PT815095E

PT815095E - Derivados de 10-desacetilbacatina iii e de 10-desacetil-14beta-hidroxibacatina iii processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT815095E
Application number: PT96904100T
Authority: PT
Inventors: Ezio Bombardelli; Paolo De Bellis; Bruno Gabetta
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 2000-09-29
Also published as: ITMI950533A1; AU4832096A; ES2146389T3; JP4101289B2; DE69608548T2; CA2215682C; KR100388878B1; JP2011046744A; JP2007137898A; IT1275936B1; DK0815095T3; DE69608548D1; EP0815095B1; NO974266L; GR3033742T3; ATE193286T1; NO317056B1; RU2152936C1; EP0815095A1; KR100388877B1

Description

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DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE 10-DESACETILBACATINA ΙΠ E DE 10-DESACETIL--14P-HIDROXIBACATINA ΙΠ, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” O paclitaxel (taxol), como é já bem conhecido, é um diterpenóide extraído de plantas do género Taxus que possui actividade anticancerogénica sobre diferentes formas de tumores humanos. A sua utilização clínica envolve ainda alguns inconvenientes devidos à fraca solubilidade em água, que toma a sua administração complexa, bem como ao início de efeitos secundários graves. Além disso, o paclitaxel induz rapidamente resistência. Por estas razões, têm sido feitas investigações em progresso há já alguns anos tentando sintetizar novos análogos do paclitaxel que provocam menos efeitos adversos em comparação com a molécula original. A patente de invenção WO-A-9501969 descreve taxóides oxidados em posição 10 e substituídos variavelmente em 7 e 13. A patente de invenção EP-A-577 083 descreve ciclopropantaxanos substituídos variavelmente em posição 10 e 13. “Gazzetta Chimica Italiana”, 124, 1994, descreve métodos para a oxidação do grupo hidroxilo da 10-desacetilbacatina III. “Heterocycles”, vol. 38 N° 5, 1994, descreve novos diterpenos afins do taxol isolados a partir das raízes de Taxus Yunnanensis (Taxiiunanina A). A presente invenção diz respeito a novos derivados com cadeia do taxano dotados com uma acentuada actividade antitumor. 2

Os novos derivados têm a estrutura geral 1 : 2

na qual os símbolos Rj e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um grupo hidroxilo ou um grupo acetiloxi, ou ORi e o símbolo R2 formam conjuntamente um grupo carbonato cíclico de fórmula :

li 0 à

O \ o símbolo R3, o qual pode encontrar-se a- ou β-orientado, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilsililo, de preferência trietilsililo (TES); o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, ou o radical

3 ou um radical de isoserina de fórmula geral A :

O

na qual o símbolo Ri’ representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical arilo, o símbolo R2’ representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical arilo, ou um grupo terc-butoxi, com a condição de quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R4 não representa um átomo de hidrogénio nem 0 radical isoserina de fórmula geral (A).

Os novos derivados de fórmula geral (1) são preparados mediante semi--síntese, a partir dos sintões naturais 10-desacetilbacatina III (2) e 10-desacetil-I4P--hidroxibacatina III (3). Para esta finalidade, eles são oxidados selectivamente em posição 10 e em seguida esterificados em posição 13 com um agente de acilação apropriado o qual permite a introdução do grupo R4.

2 1 r2=oh

Quando os taxanos de origem natural ou sintética já contêm a cadeia de isoserina desejada em posição 13, podem obter-se as moléculas de estrutura ! a partir dos referidos taxanos mediante oxidação selectiva em posição 10. Como será descrito mais adiante, a oxidação selectiva em posição 10 de 2 e 3 e dos taxanos que já contêm a cadeia de isoserina em posição 13 podem ser obtidos por tratamento com sais de cobre (II).

Podem isolar-se a 10-desacetilbacatina III (2) e o seu análogo 14p-hidroxi (3) a partir de material vegetal escolhido apropriadamente (veja-se a patente de invenção de Indena US-5 269 591).

