HU199804B

HU199804B - Process for producing substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU199804B
Application number: HU874336A
Authority: HU
Inventors: Thomas H Brown; Robert J Ife; Colin A Leach
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1986-09-05
Filing date: 1987-09-04
Publication date: 1990-03-28
Also published as: EP0259174A1; IE872370L; HUT47913A; CA1308106C; IE61104B1; NO881940D0; JPH07602B2; WO1988001621A1; CN1019802B; AU7874187A; NO172388B; CN87106163A; US4806550A; JPH01500664A; FI88919C; ES2033316T3; EG18408A; FI882089A; DK159308B; DK245888D0

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

így a találmány elsődleges tárgya az (I) általános képletű vegyületek - ahol

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport;

R² jelentése fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;

R³ hidrogénatomot, vagy 8-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent;

η = 1 és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.

R¹ jelentése célszerűen 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport. R¹ előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben propil-, különösen n-propilcsoportot jelent.

R² előnyösen szubsztítuált fenilcsoportot jelent. Előnyösebben az R² csoportot egy szubsztituens helyettesíti, különösen a 2-helyzetben. R² legelőnyösebben a 2-helyzetben 1-4 szénatomos alkil- vagy

1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.

Az alkilcsoport (magában vagy más csoport részeként) egyenes vagy elágazó lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek, ahol az R¹és az R³ szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő 3-4 szénatomos alkilcsoportot jelent (akár egyedül, akár más csoport részeként), a 3-4 szénatomos alkilcsoport jelenléte következtében aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Az ilyen vegyületek két (vagy több) optikai izomer [enantiomer/diasztereomer] formájában fordulhatnak elő. A tiszta enantiomerek, racém keverékek (50 % mindkét enantiomerből) vagy a két komponens nem egyenlő arányú keverékei egyaránt a találmány körébe tartoznak. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak az összes lehetséges diasztereomer formák (tiszta enantiomerek és keverékeik).

Az (I) általános képletű vegyületek a szakember előtt ismert alkalmas szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat képezhetnek. Gyógyszerészetileg elfogadható sók például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval; alifás, aromás vagy heterociklusos szulfonsavakkal vagy karbonsavakkal, például citrom-, malein- vagy fumársavval állíthatók elő. Az ilyen karbonsavakkal, különösen citromsavval képezett sók jobb oldódási tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az alapvegyületek.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (Π) általános képletű vegyületet (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyekben

R¹ és R² jelentése a fenti és

X aminnal kicserélhető csoportot jelent; és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk át.

Aminnal kicserélhető alkalmas X csoportok például az aril- vagy alkilszulfonátok, például p-toluol-szulfonát vagy metánszulfonát, alkil- tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil- vagy alkoxiesoport. X előnyösen halogénatomot, például klór-vagy brómatomot jelent.

A (II) és a (ΙΠ) általános képletű vegyület reagáltatását szerves oldószerben, környezeti és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán vagy anizol. A reakciót előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten dioxán oldószerben hajtjuk végre.

A (II) általános képletű köztitermék ismert eljárásokkal állítható elő.

A (III) általános képletű köztitermék kereskedelmi forgalomban van vagy ismert eljárásokkal előállítható.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gátolják a gyomorsav kiválasztását a gyomor-bélrendszer H⁺K⁺ATPáz enzimjének gátlása útján [Fellenius E., Berglindh T., Sachs G., Olke L., Elander B., Sjostrand S.E. és Wahlmark B., Natúré 290, 159-161 (1981)].

így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói a gyógyászatban alkalmazhatók. Gátolják az exogén és endogén stimulált gyomorsavkiválasztást és emlősöknél, különösen az embernél gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére használhatók. Ilyen betegségek például a gyomor- és nyombélfekélyek, aspirációs tüdőgyulladás és Zollinger-Ellison szindróma.

Az (I) általános képletű vegyületek továbbá más olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, ahol kiválasztáscsökkentő hatásra van szükség, például gyomorhurut, NSAID-indukált gyomorhurut, heveny felső bélszakaszvérzés esetén, krónikus és túlzott alkoholfogyasztó, valamint gyomor-nyelőcsőbelí visszaáramlásban szenvedő betegeknél.

A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. Ezért a találmány további tárgyát az (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi.

Az aktív (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik orálisan adagolható folyadékokká, például szirupokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, tablettákká és szögletes pasztillákká formulálhatók.

A folyékony készítmények a hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját általában alkalmas folyékony hordozó/k/ban, például etanolban, glicerinben, nemvizes oldószerben, például polietilénglikolban, olajokban, vagy vízben szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák, szuszpendáló-, tartósító-, ízesítő- vagy színezőanyaggal együtt.

A tabletta formájú készítményeket az ilyen szilárd készítmények előállításához használatos alkalmas hordozóanyagokkal állítjuk elő. Ilyen hordozó például a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és cellulóz.

Kapszula formájú készítményeket a szokásos kapszulázó módszerekkel állítunk elő. Például hatóanyagot tartalmazó pelleteket készítünk szokványos hordozóanyagokkal, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük; vagy diszperziót vagy szuszpenziót állíthatunk elő alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat, például vizes mézgákat, cellulózokat, szilikátokat vagy olajokat használva, majd a diszperziót vagy szuszpenziót lágy zselatinkapszulába töltjük.

HU 199804 Β

A jellemző parenterális készítmények a hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg adagolható sóját steril vizes hordozóban vagy parenterálisan elfogadható olajban, például polietilénglikolban, polivinilpirrolidonban, lecitinben, földimogyoróolajban vagy szezámolajban tartalmazzák. Az oldatot liofilizálhatjuk is, majd közvetlenül a felhasználás előtt alkalmss oldószerben feloldjuk.

