PT815126E - Antagonistas biciclicos de taquiquininas preparacao destes e sua utilizacao cuma composicao farmaceutica - Google Patents
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Description
86 183
EPO 815 126/PT
DESCRICÂO "Antagonistas blcíclicos de taquiquininas, preparação destes e sua utilização numa composição farmacêutica"
Antecedentes do Invento 0 receptor NK2 de taquiquininas é largamente expresso no sistema nervoso periférico dos Mammafia. Um dos vários efeitos causados pela estimulação selectiva do receptor NK2 é a contracção dos músculos lisos. Portanto, os antagonistas do receptor NK2 podem ser considerados agentes capazes de controlar a hipercontracção dos músculos lisos em qualquer condição patológica na qual a libertação das taquiquininas contribui para o aparecimento do distúrbio correspondente. Em particular, o componente broncospástico da asma, tosse, irritações pulmonares e espasmos locais da bexiga urinária e do ureter durante uma cistite, infecções e cólicas renais podem ser consideradas condições nas quais a administração de antagonistas do receptor NK2 pode ser eficaz (A.L. Magnan et al., Neuropeptides, 1993, 24, 199). Os compostos que actuam como antagonistas das taquiquininas e em particular da neuroquinina A, são bem conhecidos na literatura. De entre eles, os compostos cíclicos (B. J. Williams et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2) são de especial interesse. A lipofilia foi definida como um requisito essencial para se ter uma actividade antagonista intensiva ao receptor NK2 das taquiquininas por uma série de pseudopéptidos cíclicos (L. Quartara et a!., J. Med. Chem., 1994, 27) e particularmente no caso de hexapéptidos bicíclicos (WO/93/21227). Surpreendentemente, verificou-se agora que produtos estruturalmente semelhantes aos descritos acima, mas nos quais, no entanto, está presente pelo menos um grupo hidrófilo, não só mantêm a sua alta afinidade in vitro, como também apresentam um aumento na actividade farmacológica in vivo se comparados com os compostos correspondentes que não contêm qualquer grupo hidrófilo.
Isto é ainda mais surpreendente se for tido em conta que péptidos monocíclicos possuindo propriedades antagonistas semelhantes às das taquiquininas não apresentam qualquer aumento na actividade farmacológica quando são introduzidos grupos hidrófilos na estrutura do ciclo [Int. J. Peptide Protein Hes. (1984), 44:2, 105-111]. 2 06 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ
Sumário
Este invento refere-se a novos compostos de fórmula geral (I):
R \
2 / CH Y (I)
I
* 5 CH — X, — CH -Xs -
em que: X1f X2, X3, X4, X5 e X6, iguais ou diferentes uns dos outros, representam um grupo -NR'CO- ou -CONR'-, em que R' é H ou alquilo C,.3; Y representa um grupo seleccionado a partir de -NRCO-, -CONR- ou -SS- em que R é H ou alquilo C13; pelo menos um dos grupos R1f R2, R3 e R4, iguais ou diferentes uns dos outros, é hidrófilo e os restantes grupos são hidrófobos; m e n, iguais ou diferentes um do outro, são cada um, um número inteiro de 1 a 4; e a composições farmacêuticas que os contêm.
Descricão Detalhada do Invento O presente invento refere-se a novos compostos possuindo a fórmula geral (I)
3 (I) 86 183 EPO 815 126/PT
R
Y
η· 2 / * CH
em que os grupos Xv X2, X3f X4, X5 e X6; Y, R,, R2, R3, R4, m e n são tal como definidos acima; a processos para a preparação destes e composições farmacêuticas que os contêm. A fórmula (I), tal como relatado acima, é considerada como a que dá a melhor representação da estrutura espacial real do péptido bicíclico de acordo com o presente invento. No entanto, a seguinte Fórmula (la) (que quimicamente falando é idêntica à Fórmula (I)) é também dada de forma a simplificar a compreensão dos compostos descritos daqui para frente e nos Exemplos com o seu nome químico em particular no que se refere aos grupos X,^ e Y.
4 5 1 L-CH-X60í-X5Ct-X40í-X3-CH.X2-CH— 1 (Ia)
FU Ro (CH2)m (CH2)n
Y *4 4 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ
Os grupos Χ,.6 e Υ são de facto definidos de acordo com a sequência de aminoácidos formalmente do terminal N ao C do péptido uma vez que estão representados na estrutura linear, por isso ler a Fórmula (la) não levanta qualquer problema na compreensão da estrutura linear tal como relatada nos Exemplos.
Tal como pode ser observado, os compostos de fórmula (I) tal como descritos acima apresentam centros quirais: entenda-se que este invento se refere também aos vários enantiómeros.