Contudo, e isto constitui um dos objectos da presente invenção, é possível sintetizar sintões do taxano que contêm uma função oxigenada em posição 14, os quais são por consequência úteis para a preparação de compostos de estrutura I, contendo uma função oxigenada em posição 14, a partir de 10-desacetilbacatina III (2). De facto, descobriu-se com surpresa que, após protecção do grupo hidroxilo em posição 7 do composto 2 como um éter silílico, a oxidação em cetona do átomo de carbono em posição 13 e a introdução de uma função álcool β-orientada do átomo de carbono em posição 14 tem lugar pelo tratamento com dióxido de manganês. Após protecção dos hidroxilos em posições 10 e 14, por exemplo como acetatos, mediante tratamento com hidretos, reduz-se a função 13-ceto em 13a-hidroxi. O processo, que se encontra esquematizado a seguir, conduz à formação do sintão 4, útil para a preparação dos compostos com a estrutura 1.

A partir do sintão 4, após eliminação dos grupos protectores de acordo com métodos conhecidos descritos na literatura, por exemplo utilizando ácido clorídrico para eliminar o grupo sililo e uma base para eliminar os grupos acetato, obtém-se a 10-desacetil-14p-hidroxibacatina III (3). Por consequência, tal como se mencionou, a fim de preparar os compostos de fórmula geral J_, 10-desacetilbacatina III (2), 10-desacetil-14P-hidroxibacatina III (3), devem encontrar-se disponíveis taxanos naturais ou semi-sintéticos, ou outros taxanos, tendo uma função hidroxilo em posição 10 e que já contêm em posição 13 a cadeia da isoserina representada pelo grupo R4

Descobriu-se com surpresa que todos estes sintões, mediante tratamento com sais de cobre (II), de preferência acetato de cobre, sofrem uma oxidação selectiva em posição 10, sem necessidade de protecção das outras funções hidroxilo. Por exemplo, a 10-desacetilbacatina III (2), 10-desacetil-14p-hidroxibacatina III (3) e o taxano natural 1O-desacetil-cefalomanina proporcionam os derivados respectivos 10-ceto 5-7 com rendimentos compreendidos entre 75 e 85 %. A oxidação requer de uma maneira geral tempos prolongados (100 - 140 horas) e um excesso de oxidante e realiza-se à temperatura ambiente no seio de um solvente alcoólico.

i r1=r2=r3=r4=h £ R1=R3=R4=H.-R2=0H £ s1,r2=-co-o.r3=r4=h 0

Quando, no composto de fórmula geral \ a preparar, se toma necessária a presença de um grupo carbonato cíclico entre as posições 1 e 14, trata-se previamente o sintão 3 com fosgémo no seio de piridma e oxida-se então o carbonato resultante em posição 10 com acetato de cobre (II), para se obter o carbonato do sintão 8.

Mediante tratamento com bases, as dicetonas 5-8 sofrem uma inversão em posição 7, isto é o grupo hidroxilo em posição 7 toma-se α-orientado. Os sintões 7 5, 6 e 8 ou eventualmente os seus epímeros em posição 7, são portanto utilizados para a preparação de taxanos de estrutura J_, após protecção das funções alcoólicas presentes. A função álcool em posição 13, contrariamente às outras funções hidroxialcoólicas, é fracamente reactiva à sililação e por consequência não sofre derivatização.

Para a esterificação em posição 13, utilizam-se cadeias de isoserina apropriadamente activadas, de acordo com o que se referiu na literatura para a semi-síntese de paclitaxel e os seus análogos (veja-se, por exemplo, o pedido de patente de invenção europeia N° 400971, 1992; Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et al. Tetrahedron letters 35. 2349, 1994; E. Didier et al.; ibid 35, 3063, 1994). De preferência, utilizam-se cadeias de isoserina nas formas activadas dos ácidos óxazolidinacarboxílicos 9a e 9b.