A jellemző végbélkúpok az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható aktív sóját kötő- és/vagy- sikosítószerekkel, mint polimer glikolokkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal vagy más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viaszokkal vagy zsiradékokkal együtt tartalmazzák.

A készítményt előnyösen egységdózis, mint tabletta vagy kapszula formájában állítjuk elő.

Az orálisan alkalmazandó összes dózisegység előnyösen 1-250 mg (és parenterális alkalmazáshoz előnyösen 0,1-25 mg/ (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza /a szabad bázisra számítva).

A találmány szerint eljárást is megadunk a gyomorsavkiválasztás gátlására: a rászoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be; és eljárást adunk meg a gyomor vagy bél fokozott savkiválasztásból eredő megbetegedéseinek kezelésére: a rászoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.

A találmány szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket általában gyomor-bélrendszeri betegségek és a gyomor savasságától származó vagy attól súlyosbított állapotok kezelésére használjuk. A napi adagolási rend felnőtt betegnél például 1-500 mg, előnyösen 1-250 mg orális dózis, vagy 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-25 mg intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris dózis lehet (a szabad bázisra számítva), és a készítményt napi 1-4 alkalommal adjuk be. A vegyületeket előnyösen folyamatos terápiában alkalmazzuk, például 1 hétig vagy ennél hosszabb ideig.

Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek együtt alkalmazhatók további hatóanyagokkal, mint savmegkötő szerekkel (magnézium-karbonát vagy -hidroxid és aluminium-hidroxid), nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel (például indometacin, aszpirin vagy naproxen/, szteroidokkal, vagy nitrit-hatástalanítókkal (például aszkorbinsav vagy amino-szulfonsav), vagy gyomorfekély kezelésére használatos egyéb szerekkel (például pirenzipin), prosztaglandinokkal, például 16,16-dimetil -PGE2-vel, vagy hisztamin H2-antagonistákkal (például cimetidin).

A következő példák bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg.

1. példa

3-Acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

A. Etil-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása o-Anizidin (113 ml, 1 mól), etil-acetoacetát (127 ml, 1 mól/ és trietil- ortoformiát (166 ml, 1 mól) keverékét az etanol lassú lepárlódása mellett melegítjük. 2,5 óra múlva a keveréket lehűtjük, metanollal (200 ml) hígítjuk és kristályosodni hagyjuk.

A nyersterméket etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva melléktermékként N-(2-metoxi-fenil)-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akriI-amidot kapunk. Az anyalugot bepárolva és a maradékot metanolból átkristályosítva etil-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)akrilátot kapunk (49 g, 19%); olvadáspont 103-105’.

B. 3-Acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása

Etil-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)~akrilátot (48 g) adunk részletekben forró difenil-éterhez (250 ml) és a keveréket 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk.

A keveréket lehűtjük és éter/petroléter (1:1) elegyből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrve és forró etanollal triturálva 3-acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk barna szilárd anyag formájában (12,1 g, 31%); olvadáspont 287-289”.

C. 3-Acetil-4-klór-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (4,23 g, 19 mmol) és foszforil- (tri)kloridot (150 ml) visszafolyatás közben 45 percig forralunk, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, jégre öntjük és a keverék pH-ját nátrium -hidrogén-karbonáttal 4-re állítjuk be. Kloroformmal extrahálva, a szerves oldatot szárítva és bepárolva nyers 3-acetil-4-klór-8-metoxi-kinolint kapunk sötét színű olaj alakjában (7,9 g), amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.

D. 3-Acetil-4-(2-metil-fenil-amíno)-8--metoxi-kinolin előállítása

Nyers 3-acetil-4-klór-8-metoxi-kinolint (7,9 g).és o-toluidint (2 ml, 19 mmol) dioxánban (150 -ml) keverés közben 2 óráig visszafolyatás közben fórra- * lünk, majd a keveréket lehűtjük és bepároljuk. Vizes nátrium -hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá; a * keveréket kloroformmal extraháljuk, és a szerves * kivonatot szántjuk és bepároljuk. Etil-acetátból, majd t etanolból átkristályosítva 3-acetil-4-(2-metil- feftilamino)-8-metoxi-kinolint kapunk (2,65 g, 44% á 3acetil-8-metoxi-4(lH)- kinolin mennyiségére vonatkoztatva); olvadáspont 171-173°.

Elemanalízis a C19H18N2O2 képlet alapján: számított: C: 74,77 H: 5,89 N: 9,15; talált: C: 74,49 H: 5,92 N: 9,14 %.

2. példa

3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8—metoxi-kinolin előállítása

A. Etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása o-Anizidin (22,6 ml, 0,2 mól), trietil-ortoformiát (33,3 ml, 0,2 mól) és etil-butiril-acetát (31,6 ml, 0,2 mól) keverékét az etanol lassú lepárlódása közben melegítjük. 2,5 óra múlva a keveréket lehűtjük, metanollal (100 ml) hígítjuk és kristályosodni hagyjuk.

Az N-(2-metoxi-fenil)-2-butiriI-3 -(2-metoxi-fenil-amino)-akril-amid mellékterméket leszűrjük. Az anyalúgot bepárolva és petroléterből (40-60° fonáspont) átkristályosítva etil-2—butiril- 3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk (15,82 g , 27,2%); olvadáspont 7476”.

