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PT839132E - Novo processo para a producao de sal de calcio (2:1) amorfo do acido ¬r-(r*,r*)|-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-¬(fenilamino)-carbonil|-1h-pirrole-1-heptanoico - Google Patents

Novo processo para a producao de sal de calcio (2:1) amorfo do acido ¬r-(r*,r*)|-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-¬(fenilamino)-carbonil|-1h-pirrole-1-heptanoico Download PDF

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PT839132E
PT839132E PT96924553T PT96924553T PT839132E PT 839132 E PT839132 E PT 839132E PT 96924553 T PT96924553 T PT 96924553T PT 96924553 T PT96924553 T PT 96924553T PT 839132 E PT839132 E PT 839132E
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pyrrole
methylethyl
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PT96924553T
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Inventor
Lin Min
Schweiss Dieter
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Warner Lambert Co
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Publication date
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Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Description

f.—'—] · ^06 DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE SAL DE CÁLCIO (2:1) AMORFO DO ÁCIDO [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROFENIL)-β, δ- ητΗτηκηχτ-ϋ- (i -mettt.etil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) -CARBONIL]-lH-PIRROLE-1-HEPTANÓICO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com um processo para a produção de atorvastatina amorfa que é conhecida pelo nome químico de hemi-sal de cálcio (2:1) amorfo do ácido [R-(R*,R*)]~ 2-(4-fluorofenil)-β,ô-dihidroxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico que é útil como agente farmacêutico. A atorvastatina é útil como um inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) e é portanto útil como um agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. A Patente dos Estados Unidos Número 4 681 893, que aqui é dada como incorporada por citação, descreve certas trans-6-[2-(3- ou 4-carboxamido-substituído-pirrol-l-il) alquil]-4-hidroxi-piran-2-onas incluindo trans (±)- 5 -(4-fluorofeni1)-2 -(1-metiletil) -N, 4-difenil-l- [ (2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-lH-pirrole-3-carboxamida. A Patente dos Estados Unidos Número 5 273 995, que aqui é dada como incorporada por citação, descreve o enantiómero com a forma R do ácido com anel aberto de trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil) -N, 4-difenil-l- [ (2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil ]-lH-pirrole-3-carboxamida, i.e., ácido [R- (R*,R*) ] - 2- (4-f luorof enil) -β, ô-dihidroxi-5- (1-metiletil) - 3- f enil-4- [ ( fenilamino) carbonil] -lH-pirrole-1-heptanóico. 1
As Patentes dos Estados Unidos Números 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 126 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 397 792; e 5 342 952, que aqui são dados como incorporados por citação, descreve vários processos e intermediários chave para a preparação de atorvastatina. A atorvastatina é preparada como o seu sal de cálcio, i.e., sal de cálcio (2:1) do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil) -β,ô-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenil-amino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico. O sal de cálcio é desejável porque permite que a atorvastatina seja convenientemente formulada em, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pastilhas, pós, e outros semelhantes para administração oral.
Os Pedidos de Patente dos Estados Unidos depositados simultaneamentes intitulados "Sal de Cálcio (2:1) Cristalino do Ácido [R-(R*,R*)]-2-( 4-f luorof enil) -β, 6-dihidroxi-5- (1-metiletil ) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrole-l-heptanóico" e "Forma III Cristalina do Sal de Cálcio (2:1) do Ácido [R-(R* , R* ) ] - 2- (4-f luorof enil) -β, 8-dihidroxi-5- (1-metiletil) - 3-fenil-4- [ (fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico", propriedades dos mesmos requerentes, Fichas do Representante
Legal PD-5250-01-FJT, Número de Série _, e PD-5333-01-FJT, Número de Série _, descrevem atorvastatina em várias novas formas cristalinas designadas Forma I, Forma II, Forma III, e Forma IV. A atorvastatina descrita nas Patentes dos Estados Unidos acima referidas é um sólido amorfo. Verificámos agora que após o advento da atorvastatina cristalina, a produção de atorvastatina amorfa pelos processos anteriormente descritos não é consistentemente reprodutível. 2
Está descrito que as formas amorfas em diversos fármacos apresentam diferentes características de dissolução e nalguns casos esquemas de biodisponibilidade diferentes em comparação com a forma cristalina (Konno T., Chem. Pharm. Buli., 1990; 38:2003-2007). Para algumas indicações terapêuticas pode ser favorecido um esquema de biodisponibilidade relativamente a outro. Assim, é desejável dispôr de um processo para converter a forma cristalina de um fármaco na forma amorfa.
