PT84860B - Processo para a preparacao de novos derivados do tetrahidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados do tetrahidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
A presente invenção diz respeito a novos derivados do tetrahidronaftaleno de fórmula geral
na qual, o símbolo R^ representa um grupo o-, m- ou ja-hidro xifenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihi droxifenilo; ou 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-,
3,4,5- ou 2,3,6-trihidroxifenilo.
Os compostos de fórmula geral (l) podem existir sob a forma de isómeros trans ou cis ou sob a forma de misturas de isómeros trans/cis. Em geral, preferem-se os compostos trans de fórmula geral (i), além daqueles nos quais o símbolo R^ representa um grupo _o-, m- ou p-hidroxifenilo, especialmente p-hidroxifenilo
A presente invenção diz respeito, também, a um processo de preparação dos compostos de fórmula geral (i), composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (i), a compostos de fórmula geral (i) utilizados no tratamento e profilaxia de neoplasmas e dermatoses, assim como à utilização de compostos de fórmula geral (i) para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e profilaxia de aquelas situações.
Os compostos de fórmula geral (i) podem preparar-se, de acordo com a presente invenção, mediante a eli minação do(s) grupo(s) protector(es), a partir de um composto de fórmula gerais
II na qual, o símbolo R^^ representa um grupo R^, definido
| antes, | comportando um ou mais grupo(s) hidróxi protegi- |
| do(s) . | Como grupos protectores pode considerar- |
| -se todos os | grupos protectores convencionais do radical hidrjo |
xi. São exemplos de tais grupos protectores: éteres, especialmente o éter 2-tetra-hidropiranílico e éteres silílicos, tais como, o éter trimetilsilílico; além disso, éteres alquílicos,
tais como, o éter metílico; e ésteres, por exemplo, ésteres de ácidos alcanocarboxilicos inferiores, tais como, acetatos e carbonatos. A eliminação dos grupos protectores pode efectuar-se de modo conhecido per se, por meio de reacção com ácidos, bases ou agentes redutores. Os grupos protectores et£ ricos, tais como, tetrahidropiranilo e trimetilsililo, podem ser eliminados por meio de reacção com ácidos, tais como, áci do £-tolueno-sulfónico ou ácidos de Lewis, tais como, BF^ BBr^. Os grupos protectores de éster, tais como, acetatos > carbonatos, eliminam-se por meio de reacção com bases, por ou ou exemplo, solução alcoólica ou aquosa de uma solução alcoólica de hidróxido de um metal alcalino
Os compostos de fórmula geral (ll) podem obter-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral:
com um composto
III
B-R (IV) nas quais, ou o símbolo A representa um resíduo -CH(CH^)p+(q)^Y“ ou -CH(CH^)p(o)(0Alk)2 e o símbolo B representa um grupo formilo, ou o símbolo A representa um grupo acetilo e o símbolo B re
presenta
-CH2P(0)(0Alk)2; e o símbolo Q representa um grupo arilo, especialmente nilo, o símbolo Y representa o anião de um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, Br” e o símbolo Alk re presenta um grupo alquilo inferior, por exemplo, metilo, e o símbolo R^^ tem o significado definido antes.
A reacção dos compostos de fórmula geral (ill) e de fórmula geral (IV) pode efectuar-se de acordo com os métodos conhecidos da reacção de Wittig ou da reacção de Horner. No caso da reacção de Wittig, isto é, com a utilização de um composto de fórmula geral (ill) na qual o símbolo A representa um resíduo» de fórmula geral -CH(CH^)p+(q)^Y” ou de um composto de fórmula geral (iv) em que o símbolo B represenra um resíduo de fórmula geral -CH2P+(q)^Y”, os componentes reagem um com o outro, na presença de um agente de fixação áci do, por exemplo, na presença de uma base forte, tal como, por exemplo, butil-lítio, hidreto de sódio ou o sal de sódio de di. metilsulfóxido, mas especialmente na presença de um óxido de etileno eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, tal como, óxido de 1,2-butileno, eventualmente no seio de um dissolvente, por exemplo, um éter tal como éter dietxlico ou tetrahidrofurano ou um hidrocarboneto aromático, tal como, benzeno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
Dos iães ácidos inorgânicos Y“, são pref£ ridos; o ião cloreto, o ião bromo ou o ião hidrogenossulfato e dos -ides ácidos orgânicos, prefere-se o ião tosiloxi. 0 gru-
po arilo Q ó, de preferência, um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído, tal como, £-tolilo.