B. 3-Butiríl-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása

Részletekben etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (15,50 g, 53 mmol) adunk fonó difenil-éterhez (400 ml), és a keveréket visszafolyatás közben 1,5 óráig fonaljuk. Lehűlés után az oldatot éterrel és petrolétenel hígítjuk, szűrjük, és a szilárd anyagot petrolétenel mosva 3-butiril-8-metoxi-4(lH)3

HU 199804 Β kinolont kapunk világosszürke kristályok alakjában (13,46g, 63,1%); olvadáspont 200-202°.

C. 3-Butiril-4-klór-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Butiril-8-metoxi-4(lH)-kinolont (9,0 g, 37 mmol) és foszforil-(tri)kloridot (100 ml) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a keveréket jégre öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 4-re állítjuk be és diklór-metánnal extraháljtik. Bepárolva és etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítva 3-butiril-4-klór-8-metoxi-kinolint kapunk (5,5 g, 58,5%); olvadáspont 114-116°.

D. 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metoxi-kinolin (6,0 g, 23 mmol) és o-toluidin (6,0 ml, 56 mmol) keverékét 1,4-dioxánban (100 ml) visszafolyatás és keverés közben 1 óráig forraljuk. A keveréket bepárolva és kromatografálva (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó diklórmetán) 3-butiril-4—(2-metil-fenil-amino) -8-metoxi-kinolint kapunk olaj alakjában, amelyet hidrokloridsó formájában (2,12 g, 25,1%; olvadáspont 215-217°) izolálunk etil-acetátból kristályosítva, majd acetonból átkristályosítva.

Elemanalízis a C2tH₂2N2O2.HC1.0.08Et0Ac képlet alapján:

számított: C: 67,76 H: 6,31 N: 7,41 Cl: 9,38; talált: C: 67,51 H: 6,32 N: 7,30 Cl: 9,38 %.

2A. példa

A. Etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása

Etil-butiril-acetát (298 g, 1,88 mól), trietil-ortoformiát (627 ml, 3,77 mól) és ecetsavanhidrid (177 ml,

1,88 mól) keverékét 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk. 2-Metil-anilin (212 ml, 1,88 mól) hozzáadása után a keveréket visszafolyási hőmérsékletig melegítjük, majd kissé lehűtve forrásban levő petroléterbe öntjük. Szűrve és petroléterrel mosva etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk (178 g, 32%). Az anyalúgot bepárolva, a maradékot etil-acetátban oldva, savval mosva és petroléterrel triturálva további 173 g (32%) etil-2-butiril4-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk.

3. példa

3-Hexanoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

A. Etil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása o-Anizidin (57 ml, 0,5 mól) és etil-propiolát (51 ml, 0,5 mól) keverékét etanolban (200 ml) 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepárolva etil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk sárga olaj formájában (55 g, 100%).

B. Etil-2-hexanoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása

50% nátrium-hidridet (4,8 g, 0,1 mól) petroléterrel mosunk, majd nitrogéngáz alatt -30°-on vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldott etil-3-(2-metoxi-fenilamino)-akrilátot (17,4 g, 0,1 mól) adunk keverés közben a szuszpenzióhoz, a hőmérsékletet -20° alatt tartva. A hűtést megszüntetjük és a keverést addig folytatjuk, amíg sötétvörös szín képződik. A keveréket visszahűtjük -30°-ra és vízmentes tetrahidrofu4 ránban (50 ml) oldott hexanoil-kloridot (13,8 ml, 0,1 mól) csepegtetünk hozzá. A hűtést ismét megszüntetjük, az elegyet 2 óráig keverjük, majd 10% sósavoldatot és diklór-metánt adunk hozzá, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat kromatog- rafálva (szilikagél, kloroform) etil2-hexanoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)- akrilátot kapunk (20 g, 62,7%).

C. 3-Hexanoil-8-metoxi-4-(lH)-kinolon előállítása

Etil-2-hexanoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (18 g, 56 mmol) adunk részletekben forró difeniléterhez (200 ml), és a keveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Lehűlés után a keveréket petroléterrel hígítva, szűrve és a szilárd anyagot petroléterrel mosva 3-hexanoil-8-metoxi-4(lH) -kinolont kapunk (5,2 g, 33,8%); olvadáspont 169-171°.

D. 4-Klór-3-hexanoil-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Hexanoil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (4,6 g, 17 mmol) foszforil-(tri)klorid (8 ml) és kloroform (50 ml) elegyében 1,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a keveréket erőteljes keverés közben nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, jég és kloroform keverékébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves oldatot nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. A klorofoimos oldatot bepárolva

4-klór-3-hexanoil-8- metoxi-kinolint kapunk sárgásbarna olaj alakjában (5 g).

E. 3-Hexanoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Hexanoil-4-klór-8-metoxi-kinolint (5 g, 71 mmol) és o-toluidint (2 ml, 19 mmol) 1,4-dioxánban (50 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, 10 %-os sósav oldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát/éter eleggyel triturálva és metanol/víz elegyből átkristályosítva 3-hexanoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint kapunk sárga tűkristályok formájában (2,53 g, 45,3%); olvadáspont 9496°.

Elemanalízis a C23H26N2O2 képlet alapján: számított: C: 76,29 H: 7,12 N: 7,59; talált: C: 76,21 H: 7,23 N: 7,73 %.