0 objecto da presente invenção é um processo que está adaptado para produção em larga escala para a conversão da Forma I cristalina da atorvastatina em atorvastatina amorfa.
Surpreendentemente e inesperadamente verificou-se que as soluções de atorvastatina num solvente não-hidroxilado dão origem, após remoção do solvente, a atorvastatina amorfa.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em conformidade, a presente invenção é um novo processo para a preparação de atorvastatina amorfa e dos seus hidratos que compreende: (a) dissolução da Forma solvente não-hidroxilado; e I cristalina da atorvastatina num (b) remoção do solvente para dar atorvastatina amorfa.
Numa forma de realização preferida da invenção, o solvente não-hidroxilado é seleccionado do grupo que consiste em: tetrahidrofurano, e misturas de tetrahidrofurano e tolueno.
Noutra forma de realização preferida da invenção, o solvente é removido num liofilizador. 3
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção é adicionalmente descrita pelos seguintes exemplos não-limitativos que se referem às Figuras 1, 2, e 3 anexas, de que a seguir se apresenta breves pormenores.
Fioura 1
Difractograma da Forma I da atorvastatina moída durante 2 minutos (eixo dos Y = 0 até intensidade máxima de 3767,50 contagens por segundo (cps))
Fioura 2
Difractograma de atorvastatina amorfa (eixo dos Y = 0 até intensidade máxima de 1455,00 cps)
Fioura 3
Espectro de ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido com bandas laterais de spin de identificadas por um asterisco da Forma I da atorvastatina.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A Forma I cristalina da atorvastatina pode ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios X em pós e/ou pelo seu espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) no estado sólido.
DIFRACCÃO DE RAIOS X Atorvastatina Amorfa e na Forma I A atorvastatina amorfa e na Forma I foram caraterizadas pelos seus esquemas de difracção de raios X em pós. Assim, os 4 Λ
padrões de difracção de raios X da atorvastatina amorfa e na Forma I foram determinados num difractómetro Siemens D-500 com radição CuKa.
Equipamento
Difractómetro Siemens D-500 Kristallofelx com uma interface IBM-compatível, "software" = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992) .
Radição CuKa (20 mA, 40 kV, 1 = 1,5406 Â) Fendas I e II a Io) filtrada electronicamente pelo Detector de Silício (Si(Li)] Arrefecido Kevex Psi Peltier (Fendas: III a Io e IV a 0,15°)
Metodologia O padrão de silícico é ensaiado em cada dia para verificar o alinhamento do tubo de raios X.
Varrimento acoplado Θ/2Θ contínuo: 4,00° até 40,00° em 2T, velocidade de varrimento de 6°/min: passo de 0,4 seg/0,04° (velocidade de varrimento de 3°/min: passo de 0,8 seg/0,04° para atorvastatina amorfa).
Amostra retirada do frasco e comprimida contra quartzo de fundo zero em suporte de alumínio. Largura da amostra 13-15 mm (largura da amostra - 16 mm para atorvastatina amorfa) .
As amostras são armazenadas e ensaiadas à temperatura ambiente.
Moagem
Utiliza-se a moagem para minimizar variações de intensidade para o difractograma da Forma I da atorvastatina aqui descrita. Contudo, se a moagem alterou significativamente o 5
difractograma ou aumentou o teor amorfo da amostra, então utilizou-se o difractograma da amostra não moída.
A Tabela 1 lista os 2Θ, os espaçamentos d, e as intensidades relativas de todas as riscas na amostra não-moída com uma intensidade relativa de >20% para a Forma I cristalina da atorvastatina. A Tabela 1 também lista as intensidades relativas das mesmas riscas num difractograma medido após 2 minutos de moagem. As intensidades da amostra moída durante 2 minutos são mais representativas do padrão de difracção sem orientação preferida. Deve notar-se também que nesta tabela estão listados os números não arredondados, gerados em computador. TABELA 1. Intensidades e Posições dos Picos de todas as Riscas de Difracção com Intensidade Relativa Superior a 20% para a Forma I da Atorvastatina
2Θ d Intensidade Relativa (>20%) Sem Moagem Intensidade Relativa (>20%)* Moída 2 Minutos 9,150 9,6565 37,42 42,60 9,470 9,3311 46,81 41,94 10,266 8,6098 75,61 55,67 10,560 8,3705 24,03 29,33 11,853 7,4601 55,16 41,74 12,195 7,2518 20,03 24,62 17,075 5,1887 25,95 60,12 19,485 4,5520 89,93 73,59 21,626 4,1059 100,00 100,00 21,960 4,0442 58,64 49,44 22,748 3,9059 36,95 45,85 23,335 3,8088 31,76 44,72 23,734 3,7457 87,55 63,04 24,438 3,6394 23,14 21,10 28,915 3,0853 21,59 23,42 29,234 3,0524 20,45 23,36 6 A segunda coluna de intensidades relativas dá as intensidades relativas das riscas de difracção na difractograma original após 2 minutos de moagem.
