PT85651B

PT85651B - Processo de preparacao de novos derivados de quinolina substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85651B
Application number: PT85651A
Authority: PT
Inventors: Thomas Henry Brown; Robert John Ife; Colin Andrew Leach
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1986-09-05
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1990-05-31
Also published as: EP0259174A1; IE872370L; HUT47913A; CA1308106C; IE61104B1; NO881940D0; JPH07602B2; WO1988001621A1; CN1019802B; AU7874187A; NO172388B; CN87106163A; US4806550A; JPH01500664A; FI88919C; ES2033316T3; EG18408A; FI882089A; DK159308B; DK245888D0

Description

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula (I)

R¹ (I) na qual R^ é hidrogénio, alquil (alcoxilC^^^)alquil cicloalquil 6^-6’ (^ci^cl°^alQ^uil C^^Jalquil ^ci-6’ ^fen:í·¹⁰» fenil(alquil sendo os grupos fenilo opcionalmente substituídos;

R é alquil cicloalquil C^, (cicloalquil G^^) alquil ^Cl-6’ ^feni^lo> fenil(alquil 0_χ_^), ou fenilo substituído por 1-3 radicais escolhidos entre alquil alcoxi amino, alquiltio halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamcílo, carboxilo, alcanoílo trifluorometilo e nitro; iP é alquil ^Cl-6’ f^en;*-l^o> alcoxi alquiltio C_x_^, alcanoíl amino, alquilamino 0_χ_^, di(alquilamino θ_χ_^), halogéneo, trifluo rometilo ou ciano, e n é 0, 1 ou 2,ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende

a) a reacção de um composto de fórmula (II) com um compos to de fórmula (III)

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Ref: PJG/ííPA/11928

b) a reacção, quando adequada, de um composto de formula (IV) com um composto de fórmula (V)

c) a redução de um composto de fórmula (VI)

(VI)

d) quando adequado, a alquilaçãc de um composto de fórmula (VII)

(VII)

e) oxidação de um composto de fórmula (VIII)

e depois se desejado, . remoção de quaisquer grupes protectores;

1 . conversão de um grupo R noutro grupe R ;

. formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas contende os compostos de fórmula (I) os quais têm acção na inibição da secreção de ácido gástrico.

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Ref: PJG/MPA/ll928

RECRIA

A presente invenção refere-se ao processo ae preparação de derivados de quinolina substituídos, de intermediários úteis na sua preparação, e de composições farmacêuticas que os contêm, referindo ainda o seu uso em terapia.

Deste modo, a presente invenção refere-se, num primeiro as pecto à preparação de um composto com a formula de estrutura (I):

na

R¹

R² qual é hidrogénio, alquilo C^z, (alcoxil C-^^alquilc ciclcalquil 0^^,( ciclcalquil C^^Jalquilo C^_^, fenilo, fenil (alquilo sendo cs grupos fenilo opcionalmente substituídos;

é alquilo ciclcalquilo VyG* (ciclcalquil C-_z) alquil ^Cl-6’ l^eníl°í fenil(alquil θη fenilo substituído por

1-3 radicais seleccionados ao grupo alquile Cp-ó’ aleoxi amino, alquiltio 0^.-6 halógeneo, ciano, hidroxi, carba moíl, carboxi, alcanoíl ^^Γί£1^υοΓΟ1π®^ί1^{ο e} nitro;

é alquilo ^c^_/, fenilo, aleoxi. G-^z, alquiltio alcancílo C^_z, amino, alquilamino C^_^, di(alquilaminc halogeneo, trifluoremetilo ou ciano; e n é 0, 1 ou 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Adequadamente, R é cicloalquil (ciclcalquil θ₃_^)“ alquil fenilo, fenil(alquilo C^z) sendo os grupos fenilo opcionalmente substituídos. Preferivelmente R^ é alquil ^Gl-ó* ^^aí^s preferivelmente R^ é propilo, em particular n-pro-

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Ref: PJG/MPA/11928 .X / r Ί·*’'

-4pilo.

o

R é preferivelmente um grupo fenilo substituído. Mais p

preferivelmente, R é um grupo fenilo substituído pGr um único substituinte; particularmente na posição 2. Muito preferívelp mente R é um grupo fenilo substituído na posição 2 por ura gru po alquil cu alcoxi C^_^, por exemplo um grupo metil ou metcxi.

Adequadamente, n é 2 e um grupo R^u está na posição 8. n é preferivelmente 0, mais preferivelmente n é 1, e c grupo R^ es tá na posição 8.

R^ é adequadamente fenil (alquil )0, z, alquiltio C, al

I canoíl amino, alquilamino C^_^, di-( alquilamino ha lógeneo, trifluororaetilo cu ciano.

é preferivelmente hidrogénio, ou alcoxi P^{or exe}plo metoxi ou alquil C^_^, por exemplo metil.

Os grupos alquil C·^ (quer isolados quer fazendo parte de outro grupo) podem ser lineares ou ramificados.

Os grupos fenil (alquil ^C]__g) incluem por exemplo cs grupos fenilmetilo (benzilo), metilbenzilo, feniletilo, fenilpropilc e fenilbutilo.

os grupos r\ fenilo e fenil (alquilo incluem por exemplo, grupos fenilo substituíaos por 1 a 3 substituintes como atrás descrito para os grupos fenilo substituídos R*-.

_k Deve notar-se que os compostos com a estrutura (I) era que

I i □ _z um ou mais de R a R^J é ura grupo alquil (quer isolado, quer fazendo parte de outro grupo por exemple um grupo benzil ou feniletil) pode conter um centro assimétrico devido à presença do grupo alquil Esses compostos existirão na forma de 2 (ou mais) isómeros ópticos, (enantiómeros/aiastereómeros). Quer os enantiómeres purGS quer as misturas racémicas (50% de cada enantiómero) e misturas desiguais dos dois estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Mém disso, tedas as formas diastereoisómericas possíveis (enantiómeres puros e suas misturas) estão dentre do âmbito da presente invenção.

Os compostos com a estrutura (I) podem formar sais de adi ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos

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Ref: PJG/MPA/II928

-5e inorgânicos adequados cuja natureza será óbvia para os especialistas. Por exemplo, podem formar-se sais farmaceuticamente aceitáveis por reacção com 0 ácido clorídrico, sulfúrico, cu fosfórico; ácidos sulfónicos alifáticos, aromáticos ou heterociclícos, ou ácidos carboxilicos como por exemplo 0 ácido cítrico, maleico ou fumárico. Em particular, os sais formados com esses ácidos carboxilicos, especialmente o ácido cítrico, têm características de solubilidade melhoradas quando comparadas com 0 composto original.