4. példa

3-Ciklohexil-karbonil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

A. Etil-2-ciklohexil-karbonil-3-(2 metil-fenil-amino)-akrilát előállítása

50% nátrium-hidridet (4,8 g, 0,1 mól) petroléterrel mosunk, majd vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) nitrogéngáz alatt -20°-on keverünk. Cseppenként vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldott etil-3-(2metoxi-fenil-amino)- akrilátot (17,4 g, 0,1 moí) adunk hozzá, a hőmérsékletet -20°-on tartva. A hűtést megszüntetjük és a keverést sötétvörös szín képződéséig folytatjuk. A keveréket visszahűtjük -20°-ra és cseppenként vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott ciklohexil-karbonil-kloridot (14,0 ml, 0,1 mól) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 3 óráig keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékhoz diklór-metánt és 2n sósavoldatot adunk. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződött olajat kromatografálva (szilikagél, diklór-metán/hexán)) etil-4HU 199804 Β

2- ciklohexil-karbonil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk sárga olaj formájában (23,3 g, 70 %).

B. 3-Ciklohexil-karbonil-8-metoxi-4(lH)-kinoíon előállítása

Forrásban levő difenil-éterhez (200 ml) részletekben etil-2-ciklohexil-karbonil-3-(2-metosi-fenil-amino)-akrilátot (20 g, 0,06 mól) adunk és a keveréket visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. Lehűlés után a keveréket petroléterrel hígítjuk. Éjszakán át kristályosodni hagyva 3-ciklohexil-karbonil- 8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk (6,0 g, 35,2%); olvadáspont 168-170°.

C. 4-Klór-3-ciklohexil-karbonil-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Ciklohexil-karbonil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (5,8 g, 0,02 mól) kloroform (100 ml) és foszforil-(tri)klorid (15 ml) keverékében 2,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyhez kloroformot, jeget nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk (100 g-hoz 1,5 litert/, és a szerves oldatot nátrium-hidrogén-karbonátés sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot szárítva és bepárolva 4-klór-3-ciklohexil-karbonil-8-metoxi-kinolint kapunk (5,5 g, 90%) olaj alakjában.

D. 3-Ciklohexil-karbonil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Ciklohexil-karbonil-4-klór-8-metoxi-kinolint (5,0 g, 17 mmol) 1,4-dioxán (50 ml) és o-toluidin (2,0 ml) elegyében 2 óráig visszafolyatás közben fonalunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot diklórmetánban oldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. A szerves oldatot szárítva, bepárolva és kromatografálva (szilikagél, diklór-metán) olaj képződik, amelyet hexán/éter eleggyel triturálva

3- ciklohexil-karbonil -4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint kapunk sárga kristályok formájában (0,58 g, 9,4%); olvadáspont 115-117°.

Elemanalízis a C24H26N2O2 képlet alapján: számított: C: 76,66 H: 7,02 N: 7,37;

talált: C: 76,98 H: 7,00 N: 7,48 %.

5. példa

3-Benzoil-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi-kinolim előállítása

A. Etil-2-benzoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása

50% nátrium-hidridet (2,4 g, 0,05 mól) petroléterrel mosunk, vízmentes toluolban (50 ml) szuszpendálunk és 5 °C-on keverünk. Vízmentes toluolban 3(25 ml) oldott etiI-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (8,7 g, 0,05 mól) adunk hozzá és 2,5 óráig keverjük. Cseppenként vízmentes toluolban (25 ml) oldott benzoilkloridot (6,8 g, 0,05 mól) adunk hozzá és a keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. A keveréket lehűtjük, híg sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálva (szilika gél, diklór-metán) etil-2-benzoil-3-(2metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk (7,62 g, 46,8%) sárga olaj formájában.

B. 3-Benzoil-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása

Forró difenil-éterhez (100 ml) részletekben etil-2benzoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (6,0 g, 18 mmol) adunk és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtve és petroléterrel hígítva 3-benzoil-8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk (4,7 g, 91 %).

C. 3-Benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Benzoil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (3,2 g, 11 mmol) kloroform (50 ml) és foszforil-(tri)klorid (7 ml) elegyében 45 percig visszafolyatás közben forralunk. A keveréket lehűtjük és keverés közben nátrium-hidrogén-karbonát- oldat, jég és kloroform keverékébe öntjük. A szerves fázist elválsztjuk, nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldatot szűrve és bepárolva 3-benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolint kapunk sárga olaj alakjában (3,5 g, 100%).

D. 3-Benzoil-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolint (2,8 g, 9,4 mmol) 1,4-dioxán (50 ml) és o-anizidin (7 ml) elegyében 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, híg sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves oldatot szárítva és bepárolva olaj képződik. Kromatografálás (szilikagél, 1% metanolt tartalmazó diklór-metán/és etil-acetátból való kristályosítás után 3-benzoil-4-(2-metoxifenil-amino)-8-metoxi-kinolint (2,2 g, 61%) kapunk sárga kristályok formájában; olvadáspont 200-202°.

Elemanalízis a C24H20N2O3 képlet alapján: számított: C: 74,95 H: 5,22 N: 7,10; talált: C: 74,98 H: 5,24 N: 7,29 %.

6. példa

3-Benzoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8—metoxi-kinolin előállítása

3-Benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolint (3,0 g 0,01 mól)

1,4-dioxánban (100 ml) o-toluidinnal (5,0 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és-híg sósavval-, nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk, és a kapott olajat kromatografáljuk (szilikagél, 1% metanolos ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metán). A 3-benzoil-4 -(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint éter/hexán elegyből kristályosítva izoláljuk (0,95 g, 25,8 %).

Elemanaiízis a C24H20N2O2 képlet alapján: számított: C: 78,11 H: 5,32 N: 7,42; talált: C: 78,24 H: 5,47 N: 7,60 %.