No caso da reacção de Horner, isto é, com a utilização de um composto de fórmula geral (ill) na qual o símbolo A representa um resíduo de fórmula geral -CH(CH3)-P(o) (OAlk)^ ou de um composto de fórmula geral (iv) em que o símbolo B representa um resíduo de fórmula geral -CH^PÍO)(OAlk), condensam-se os componentes com a ajuda de uma base e, de preferência, na presença de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo, com o auxílio de hidreto de sódio em benzeno, tolueno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, ou também com o auxílio de um alcoolato de sódio no seio de um alcanol, por exemplo, metilato de sódio em metanol, a uma temperatura compreendida entre 0° e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
Os grupos alcóxi OAlk são, especialmente, os grupos alcóxi inferiores com 1 a 6 átomos de carbono, tal como, o grupo metoxi ou etoxi.
Os compostos de fórmula geral (i) podem exisI tir sob as formas trans ou cis. Na presente invenção, obtem-se principalmente, sob a forma trans. Os componentes cis que se pc> dem obter, podem eventualmente separar-se, por um processo conhecido per se.
Os compostos iniciais de fórmulas gerais (ill) e (iv), cuja preparação não seja conhecida ou não se descreva a seguir, podem ser preparados por analogia, mediante processos conhecidos ou processos descritos a seguir.
Os compostos de fórmula geral (i) possuem actividade terapêutica. Em particular, possuem actividade anti-seborreica, antiqueratinizante, antineoplásica
- 6 e antialérgica/anti-inflamatória, o que se pode demonstrar utjL lizando processos experimentais, descritos a seguir:
A) a actividade na prevenção de tumores da mama, induzidos qui micamente, pode determinar-se de acordo com o processo seguinte: conservam-se ratos fêmea, Sprague-Dawley, sob condições de temperatura e luz controladas, com acesso livre a água e alimentos. Com a idade de 50 dias, administra-se 15 mg de dimetij. benz(a)antraceno, dissolvidos em óleo de amendoim, a cada rato por intermédio de uma sonda. 0 tratamento com os compostos do ensaio começa 1 dia após a administração do carcinogéneo. Regista-se os pesos corporais dos animais do ensaio e apalpam-se os tumores, semanalmente, e mede-se com uma craveira. Calcula-se os volumes de acordo com a fórmula: D.d , na qual, o sim bolo D representa o maior diâmetro do elipsóide tumoral e o símbolo d representa o menor diâmetro do elipsóide tumoral. Após 11 semanas, termina o ensaio e avalia-se. Neste ensaio utiliza-se, além de 30 animais de controlo, que recebem exclusivamente alimentação normal, os dois grupos seguintes de animais de ensaio:
1. 33 ratos, aos quais se administra diariamente 30 mg/kg do composto a ensaiar, misturados com os alimentos.
2. 36 ratos, aos quais se administra diariamente 90 mg/kg do composto a ensaiar, misturados com os alimentos.
B) além do exposto antes, pode determinar-se a actividade anti-tumoral no condrosarcoma transplantavel do rato, de acordo com o método seguinte. Corta-se finamente o tumor sólido de um animal dador e suspende-se em um tampão de fosfato/solução f w de cloreto de sódio. Implanta-se 0,5 ml da suspensão tumoral a 30%, por via subcutânea, em ratos albinos. Reparte-se os ra tos transplantados por grupos de ensaio, de 8 animais cada um. Suspende-se os compostos do ensaio em óleo de amendoim e administra-se, por via oral, cinco vezes por semana, durante 24 dias. Faz-se a excisão dos tumores e pesa-se no 24? dia. Os re sultados expressam-se no quociente C/T que se calcula do seguin te modo:
C/T = Peso médio do tumor de controlo .