Num outro aspecto, o processo de preparação do composto com a estrutura (I) ccmpreenaej (a) reacção de um composto com a estrutura (II.) com um composto com a estrutura (III):

(II) R²NH₂ (III)

2 nas quais R e R são como descritos para a estrutura (I) e X é um grupo eliminável por uma amina;

(b) para os compostos com a estrutura (I) em que R é alquil ciclcalquil C^_g, (cicloalquil C^^alquil ou fenil(alquilo C^_g) reacção de um composto de estrutura (IV) com um composto de estrutura (V)

(IV)

(V)

R nas quais R , Re n são como definidos para a estrutura (I); 2 *

R e alquil C^_^, cicloalquil C-^, (cicloalquil C^__^)alquil θΐ-ό ^ou f^eniK alquilo ^e ® S^ruP° que ^se despede;

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(c) redução de um composto com a estrutura (VI)

-6r²nr⁴ o

(VI)

7 na qual R , R , R·' e n são como descritos para a estrutura (I); e R⁴ é hidrogénio ou um grupo protector de azoto;

Ί (d) para os compostos de estrutura (I) em que R é alquil ^C2-6’ Cg_^)alquil ou fenil(alquil C^-g) opcionalmente substituído, a alquilação de um composto com a estrutura (VII)

(VII)

3 na qual R , e n são como descritos para a estrutura (I) e R⁴ é hidrogénio ou um grupo protector;

com a estrutura (VIII) (e) oxidação de um composto

descritos para a estrutura(I), e R⁴ é hidrogénio ou um grupo protector de azoto; e em seguida

como (VIII) se desejado, . remover quaisquer grupos protectcres,

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-71 1 . converter um grupo R noutro grupo R ;

. formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Os grupos X adequados deslocáveis por uma amina, incluem per exemple, sulfcnatos de arilo ou alquilo, pGr exemplo sulfo nato de p-tolueno cu sulfcnato de metano, alquiltio, alquilsul fenilo, alquilsulfinilo ou alcoxi. X é, de preferência, um ra dical halogéneo, por exemplo clero ou bromo.

Os grupos que se despedem X adequados serão óbvios para os especialistas e incluem por exemplo um radical halcgéneo, preferivelmente cloro ou bromo.

Os grupes prctectcres de azoto R^ adequados serão óbvios para os especialistas, por exemplo como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene, 1981 (Eiley).

A reacção entre os compostos ue estrutura (II) e compostos de estrutura (III) é efectuada num solvente orgânico a uma temperatura entre a ambiente e a temperatura de refluxG de sol vente utilizado. Os solventes adequados incluem, por exemplo,te tra-hidrofurano, dioxano ou anisolc. A reacção é efectuada de preferência à temperatura de refluxo em dioxano como solvente.

A reacção entre os compostos de estrutura (IV) e os compostos de estrutura (V) é efectuada num solvente orgânico a uma temperatura entre a ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado, preferivelmente na presença de uma base. Os solventes adequados incluem por exemplo áLcanóis inferiores, como por exemplo etanol. As bases adequadas incluem por exemplo, bases de aminas terciárias como por exemplo a trietilamina.

A redução de um composto de estrutura (VI) é efectuada por exemplo por hiurogenação, utilizando um catalisador de metal nobre num solvente adequado. A reacção é adequadamente efectuada com o catalisador de paládio em carbono em etanol como solvente.

Os compostos de estrutura (VI) podem ser preparados a par tir dos compostos de estrutura (IX) correspondentes:

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por reacção com, por exemplo, oxicloreto d® fósforo.

A alquilação de ur< composto de estrutura (VII) s efectuada na presença de um agente alquilante num solvente orgânico adequado a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dc solvente utilizado na presença de uma base forte. Os agentes de alquilação adequados incluem, por exemplo, halogenetos de alquilo ou de arilo come por exemplo iodeto de metilo ou de benzilo e sulfatos de dialquilo como por exemplo sulfato de dimetilo ou de distilo. As bases fortes adequadas incluem, por exemplo, hidreto de sódio, diisopropilaniina de lítio, ou dimesil sódio (sal de sódio de sulfóxidc de dimetilo).

A oxidação de um composto de estrutura (VIII) é efectuada num solvente adequado na presença de um agente oxidante. Cs agentes oxiaantes adequados incluem, por exemplo, dióxido de manganês ou trióxido de crómio.

Os intermediários de estrutura (II), (IV), (VI), (VIII) e (IX) podem ser preparados por técnicas convencionais.

Os intermediários com a estrutura (III) e (V) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por técnicas convencionais.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exercem um efeito anti-secreção por inibição da enzima gastrintestinal H⁺K⁺ATPase (Fellenius, 3., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjcstrand, 3.E., e ’ahlmark, B., 1981, Nature, 290, 159-61).

Num outro aspecto a presente invenção proporciona assim compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em terapia. Cs compostos de estrutura (I)

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Ref; PJG/MPA/II928 / -X ' «tf

-9e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis inibem a secreção de ácido gástrico estimulada exogenamente e endogenamente e são úteis no tratamento ae doenças gastrintestinais em mamíferos, em particular no homem. Essas doenças incluem, por exemplo, úlceras gástricas e duodenais, pneumotite de aspiração ou síndroma de Zollinger-Ellison.

Além disso, os compostos de estrutura (I) podem ser utili zados no tratamento de outras desordens em que é desejável um efeito anti-secreção por exemplo em pacientes com gastrite, gastrite induzida por NSAID, hemorragias intestinais altas agu das em pacientes com uma história de consumo de álcool crónico I e excessivo, e em pacientes com doença de refluxo gastroesofágico (GERD).

Po uso terapêutico, os compostos da presente invenção são geralmente administrados numa composição farmacêutica convencional. A presente invenção refere-se assim noutro aspecto a composições farmacêuticas compreendenuo um composto com a estrutura (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos com a estrutura (Ί) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados cralmente podem ser formulados na forma de líquidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e dra| geias.

Uma formulação líquida consistirá geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável em veículo(s) líquido(s) adequado(s) por exemplo etanol, glicerina, solvente não aquoso, por exemplo polietilenoglicol, óleos, ou água com um agente de suspensão, conservante, aromatizante, ou corante.

Pode preparar-se uma composição na forma de um comprimido utilizando qualquer veículo(s) farmacêutico(s) adequado(s) vulgarmente utilizado(s) na preparação de formulações sólidas. Exemplos desses veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Pode preparar-se uma composição na forma de uma cápsula utilizando os procedimentos ae encapsulação de rotina. Por

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X

-10exemplo, podem preparar-se pelotas contendo o ingrediente acti vo utilizando veículos convencionais e em seguida encher-se uma cápsula de gelatina dura; alternativamente, pode preparar-se uma/dispersão ou uma suspensão utilizando qualquer veículo(s) farmaceuticamente adequado(s), por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão pode ser então vertida numa cápsula de gelatina macia.

As composições parentéricas típicas consistem de uma solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num veículo aquoso estéril ou num óleo parentericamente aceita vel, por exemplo polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, le) citina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e em seguida reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

Uma formulação para supositórios típica compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável que é activo quando administrado desta forma, com um agente ligante e/ou lubrificante como por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau ou outras gorduras ou ceras vegetais ou sintéticas de baixo ponto de fusão.

A composição apresenta-se de preferência numa forma de do se unitária como por exemplo em comprimido ou cápsula.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém . preferivelmente 1 a 250 mg (e para administração parentérica contém preferivelmente 0,1 a 25 mg) de um composto cora a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre.