7. példa

3-Metoxi-acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

A. Metil-2-metoxi-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása

Metil-4-metoxi-acetoacetát (43 ml, 0,33 mól), ecetsavanhidrid (31 ml, 0,33 mól) és trietil-ortoformiát (110 ml, 0,66 mól) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd csökkentett nyomáson a trietil-ortoformiát feleslegét és a képződött etil-acetátot lepároljuk. o-Anizidint (43 ml, 0,35 mól) adunk a reakcióelegyhez és etanolt (15 ml) párolunk le légköri nyomáson. Lehűlés után a keveréket lassan hexánba öntve metil-2-metoxi-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino) akrilátot kapunk (55 g 59,5%).

B. 3-Metoxi-acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása

Forrásban levő difenil-éterhez (500 ml) részletekben metil-2-metoxi-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)5

HU 199804 Β akrilátot (55 g, 0,2 mól) adunk és a keveréket visszafolyatás közben 45 percig forraljuk. A keveréket lehűlés után petroléterrel hígítva 3-metoxi-acetil-8metoxi-4-(lH)-kinolont kapunk (40 g, 82,5%) világosbarna kristályok formájában.

C. 4-Klór-8-metoxi-3-metoxi-acetil-kinolin előállítása

3-Metoxi-acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (39 g, 0,16 mól) foszforil-(tri)klorid (150 ml) és kloroform (200 ml) elegyében 45 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a keverékhez kloroformot és nátrium- hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A vizes réteget elválasztjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumhidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. A bepárlás után kapott olajból átkristályosítás után 4-klór-8-metoxi-3-metoxi-acetil-kinolinból álló sárga kristályok képződnek (19,2 g, 45,8%); olvadáspont 96-98°.

D. 3-Metoxi-acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Metoxi-acetil-4-klór-8-metoxi-kinolint (19,0 g, 0,07 mól) és o-toluidint (9,0 ml, 0,08 mól) 1,4—dioxánban (250 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajból átkristályosítás (éter) után 8-metoxi-3-metoxi-metil-karbonil-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolinból álló sárga kristályok képződnek (19,5 g, 81%); olvadáspont 122-123°.

Elemanalízis a C20H20N2O3 képlet alapján: számított: C: 71,41 H: 5,99 N: 8,33; talált: C: 71,10 H: 5,85 N: 8,27 %.

8. példa

3-Izobutiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8~metoxi-kinolin előállítása

A. Etil-2-izobutiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása

50%-os nátrium-hidridet (4,8 g, 0,1 mól) petroléterrel mosunk és nitrogéngáz alatt, -10°C-on vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz cseppenként vízmentes tetrahidrofuránban (70 ml) oldott etil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (22,4 g, 0,1 mól) adunk, a hőmérsékletet 0°C alatt tartva. A hűtést megszüntetjük és az elegyet környezeti hőmérsékleten sötét narancsszín képződéséig keverjük. A keveréket visszahűtjük -20°-ra és vízmentes tetrahidrofuránban (30 ml) oldott izobutiril-kloridot (11,0 ml, 0,11 mól) adunk hozzá. A hütőfürdőt ismét eltávolítjuk és az elegyet éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, híg sósav- és sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálva (szilikagél, petroléter /diklór-metán)) etil-2-izobutiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk olaj alakjában (22,6 g, 77,5%).

B. 3-Izobutiril-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása

Forró difenil-éterhez (150 ml) részletekben etil-2izobutiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (18,8 g, 65 mmol) adunk. A keveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, lehűtjük és petroléterrel (500 ml) hígítjuk. Szűrés után 3-izobutiril-8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk világosbarna szilárd anyag formájában (8,32 g, 52,2%).

C. 4-Klór-3-izobutiril-8-metoxi-kinolin előállítása

Foszforil-(tri)klorid (20 ml) és kloroform (30 ml) elegyében 3-izobutiril-8- metoxi-4(lH)-kinolont (8,31 g, 34 mmol) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. A keveréket bepároljuk és a maradékhoz diklór-metánt és nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves oldatot nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és sóoldattal mosva, majd szárítva, szűrve és bepárolva 4-klór-3-izobutiril-8-metoxi-kinolint kapunk barna olaj formájában (6,4 g, 71%).

D. 3-Izobutiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxikinolon előállítása

3-Izobutiril-4-klór-8-metoxi-kinolint (6,0 g, 22 mmol) és o-toluidint (6 ml, 55 mmol) 1,4-dioxánban (100 ml) 45 percig melegítünk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és a bepárlás után kapott olajat kromatografálva (szilikagél, diklór-metán) sárga olajat kapunk. Éterrel triturálva 3-izobutiril-4-(2-metil-fenilamino)-8-metoxi-kinolinból álló sárga kristályokat kapunk (1,41 g, 18,3%); olvadáspont 116-118°.

Elemanalízis a C21H22N2O2 képlet alapján: számított: C: 75,42 H: 6,63 N: 8,38; talált: C: 75,41 H: 6,48 N: 8,39 %.

9. példa

3-Butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi•kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metoxi-kinolint (20,2 g, 77 mmol) és o-anizidint (15 ml, 0,11 mól) 1,4-dioxánban (150 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldatot szárítva, szűrve és bepárolva sárga szilárd anyag képződik. Éterrel triturálva 3-butiril-4 -(2-metoxi-fenil-amino) -8-metoxi-kinolint kapunk (18,55 g, 68,75 %); olvadáspont 159-161°.

Elemanalízis a C22H24N2O3.O.O5CH2CI2 képlet alapján:

számított: C: 71,29 H: 6,28 N: 7,..90 talált: C: 71,11 H: 6,28 N: 7,88 %.