Mais especificamente os grupos hidrófobos podem ser separadamente seleccionados a partir dos seguintes: a) grupos CnH2n+1 em que n= 0, 1-4 b) grupos alquilo lineares ou ramificados correspondendo a C„H2n-U-W em que n= 1-4; U= 0, COO, COIMH, S e W= grupo alquilo, arilo ou alquilarilo contendo de 1 a 1 5 átomos de carbono
c) (CH2)n-CeH3-A-B em que n= 0, 1-3; A e B, colocados em qualquer uma das posições orto, meta ou para, iguais ou diferentes um do outro, representam H, halogéneo, OR, NHR, NR2, CH3, SR em que R é um grupo alquilo, arilo ou alquilarilo com menos de 10 átomos de C d) (CH2)n-C6H10R', em que n= 0, 1-3 e R’= H, 0,.3 alquilo e) (CH2)n-heterociclo, em que n= 0, 1-3 e heterociclo significa: imidazolil-2-ilo, indolil-3-ilo, furanil-3-ilo, piridil-3-ilo, imidazolil-3-ilo f) um grupo -(CH2)S-, em que s= 3, 4, eventualmente substituído com OH ou condensado com um grupo aromático, que cicliza com um dos dois grupos Χ,.6 adjacentes para produzir a cadeia lateral de prolina, hidroxiprolina, ácido octa-hidroindol-2-carboxílico, ácido tetra-hidroisoquinolínico g) a cadeia lateral de um aminoácido hidrófobo natural 5 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ h) a cadeia lateral de um aminoácido hidrófilo natural, adequadamente substituída para o tomar hidrófobo i) a cadeia lateral de aminoácidos hidrófobos não naturais seleccionados a partir do grupo que consiste em: norleucina, norvalina, aloisoleucina, ciclo-hexilglicina (Chg), ácido α-amino-n-butírico (Aba), ciclo-hexilalanina (Cha), ácido aminofenilbutírico (Pba), fenilalaninas mono- e di-substituídas nas posições orto, meta e para do anel benzénico com um ou mais dos seguintes grupos: alquilo C,.^, alcoxi Ο,.,ο, halogéneo, β-2-tienilalanina, β-3-tienilalanina, β-2-furanilalanina, β-3-furanilalanina, β-2-piridilalanina, β-3-piridilalanina, β-4-piridilalanina, β-(1-naftiDalanina, β-^-ηθίΐίΟθΙβηϊηθ, derivados de serina, treonina e tirosina O-alquilados, S-alquil-cisteína, S-alquil-homocisteína, N-alquil-lisina, N-alquil-ornitina, ácido N-alquil-2,3-diaminopropiónico.
Mais especificamente, a cadeia lateral de um aminoácido hidrófobo de acordo com o parágrafo (g) é a cadeia lateral de um aminoácido seleccionado a partir do grupo que consiste em: glicina, alanina, valina, isoleucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, histidina, asparagina, glutamina. A cadeia lateral de um aminoácido hidrófilo adequadamente substituída para o tornar hidrófobo de acordo com o parágrafo (h) é a cadeia de um aminoácido seleccionado a partir do grupo que consiste em: serina, treonina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido t-carboxiglutâmico, arginina, ornitina, lisina.
De preferência, os grupos hidrófilos são seleccionados a partir do grupo L-Q, em que L é uma ligação química ou um resíduo alquilo C^e linear ou ramificado e Q é um grupo hidrófilo. De preferência Q é seleccionado a partir do grupo que consiste em: guanidina, amina, Μ, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, um grupo aromático que foi mono-, di- ou tri-substituído nas posições orto, meta e para, com grupos M ou OM, em que M é um grupo hidrófilo.
Com o termo "grupo hidrófilo", para Q e M, pretende-se significar de preferência: i) resíduos mono-, di-, tri-glicosídicos eventualmente substituídos; ii) cadeias alquilo 01-6 lineares ou cíclicas compreendendo um ou mais grupos polares;
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ iii) hidroxilo, amina, guanidina, carboxilo, sulfato, fosfonato, fosfato; iv) resíduos possuindo grupos hidrófilos substituídos que num ambiente biológico são hidrolisados, restabelecendo a função hidrófila.
No que se refere à definição de acordo com o parágrafo (i) acima, pretende-se que signifique de preferência as seguintes estruturas: hexoses ou pentoses da série D ou L numa configuração α ou β, seleccionadas a partir do grupo em que: todos os átomos de C possuem um grupo hidroxílico livre ou protegido; um ou mais hidroxilos são substituídos por: hidrogénio, um grupo amino ou acilamino; os C6 de hexoses e C5 de pentoses são parte de um grupo carboxílico; e em que as 2 ou 3 unidades glicosídicas eventualmente presentes estão ligadas por uma ligação glicosídica de configuração α ou β.
Exemplos específicos de grupos glicosídicos tal como acima definidos são: D- ou L-ribose, D- ou L-arabinose, D- ou L-xilose, D- ou L-lixose, D- ou L-alose, D- ou L-altrose, D- ou L-glicose, D- ou L-manose, D- ou L-gulose, D- ou L-idose, D- ou L-galactose, D- ou L-talose, D- ou L-alulose, D- ou L-frutose, D- ou L-sorbose, D- ou L-tagatose; 5-desoxi-D- ou L-arabinose, 2-desoxi-D- ou L-glucose, 2-desoxi-D- ou L-galactose, 2-desoxi-D- ou L-arabinose, 2-desoxi-D-ou L-ribose, D- ou L-fucose, D- ou L-ramnose; D-glucosamina, D-manosamina, D-galactosamina, daunosamina, acosamina e derivados N-acilato destes com ácidos gordos inferiores, i.e. possuindo um resíduo N-formflico, acetflico, propionílico, butírico; ácido glucurónico, ácido galacturónico, celobiose, lactose, maltose, D-lactosamina, celotriose, maltotriose e derivados protegidos destes. A definição de acordo com o parágrafo (ii) acima aplica-se a cadeias que derivam de um resíduo poliol, tal como tris(hidroximetil)metilo. D- ou L-arabitol, D- ou L-eritrol, D- ou L-galactitol, meso-inositol, D- ou L-manitol, D- ou L-perseitol, D- ou L-ribitol, D- ou L-sorbitol, D- ou L-xilitol; ou às que derivam do resíduo de ácido tartárico, ácido glucárico, ácido glucónico, bicina, ácido quínico, ácido múcico, ácido glucosamínico.