A presente invenção também se refere a um processo de ini bição da secreção de ácido gástrico que compreende administrar -se a um mamífero, que necessite dela, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamen te aceitável; e refere um método ae tratamento de doenças de estômago ou do intestino com base num aumento de secreção ácida que compreende a administração a ura mamífero que necessite de uma quantidade eficaz dum composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da invenção se-

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-11rão normalmente administrados a um paciente para o tratamento de doenças gastrintestinais e ae outras situações causadas ou potenciadas por aciaez gástrica. 0 regime de dosagem diária para um adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 560 mg, preferivelmente entre 1 mg e 250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 25 mg do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Os compostos serão de preferência administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo uma semana ou mais. I Em adição, os compostos da presente invenção podem ser co

-administrados com outros ingredientes activos como por exemplo antiácidos (por exemplo carbonato ou hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio) drogas anti-inflamatórias não-esteroi dais (por exemplo indometacina, aspirina ou naproxeno), depursdores de esteroides ou de nitrito (por exemplo ácido ascórbico ou ácido aminossulfónico), ou outras drogas utilizadas no tratamento de úlceras gástricas (por exemplo pirenzipina, prostanoides por exemplo 16,16-dimetil PG3₂, ou antagonistas H₂ da histamina (por exemplo cimetidina).

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. As temperaturas estão registadas em graus centígrados.

I

BXE..IPL0 I

Preparação da 3~Acetil -4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina

A. Preparação do 2-acetil-3-(2-metoxifenilamino)-acrilatc ue etilo

Aqueceu-se uma mistura de o-anisidina (113 ml,l mol) acetoacetato de etilo (127 ml, 1 mol) e ortoformato de trietilo (166 ml, 1 mol) de modo a destilar lentamente o etanol. Passadas 2,5 horas arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com metanol (200 ml) e deixou-se cristalizar. Recristalizou-se o produto bruto em acetato de etilo/éter de petróleo para se obter a

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-12N-(2-metoxif enil)-2-acetil-3-(2-metoxif enilami.no)-acrilamida como sub-produto. A evaporação das águas-mães e a recristalização com metanol produziu o 2-acetil-3~(2-metoxifenilaminc) acrilato de etilo (49 g, 19/), p.f 103-105¾^

B. Preparação da 3-acetil-8-metoxi-4(lH)-quinolona

Adicionou-se 2-acetil-3~(2-metoxifelinamino) acrilato de etilo (48 g), em porções, a éter difenílico ebuliente (250 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura e cristalizou-se numa mistura 1:1 ue éter e éter de petróleo. Separou-se o sólido por filtração e triturou -se com etanol ebuliente para se obter o 3-acetil-8-metoxi-4~ (lH)-quinolona na forma de um sólido castanho (12,Ig, 31/). p.f.-287-289¾

C. Preparação da 3-acetil-4-cloro-8-metoxiquinolina

Aqueceu-se 3-acetil-metoxi-4(lH)-quinolona (4,23 g, 19nmol) e oxicloreto de fósforo (150 ml) sob refluxo durante 45 minutos, evaporou-se a pressão reduzida para um pequeno volume, verteu-se sobre gelo, e ajustou-se o pH da mistura a 4 com bicarbonato de sódio. A extracção com clorofórmio, secagem e evaporação da solução orgânica produziu a 3~^acetil-4-cloro-8-me toxiquinolina bruta na forma de um óleo de cor escura (7,9 g), que foi utilizado sem purificação.

D. Preparação da 3-acetil-4-( 2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina

Aqueceu-se sob refluxo com agitação, durante duas horas uma mistura de 3-acetil-4-cloro-8-metoxiqu.inolina bruta (7,9 g) θ de 0-toluidina (2 ml, 19 mmol) em dioxano (150 ml) e em seguida arrefeceu-se e evaporou-se. Adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraiu-se a mistura com clorofórmio, e secou-se e evaporou-se o extracto orgânico. A recristalização em acetato de etilo e em seguida em etanol produziu a 3“acetil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (2,65 g, 44/ de 3^-acetil-8-metoxi-4(lH)-quinolona). p.f. 171-173¾

66 579
Ref: PJG/MPA/11928	-13-	.6 / *
Determinado C 74,77, Requer C 74,49,	^G19^H18^N2^C2 Η 5,θ9, N 9,15 H 5,92, N 9,14
	EXEMPLO 2

Preparação da 3-Dutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiqui· nolina.

A. Preparação do 2-butiríl-3-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo.

Aqueceu-se uma mistura de o-anisiaina (22,6 ml, 0,2 mol), ortoformato de trietilo (33,3 *nl, 0,2 mol), e butirilacetato de etilo (31,6 ml, 0,2 mol) de modo que o etanol destilasse lentamente. Após 2,5 horas deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com metanol (100 ml) e deixou-se cristalizar. Separou -se por filtração o sub-produto N-(2-metoxifenil)-2-butiril-3-(2-metoxifenilamino)acrilamida. A evaporação das águas-mães e a recristalização em éter do petróleo (40-60) produziu o 2-butiril-3-(2-metoxifenilamino)-acrilato de etilo (15,θ2 g, 27,2%), p.f. 74-76°C.

Pl Preparação da 3-butiril-8-metc-xi-4(lH)-quinolona.

Adicionou-se o 2-butiril-3~(2-metoxifenilamiEo) acrilato de etilo (15,50 g, 0,053 mol), em porções, a éter difenílico em ebulição (400 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento, diluiu-se a solução com éter e éter do petróleo, filtrou-se e lavou-se o sólido com éter ao petróleo para se obter a 3-butiril-8-metoxi-4-(lH)-quinolona, na forma de cristais cinzentos claros (13,46 g, 63,1%), p.f. 200-202°C.

C. Preparação da 3-butiril-4 - cloro-8-metoxiquinolina

Aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos 3“butiril-8-raetoxi-4(lH)-quinolona (9,0 g 0,037 mol) e oxicloreto de fósforo (100 ml). Quando arrefeceu, deitou-se a mistura em gelo, ajus tou-se a pH 4 com bicarbonato de sódio e extraiu-se com diclo-

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Ref: PJG/MPA/11928

-14rometano. A evaporação e cristalização em acetato de etilo-éter de petróleo deu a 3“butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (5,5 g, 58,5/0, p.f. 114-116%.

D. Preparação da 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metcxiquinolina.

Aqueceu-se sob refluxo com agitação durante 1 hora uma mis tura de 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (6,0 g, 0,023 mol) e o-toluidina (6,0 ml, 0,056 mol) em 1,4-aioxano (100 ml). Evaporou-se a mistura e cromatografou-se (sílica gel, metanol a 2$ em diclorometano) para se obter 3-butiril-4-(2-metilfeniI lamino)—8-metoxiquinolina na forma de um óleo que foi isolado na forma de sal cloridrato (2,12 g, 25,1$), p.f. 215-217% por cristalização em acetato de etilo e em seguida recristalização em acetona.

^C21^H22^N2 ’^HC1 ’^C ’^{0 8E WAc}Determinado C 67,76, H 6,31, N 7,41, Cl 9,38

Requer C 67,51, H 6,32, N 7,30, Cl 9,3θ

EXE^PLC 2A

A. Preparação do 3-butiril-4-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo.

Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas uma mistura de butirilacetato de etilo (29θ g, 1,88 mol), ortoformato de trieti lo (627 ml, 3,77 mol) e anidrido acético (177 ml, 1,88 mol) e em seguida evaporaram-se os produtos voláteis a pressão reduzi da. Adicionou-se 2-metilanilina (212 ml, 1,88 mol), aqueceu-se a mistura sob refluxo, deixou-se arrefecer parcialmente, e deitou-se em éter de petróleo de ebulição elevada. A filtração e lavagem com éter de petróleo produziu o 3^-butiril-4-(2-metoxifenilamino) acrilato de etilo (178 g, 32$). Podia-se obter mais 173 g (32%) de 3^-butiril-4-(2-metoxifenilamino) ecrilato de etilo a partir das águas-mães, por evaporação, aissclução em acetato de etilo, lavagem ácida e trituração com éter de petróleo.