10. példa

3-Butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metoxi-kinolint (5,0 g , 19 mmol) és 4-metoxi-2-metil- anilint (3,0 g, 22 mmol) 1,4dioxánban (50 ml) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj álláskor kikristályosodik. A kristályokat éterrel triturálva és etilacetátból átkristályositva 3-butiril-4-(4-metoxi-2--metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint kapunk (2,4 g, 34,8%); olvadáspont 161-163°.

Elemanalízis a C22H24N2O3 képlet alapján: számított: C: 72,50 H: 6,64 N: 7,69; talált: C: 72,31 H: 6,57 N: 7,74 %.

11. példa

3-Butiril-4-(2-metil-fenil-armno)-8-metil-kinolin előállítása

A. Etil-2-butiril-3-(2 metil-fenil-amino)-akrilát előállítása

HU 199804 Β

Etil-butiril-acetát (100 g, 0,63 mól), trielil-ortoformiát (210 ml, 1,26 mól) és ecetsavanhidrid (60 ml, 0,63 mól) keverékét 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd a trietil-ortoformiát feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 2-metil-anilint (67 ml, 0,63 mól) adunk, a keveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd petroléterbe öntjük. Szűrés és mosás után E és Z formájú izomerkeverékként etil-2-Butiril-3-(2-metil-fenil-amino)-akrilátot kapunk (67 g, 38%) Az anyalúgokat bepárolva, a maradékot etil-acetátban oldva, híg sósavoldattal mosva, szárítva, bepárolva és petroléterrel triturálva további 57 g (33%) etil-2-butiril-3-(2-metil-fenil-amino)-akrilátot kapunk.

B. 3-Butiril-8-metil-4(lH)-kinolon előállítása

Forrásban levő difenil-éterhez (500 ml) részletekben etil-2-butiril-3-(2-metil- fenil-amino)-akrilátot (66 g, 0,24 mól) adunk, majd visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. A kissé lehűtött keveréket forrásban levő petroléterbe öntjük. Szűrve és petroléterrel mosva

3- butiril-8-metil-4(lH)-kinolont kapunk (54 g) halvány szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.

C. 3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-8-metil-4(lH)-kinolont (20 g) és foszforil-(tri)kloridot (80 ml) 45 percig visszafolyatás közben forralunk. A foszforil-(tri)klorid feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékot jégre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Diklór-metánnal extrahálva, szárítva és bepárolva 3-butiril-4klór-8-metil-kinolint (20 g) kapunk barna olaj formájában, amely -15°C-on megszilárdul, de szobahőmérsékleten megolvad. E terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

D. 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8- metil-kinoIin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (4,95 g, 20 mmol),

2-metil-anilint (4,27 ml, 40 mmol) és tetrahidrofuránt (20 ml) 30 percig visszafolyatás közben forralunk, az oldószert lepároljuk és a maradékot etil-acetát/etanol eleggyel trituráljuk. A hidrokloridsót leszűrjük és szabad bázissá alakítjuk át. Etil-acetát/petroléter elegyből, majd vizes metanolból átkristályosítva 3-butiril4- (2-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,3

g); olvadáspont 110-112°.

12. példa

3-Butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór~8-metil-kinolin (4,95 g, 20 mmol),2 metoxi-anilin (4,51 ml, 40 mmol) és tetrahidrofurán (20 ml) keverékét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A hidrokloridsót leszűrjük és szabad bázissá alakítjuk át. Etil- acetát/petroléter elegyéből átkristályosítva 3-butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino) -8-metil-kinolint kapunk (2,25 g); olvadáspont 135-137°.

13. példa

3-Butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenil-amino)-8-metilkinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (4,95 g, 20 mmol),

4-metoxi-2-metil-anilint (5,15 ml, 40 mmol) és 1,4dioxánt (20 ml) l óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Metanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-8-metil- kinolint kapunk (5,30 g); olvadáspont

114-115°.

14. példa

3-Butiril-4-(2,4-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g , 10 mmol),

2.4- dimetoxi-anilint (3,06 g, 20 mmol) és 1,4-dioxánt

1,5 óráig visszafolyatás közben forralunk, az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, vizes nátrium- hidrogén-kaibonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás (szilikagél, 1% metanolt tartalmazó kloroform), hidrokloridsóvá való átalakítás és vizes metanolból való átkristályosítás után 3-butiril-4-(2,4-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin-hidrokloridot kapunk (2,10 g, 57%); olvadáspont 190-192°.

15. példa

3-Butiril-4-(2,5-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol),

2.5- dimetoxi-anilint (3,06 g, 20 mmol) és 1,4-dioxánt (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd 30 percig visszafolyatás közben forralunk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3- butiril-4-(2,5-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,07 g); olvadáspont 115-116”.

Elemanalízis a C22H24N2O3.O.1H2O képlet alapján: + számított: C: 72,20 H: 6,69 N: 7,67; talált: C: 72,15 H: 6,66 N: 7,65 %.

16. példa

-Butiril-4-(2-fluor-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol),

2-fluor-anilint (1,45 ml, 15 mmol) és 1,4-dioxánt (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd 30 percig visszafolyatás közben forralunk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2-fluor-fenilamino)-8-metil-kinolint kapunk (2,21 g); olvadáspont

109-111°.

17. példa

3-Butiril-4-(2-etil-fenil-amino)-8-metil-kmolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol), 2-etil-anilint (1,85 ml, 15 mmol) és 1,4-dioxánt (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd 30 percig visszafolyatás közben fonalunk. Az oldószert lepárolva, a mara- dékot szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4(2-etil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (2,38 g); olvadáspont 117-119°.

