógeno, a un grupo alquilo
eventualmente substituido por uno o varios grupos escogidos entre
OH, NRR', OR, COOR o R y R' se enlazan entre ellos para formar un
polimetileno o un oxapolimetileno;
m = 0, 1 ó 2;
entendiéndose que cuando T=Z=N, R5 y R7 están
ausentes, R6 y R8 son escogidos independientemente entre un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -COOR, -COR, -CONRR' y R9 se
escogen entre un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquilo,
monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi,
alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, -NRR', -COOR, -COR,
-CONRR'
o R8 y R9 se enlazan entre ellos para formar un
ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado,
fusionado al núcleo fenilo al cual están enlazados;
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1 según la
cual a = 5.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2
según la cual b y c representan 1.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores tales como \text{- - - -} Y
representa >N-CH_{2}-.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores tales como Z=T=C o Z=T=N.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores como R1, R2, R3, R4 representan
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o a un grupo
alcoxi, -OS(O)m-Alquilo, ciano, -COOR,
-COR, -CONRR', -C(OH)RR', -OalquilNRR'.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores tales que cuando T=Z=C, R5, R6, R7, R8,
R9 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi, alquilo, ciano, polifluoroalcoxi, tal como un grupo
perfluoroalcoxi, tal como trifluorometoxi, o a un grupo
polifluoroalquilo, tal como un grupo perfluoroalquilo, tal como
trifluorometilo, o bien dos R5, R6, R7, R8 y R9 adyacentes están
unidos entre ellos para formar un ciclo hidrocarbonado o un
heterociclo saturado o insaturado, fusionado el núcleo fenilo al
cual están unidos, tal como un ciclo benzociclohepteno o
benzofurano.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 tales que cuando T=Z=N, R5 y R7 están
ausentes, R6 y R8 se escogen independientemente entre un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo,
alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -COOR, -COR, -CONRR' y R9 se
escogen entre un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquilo,
monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi,
alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, -NRR', -COOR, -COR, - se
enlazan CONRR' o bien R8 y R9 y están unidos entre ellos para
formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o
insaturado, fusionado polifluoroalquilsulfanilo, -NRR', -COOR, -COR,
-CONRR' o bien R8 y R9 se enlazan entre sí para formar un ciclo
hidrocarbonado o un heterociclo saturado o insaturado, fusionado al
núcleo fenilo al cual están unidos.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 tal como son escogidos entre los compuestos
de fórmula (I'):
en la cual a, b, y c, R1, R2, R3 y
R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tales como se definen en la fórmula (I),
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus formas tautómeras,
sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores escogidos entre:
-
1-(5-metoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-metanesulfoniloxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de
1-(5-cianoisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-2-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(4-fluoroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-fluoroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-isopropoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(4-cloroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-hidroximetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-(5-metoxicarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-carboxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(2-hidroxietilaminocarbonil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-morfolinocarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-(pirrolidin-1-ilcarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-piperidin-1-ilcarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(2-dimetilamino-etilaminocarbonil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(4,5-dihidrooxazol-2il)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-(5-morfolinoilmetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(dimetilaminometil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(2-piperidinoetoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(3-piperidinopropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-tritluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(3-pirrolidinopropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-acetilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(1-hidroxi-1-metilotil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-[5-(1-hidroxietil)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5-aminocarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-metoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-1-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2,3-dimetilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-benzofuran-7-ilpiperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-(4-indan-5ilpiperazin-1-il)hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-(4-indan-4ilpiperazin-1-il)hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-metanesulfoniloxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxépin-6-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometil-5-cianofenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-isopropoxifenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-isopropoxi)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(5,6-dimetoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-cianofenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-metil-fenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(2-ciano-3-metilfenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona,
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales, formas libres
y ésteres farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores escogidos entre:
-
1-(5-metoxiisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de
1-(5-cianoisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
-
1-(5-fluoroisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometil-fenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-(6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxo(o[4,5-f]isoindol-6-il)-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]hexan-1-ona
- clorhidrato de la
1-(5-metoxicarbonilisoindolin-2-il)-6-[4-(3-trifluorometil-fenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-[5-(3-piperidinopropoxi)isoindolin-2-il]-6-[4-(3-trifluorometilfenil)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)
piperazin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]hexan-1-ona
-
1-isoindolin-2-il-6-[4-(3-trifluorometil-fenil)
piperidin-1-il]hexan-1-ona
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales, formas libres
y ésteres farmacéuticamente aceptables.
12. Método de preparación de un compuesto de
fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores
tal que el dicho método comprende la etapa de acoplamiento de los
compuestos de fórmula (II) y (III);
donde, en la fórmula (II) y (III).
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T...,
\underline{...}, a, b, y c tienen el mismo significado que en la
fórmula
(I).
13. Método de preparación de un compuesto de
fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 tal
que el dicho método comprende la etapa de acoplamiento de compuestos
de fórmula (VI) en la cual R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T...,
\underline{...}, b y c tienen el mismo significado que en la
fórmula (I) y de derivados halogenados de fórmula (X) en la cual
R1, R2, R3, R4 y a tienen el mismo significado que en la fórmula (I)
y Hal representa un halógeno:
14. Método según la reivindicación 12 ó 13 tal
que dicho método incluye además la etapa posterior de aislamiento
de los productos de fórmula (I) obtenidos.
15. Composición farmacéutica,
caracterizada porque incluye una cantidad terapeúticamente
eficaz al menos de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
16. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a
actuar como ligando del receptor D3 de la dopamina.
17. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas para
prevenir y/o por tratar una afección neurosiquiátrica.
18. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas para
prevenir y/o para tratar las afecciones en que interviene el
receptor D3 de la dopamina.
19. Utilización según la reivindicación 18 tal
que la dicha afección es escogida entre la farmacodependencia, los
desórdenes de la esfera sexual, los desórdenes motrices, la
enfermedad de Parkinson, la psicosis o estado psicopático, la
depresión o farmacodependencia.
20. Utilización según la reivindicación 19, tal
que la dicha farmacodependencia incluye cualquier estado enlazado
al desacostumbramiento, la abstinencia y/o a la desintoxicación de
un sujeto dependiente de cualquier agente, en particular, los
agentes activos terapeúticos, tales como los morfínicos, y/o drogas
tales como la cocaína, la heroína, o incluso el alcohol y/o la
nicotina.
21. Utilización según la reivindicación 19 tal
que los dichos desórdenes de la esfera sexual incluyen la
impotencia, en particular, la impotencia masculina.
22. Utilización según la reivindicación 19 tal
que la dicha prevención y/o tratamiento de la enfermedad de
Parkinson es un tratamiento complementario de la enfermedad de
Parkinson.
23. Utilización según la reivindicación 19, tal
que los dichos desórdenes motrices comprenden las disquinesias
esenciales o iatrógenas, y/o los temblores esenciales o
iatrógenos.
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