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Ref: PJG/MPA/II928

-1K·*·✓

EXEMPLO 3

Preparação da 3-hexanoíl-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquir.olina

A. Preparação do 3-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo.

Aqueceram-se em conjunto sob refluxo em etanol (200 ml) durante 3 horas, o-anisidina (57 ml, 0,5 mel) e propicnato de etilo (51 ml, 0,5 mol). Evaporou-se o solvente para se obter c 3-(2-metoxifenilamino) acrilato de etilo na forma de um óleo amarelo (55 g, 100$).

B. Preparação de 2-hexanoíl-3-(2-metcxifenilamir.o) acrilato de etilo.

Lavou-se hidreto de sódio a 5θ% (4,8 g, 0,1 mol) com éter de petróleo e em seguida suspendeu-se em atmosfera de azoto em tetra-hidrofurano anidro (50 ml) a -30 C. Adicionou-se gota a gota à suspensão agitada 3-(2-metoxifenilamino) acrilato de etilo (17,4 g, 0,1 mol) em tetra-hidrofurano anidro (100 ml), mantendo a temperatura abaixo de -20°C. Removeu-se c arrefecimento e agitou-se a mistura até se obter uma cor vermelha es cura. Rearrefeceu-se a mistura para -30°C e adicionou-se gota a gota cloreto de hexanoílo (13,8 ml, 0,1 mol) em tetra-hidrofurano anidro (50 ml). Remcveu-se ae novo o arrefecimento e agi tou-se a mistura durante 2 horas. Repartiu-se a mistura entre ácido clorídrico a 10$ e diclorometano e em seguida lavou-se com água e salmoura, secou-se e evaporou-se para se Gbter um óleo que foi cromatografado (sílica gel, clorofórmio) para se obter o 2-hexanoíl-3-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo(20 g 62,7$).

C. Preparação da 3“hexanoíl-8-metcxi-4-(lH)-quinolona

Adicicncu-se, em porções 2-hexanoíl-3-(2-metcxifenilamino)acrilato de etilo (18 g, 0,056 mol) a éter difenílico ebuliente (200 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxe durante 1 hora.

Após arrefecimento, diluiu-se a mistura com éter do petróleo, filtrou-se e lavou-se 0 sólido com éter do petróleo para se

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Ref: PJGAPA/11928

-16obter a 3-hexanoíl-8-metcxi-4(lH)-quinolona (5,2 g, 33,8%), Ρ· f. 169-71°C.

D. Preparação da 4-clcro-3-hexanoíl-8-metoxiquinolina.

Aqueceu-se sob refluxo a 3“hexanoíl-8-metcxi-4-(lH)-quino lona (4,6 g, 0,017 mol) numa mistura de oxicloreto de fósforo (8 ml) e clorofórmio (50 ml) durante 1,5 horas. Quando fria, vazou-se a mistura numa mistura bem agitada de solução de hidrogeno-carbonato de sódio, gelo e clorofórmio. Separaram-se as fases e lavou-se a solução orgânica com solução de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura. A evaporação de solução da clorofórmio produziu a 4-clorc-3-hexanoíl-8-metoxiquinolina na forma de um óleo amarele-castanho (5 g)·

E. Preparação da 3-hexanoíl-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina.

Aqueceu-se sob refluxo 3-hexanoíl-4-clcro-8-metoxiquinolina (5 g, 0,071 mol) e c-toluidina (2 ml, 0,019 mol) em 1,4-dio xano (50 ml) durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e retomou -se o resíduo em aiclorometano, lavou-se com ácido clorídrico a 10%, água, solução de hiarogeno-carbonato de sódio e salmoura, secou-se e evaporou-se. A trituração com acetato de etilo/ /éter e recristalização em metanol-água produziu a 3“bexanoíl-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolin.a na forma de agulhas amarelas (2,53 g, 4-5,3%), P·*'· 94-6°C.

Determinado C 76,29, H 7,12, M 7,59 Requer C 76,21, H 7,23, N 7,73

EXEMPLO 4

Preparação da 3CÍ^clo-hexilcarbonil-4-(2-metilfenilamino)-8-me toxiquinolina.

A. Preparação do 2-ciclo-hexicarbonil—3~(2-metilfenilamino) acrilato de etilo.

Lavou-se hidreto de sódio a 50% (4,8 g, 0,1 mol) com éter de petróleo e em seguida agitou-se em tetra-hidrofurano anidro

579

Ref: PJG/MPA/II928 (50 ml) em atmosfera de azoto a -20 C. Adicionou-se gota a gota 0 3-(2-metoxifenilamino)acrilatc de etilo (17,4 g, 0,1 mol) em tetra-hiurofurano aniaro (100 ml) mantendo a temperatura a -20°0. Removeu-se o arrefecimento e agitou-se a mistura até se formar uma cor vermelha escura. Rearrefeceu-se a mistura a

-20°C e adicionou-se gota a gota cloreto de ciclo-hexilcarboni1c (14,0 ml, 0,1 mol) em tetra-hiurofurano anidro (50 ml).

Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e em seguida agitou-se durante mais 3 horas. Evaporou-se o solvente e repartiu-se 0 resíduo entre diclorometano e HC1 2M. Lavcu-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se e evaporou-se pa| ra se obter um éleo que foi cromatografado (sílica gel, diclorometano- hexano) para se obter o 2-ciclc-hexilcarbonil-3-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo na forma de um óleo amarelo (23,3 g, 70%).

B. Preparação da 3CÍ^cl^c“h®xíl^cai^,bonil-8-metoxi-4(lH)-quinolcna.

Adicionou-se, em porções, 2-ciclc-hexilcarbonil-3-(metoxifenilamino)acrilato de etilo (20 g, 0,06 mol) a éter difenílico ebuliente (200 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante

1,5 horas. Quando fria, diluiu-se a mistura com éter do petróleo e deixou-se cristalizar durante a noite para se obter 3CÍ“ clo-hexilcarbonil-8-metoxi-4(lH)-quinolcna (6,0 g, 35,2%), p· f. 168-7C°C.

C. Preparação da 4-clcrc-3-ciclo-hexilcarbonil-8-metoxiquinolina.

Aqueceu-se sob refluxo, numa mistura de clorofórmio (lGOmD e oxiclcreto de fósforo (15 ml), durante 2,5 horas, a 3“^cidc-hexilcarbonil-8-metoxi-4(lH)-quinolcna (5,8 g, 0,02 mol). Repartiu-se a mistura reaccional entre clorofórmio, gelo e solução de hiarogeno-carbonato de sódio (100 g em 1,5 1) e lavou-se a solução orgânica com solução de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura. Secou-se a solução de clorofórmio e evaporcu-se para se obter a 4-clcro-3-ciclc-hexilcarbonil-8-metoxiquinolina (5,5 g, 90%) na forma ae um óleo.