De entre os produtos de fórmula (I) tal como acima indicados, os produtos em que, se um ou ambos os grupos R, e R4 são hidrófilos, ambos os grupos R2 e R3 são hidrófobos e viceversa, são particularmente preferidos. 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 7 /Γ^
Os compostos de fórmula (I) objecto do presente invento podem ser sintetizados através de várias técnicas conhecidas na literatura, ver p. ex. M. Bodansky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988.
Por exemplo, por síntese em solução da cadeia peptídica linear através de subsequente acoplamento de aminoácidos N-protegidos adequadamente activados com um aminoácido ou com uma cadeia peptídica C-protegida, com isolamento dos intermediários, subsequente desprotecção selectiva das cadeias C- e N-terminais, ciclização em solventes orgânicos polares em solução diluída, logo desprotecção selectiva das cadeias laterais e por último ciclização das mesmas em solventes orgânicos polares em solução diluída. O resíduo hidrófilo pode ser introduzido tanto como derivado de aminoácido protegido durante a síntese da cadeia peptídica como por conjugação ao péptido já formado, tal como amplamente divulgado na literatura. De forma semelhante, uma síntese em fase sólida da cadeia peptídica a partir da extremidade C-terminal para a N-terminal num suporte polimérico insolúvel, a ciclização em fase sólida entre as cadeias laterais previamente desprotegidas, a subsequente libertação do suporte polimérico através de hidrólise em ácido fluorídrico anidro contendo os sequestrantes adequados ou em ácido trifluoroacético contendo os sequestrantes adequados ou em bases aquosas e a ciclização do péptido monocíclico em solventes orgânicos polares em solução diluída, pode ser utilizada para a preparação. Sendo o resíduo hidrófilo introduzido de acordo com as indicações acima divulgadas. De acordo com um método de preparação específico, o produto desejado pode ser obtido em fase sólida utilizando a resina de 2-clorotritilo (Barlos et aí., Int. J. Peptide Protein Res., 37, 513-520, 1991) substituído com um aminoácido protegido possuindo o grupo Fmoc na extremidade N-terminal; de preferência o aminoácido ligado directamente à resina é um que possui a cadeia lateral R, ou R3. Após os outros aminoácidos terem sido introduzidos na sequência, o péptido é libertado da resina com ácido acético diluído e é efectuada uma primeira ciclização entre as extremidades C-terminal e N-terminal livres por meio de métodos de síntese clássica convencionais. Subsequentemente, as cadeias laterais dos aminoácidos são desprotegidas na posição 5 e 6, por exemplo com ácido trifluoroacético, e abre-se caminho para a segunda ciclização.
Outras vias sintéticas são de qualquer modo possíveis e estão largamente descritas na literatura tal como acima mencionado. 8 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ
Os compostos de fórmula (I) tal como acima indicado revelaram ser poderosos antagonistas do receptor NK2 das taquiquininas, e podem por isso ser administrados em doses que não são superiores às requeridas para os produtos conhecidos.
Estes podem portanto ser indicados para o tratamento de artrite, asma, inflamações, crescimento tumoral, hipermotilidade gastrointestinal, doença de Huntington, neurite, neuralgia, hemicrania, hipertensão, incontinência urinária, urticária, sintomas de doença carcinóide, gripe e constipações.
Os compostos de fórmula (I) objecto do presente invento são adequados para a administração parentérica, oral, por inalação e sublingual para fins terapêuticos aos animais superiores e aos humanos, alcançando efeitos farmacológicos de acordo com as características acima descritas. Para administrações parentéricas (endovenosas, intramusculares e intradérmicas) são utilizadas soluções estéreis ou preparações químicas liofilizadas. Para administrações nasais, por inalação e sublinguais, de acordo com a situação em particular, são utilizadas soluções aquosas, preparações de aerossol ou cápsulas.
As doses de princípio activo nas composições de cima podem estar compreendidas entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal. EXEMPLO 1
Preparação de ciclo([Asn(P-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 1) [composto de fórmula (I) em que Y = X, = X2= X3= X4= X5= X6 = -CO-NH-; R, = -CH2-CH(CH3)2; R2 = -CH2C6H5, R3= -CH2indolil-3-ilo, R4 = -CH2CO-NH-(p-D-Glc); m= n= 1 e os átomos de carbono C,, C2, C3, C4, C5, C6 têm configuração L]. a) síntese do péptido linear H-Asn[(Ac40)-(3-D-Glc]-Asp(0tBu)-Trp-Phe-Dap-(Boc)-Leu-OH. 1 g de resina de 2-clorotritilo (1,6 mmol/g, Novabiochem) é funcionalizada com Fmoc-Leu-OH (0,6 eq.) tal como descrito por Barlos et a!., Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 513-520. O grau de substituição da 9 86 183 EPO 815 126/PT resina é determinado doseando o grupo Fmoc, e é igual a 0,364 meq/g. Os 4 aminoácidos subsequentes são acoplados como ácidos livres utilizando um excesso de 3 aminoácidos e HOBt (4 eq.) e DCC (3 eq.) como activadores com tempos de reacção de 1 hora. Na seguinte ordem, são adicionados: Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp{OtBu)-OH. 0 último aminoácido é acoplado como Fmoc-Asn[(Ac40)-p-D-Glc]-OPfp (Christiansen-Brams et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 1993, 1461-1471), 2 eq., com HOBt (2 eq.) como activador, durante 3 h.