Peso médio do tumor tratado
C) Também se pode determinar a actividade anti-metaplásica em ratos, de acordo com o método seguinte. Ratos fêmea Holtzmann pesando aproximadamente, 100 g cada um, são, ovariectomizados, sob narcose de Thiogenal, após um período de adaptação de 8 dias e são utilizados no ensaio, após 14 dias adicionais. Em cada caso, coloca-se dois animais em uma jaula com acesso livre a alimentos que contêm aproximadamente, 2000 UJ. de vitami na A, determinadas analiticamente. Antes da administração oral do composto do ensaio, trata-se os animais, por via subcutânea, cada dia, durante 6 dias sucessivos com 1 /ig de benzoato de estradiol e 250 jpg de propionato de testosterona, dissolvidos em 0,1 ml de óleo de sésamo. A administração parentérica da hormona conduz à formação de uma nítida fase granular da secreção vaginal, isto é, uma metaplasia escamosa. Dois (2) dias após a administração oral do composto do ensaio, verifica-se novamente o resultado da reacção no epitélio vaginal. Utiliza-se o método da área, de acordo com Behrens e Karber, para calcular a média das doses eficazes.
- 8 7
Os resultados do ensaio A-C com um composto de fórmula geral I, £-/”(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil7fenol, estão apresentados nos Quadros
I-III seguintes.
Quadro I
A)
Profilaxia dos tumores da mama induzidos quimicamente.
| Dose /“mg/kg_7 P.o. | Ratos com tumores | Número médio de tumores por rato de controlos/ | Volume médio do tumor por rato /% de controlos/ |
| 30 | 68 | 52,4 | 72,6 |
| 90 | 35 | 14,1 | 3,9 |
Quadro II
B)
Actividade do condrosarcoma transplantável do rato.
| Dose /mg/kg_7 p.o. | Quociente C/Τ do peso do tumor dos animais de controlo não tratados e dos animais tratados |
| 120 | 3,8 |
- 9 Quadro III
C) Actividade anti-metaplásica no rato
| Composto | Actividade relativa |
| Ácido trans-retinóico total | 1 |
| Composto I | 0,91 |
Os compostos de fórmula geral (i) podem utilizar-se na terapia sistémica e tópica dos tumores benignos e malignos, das lesões pré-malignas e também, na profilaxia sistémica e tópica das citadas situações.
Além disso, são eficazes na terapia sistémica e tópica do acne, psoríase e outras dermatoses que são acompanhadas de uma cornificação aumentada ou alterada patologi camente, assim como, de estados dermatológicos alérgicos e inflamatórios, Também os compostos de fórmula geral (i) podem uti_ lizar-se no controlo das perturbações da membrana mucosa com al^ terações metaplásicas, degenerativas ou inflamatórias. Os compostos de fórmula geral (i) caracterizam-se, em particular, por uma baixa toxicidade ou uma tolerância aumentada em comparação com os retinóides conhecidos.
As composições farmacêuticas podem admini£ trar-se por via entérica, parentérica ou tópica. Para a administração entérica são apropriadas, por exemplo, composições sob a forma de comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, suspensões,S£ luções e supositórios. As composições sob a forma de infusão ou soluções injectáveis são apropriadas para a administração parenterica
As doses a administrar podem variar de acordo com o modo de utilização e via de utilização, assim como de acordo com as necessidades dos doentes. Em geral, considera-se para os adultos, doses diárias de cerca de 0,1-5θ mg/ /kg, de preferência, 1-15 mg/kg.
As composições podem administrar-se em uma dose única ou em várias doses. Cápsulas contendo cerca de
5-200 mg de ingrediente activo constituem uma forma preferida de administração.