579

Refi PJCi/aPA/11928

D. Preparação da 3“^ci^c10“hexilcarbonil-4-(2-metilfenilamino)-8-metGxiquinolina.

Aqueceu-se sob refluxo numa mistura de 1,4-dioxano (50 ml) e o-toluidina (2,0 ml) durante duas horas a 3-ciclc-hexilcarbo nil-4-cloro-8-metcxiquinclina (5,0 g, 0,017 mol). Evaporou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com solução de hidrogeno-carbonato ae sódio e salmoura. Secou-se a solução orgânica, evaporou-se e cromatografcu-se (sílica gel, diclorometano) para se obter um óleo que por trituração com hexano deu 3-ciclc-hexilcarbonil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina na forma de cristais amarelos (0,58 g, 9,4%) p.f. 115-7%.

Determinada: C 76,66, H 7,02, M 7,37

Requer: C 76,98, H 7,00, N 7,48

EXEMPLO 5

Preparação da 3-6θπζοί1-4-(2-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina

A. Preparação do 2-benzoíl-3-(2-metoxifenilamino) acrilato de etilo

Lavou-se hidreto de sódio a 50% (2,4 g, 0,05 mol) com éter do petróleo, suspendeu-se em tolueno anidro (50 ml) e agitou-se a 5°C. Adicionou-se o 3“(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo (8,7 g, 0,05 mol) em tolueno anidro (25 ml) e agitcu-se a mistura durante 2,5 horas. Adicionou-se gota a gota clc reto de benzoílc (6,8 g, 0,05 mol) em tolueno anidro (25 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, lavou-se com ácido clorídrico diluído, com água e salmoura, e em seguida secou-se e evaporou-se. Cromatcgrafou-se o resíduo (sílica gel, diclorometano) para se obter o 2-benzoíl-3-(2-metoxifenilamino) acrilato de etilo (7,62 g, 46,8%) na forma de um óleo amarelo.

579

Ref: PJG/MPA/11928

B. Preparação da 3“b^en2oíl-S-metoxi-4(lH)-quinolona

Adicionou-se em porções 2-benzoíl-3-(2-metoxifenilamino) acrilato de etilo (6,0 g, 0,018 mol) a éter difenílico ebulien te (100 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 45 minutos. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer e diluiu-se com éter de petróleo para se obter a 3-benzoíl-8-metoxi-4(lE)-quinolcna (4,7 g, 91%) cristalina.

C. Preparação da 3-benzoíl-4-clcro-8-metcxiquinolina

Aqueceu-se sob refluxo numa mistura de clorofórmio (5θ ml) e oxicloreto de fósforo (7 ml) durante 45 minutos a 3”benzoíl-8-metoxi-4(lH)-quinolona (3,2 g, 0,011 mol). Arrefeceu-se a mistura e deitou-se numa mistura agitada de solução de hidrogeno-carbonate de sódio, gele e clorofórmio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução de hidregeno-carbonato de só dio, água e salmoura. Filtrou-se a solução seca e evaporou-se para se obter a 3-benzoíl-4-cloro-8-metcxiquinolina na forma de um óleo amarelo (3,5 g» 100%).

D. Preparação da 3-benzoíl-4-(2-metcxifenilamino)-8-metoxiquinolina

Aqueceu-se a 3-benzoíl-4-cloro-8-metcxiquinolina (2,8 g, 0,0094 mol) sob refluxo numa mistura ue 1,4-dioxano (50 ml) e } o-anisidina (7 ml) durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, e lavou-se com ácido clorídrico uiluído, solução de hidrogeno-carbonato de sódio, água e salmoura. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se para se obter um óleo que foi cromatografado (sílica gel, metanol a 1% em diclorometano) para se obter um óleo que produziu cristais amarelos de 3benzoíl-4-(2-metcxifenilamino)-8-metcxiquinolina (2,2 g, 61%) a partir de acetato de etilo, p.f. 200 202°C.

^G24^H20^N2°3

Determinado C 74,95, H 5,22, N 7,16 Requer C 74,9θ, H 5,24, N 7,29

579

Ref: PJG/>!PA/11923

-2óEXEMPLO 0

Preparação da 3-benzoíl-4-(2-metoxifenilaminG)-8-metoxiquinolina

Aqueceu-se a 3-benzoíl-4-cloro-S-metoxiquinolina (3,C g, 0,01 mol) sob refluxo em 1,4-dioxano (100 ml) com o-toluidina (5,C ml) durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, e lavou-se com ácido clorídrico diluído, solução de hidrogeno-carbonato de sedio, água e salmoura. Secou-se a solução orgânica e evaporou-se para se obter um cleo que foi cromatografado (sílica gel, amoníaco metanólico a 1% em diclorometano). Isolou-se a 3“benzcíl-4-(2-metilfenilamino)-3-metoxiquinolina na forma de cristais (0,95 g, 25,8%) a partir de éter/hexano, p.f. 128-13C°C.

^24^20^2^2 Determinado C 78,11, H 5,32, N 7,42 Requer C 78,24, H 5,47, N ?,6ϋ

EXEMPLO 7

Preparação da 3~metoxiacetil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina | A. Preparação do 2-metoxiacetil-3-(2-metoxifenilamino)acrilato de metilo

Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas 4-metcxiacetoacetato de metilo (43 ml, C,33 mol), anidrido acético (31 ml, 0,33 mol) e ortoformato de trietílo (110 ml, 0,66 mol) e em seguida o ortoformato de trietílo em excesso e o acetato de etilo obtido da mistura foram evaporados sob pressão reduzida. Adicionou-se o-anisidina (43 ml, 0,35 mol) e destilou-se o etanol (15 ml) à pressão atmosférica. Quando fria, aeiteu-se a mistura lentamente em hexano para se obter o 2-metoxiacetil-3“(2-metoxifenilamino) acrilato de metilo (55 g, 59,5%)·

B. Preparação da 3-metoxiacetil-8-metoxi-4(lH)-quinolona

Adicionou-se, em porções, a éter difenílico ebuliente

579

Ref: PJG/MPA/II928

(500 ml) o 2-metoxiacetil-3-(2-metoxifenilaniino) acrilato de metilo (55 g, 0,2 mol) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 45 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer e diluiu-se com éter do petróleo para se obter a 3-metoxiacetil-8-metoxi-4(lH)-quinolona (40 g, 82,5$) na forma de cristais castanhos claros.

C. Preparação da 4-cloro-8-metoxi-3-metoxiacetilquinclina Aqueceu-se sob refluxo numa mistura de cloreto de fosfori lo (15o ml) e clorofórmio (200 ml) durante 45 minutos a 3-meto xiacetil-8-metoxi-4(lH)-quinolona (39 g, 0,16 mol). Evaporou-se o solvente e repartiu-se a mistura entre clorofórmio e solução de hidrogeno-carbonato de sódio. Separou-se a fase aquo sa e extraiu-se com clorofórmio. Lavaram-se as soluções orgânicas combinadas com solução de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura. A evaporação produziu um óleo que deu origem a cris tais amarelos de 4-cloro-8-metoxi-3-metoxiacetilquinolina (19,2g,

D. Preparação da 3“metoxiacetil-4-(2-metilfenilainino)-8-meto xiquinolina

Aqueceu-se 3-metoxiacetil-4-cloro-8-metoxiquinolina (l^Og, 0,07 mol) e o-toluidina (9*0 ml, 0,08 mol) sob refluxo em 1,4-dioxano (250 ml) durante 1 hora. Removeu-se o solvente e retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com ácido clorídrico diluído, solução de hidrogeno-carbonato de sódio, e salmoura. A evaporação do solvente produziu um óleo, que deu ori gem à 8-metoxi-3-metoximetil carbonil-4-(2-metilfenilamino)qui nolina (19,5 g, 81%) na forma de cristais amarelos a partir de éter, p.f. 122-3°C.