Após a desprotecção do grupo Fmoc, é efectuada a libertação da resina, suspendendo-o em 10 ml de uma mistura de AcOH, TFE, DCM (1/1/8, v/v) à temperatura ambiente durante 0,5 h. Depois disso o solvente é evaporado sob vácuo a 30°C, é de novo misturado com água e é liofilizado. Rendimento em produto bruto: 405 mg (90%). Título de HPLC: 70%. FAB-MS: [M-t-H]+ = 1 266; tr: 14,7 min. b) Síntese do produto bicíclico ciclo([Asn((Ac40)-P-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (composto 2). O produto bruto linear é ciclizado numa solução 1 mM em DMF, a 4°C, com 1 eq. de PyBOP e 1,2 eq. de DIEA durante 1 h. A mistura é seca e purificada em HPLC obtendo-se 156 mg do produto puro (rendimento de 39%). Título de HPLC: >99%. FAB-MS: [M + H]+= 1248; tr: 18,4 min. 0 produto monocíclico é desprotegido dissolvendo-o em 15 ml de TFA contendo água a 10%. Após 0,5 h, a mistura é diluída em água e é liofilizada. O resíduo é dissolvido numa solução 1 mM em DMF, a solução é levada a 0°C e são adicionados 1 eq. de PyBOP e 1,2 eq. de DIEA. Após 5 h, é seco e purificado em HPLC. Rendimento de 45% (70 mg). Título de HPLC: >99%. FAB-MS: [M + H]+= 1074;tr: 13,5 min. c) Síntese do produto bicíclico ciclo(IAsn(P-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)). 70 mg de produto tetra-acetilato são dissolvidos em metanol anidro numa solução 5 mM. A solução é levada a -20°C e é adicionada uma solução 1 mM de metilato de sódio em metanol para se alcançar pH = 11. Após 10' é
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ adicionado ácido acético para se alcançar pH neutro, seguindo-se uma grande diluição com água e liofilização. Rendimento de 60%. Título de HPLC: 98%. FAB MS: [M + H]+= 906; tr: 9,3 min. EXEMPLO 2
Preparação de ciclo([Ser(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 2) [composto de Fórmula (I) em que: Y= X, = X2= X3 = X4 = X5= Xe= -CO-NH-; R, = -CH2-CH(CH3)2; R2= -CH2C6H5, R3= -CH2indolil-3-ilo, R4= -CH2-O-(p-D-Glc); m= n= 1 e os átomos de carbono C,, C2, C3, C4, C5, Ce têm configuração L], a) síntese do péptido linear H-Ser[(Bz40)-p-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap-(Boc)-Leu-OH. É utilizado aqui o mesmo procedimento que foi utilizado para o Exemplo 1), parágrafo a), até à adição do último aminoácido, o qual é acoplado como Fmoc-Ser[(Bz40)-p-D-Glc]-OPfp (obtido através do procedimento que foi descrito por Vargas-Berenguel et a!., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 2615, 2619). A libertação ocorre tal como descrito acima, no Exemplo 1). Rendimento em produto bruto: 450 mg (83%). Título de HPLC: 93%. FAB-MS: [M + H]+ = 1487; tr: 20,8 min. b) Síntese do produto bicíclico ciclo([Ser[(Bz40)-p-D-Glç]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)). 0 produto bruto linear é ciclizado numa solução 1 mM em DMF, a 4°C, com 1 eq. de PyBOP e 1,2 eq. de DIEA durante 1 h. A mistura é seca e purificada em HPLC, obtendo-se 0,16 g de produto puro (rendimento de 35%). Título de HPLC: >99%. FAB-MS: [M + H]+= 1469; tr: 25,3 min. 0 produto monocíclico é desprotegido liquefazendo-o em 10 ml de TFA contendo água a 10%. Após 0,5 h a mistura é diluída em água e é liofilizada. O resíduo é dissolvido numa solução 1 mM em DMF, a solução é levada a 0°C e são adicionados 1 eq. de PyBOP e 1,2 eq. de DIEA. Após 24 h, é seco e
11 86 183
EPO 815 126/PT purificado em HPLC. Rendimento de 63 mg (45 %). Título de HPLC: >99%. FAB-MS: [M + H]+ = 1295; tr: 21,6 min. c) Síntese do produto bicíclico ciclo([Ser(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)). 20 mg de produto tetrabenzoilato são dissolvidos em metanol anidro numa solução 5 mM. A solução é levada a -20°C e é adicionada uma solução 1 mM de metilato de sódio em metanol para se alcançar pH= 11. Após 1,5 h é adicionado ácido acético para se alcançar pH neutro, seguindo-se uma grande diluição com água e liofilização. Rendimento: 6,5 mg (48 %). Título de HPLC: >99%. FAB-MS: [M + H]+ = 878; tr: 9,6 min.
Através de procedimentos semelhantes, foram obtidos os seguintes compostos: EXEMPLO 3
Ciclo([Asn(p-D-2-desoxi-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 3) [composto de Fórmula (I) em que R4 = -CH2-CO-NH-(p-D-2-desoxi-2-amino-Glc) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 4
Ciclo([Asn(p-D-2-desoxi-2-acetamido-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 4) [composto de Fórmula (I) em que R4 = -CH2-CO-NH-(p-D-2-desoxi-2-acetamido-Glc) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 5
Ciclo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(p-D-2-desoxi-2-acetamido-Glc)]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 5) [composto de Fórmula (I) em que R, = -CH2-CO-NH-(p-D-2-desoxi-2-acetamido-Glc), R4= -(CH2)3-CH3] e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 6
Ciclo([Asn(p-D-ribofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 6) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(p-D-ribofuranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. 12 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ EXEMPLO 7
Ciclo([Ser(p-D-ribofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap Lcu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 7) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-0-(p-D-ribofuranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1], EXEMPLO 8
Ciclo([Asn(p-L-arabinofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 8) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(p-L-arabinofuranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 9
Ciclo([Ser(p-L-arabinofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 9) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-0-(p-L-arabinofuranosilo} e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 10
Ciclo([Asn(p-D manopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 10) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(p-D-manopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 11
Ciclo([Ser(p-D-manopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p» (SEQ ID No:11) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-0-(p-D-manopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 12
Ciclo([Asn(p-D-galactopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 12) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(p-D-galactopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1). EXEMPLO 1 3
Ciclo([Ser(P-D-galactopiranosil)-Asp-Trp~Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 13) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-0-(p-D-galactopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1].