18. példa

3-Butiril-4-(2,4-diklór-fenil-amino)-8~metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol),

2,4-diklór-anilint (2,43 g, 15 mmol) és 1,4-dioxánt 7

-7HU 199804 Β (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd visszafolyatás közben 30 percig forralunk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva, etanollal triturálva és etil-acetátból átkristályosítva 3butiril-4-(2,4-diklór-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (2,26 g); olvadáspont 169-170°.

19. példa

3-Butiril-4-(2,6-dimetil-fenil-amino)-8~metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol) és 2,6-dimetil-anilint (1,85 ml, 15 mmol) dioxánban (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd az oldószert lepároljuk és a terméket szabad bázissá alakítjuk át. Vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2,6~dimetil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk; olvadáspont 100-10Γ.

20. példa

3-Butiril-4-(2-klór-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol) és 2-klór-anilint (1,6 ml, 15 mmol) dioxánban (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd lehűlni hagyunk. A terméket leszűrve, szabad bázissá átalakítva és metanolból átkristályosítva 3-butiril-4(2-klór-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,53 g); olvadáspont 130-13 l’C.

21. példa

3-Butiril-4-(4-klór-2-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (1,24 g, 5 mmol) és 4-klór-2-metil-anilint (1,06 g, 7,5 mmol) dioxánban (5 ml) 30 percig visszafolyatás közben fonalunk, majd lehűlni hagyunk. A terméket leszűrve, szabad bázissá átalakítva és metanolból átkristályosítva 3butiril-4-(4-klór-2-metil-fenil-amino)-8-metil -kinolint kapunk (0,73 g); olvadáspont 166-167°.

22. példa

3-Butiril-4-(2-metoxi-5-metil-fenil-amino)-8-metilkinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (1,77 g, 7,14 mmol) és 2-metoxi-5-metil- anilint (1,47 g, 10,7 mmol) dioxánban (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd az elegyet bepároljuk és a terméket szabad bázissá alakítjuk át. Metanolból, majd etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva 3butiril-4-(2-metoxi-5-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,32 g); olvadáspont 136-138°.

23. példa

3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolin előállítása

A. Etil-2-butiril-3-etoxi-akrilát előállítása

Etil-butiril-acetát (100 g, 0,63 mól), trietil-ortoformiát (210 ml, 1,26 mól) és ecetsavanhidrid (60 ml, 0,63 mól) keverékét visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk, majd a trietil-ortoformiát feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradék nagyrészt E- és Zizomerek keverékéből álló etil-2-butiril-3-etoxi- akrilátot tartalmaz és további tisztítás nélkül használható.

B. Etil-2-butiril-3-(fenil-amino)-akrilát előállítása

Etil-2-butiril-3-etoxi-akrilát (95 g, 0,4 mól) és anilin (36 ml, 0,4 mól) keverékét 30 percig vissza8 folyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, petroléterrel hígítjuk, és -20°C-on éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Szűrés és mosás után etil-2-butiril-3-(fenil-amino)-akrilátot kapunk E- és Z- izomerek keveréke formájában (72 g, 60%).

C. 3-Butiril-4(lH)-kinolon előállítása

Etil-2-butiril-3-(fenil-amino)-akrilátot (70 g, 0,27 mól) adunk részletekben forrásban levő difenil-éterhez (500 ml), majd 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, és kissé lehűtve a keveréket forrásban levő petroléterbe öntjük. Szűrés és petroléteres mosás után 3—butiril-4(lH)-kinolont kapunk (47 g) halvány szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk.

D. 3-Butiril-4-klór-kinolin előállítása

3-Butiril-4(lH)-kinolont (21,5 g) és foszforil(tri)kloridot (80 ml) visszafolyatás közben 45 percig forralunk. A foszforil-(tri)klorid feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékot jégre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Diklór-metánnal extrahálva, szárítva és bepárolva 3-butiril-4- klór-kinolint (22 g) kapunk barna olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. További tisztítás nélkül használjuk.

E. 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-kinolint (2,33 g, 10 mmol), 2metil-anilint (1,60 ml, 15 mmol) és dioxánt (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd lehűlni hagyjuk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolint kapunk (1,80

g); olvadáspont 107-109°.

24. példa

3-Butiril-4-(2-metoxi-feml-amino)-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolin (2,33 g, 10 mmol), 2-metoxi-anilin (1,69 ml, 15 mmol) és dioxán (10 ml) keverékét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A hidrokloridsót leszűrjük, szabad bázissá alakítjuk át. Etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-kinolint kapunk (2,78 g); olvadáspont 167-168°.

A. példa

Orális alkalmazáshoz 9 mm-es tablettákat állítunk elő;

Összetétel mg/tabletta (I) általános képletű vegyület 100

Mannit 153

Keményítő 33

Crospovidone 12

Mikrokristályos cellulóz 30

Magnézium-sztearát 2

330 mg

B. példa

Parenterális alkalmazáshoz injekciókészítményt állítunk elő;

2. példa vegyülete 6,68% (tömegtérfogat)

1M citromsav 30% (térfogattérfogat)

Nátrium-hidroxid (szükség szerint) pH 3,2-ig

Víz (injekcióhoz) 100 ml-ig.

HU 199804 Β

A 2. példa vegyületét feloldjuk a citromsavban és a pH-t a nátrium-hidroxid- oldattal lassan 3,2-re állítjuk be. Az oldatot ezután vízzel 100 ml-ig töltjük fel, szűréssel steriiezzük és megfelelő méretű ampullákba és fiolákba töltjük.