Requer C 71,41, H 5,99, N 8,33

Determinado C 71,10, H 5,85, N 8,27

Preparação da 3‘‘isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquino lina

579

Ref: PJG/MPA/11928

A. Preparação do 2-isobutiril-3“(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo

Lavou-se hidreto de sódio a 5b$ (4,8 g, 0,1 mol) com éter άθ petróleo e suspendeu-se em tetra-hiarofuranc aniaro (50 ml) em atmosfera de azoto a -10°C. Adicionou-se gota a gota 3-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo (22,4 g, 0,1 mol) em tetra -iiidrofurano anidro (70 ml) à suspensão mantendo a temperatura inferior a 0°G. Removeu-se o arrefecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até se formar uma cor laranja escura. Rearrefeceu-se a mistura para -20°C e tratou-se gota a gota com uma solução de cloreto de isobutirilo (11,0 ml, 0,11 mol) em tetra-hiarofuranc anidro (30 ml). Removeu-se de novo o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano lavando-se com ácido clorídrico diluído e salmoura, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Gromato grafou-se o proauto (sílica gel, éter do petróleo/diclorometano) para se obter o 2-isobutiril-3-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo na forma de um óleo (22,ô g, 77,5$)·

B. Preparação da 3-isobutiril-8-metoxi-4(lH)-quinclona

Adicionou-se, em partes, a éter difenílico ebuliente (150 ml), 2-isobutiril-3-(2-metoxifenilamino)acrilato de etilo (18,8 g, C,u65 mol). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se, e diluiu-se com éter do petróleo (500 ml). A filtração da mistura produziu a 3-isobutiril-3-me toxi-4(lH)-quinolona (8,31 g, 0,034 mol) na forma de um sólido castanho claro (8,32 g, 52,2$).

C. Preparação da 4-cloro-3-isobutiril-8-metoxiquinolina

Aqueceu-se sob refluxo a 3“isobutiril-8-metoxi-4(lH)-quinolona (8,31 g, 0,034 mol) numa mistura de oxicloreto de fósfo ro (20 ml) e clorofórmio (30 ml) durante 3θ minutos. Evaporou -se a mistura e repartiu-se o resíduo entre diclorometano e so lução de hidrogeno-carbonato de sódio. Lavou-se a solução orgânica com solução de hidrogeno-carbonato de sódio, água e sal

X· í' ^í: A™¹

579

Ref: PJG/MPA/II928

-23moura, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para se obter a 4-cloro-3-isobutiril-8-metoxiquinolina na forma de um óleo castanho (6,4 g, 71/).

D. Preparação da 3isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolona.

Aqueceu-se 3-isobutiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (6,0 g, 0,022 mol) e o-toluidina (6 ml, 0,055 mol) em 1,4-dioxano (100 ml) durante 45 minutos. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o solvente em diclorometano, lavou-se com ácido clorídrico diluído, solução de hidrogeno-carbonato de sódio, e salmoura.

I Secou-se a solução e evaporou-se para se obter um óleo que foi cromatografado (sílica gel, diclorometano) para se obter um óleo amarelo. A trituração em éter deu cristais amarelos de 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (1,41 g, 18,3/) p.f. 116-8°C.

^C21^H22^IT2°2

Requer C 75,42, H 6,63, N 8,38

Determinado G 75,41, H 6,48, N 8,39

EXEMPLO 9

Preparação da 3~butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metoxiquinoliI ^na

Aqueceu-se sob refluxo em 1,4-dioxano (150 ml) durante 1 hora 3^-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (20,2 g, 0,077 mol) e o-anisidina (15 ml, 0,11 mol). Evaporou-se o solvente e dissoL veu-se o resíduo em aiclorometano e lavou-se com ácido clorídrico diluído, solução de bicarbonato de sódio e salmoura. Secou-se a solução, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido amarelo que foi triturado com éter para se obter a 3-butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina (18,55 g, 68,75/) p.f. 159-161°G.

θ22^24^2θ3* 0,05c»H₂C1₂

Requer C 71,29, H 6,28, N 7,90

Determinado C 71,11, H 6,28, N 7,38

579

Ref: PJG/MPA/II928

-24Preparação da 3-butiril-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8~metoxiquínolina.

Aqueceu-se sob refluxo em 1,4-dioxano (50 ml) durante 30 minutos 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (5,0 g, 0,019 mol) e 4-metoxi-2-metilanilina (3,0 g, 0,022 mol). Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com ácido clorídrico diluído, solução de bicarbonato de sódio, água e salmoura. Secou-se a solução, evaporou-se para se obter um óleo que cristalizou por repouso. Trituraram-se os cristais com éter e recristalizaram-se em acetato ae etilo para se obter a 3-butiril-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (2,4 g, 34,8%), p.f. 161~3°C.

Requer C 72,5¼ H 6,64, M 7,69

Determinado C 72,31, H 6,57, 7,74

EXEMPLO 11

Preparação da 3-butiril-4-( 2-metilfenilamino)-8-metilquinolina

A. Preparação do 2-butiril-3~(2-metilfenilamino)acrilato de etilo.

Aqueceu-se sob refluxo durante 6 horas uma mistura de butirilacetato de etilo (100 g, 0,63 mol), ortoformato de trietilo (210 ml, 1,26 mol) e anidrido acético (60 ml, 0,63 mol) e em seguida evaporou-se o ortoformato de trietilo em excesso a pres são reduzida. Adicionou-se 2-metil-anilina (67 ml, 0,63 mol) ao resíduo, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 30 minutos, e em seguida deitou-se em éter de petróleo. A filtração e lavagem produziu 0 2-butiril“3-(2-metilfenilamino)-acrilato de etilo (67 g, 3θ/0 na forma de uma mistura dos isómeros E e Z. Evaporaram-se as águas-mães, retomaram-se em acetato de etilo, lavaram-se com ácido etílico diluído, secaram-se e evaporaram- se e trituraram-se com éter do petróleo para se obte-

66.579

Refí PJG/jiPA/11928

-25rem 57 g (33%) de 2-butiril-3-(2-metilfenilamino)-acrilato de etilo.

B. Preparação da 3-butiril-8-metil-4(lH)-quinolona

Adicionou-se, em porções, a éter difenílico ebuliente (500 ml), o 2-butiril-3-(2-metilfenilsmi.no)acrilato de etilo e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento parcial, deitou-se a mistura em éter do petróleo ebuliente. A filtração e lavagem com éter de petróleo produziu a 3~butiril-8-metil-4(lH)-quinolona (54 g) na forma de um sólido pálido, que foi usado sem purificação adicional.