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ EXEMPLO 14
Ciclo([Asn(p-D-glucuronopiranosil)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 14) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(p-D-glucuronopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 15
Ciclo([Ser(P-D-glucuronopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 15) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-0-(p-D-glucuronopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 16
Ciclo([Asn(1-desoxi-sorbitol-1-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 16) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(1-desoxi-sorbitol-1-ilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 17
Ciclo([Asn[4-0-(a-D-Glc)-p-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 17) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-C0-NH-[4-0-(a-D-Glc)-p-D-Glc)] e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1). EXEMPLO 18
Ciclo([Asn[4-0-(a-D-galactopiranosil)-p-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 18) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-C0-NH-[4-0(p-D-galactopiranosil)-p-D-Glc)] e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 19
Ciclo([Asn[0-a-D-Glc-(1-4)-0-a-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 19) [composto de Fórmula (I) em que: R4 = -CH2-C0-NH-[0-a-D-Glc-(1-4)-0-a-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc] e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1J. EXEMPLO 20
Ciclo([Asn(D-2-desoxi-glucopiranos-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 20) [composto de Fórmula (I) em que R„= -CH2-CO-NH-[D~2-desoxi- 14 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ glucopiranos-2-ilo] e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 21
Ciclo([Dap[D(-)-quinil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p}) (SEQ ID No: 21) [composto de Fórmula (I) em que: R4 = -CH2-NH-[D(-)-quinilo] e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 22
Ciclo([Dap[D-gluconil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 22) [composto de Fórmula (I) em que: R4= -CH2-NH-(D-gluconilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 23
Ciclo([Dap[D-glucuril]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 23) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-NH-(D-g!ucurilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 24
Ciclo([Dap(2-sulfo-benzoil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 24) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-NH-CO-C6H4-S03H e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1). EXEMPLO 25
Ciclo([Asn(4-sulfo-fenil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)ciclo(2p-5p) (SEQ ID No: 25) [composto de Fórmula (I) em que R4= CH2-CO-NH-C6H4-S03H e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 26
Ciclo([Asn(p-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 26) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(p-L-Glc) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1], EXEMPLO 27
Ciclo([Asn(p-D-2-desoxi-glucopiranos-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 27) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(D-2-
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 15 desoxi-glucopiranos-2-ilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 28
Ciclo([Asn(D-2-desoxi-manopiranos-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 28) [composto de Fórmula (I) em que R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-desoxi-manopiranos-2-ilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 29
Ciclo([Asn(D-2-desoxi-galactopiranos-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 29) [composto de Fórmula (I) em que R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-desoxi-galactopiranos-2-ilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 30
Ciclo([Asn(P-D-xilopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 30) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(p-D-xilopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 31
Ciclo([Asn(3-sulfo-propionil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 31) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(3-sulfo-propionilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 32
Ciclo([Dap(lisil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 32) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(lisilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 33
Ciclo([Dap(arginil)-Asp Trp Phc Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 33) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(arginilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. 16 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ EXEMPLO 34
Ciclo([Dap(4-0-p-D-galactopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)> (SEQ ID No: 34) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-C0-NH-(4-0-P-D- galactopiranosilo) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1]. EXEMPLO 35
Ciclo([Asn(2-desoxi-2-trifluoroacetamido-p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5β)) (SEQ ID No: 35) [composto de Fórmula (I) em que R4= -CH2-CO-NH-(2-desoxi-2-trifluoroacetamido-p-D-Glc) e os outros substituintes são tal como definidos no Exemplo 1].
ACTIVIDADE BIOLÓGICA A capacidade dos compostos do presente invento para interagirem como agonistas ou antagonistas com o receptor da neuroquinina A (NKA) foi avaliada num teste in vitro utilizando a artéria pulmonar de um coelho (RPA) (Rovero et a/., Neuropeptides, 1989, 13, 263-270) e a sua actividade foi determinada como pKB (anti-logaritmo da constante de dissociação), tal como descrito em Jenkinson et al., TiPS, 12, 53-56, 1991. Por exemplo, o composto 2 apresentou uma pKB= 8,67. A capacidade dos produtos do presente invento para interagirem como agonistas ou antagonistas com o receptor de NKA foi avaliada in vivo como capacidade, após administração intravenosa, para inibir as contracções induzidas pelo agonista [betaAla8] NKA (4-10) da bexiga urinária no ratinho anestesiado, tal como descrito em Maggi et a!., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 1172. O composto 1, p. ex., causa, a uma dose de 10 nmol/kg i.v., um efeito inibidor de 50-70%, tal como avaliado a tempos diferentes. O efeito dura por um período de mais de 3 horas. ABREVIATURAS:
Asn(p-D-Glc): N9-(-D-glucopiranosil)-L-asparagina
Asn[(Ac40)-p-D-Glc]: N9-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-L-asparagina
Fmoc-Asn[(Ac40)~p-D-Glc]-OPfp: éster pentafluorofenílico de N9-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)Na-(fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-L-asparagina 17 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ
Ser(p-D-Glc): Og-(p-D-glucopiranosil)L-asparagina
Ser[(Bz40)-p~D-Glc]: Ofl-(2,3,4,6 tctra-0-benzoil-P-D-glucopiranosil)-L-asparagina
Fmoc-Ser[(Bz40)-p-D-Glc]-OPfp: éster pentafluorofenflico de 09-(2,3,4,6-tetra-0 benzoil-p-D-glucopiranosil)Na-(fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-L-serina
Glc: glucopiranosilo
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 18
LISTAGEM DAS SEQUÊNCIAS
(1) INFORMAÇÃO GERAL (i) REQUERENTE:
(A) NOME: A. MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE SrL (B) RUA: Via Sette Santi, 3 (C) CIDADE: Firenze (D) ESTADO: Firenze (E) PAÍS: Itália (F) CÓDIGO POSTAL: 50131 (G) TELEFONE: 055-56801 (H) TELEFAX: 055-5680615 (ii) TÍTULO DO INVENTO: Compostos bicíclicos, preparação destes e utilização em composições farmacêuticas (iii) NÚMERO DE SEQUÊNCIAS: 35 (iv) FORMATO LEGÍVEL EM COMPUTADOR: (A) TIPO DE MEIO: Disquete
(B) COMPUTADOR: compatível com PC IBM
(C) SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS (D) SUPORTE LÓGICO: Patentln Release #1.0, Versão #1.25 (EPO) (vi) DADOS DO PEDIDO ANTERIOR: (A) NÚMERO DO PEDIDO: IT Fl 95 A 000044 (B) DATA DE APRESENTAÇÃO: 13-Mar-1 995 (vi) DADOS DO PRESENTE PEDIDO: (A) NÚMERO DO PEDIDO: (B) DATA DE APRESENTAÇÃO: (C) CLASSIFICAÇÃO:
86 188 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 19 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 1: (í) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-Glc), em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 1:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
86 183
EPO 815 126/PT 20 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 2: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser é Ser(p-D-Glc), em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 2:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 21 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 3: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-2-desoxi-2-amino-Glc), em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 3:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 22 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 4: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-2-desoxi-2-acetamido
Glc), em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 4:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
88 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 23 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 5: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Nle, i.e. norleucina (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(P-D-2-desoxi-2-acetamido-
Glc), em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Nle e Asn são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 5:
Xaa Asp Trp Phe Χαα Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 6: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-ribofuranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 25 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 6:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 7: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser é Ser(p-D-ribofuranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 26 (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 7:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 8: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn^-L-arabinofuranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 27 86 183