Biológiai adatok

AJ PÉK* ATPáz aktivitás

Az (I) általános képletű vegyület egyetlen magas koncentrációjának (100 μΜ) a kálium-stimulált ATPáz 10 aktivitásra gyakorolt hatását határozzuk meg liofil izált gyomormirigyekben. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeket széles koncentrációtartományban is vizsgáljuk az IC50 értékek megállapítása céljából.

i) Liofilizált gyomor-mirigyek előállítása [H/K-ATPáz]

Liofilizált gyomormirigyeket sertés gyomorfenéknyálkahártyából állítunk elő Keeling és munkatársai eljárása szerint (Biochem. Pharmacol. 34, 2967 20 (1985)).

ii) K⁺-stimulált ATPáz aktivitás

A K⁺-stimulált ATPáz aktivitást 37’C-on határozzuk meg a következő összetételű keverékben: 10 mM PIPES (Trisz puffer pH 7,0; 2 mM MgSŰ4 ; 1 25 mM KC1, 2 mM Na2ATP és 3 pg fehérje/ml liofilizált gyomorvezikulum. 30 perc inkubálás után az ATP-ből felszabadult szervetlen foszfátot Yoda és Hokin szerint határozzuk meg (Biochem. Biophys. Rés. Commun.

40. 880 (1970)).

Az (I) általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk, amely a használt legnagyobb koncentrációban sem befolyásolja a K⁺-stimulált ATPáz aktivitást.

Az (I) általános képletű vegyületek legmagasabb 35 koncentrációjának hatását standard mennyiségű szervetlen foszfát visszanyerésére is meghatározzuk.

iii) Eredmények

Az 1-4. és a 6-10. példák vegyületeinek IC50 értéke az 1,05 - 16 μΜ tartományba esik.

B) Aminopirin (AP) felhalmozódása ép gyomormirigyekben

Meghatározzuk, hogy egy (I) általános képletű vegyület egyetlen magas koncentrációja (100 μΜ) miként befolyásolja az AP-nek ép gyomormirigyekben 45 való felhalmozódását. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeket széles koncentrációtartományban is vizsgálunk az IC50 értékek meghatározása céljából.

i) Ép gyomormirigyek előállítása

Ép gyomormirigyeket sertés gyomorfenéknyálka- 50 hártyájából preparálunk Keeling és munkatársai módszerével (Biochem. Pharmacol. 34, 2967 (1985)), azzal az eltéréssel, hogy a nem-folytonos sűrűségű Ficoll/szacharóz gradiensben összegyűlt anyagot nem centrifugáljuk és liofilizáljuk, hanem egyenlő térfogatú 55 60%-os szacharózoldattal keverjük el és -70°C-on tároljuk.

ii) AP felhalmozódás

A vizsgálandó vegyületeket ép gyomormirigyekkel inkubáljuk [25 pg fehérje/ml] szobahőmérsékleten, a következő összetételű inkubációs közegben: 10 mM PIPES/Trisz puffer pH 7,0; 2 mM MgS04; 150 mM KC1; 9 μΜ valinomicin; 2 mM Na2ATP, 0,1 mg/ml borjúszérum-albumin és 3 μΜ ¹⁴C-aminopirin (110 mCi/mmol, azaz 4,07.10⁹ Bq). 30 perc múlva gyors 65 szűrés útján meghatározzuk az AP-felhalmozódás mértékét.

A valinomicint metanolban oldjuk; a próbában

0,5% koncentrációjú oldatot alkalmazunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk, amely az alkalmazott legmagasabb koncentrációban sem befolyásolta az AP felhalmozódást.

iii) Eredmények

A példák vegyületeinek IC50 értéke a 0,04 - 7,56 μΜ tartományba esik.

C. Patkány: Gyomorlumen perfuzió (pentagasztrin-stimulált gyomorsavkiválasztás)

Ghosh és Schild (Brit J. Pharmacol. 13, 54 (1958)) 15 módosított eljárását használva a 2-4., 7-10. példák vegyületek 10 pmol/kg iv. alkalmazás után a pentagasztrin-stimulált gyomorsavkiválasztást 42-83 %-kal gátolják.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol

R*1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- (1-4 szénatomos)-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport;

R² jelentése fenilcsoport,mely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve;

R³ hidrogénatomot, vagy 8-helyzetű 1-4 szénato30 mos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent;

η = 1 és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (ΕΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyekben

R¹ és R² jelentése a fenti és

X aminnal kicserélhető csoportot jelent; és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógysze40 részetileg elfogadható sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárés olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² az 1. igénypont szerint szubsztituált fenilcsoportot jelent és

R¹, R³ és n az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² egyetlen, az 1. igénypont szerinti szubsztituenst viselő fenilcsoportot jelent és

R¹, R³ és n az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² a 2-helyzetben egyetlen, az 1. igénypont szerinti szubsztituenst viselő fenilcsoportot jelent és

R¹, R³ és n az 1. igénypont szerinti, azzal jelle60 mezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n = 1,

R³ 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos

HU 199804 Β alkoxicsoportot jelent és

R¹ és R² az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
6. A 6. igénypont szerinti eljárás

3-acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-hexanoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-ciklohexil-karbonil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-benzoil-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-benzoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-metoxi-acetiM-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-izobutiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin,

3-butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolin,

3-butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin,

3-butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolin, vagy

3-butiril-4-(2,4-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
7. Eljárás gyomorsavkiválasztás gátlására használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet - R¹, R², R³és n jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.