C. Preparação da 3-butiril-4-cioro-8-metilquinolina.

Aqueceu-se sob refluxo durante 45 minutos 3-butiril-8-metil-4(lH)-quinolona (20 g) e cloreto de fosforilo (80 ml). Evaporou-se o excesso de cloreto de fosforilo a pressão reduzida, deitou-se 0 resíduo em gelo e neutralizou-se com hidrogeno-carbonato de sódio. A extracção com diclorcmetano, secagem e evaporação produziu a 3butiril-4-cloro-8-metil-quinolina (20 g) na forma de um óleo castanho, que solidificou a -15°C mas fundiu a temperaturas inferiores à ambiente. Utilizou-se este produto sem purificação adicional.

D. Preparação da 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metilquinolina.

Aqueceram-se sob refluxG durante 30 minutos 3-butiril-4-cloro-8-metilquinolina (4,95 g, 20 mmol), 2-metilanilina (4,27 ml, 40 mmol) e tetra-hidrofurano (20 ml), evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com acetato de etilo/etanol. Separou-se por filtração o sal cloridrato, converteu-se na base livre e recristalizou-se em acetato de etilo/éter de petróleo e em seguida em metanol aquoso para se obter a 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metilquinolina (1,3 g), p.f. 110-112°C.

EXEMPLO 12

Preparação da 3^,butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metilquinolina

579 > J _ J* Λ

Ref: fJG/MPA/11928 *** /; 4^f

-26Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite 3-butiril·-4-cloro-8-metilquinolina (4,95 g, 20 mmol), 2-metoxianilina (4,51 ml, 40 mmol) e tetra-hidrofurano (20 ml). Separou-se por filtração o sal cloridrato, converteu-se na base livre e recrista lizou-se em acetato de etilo/éter do petróleo para se obter a

3-butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metilquinolina (2,25 g), P· f.l35-137°C.

EXELIPLO 13

Preparação da 3-butiril-4-(4-metoxi-2-metilfenílamíno)-8| -metilquinolina

Aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora, 3-butiril-4-cloro-8-metilquinclina (4,95 g, 20 mmol), 4-metoxi-2-metilanilina (5,15 ml, 40 mmol) e 1,4-dioxano (20 ml), evaporou-se o solvente, retomou-se o resíouo em diclorometano, lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se. A recristalização em metanol produziu a 3butiril-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metilquinolina (5,36 g), p.f. 114-115°C

EXERPLO 14 | Preparação da 3~butiril-4-(2,4-dimetoxifenilamino)-8-metiIquinolina

Aqueceu-se sob refluxo durante 1,5 horas, 3“butiril-4-clc ro-8-metilquinolina (2,48 g, 10 mmol), 2,4-dimetoxianilina (3,06 g, 20 mmol) e 1,4-dioxano (20 ml), evaporou-se o solven te, retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou- se. A cromatografia (sílica gel, metanol a 1% em clorofór mio), conversão para o sal cloridrato e a recristalização em metanol aquoso produziu o cloridrato de 3-butiril-4-(2,4-dimetoxifenilamino)-8-metilquinolina (2,10 g, 57^), p.f. 19O-192°C.

579

Ref: PJG/MPA/II928

<-{

EXEMPLO 15

Preparação da 3-butiril-4-(2,p-áimetoxifenilamino)-8-metilqui nolina.

Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite a 3-tuti ril-4-cloro-8-metilquinolina (2,48 g, 10 mmol), 2,5-dimetoxianilina (3,66 g, 20 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 3θ minutos. Separou-se por filtração o sal cloridrato, converteu-se na base livre e recristalizou-se em etanol aquoso para se obter a 3-butiril-4-(2,5-dimetoxifenilamino)-8-metilquinolína

C.

Determ. 6 72,20, H 6,69, N 7,67 Requer C 72,15, H 6,66, N 7,65

Preparação da 3-butiril-4-(2-fluorofenilaraino)-8-metilquinolina

Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite a 3-butiril-4-cloro-8-metilquinolina (2,48 g, 10 mmol), 2-fluoroanilina (1,45 ml, 15 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) e em seguida aqueceram-se scb refluxo durante 30 minutos. Separou-se o sal cL· ridrato por filtração, converteu-se na base livre e recristali zcu-se em etanol aquoso para se obter a 3”butiril-4-(2-fluorofenilamino)-8-metilquir.olina (2,21 g), p.f. 109-lll°C.

etilfenilamino)-8-metilquinolina

Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite a 3~tuti ril-4-cloro-8-metilquinolina (2,48 g, 10 rarnol), 2-etilanilina (1,85 ml, 15 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) e em seguida aqueceram-se sob refluxo durante 36 minutos. Evaporou-se o solvente, converteu-se 0 resíduo na base livre e recristalizou-se em eta

579 ,..

Ref: PJG/MPA/II928

-28ncl aquoso para se obter a 3-butiril 4-(2-etilfenilaminG)-8-me tilquinolina (2,3θ g), p. f· 117-H9°G.

EXEMPLO 18

Preparação da 3“butiril-4-(2,4-aiclorofenilamino)-8-?Betilquinolina

Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite a 3-butiril-4-cloro-8-metilquinolina (2,48 g, 10 mmol), 2,4-diclcroa nilina (2,43 g, 15 mmol) e 1,4-dicxano (10 ml) e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos. Separou-se por fil tração o sal clorddrado, converteu-se na base livre, triturou-se com etanol e recristalizou-se em acetato de etilo para se obter a 3“butiril-4-(2,4-diclcrofenilamino)-8-metilquir.olina (2,26 g) p. f. 169-17G°C.

EXEMPLO A

Preparou-se um comprimido para administração oral combinando os ingredientes seguintes:

mg/Comprimido

Composto com a estrutura (I)100 | Manitol153

Amido33 crospovidcna12 celulose microcristalina3θ estearato de magnésio2

33θ mg para um comprimido de 9 mm

EXEMPLO B

Preparou-se uma injecção para administração parenteral a partir dos ingredientes seguintes:

'• '._lbE.Yk ,r.J

579

Ref: PJG/IíPA/11928

Composto do Exemplo 2	6,68%(ρ;ν)
ácido cítrico 1M	30%(v:v)
hidróxido de sódio (q.b.)	até pH 3,2
água para injecçces EP	até 100 ml
Dissolveu-se o composto do Exemplo	2 no ácido cítrico

ajustou-se lentamente c pH até um valor de pH de 3,2 com a solução de hidróxido de sódio. Perfez-se em seguida c volume da solução até 100 ml com água, esterilizou-se por filtração e se leu-se em ampolas e frascos de tamanho adequado.

Dados Biológicos (A) Actividade da H* K⁺ ATPase

Determinaram-se os efeitos de uma alta concentração (IGQuLÍ) de um composto com a estrutura (I) na actividade da ATPase estimulada com K em vesículas gástricas liofilizadas. Ensaiaram -se também os compostos preferidos com a estrutura (I) numa ga ma de concentrações para determinar os valores de IC^..

(i) Preparação de vesículas gástricas liofilizadas (H/K-ATPase)

Prepararam-se vesículas gástricas liofilizadas a partir de mucosa fundica. de suínos seguindo o método de Keeling et. al. | (Biochem. Pharmacol., 34, 296?, 19θ5).

(ii)Actividade da ATPase- estimulada por K⁺

Determinou-se a actividade da ATPase estimulada por K⁺ a 37°C na presença dos seguintes compostos: tampão Pipes/Tris 10 mM pH 7,0, MgSG₄ 2 mM, KC1 1 mM, Na₂ATP 2 mM e 3 ug de proteína/ml de vesículas gástricas liofilizadas. Após incubação durante 30 minutos, determinou-se o fosfato inorgânico hidrolisado a partir do ATP pelo processo de Yoda e Hokin (Biochem» Bicphys. Res. Commun. 40, 880, 1970).