EPO 815 126/PT (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 8:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 9: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser é Ser(P-L-arabinofuranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: l ocal modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 28 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 9:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 10: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-manopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 29 8G 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 10:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 11: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser é Ser(p-D-manopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 30 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 11:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 12: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-galactopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 31
(xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 12: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 13: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser é Ser(p-D-galactopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 32 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 13:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 14: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-glucoronopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 33 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 14:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 6 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 15: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser é Ser(P-D-glucuronopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Ser e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo
86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 34 (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 15:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 16: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(l-desoxi-sorbitol-l-ilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 35 06 103 ΕΡ 0 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 16:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 17: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn[4-0-(a-D-Glc)-p-D-Glc], em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 36 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (χί) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 17:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 6 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 18: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn[4-0-(p-D-galactopiranosil- β-D-Glc] (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 37 Θ6 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 18:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 19: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn[0-a-D-Glc-(1->4)-0-a-D-Glc-(1-»4)-a-D-Glc), em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 38
EPO 815 126/PT (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 19:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 20: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(D-2-desoxi-glucopiranos-2-ilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 39 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 20:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 21: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap[D(-)-quinilo] (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Dap[D(-)-quinilo] e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOMF/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo
80 183 ΕΡ 0 815 126/ΡΤ 40 (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 21:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 22: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap[D-gluconilo] (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Dap[D-gluconilo] e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 41 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 22:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 23: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap[D-glucurilo] (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Dap[D-glucurilo] e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 42 86 183
EPO 815 126/PT (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 23:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 24: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap(sulfo-benzoilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Dap(sulfo-benzoilo) e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo
06 103 ΕΡ 0 815 126/ΡΤ 43 (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 24:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 25: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido |ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(4-sulfo-fenilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 44
EPO 815 126/PT (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 25:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 26: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-L-Glc), em que Glc é glucopiranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 06 103 ΕΡ 0 815 126/ΡΤ 45
(xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 26:
Asn Asp Trp Phe Xaa, Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 27: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-2-desoxi-glucopiranos- 2-ilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo
i-y *“ 46 80 183 ΕΡ 0 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 27:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 28: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(D-2-desoxi-manopiranos- -2-ilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 47 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 28:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 29: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(D-2-desoxi-galactopiranos-2- ilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 48
48 86 183 EP 0 815 126/PT (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 29:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 30: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(p-D-xilopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 49 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 30:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 31: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn(3-sulfo-propionilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 50 (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 31: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 32: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico ♦
(ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap(lisilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Dap(lisilo) e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo i
80 183
EPO 815 126/PT 51 (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 32:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 33: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bícíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap(arginilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Dap(arginilo) e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo
86 1 83
EPO 815 126/PT 52 (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 33: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 34: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap(4-0-p-D-galactopiranosilo) (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Dap(4~0-p-D-galactopiranosilo) e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 53 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 34:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 35: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: bicíclico <ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn é Asn (2-desoxi-2-trifluoroaceto- amido-p-D-Glc), em que Glc é gluco-piranosilo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Xaa é Dap, i.e. diaminopropiónico (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 e 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asn e Leu são ligados um ao outro para formarem um primeiro ciclo (ix) CARACTERÍSTICA PRINCIPAL: (A) NOME/CHAVE: Local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 2 e 5 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: Asp e Dap são ligados um ao outro para formarem um segundo ciclo 54 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 35: Xaa Asp Trp Phe Χαα Leu 1 5
Lisboa, -3. 2001
Por A. MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.R.L. - O AGENTE OFICIAL -
ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA
Ag. ©f. Pr. Ind,
Rua das Flôf6#( 74*4<e 1200-195 LieSOA *
Claims (13)
- 86 183 EPO 815 126/PT1. Compostos bioíelicos He Fórmula geralR, 5 nch-x,-ch-x, I X, T í I I CH-X<-CH -X5 „ / * '5 R, 2 / * CH i \ j(I) em que X1# X2, X3( X4, X5 e X6, iguais ou diferentes uns dos outros, representam um grupo -NR'CO- ou -CONR'-, onde R' é H ou alquilo 0ν3; Y representa um grupo seleccionado a partir de -NRCO-, -CONR- ou -SS- em que R é H ou alquilo C,.3; pelo menos um dos grupos R,, Rz, R3 e R4, iguais ou diferentes uns dos outros, é hidrófilo e os restantes grupos são hidrófobos; m e n, iguais ou diferentes um do outro, são cada um, um número inteiro de 1 a • 4.