As composições podem conter aditivos iner tes ou activos, sob o ponto de vista farmacodinâmico. Os comprimidos ou os granulados, por exemplo, podem conter uma série de agentes de ligação, materiais de enchimento, substâncias veiculares ou dissolventes. As composições líquidas podem apre sentar-se, por exemplo, sob a forma de uma solução esterilizada que seja misoível com a água. As cápsulas podem conter um produto de enchimento ou um agente espessador, adicionados ao ingrediente activo. Além disso, também podem estar presentes aditivos bem como substâncias normalmente utilizadas como cor rectivos do sabor, agentes conservantes, estabilizantes, fixa dores da humidade, emulsionantes, conservantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões e outros aditivos.
As substâncias veiculares e os dissolven tes, mencionados antes, podem ser substâncias orgânicas ou inorgânicas, por exemplo, água, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, goma arábica, polialquilenoglicóis e similares. E um pré-requisito que todos os adjuvantes utilizados na preparação das composições não sejam tóxicos.
Para utilização tópica, as substancias a_c
( .* tivas utilizam-se convenientemente, sob a forma de pomadas, tinturas, cremes, soluções, loções, sprays, suspensões e si milares. Prefere-se as pomadas <e os cremes, assim como as soluções. Estas composições com finalidade para uso tópico podem preparar-se mediante a mistura de compostos de fórmula geral (i), como ingredientes activos, com substâncias veiculares só lidas ou líquidas, inertes e não tóxicos, que são habituais em tais preparações e que são apropriados para tratamento tópico. Para utilização tópica, existem soluções convenientemente apro priadas, de cerca de 0,1-5/, de preferência de 0,3-2/, assim como pomadas ou cremes a cerca de 0,1-5/, de preferência a cer ca de 0,3-2/.
Eventualmente, as composições farmacêuticas podem conter um agente anti-oxidante, por exemplo, tocoferol, N-metil-r-tocoferamina, hidroxianisol butilado ou hidroxi tolueno butilado.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. As temperaturas são expressas em graus Celsius,
Exemplo 1
Faz-se uma suspensão de 82,3 g de acetato de £-/ 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil/fenilo em 2 litros de etanol e adiciona-se uma solução de 130 g de hidróxido de potássio em 600 ml de água. Após agitação à temperatura ambiente, durante 1 hora, acidifica-se a mistura com ácido clorídrico diluído, enquanto se arrefece com gelo e extrai-se, repetidamente, com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica, quatro vezes, com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. 0 resíduo cristalino obtido po12 de recristalizar-se com hexano/acetato de etilo e origina 66 g de (e)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil7-fenol; ponto de fusão: 14O°-142°C.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
Faz-se uma suspensão de 360 g de brometo de / 1-(5,6,7j 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etil^-tri. fenilfosfónio em 5θ0 ml de tetrahidrofurano e faz-se reagir, à temperatura de 0°C., com 410 ml de n-butil-lítio (1,6 molar em hexano). Após agitação à temperatura de 0°C,, durante 1 ho ra, adiciona-se uma solução de 94,5 S de 4-acetoxi-benzaldeído em 300 ml de tetrahidrofurano, e agita-se a mistura à temp_e ratura ambiente, durante mais 2 horas. Em seguida, verte-se a mistura reaccional em 2 litros de uma mistura de metanol/água (6:4) e extrai-se, repetidamente, com hexano. Lava-se a fase orgânica, três vezes, com água e, depois de se secar sobre sul fato de sódio, evapora-se. Após filtração do resíduo sobre gel de sílica (agente de eluição:hexano/acetato de etilo=9sl) e cristalização em hexano, obtém-se 83 g de acetato de £-/ 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenií/-fenilo, sob a forma de cristais incolores; ponto de fusão: 114O-116°C.
Exemplo 2
Por analogia com o Exemplo 1, mediante hidróli se do acetato de m-/~2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil7-fenilo, prepara-se o m-/ (e)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil7-fenol; pon to de fusão: 91°-93°C.
- 13 Exemplo 3
Por analogia com o Exemplo 1, mediante hidróli se do acetato de £-Z~2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil7~fenilo, prepara-se o 2-Z (e)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-propenil7-fenol; ponto de fusãoí 97°-99°C.
A preparação das formas de dosagem, que contem os compostos de fórmula geral (l), pode efectuar-se do modo ha bitual, por exemplo, na base dos exemplos seguintes.