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) NO ESTADO SÓLIDO
Metodologia
Todas as medições por l-^C-RMN no estado sólido foram feitas com um espectrómetro Bruker AX-250, 250 MHz. Obteve-se espectros de alta resolução utilizando desacoplamento de protões e polarização cruzada (CP) de potência elevada com "spinning" do ângulo mágico (MAS) a aproximadamente 5 kHz. O ângulo mágico foi ajustado utilizando o sinal de Br de KBr por detecção das bandas laterais tal como descrito por Frye e Maciel (Frye J. S. e Maciel G. E. , J. Mag. Res. , 1982; 48:125). Utili zou-se proximadamente 3 00 a 450 mg de amostra empacotada num rotor com formato de depósito para cada experiência. Os desvios químicos foram referenciados ao padrão externo tetraquis(trimetilsilil) silano (sinal do metilo a 3,50 ppm) (Muntean J. V. e Stock L. M., J. Mag. Res., 1988; 76:54). A Tabela 2 mostra o espectro de estado sólido da Forma I cristalina da atorvastatina. 31
Ca 21 F 2+ 2 7 TABELA 2. Atribuição dos Átomos de Carbono e Desvios Químicos para a Forma I da Atorvastatina
Atribuição (7 KHz) Desvio Químico C12 ou 02 b 182.8 C12 ou C25 178,4 C16 166,7 (larga) e 159,3
Carbonos Aromáticos
C2-C5, C13-C1S, C19-C24, C27-C32 137,0 134.9 131.1 129.5 127.5 123.5 120.9 118.2 _ 113,8 C8,CIO 73,1 70,5 68, 1
_ 64,9
Carbonos Metilénicos C6, C7, C9, Cll 47,4 41, 9 40,2 C33 26,4 25,2 C34 21,3 A atorvastatina amorfa da presente invenção pode existir em formas anidras bem como em formas hidratadas. Em geral, as formas hidratadas são equivalentes às formas anidras e é intenção que estejam abrangidas no âmbito da presente invenção. 8
Tal como descrito anteriormente, a atorvastatina amorfa é útil como um inibidor da enzima HMG-CoA redutase e é por isso útil como um agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. A presente invenção proporciona um processo para a preparação comercial de atorvastatina amorfa.
Assim, a Forma I cristalina da atorvastatina é dissolvida num solvente não-hidroxilado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, misturas de tetrahidrofurano e tolueno e outras semelhantes a uma concentração de cerca de 25% até cerca de 40%. Preferencialmente, a Forma I cristalina da atorvastatina é dissolvida em tetrahidrofurano a uma concentração de cerca de 25% até cerca de 40% contendo até cerca de 50% de tolueno como co-solvente. 0 solvente é removido utilizando, por exemplo, uma tecnologia de secagem tal como, por exemplo, secagem sob vácuo, secagem por atomização, e outras semelhantes. Preferencialmente, o processo de secagem utiliza um secador de cuba com agitação tal como, por exemplo, Secador de Cuba Vertical Comber Turbodry e outros semelhantes. A secagem é inicialmente realizada a cerca de 20°C até cerca de 40°C e subsequentemente a cerca de 7 0°C até cerca de 90°C sob vácuo a cerca de 5 mmHg até cerca de 25 mmHg durante cerca de 3 até cerca de 5 dias. Preferencialmente, a secagem é inicialmente realizada a cerca de 35°C e subsequentemente a cerca de 85°C a cerca de 5 mmHg até cerca de 25 mmHg durante cerca de 5 dias. A solução inicial seca até uma espuma quebradiça que é desagregada por agitação mecânica para dar atorvastatina amorfa.