- 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os grupos hidrófobos podem ser separadamente seleccionados a partir dos seguintes: a) grupos correspondendo a CnH2n+1 em que n= 0, 1-4; b) grupos alquilo lineares ou ramificados correspondendo a CnH2n-U-W em que n= 1-4; U= O, COO, CONH, S e W= grupo alquilo, arilo ou alquilarilo contendo de 1 a 15 átomos de C; c) (CH2)n-C6H3-A-B em que n= 0, 1-3; A e B, colocados em qualquer uma das posições orto, meta ou para, iguais ou diferentes um do outro, representam H, halogéneo, OR, NHR, NR2, CH3, SR em que R é um grupo alquilo, arilo ou alquilarilo com menos de 10 átomos de C; d) (CH2)n-C6H10R\ em que n= 0, 1-3eR'= H, C,.3 alquilo86 183 EPO 815 126/PT 2/6 e) (CH2)n-heterociclo, em que n= 0, 1-3 e o termo heterocíclico significa imidazolil-2-ilo, indolil-3-ilo, furanil-3-ilo, piridil-3-ilo, imidazolil-3-ilo; f) um grupo -(CH?),-, em que s= 3, 4, eventualmente substituído com OH ou condensado com um grupo aromático, que cicliza com um dos dois grupos Χ,.6 adjacentes de forma a produzir a cadeia lateral de prolina, hidroxiprolina, ácido octa-hidroindol-2-carboxílico, ácido tetra-hidroisoquinolínico; g) a cadeia lateral de um aminoácido hidrófobo natural; h) a cadela lateral de um aminoácido hidrófilo natural, adequadamente substituída para o tornar hidrófobo; ; i) a cadeia lateral de aminoácidos hidrófobos não naturais seleccionados a partir do grupo que consiste em: norleucina, norvalina, aloisoleucina, ciclo-hexilglicina (Chg), ácido α-amino-n-butírico (Aba), ciclo-hexilalanina (Cha), ácido aminofenilbutírico (Pba), fenilalaninas mono- e di-substituídas nas posições orto, meta e para do anel benzénico com um ou mais dos seguintes grupos: alquilo C^q, alcoxi 0η.ηο, halogéneo, β-2-tienilalanina, β-3-tienilalanina, β-2-furanilalanina, β-3-furanilalanina, β-2-piridilalanina, β-3-piridilalanina, β-4-piridilalanina, β-d -naftiljalanina, β-^-ηθίΐϊββΙθηίηθ, derivados de serina, treonina, tirosina O-alquilados, S-alquil-cisteína, S-alquil-homocisteína, N-alquil-lisina, N-alquil-ornitina, ácido N-alquil-2,3-diaminopropiónico.
- 3. Compostos de acordo com a reivindicação 2 em que a cadeia lateral de um aminoácido hidrófobo de acordo com o parágrafo g) é a cadeia lateral de um aminoácido seleccionado a partir do grupo que consiste em: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, histidina, asparagina, glutamina.
- 4. Compostos de acordo com a reivindicação 2 em que a cadeia lateral de um aminoácido hidrófilo adequadamente substituído de acordo com o parágrafo (h) é a cadeia lateral de um aminoácido seleccionado a partir do grupo que consiste em: serina, treonina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido t-carboxiglutâmico, arginina, ornitina, lisina.
- 5. Compostos de acordo com a reivindicação 2 em que os grupos hidrófilos são escolhidos do grupo L-Q, em que L é uma ligação química ou um grupo alquilo C.,_6 linear ou ramificado e Q é escolhido do grupo que consiste em: i) hidroxilo, amina, guanidina, carboxilo, sulfato, fosfonato, fosfato;86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ ii) cadeia alquilo C16 linear, ramificada ou cíclica contendo um ou mais hidroxilo, amina, guanidina, carboxilo, sulfato, fosfato; < iii) um grupo aromático mono-, di- ou tri-substituído na posição orto, meta ou para com hidroxilo, amina, guanidina, carboxilo, sulfato, fosfato; iv) um grupo Μ, OM, CONHM, NHCOM em que M é um grupo hidrófilo; v) um grupo hidrófilo de acordo com os pontos i)-iv) protegido com grupos que são biologicamente hidrolisados tornando a formar um grupo hidrófilo.
- 6. Compostos de acordo com a reivindicação 5 em que o grupo M é escolhido do grupo que consiste em: i) resíduos mono-, di-, tri-glicosídicos eventualmente substituídos; ii) cadeias alquilo lineares, ramificadas ou cíclicas, contendo um ou mais grupos hidroxilo, amina, guanidina, carboxilo, sulfato, fosfonato, fosfato.