Exemplo A
As cápsulas de gelatina endurecida podem prepa rar-se do modo seguinte:
Ingredientes mg/cápsula
1. Pó seco mediante pulverização contendo 75$ do composto de fórmula geral (i)200
2. Dioctilsulfossuccinato de sódio0,2
3. Carboximetilcelulose de sódio4,8
4. Celulose microcristalina86,0
5. Talco8,0
6. Estearato de magnésio1,0
Total:300 pó seco por pulverização, que é constituído pelo ingrediente activo, gelatina e celulose microcristalina e que possui partículas de ingrediente activo de tamanho médio < 1 μ (medidas por meio de espectroscopia de autocorrelação), é humedecido com uma solução aquosa de carboximetilcelulose de
- 14/sódio e dioctilsulfossuccinato de sódio e, depois, é amassado.
Granula-se a massa resultante, seca-se, peneira-se e mistura-se o granulado obtido com celulose microcristalina, talco e estearato de magnésio. Introduz-se o pó dentro de cápsulas de dimensão 0.
Exemplo B
Os comprimidos podem preparar-se do seguinte modo:
Ingredientes mg/comprimido
1. Composto de fórmula geral (i) sob a forma de um pó finamen- te moído500
2. Lactose em pó100
3. Amido de milho branco60
4. Povidone K308
5. Amido de milho branco112
6. Talco
7. Estearato de magnésio
Total: 800
Mistura-se o ingrediente activo, finamente moído, com a lactose e uma porção de amido de milho. Humedece-se a mistura com uma solução aquosa de Povidone K30 e amassa-se e, depois, granula-se a massa resultante, seca-se e peneira-se. Mistura-se o granulado com o restante amido de milho, talco e estearato de magnésio e comprime-se em comprimidos de dimensão apropriada.
Exemplo C
As cápsulas de gelatina mole podem preparar-se do modo seguinte:
Ingredientes mg/cápsula
1. Composto de fórmula geral (i) 50
2. Triglicérido 450
Total: 500
Dissolve-se 10 g do composto de fórmula geral (I) em 90 g de triglicérido de cadeia média, com agitação, gaseificação inerte e protecção contra a luz. Prepara-se esta solução, assim como a massa de enchimento das cápsulas, para introduzir em cápsulas de gelatina mole, contendo, cada uma, 50 mg de ingrediente activo.
Exemplo D
Pode preparar-se uma loção do seguinte modo:
Ingrediente s
| 1. Composto de fórmula geral (i), fina- | |
| mente moído | 3,0 g |
| 2. Carbopol 934 | 0,6 g |
| 3. Hidróxido de sódio | q.s. ad pH 6 |
| 4. Etanol a 94$ | 50,0 g |
| 5. água desmineralizada | ad 100,0 g |
Incorpora-se o ingrediente activo no seio de uma mistura de etanol a 94$ e água, sob protecção contra a luz. Agita-se o Carbopol 934 até se completar a gelificação e ajusta-se o valor do pH com o hidróxido de sódio.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de compostos mula geral na qual representa um grupo o-, m- ou p-hidroxifenilo;
- 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5—dihidroxifenilo; ou 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5ou 2,3,6-trihidroxifenilo, caracterizado pelo facto de se eliminar o(s) grupo(s) protector(es) em um composto de fórmula geralCHqIC =CH - RII na qual representa um grupo R^ definido antes comportando um ou mais grupo(s) hidroxi protegido(s).-17·2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a ligação dupla etilênica nos compostos de fórmulas gerais I e II ter a configuração trans.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ρ-/~(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil /-fenol, caracterizado pelo facto de se utili zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do m-/~(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil_/-fenol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ο-/- (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil y-fenol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia.
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| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
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| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US5455265A (en) * | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| US6025388A (en) * | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
| US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
| US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
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|---|---|---|---|---|
| US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| CA1162200A (en) * | 1981-02-13 | 1984-02-14 | Michael Klaus | Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives |
| EP0084667B1 (de) * | 1982-01-23 | 1985-09-18 | BASF Aktiengesellschaft | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE3202100A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
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