Dissolveram-se os compostos com a estrutura (I) em dimetil sulfoxido que até à maior concentração usada não tinham efeito na actividade aa ATPase estimulada por K .

579

Ref: PJG/MPA/II928 ' »..· ...«'««ft

-30Determinou-se também c efeito da maior concentração de ca uma da um dos compostos de estrutura (I) na recuperação de/quantidade padrão de fosfato inorgânico.

(iii) Resultados

Os compostos dos exemplos 1 a 4 e 6 a 10 deram valores de na gama de 1,05 a 16 jull.

(B) Acumulação de aminopirina (AP) em vesículas gástricas intactas.

Determinaram-se os efeitos de uma alta concentração única | (100 jiM) de um composto de estrutura (I) na acumulação de AP em vesículas gástricas intactas. Ensaiaram-se também os compostos preferidos com a estrutura (I) para uma gama de concentrações para determinar os valores de ΙΟ^θ.

(i) Preparação de vesículas gástricas intactas.

Prepararam-se vesículas gástricas intactas a partir da mu cosa fúndica de suínos segundo c processo de Keeling et. al. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 19θ5), com excepção de o material da camada de Ficoll/sacarose do gradiente de densidade descontínuo não ser recentrifugado e licfilizaao, mas misturado com um volume igual de sacarose a 60% e armazenado a -70°C.

(W Acumulação de AP.

Incubou-se c composto de ensaie com vesículas gástricas intactas (25 /ig de proteina/ml) à temperatura ambiente na presença dos seguintes produtos: tampão Pipes/Tris 10 mM pH 7,0, MgSO. 2 mM, KC1 150 mM, 9 valinomicina, Na_?ATP 2 mM, 0,1 mg/ /ml de albumina de soro de bovino e 3 p^ ( C) aminopirina (110 mCi/mmol). Passados 30 minutos determinou-se a quantidade de acumulação de AP por filtração rápida.

Dissolveu-se a valinomicina em metanol que estava presente no ensaio numa concentração de 0,5%.

Dissolveram-se os compostos com a estrutura (1) em dimetilsulfóxido até à mais alta concentração utilizada que não ti nha qualquer efeito na acumulação de AP.

579

Ref: PJG/m/11928

(iii) Resultados

Os compostos dos exemplos deram valores de na gama de 0,04 a 7,56 juM.

C. Ratazana: estômago com lúmen perfusado (secreção de ácido gástrico estimulaoa pela pentagastrina).

Usando uma modificação dG procedimento descrito por Ghosh e Shild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 195θ), verificou-se que os compostos dos exemplos 2 a 4, 7a 10, por administração i.v., causavam uma inibição na secreção de ácido gástrico estimulada pela pentagastrina entre 42 e 83% para 10 pmol/kg.

Claims

- REIVINDICAÇÕES I^a. - Processo de preparação trutural (I) de um composto de formula es (alcoxil alquil ci(cicloalquil C^_^)alquil fenilo, fenil sendo os grupos fenilo opcicnalmente substituína qual

R¹ é hidrogénio, alquil cloalquil , (alquil , dos;

p

R é alquil cicloalquil (cicloalquil G^^í-alquil ^cl-6’ f^enilc, fenil(alquil 6ρ_β) ou fenilo substituído por 1-3 radicais escolhidos entre alquil alcoxi amino, alquiltio halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, alcanoil trifluorometilo e nitro;

R³ é alquil fenilo, alcoxi ϋ_χ_^, alquiltio alcanoil amino, alquilamino 0_χ<_^, ãi(alquilamino 6_χ_ζ), halogéneo, trifluorometilo ou ciano; e n é 0, 1 ou 2, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por (a) se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II) com um composto de fórmula estrutural (III) (II)

R²NH₂ (III)

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Ref: PJG/MPA/11928

-331 p q em que R , R , Tr e n são como anteriormente definidos para a fórmula estrutural (I) e X é um grupo eliminável por uma amina;

(b) para os compostos de fórmula estrutural (I) em que R é alquil C-^, cicloalquil C^_x, (cicloalquil C^_^)alquil ou fenil(alquil C·^/), se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (IV) com um composto de fórmula estrutural (V)

1 q em que R , R^J e n são como descritos para
2 ^{1 * *} (I); R é alquil C₁_^, cicloalquil quil ou fenil( alquil ^cq_^) ^e ® ^ura a fórmula estrutural (cicloalquil C^_^)al grupo que se despede;

(c) se efectuar a redução tural (VI) de um composto de fórmula estru (VI)

1 2 λ em que R , R , R^J e n são como descritos para a fórmula estrutural (I); e R⁴ é hidrogénio ou um grupo protector de azoto;

(d) para os compostos de fórmula estrutural (I) em que R é alquil C₂_^, (cicloalquil C^^) alquil ou fenil(alquil

Ci_&) opcionalmente substituído, se efectuar a alquilação de um composto de fórmula estrutural (VII)

66 579

Ref; PJG/MPA/II928 (VII) na qual R², R^ e n são como descritos para a formula estrutu-

4 . , ral (I) e R e hidrogénio ou um grupo protector:

(e) se oxidar um composto com a fórmula estrutural (VIII) (VIII)

12 3 em que R , R , R -e n são como descritos para a fórmula estrutural (I), e R e hidrogénio ou um grupo protector de azoto; e em seguida se desejado, . remover-se quaisquer grupos protectores;

1 1 . converter-se um grupo R noutro grupo R ;

. formar-se um sal farmaceuticamente aceitável.

2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte2 rizado por R ser um grupo fenilo substituído.
3-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R ser um grupo fenilo substituído na posição 2 por um único substituinte.
4^â. - Processo deacordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 1 e K³ ser um grupo alquil 8·^ ou alcoxi
5®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

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Ref! PJG/^zMPA/11928

3-acetil-4-( 2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina ou

3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-hexanoil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina

3-ciclohexilcarbonil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina

3-benzoil-4-(2-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina

3-benzoil-4-(2-metilfenilaminc)-8-metoxiquinolina 3-metoxiacetil-4-(2-metilfenilaraino)-8-metoxiquinolina 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina

3-butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina

3-butiril-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina

3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metilquinolina

3-butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metilquinolina 3-buti.ril-4-(4-metoxi-2-met ilfenilamino)-8-met ilquinolina 3-butiril-4-(2,4-dimetoxifenilamino)-8-metilquinolina
6⁸. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se associar, como ingrediente activo, um composto de fórmula estrutural (I) preparado de acordo com a reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7⁸. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto de fórmula estrutural (I) ser 3-acetíl-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina ou 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-3-metoxiquinolina 3-hexanoil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-ciclohexilcarbonil-4-(2-metilfenilam.no)-8-metoxiquinolina 3-benzoil-4-(2-metoxifenilatnino)-8-metoxiquinolina 3-benzoil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-metoxiacetil-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina

3-butiril-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metilquinolina

3-butiril-4-(2-metoxifenilamino)-8-metilquinolina

3-butiril-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metilquinolina

3-but iril-4-(2,4-d imetoxifenilamino)-8-metilquinolina

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