- 7. Compostos de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6, em que os resíduos glicosídicos são seleccionados a partir do grupo que consiste em: hexoses ou pentoses da série D ou L na configuração α ou β, seleccionadas a partir do grupo em que: todos os átomos de C possuem um grupo hidroxílico livre ou protegido; um ou mais hidroxilos são substituídos por: hidrogénio; um grupo amino ou acilamino; C6 de hexoses e C5 de pentoses são parte de um grupo carboxílico; e em que as 2 ou 3 unidades glicosídicas eventualmente presentes estão ligadas por uma ligação glicosídica de configuração α ou β.
- 8. Compostos de Fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 7 seleccionados a partir do grupo que consiste em: D- ou L-ribose, D- ou L-arabinose, D- ou L-xilose, D- ou L-lixose, D- ou L-alose, D- ou L-altrose, D- ou L-glucose, D- ou L-manose, D- ou L-gulose, D- ou L-idose, D- ou L-galactose, D-ou L-talose, D- ou L-alulose, D- ou L-frutose, D- ou L-sorbose, D- ou L-tagatose; 5-desoxi-D- ou L-arabinose, 2-desoxi-D- ou L-glicose, 2-desoxi-D- ou L-galactose, 2-desoxi-D- ou L-arabinose, 2-desoxi-D- ou L-ribose, D- ou L-fucose, D- ou L-ramnose; D-glucosamina, D-manosamina, D-galactosamina, daunosamina, acosamina e derivados N-acilato destes com ácidos gordos inferiores, i.e. possuindo um resíduo N-formílico, acetílico, propionílico, butírico; ácido glucurónico, ácido galacturónico; celobiose, lactose, maltose, D-lactosamina, celotriose, maltotriose; tris(hidroximetil)metilo, D- ou L-arabitol, D- ou L-eritrol, D- ou L-perseitol, D- ou L-ribitol, D- ou L-sorbitol, D- ou L-xilitol; 86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 4/6 ou os dos resíduos de ácido tartárico, ácido giucárico, ácido glucónico, bicina, ácido quínico, ácido múcico, ácido glucosamínico.
- 9. Compostos de Fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que se um ou ambos os grupos R, e R4 são hidrófilos, ambos os grupos R2 e R3 são hidrófobos, ou vice versa.
- 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, tal como indicados aqui adiante: i) ciclo([Asn(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 1) ii) ciclo([Ser(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 2) iii) ciclo([Asn(p-D-2-desoxi-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) SEQ ID No: 3) iv) ciclo([Asn(p-D-2-desoxi-2-acetamido-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 4) v) ciclo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(p-D-2-desoxi-2-acetamido-Glc)]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 5) vi) ciclo([Asn(p-D-ribofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 6) vii) ciclo([Ser(p-D-ribofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 7) viii) ciclo([Asn(p-L-arabinofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 8) ix) ciclo([Ser(p-L-arabinofuranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 9) x) ciclo([Asn(P-D-manopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 10) xi) ciclo([Ser(p-D-manopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No:11) xii) ciclo([Asn(p-D-galactopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 12) xiii) ciclo([Ser(p-D-galactopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 13) xiv) ciclo([Asn(p-D-glucuronopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 14)86 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 5/6 χν) ciclo([Ser(p-D-glucuronopiranosil)--Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID Νο: 15) x\/i) ciclo([Asn(1-riesnxi-sorbitol-1-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 16) xvii) ciclo([Asn[4-0-(a-D-Glc)-p-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 17) xviii) ciclo([Asn[4-0-(a-D-galactopiranosil)-p-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 18) xix) ciclo([Asn[0-a-D-Glc-(1 -4)-0-a-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 19) xx) ciclo([Asn(D-2-desoxi-glucopiranos-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 20) xxi) ciclo([Dap[D(-)-quinil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 21) xxii) ciclo([Dap[D-gluconil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 22) xxiii) ciclo([Dap[D-glucuril]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 23) xxiv) ciclo([Dap(2-sulfobenzoil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 24) xxv) ciclo([Asn(4-sulfofenil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 25) xxvi) ciclo([Asn(p-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 26) xxvii) ciclo([Asn(p-D-2-desoxiglucopiranos-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 27) xxviii) ciclo([Asn(p-D-2-desoximanopiranos-2-i!)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 28) xxix) ciclo([Asn(D-2-desoxigalactopiranos-2-il)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu]ciclo (2p-5p)) (SEQ ID No: 29) xxx) ciclo([Asn(P-D-xilopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 30) xxxi) ciclo([Asn(3-sulfopropionil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leulciclo(2p-5P)) (SEQ ID No: 31) xxxii) ciclo([Dap(lisil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 32) xxxiii) ciclo([Dap(arginil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 33) xxxiv) ciclo([Dap(4-0-p-D-galactopiranosil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 34) xxxv) ciclo([Asn(2-desoxi-2-trifluoroacetamido-p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ciclo(2p-5p)) (SEQ ID No: 35). I 8Θ 183 ΕΡ Ο 815 126/ΡΤ 6/6
- 11. Composições farmacêuticas contendo como princípio activo compostos de Fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1·, combinados com transportadores adequados.
- 12. Composições farmacêuticas de acordo com a Reivindicação 11 para utilização como antagonistas de taquiquininas.
- 13. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12 para tratamento de artrite, asma, inflamações, crescimento tumoral, hipermotilidade gastrointestinal, doença de Huntington, neurite, neuralgia, hemicrania, hipertensão, incontinência urinária, urticária, sintomas de síndroma carcinóide, gripe e constipações. 2001 Lisboa, Por A. MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.R.L. - O AGENTE OFICIAL -Eng." ANTÓNIO JOÂO A CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4." 1200-195 LISBOA
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