Os seguintes exemplos não-limitativos ilustram os métodos preferidos da invenção para a preparação de compostos da invenção. 9 Λ. { f ·
r~" EXEMPLO 1
Hemi-sal de cálcio do ácido ΓR-(R*,R*) 1 -2-(4-fluorofenil)-β.Ó-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- f (fenilamino) -carbonill -1H-pirrole-l-heptanóico (Forma I da Atorvastatina)
Faz-se reagir uma mistura de (2R-trans)-5-(4-fluorefenil)-2- (1-metiletil) -N, 4-difenil-1- [2 - (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi ran - 2 - i 1 ) e t i 1 ] - lH-pi rro 1 e-3 -carboxamida (lactona da atorvastatina) (Patente dos Estados Unidos Número 5,273,995) (75 kg) , éter terc-butil metílico (MTBE) (308 kg) , metanol (190 L) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5,72 kg em 950 L) a 48-58°C durante 40 a 60 minutos para formar o sal de sódio da forma aberta. Após arrefecimento a 25-35°C, a camada orgânica é eliminada, e a camada aquosa é novamente extraída com MTBE (230 kg) . A camada orgânica é eliminada, e a solução aquosa de sal de sódio saturada com MTBE é aquecida a 47-52°C. A esta solução adiciona-se uma solução de hemihidrato de acetato de cálcio (11,94 kg) dissolvido em água (410 L) , ao longo de pelo menos 30 minutos. A mistura é semeada com uma suspensão da Forma I cristalina da atorvastatina (1,1 kg em 11 L de água e 5 L de metanol) pouco tempo após a adição da solução de acetato de cálcio. A mistura é então aquecida a 51-57°C durante pelo menos 10 minutos e depois arrefecida a 15-40°C. A mistura é filtrada, lavada com uma solução de água (300 L) e metanol (150 L) seguida por água (450 L). O sólido é seco a 60-70°C sob vácuo durante 3 a 4 dias para dar a Forma I cristalina da atorvastatina (72,2 kg) . EXEMPLO 2
Hemi-sal de cálcio do ácido f R- (R* . R*)1-2-(4-fluorofenil)-β.δ-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4 - Γ (fenilamino) -carbonill -1H-pirrole-l-hsptanóico (Atorvastatina Amorfa)
Dissolve-se Forma I cristalina da atorvastatina (Exempli I) (30 kg) com agitação em tetrahidrofurano (75 L) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Quando se obtém uma solução 10
adiciona-se lentamente tolueno (49,4 L) . A solução é então transferida através de um filtro Pall de 0,45 micron para um Secador de Cuba Vertical Comber Turbodry de 200 L. 0 sistema de transferência é lavado para o secador com mais tetrahidrofurano (4,5 L) . Aplica-se vácuo integral, e a solução é concentrada a 35°C com agitação suave. Próximo do final do processo de concentração, faz-se subir o agitador. O produto torna-se numa espuma vítrea quebradiça. Faz-se descer gradualmente o agitador, desagregando a espuma quebradiça num pó solto. O pó é agitado e a temperatura é aumentada para 85°C sob vácuo (6 a 8 mmHg) para reduzir os níveis de solventes residuais. Após 4 dias com agitação, obtém-se os níveis desejados de solventes residuais de 0,01% de tetrahidrofurano e 0,29% de tolueno. O pó branco solto (27,2 kg) é descarregado do secador. O produto é amorfo por difracção de raios X em pós. t
Lisboa, 30 de Março de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
11

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de atorvastatina amorfa e dos seus hidratos que compreende: (a) dissolução da Forma I cristalina da atorvastatina num solvente não-hidroxilado; e (b) remoção do solvente para dar atorvastatina amorfa.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente não-hidroxilado no Passo (a) é seleccionado do grupo que consiste em: tetrahidrofurano, e misturas de tetrahidrofurano e tolueno.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2 em que o solvente é uma mistura de tetrahidrofurano e tolueno.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente no Passo (b) é removido por secagem sob vácuo ou secagem por atomização.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que o solvente no Passo (b) é removido por secagem sob vácuo.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5 em que a secagem sob vácuo é inicialmente realizada a cerca de 20°C até cerca de 4 0°C e subsequentemente a cerca de 7 0°C até cerca de 90°C sob vácuo a cerca de 5 mmHg até cerca de 25 mmHg.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6 em que a secagem sob vácuo é inicialmente realizada a cerca de 35°C e 3ubsequentemente a cerca de G5°C sob vácuo a cerca de 5 mmHg até cerca de 25 mmHg. 1
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 5 em que o material obtido após secagem é uma espuma quebradiça que é desagregada por agitação mecânica. Lisboa, 30 de Março de 2001
    M AGF.NTH OFICIA!. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    2
PT96924553T 1995-07-17 1996-07-16 Novo processo para a producao de sal de calcio (2:1) amorfo do acido ¬r-(r*,r*)|-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-¬(fenilamino)-carbonil|-1h-pirrole-1-heptanoico PT839132E (pt)

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