Nas fórmulas gerais 9a e 9b, os símbolos Ri’ e R2’ têm os significados definidos antes. A esterificação dos ácidos oxazolidinocarboxílicos com os sintões do taxano e a eliminação subsequente dos grupos protectores têm lugar conforme descrito na literatura para a síntese do paclitaxel e os seus análogos. 8

De entre os compostos de fórmula geral 1, os compostos 10, 11 e 12 verificou-se serem particularmente activos. O composto J_0 é a 13-[(2R, 3S)-3--terc. -butoxicarbonilamina-2-hidroxi-3 -isobutil-propanoíl]-10-desacetil-10-de-hidro--bacatina III. Por consequência, com referência à fórmula geral 1, o composto 10 tem : Ri = R2 = H, OR3 = β-ΟΗ, Ri’ = iso-But, R2’ = t-BuO. O composto 11 é o I, 14-carbonato de 13-[(2R, 3S)-3-terc.-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-isobutil--propanoíl]-10-de-hidro-10-desacetil-14^-hidroxi-bacatina III. Por consequência II, com referência à fórmula geral tem Rh R2 = -CO-O, OR3 = β-ΟΗ, Ri’ = iso-But, R2‘ = t-BuO. O composto 12 é o l,14-carbonatodel3-[(2R,3S)-3-caproílamino-2--hidroxi-3-isobutil-propanoíl]-! 0-de-hidro-10-desacetil-14-β-Ηί0Γθχϊ-bacatina III.

Por consequência 12, com referência à fórmula geral 1, tem Rr, R2 = -CO-O, OR3 = β-ΟΗ, Rf = iso-But, R2£ = CsHm.

H Rb R2 = CO-O, R2’ = t-butoxi 12 Rl3 R2 = CO-O, R2’= C5Hu

Os valores da citotoxicidade dos compostos 10 e JH em comparação com 9 os do paclitaxel encontram-se reunidos no quadro seguinte.

Quadro - CI50S dos compostos JO e ϋ e paclitaxel sobre 6 linhas de células tumorais humanas Linha de células Tempo de CI50 (nM) exposição (h) Paclitaxel 10 li LI210 (leucemia murina) 48 7,0 ±3,0 0,6 ±0,1 2,0 ±0,1 AI 21 (ovarina humana) 72 3,7 ±0,3 0,8 ± 0,3 1,6 ±0,2 A549 (NSCLC humana) 72 5,4 ±0,5 1,9 ±0,3 2,1 ±0,3 HT-29 (cólon humano) 72 6,0 ±0,6 0,4 ±0,1 0,6 ± 0,4 MCF7 (mama humana) 72 4,3 ±0,1 1,2 ±0,2 0,8 ± 0,2 MCF7-ADR (resistente) 72 395 ±8,7 13 ±2,2 28 ± 6,2

Condições padrão : meio basal=RPM 1640* + 20 mM HEPÉS + 2 mM L-Glutamina.

Os compostos de fórmula geral \ mostram vantagens surpreendentes quando comparados com o paclitaxel em linhas de células resistentes a outras substâncias antitumor, tais como a adriamicina ou cis-platina. As diferenças entre o paclitaxel e estes produtos são ainda mais evidentes em modelos _in vivo tais como o murganho nu atímico com implante de tumor humano. Além disso, descobriu-se que os compostos de acordo com a presente invenção em que o símbolo R’2 representa um grupo alquilo ou alcenilo são surpreendentemente desprovidos de actividade cardiotóxica, contrariamente ao taxol e aos seus derivados conhecidos, e, por consequência, podem ser utilizados com vantagem no tratamento de tumores em

10 pacientes cardiopáticos que não podem ser tratados com taxol e com os seus derivados conhecidos.

Os produtos objecto da presente invenção podem ser incorporados em formulações farmacêuticas apropriadas para a administração dos produtos tanto por via parentérica como por via oral. Para a administração intravenosa, utilizam-se principalmente misturas de Chremoform L e etanol, polisorbatos ou preparações liposómicas preparadas com fosfatidilcolina natural ou sintética ou misturas de fosfolípidos naturais na presença de colesterol.

Os exemplos seguintes ilustram ainda a mvenção.

Exemplo 1 - Preparação de lO-desacetil-10-de-hidrobacatina III (5).

Suspendem-se 10 g de 10-desacetilbacatina III (2), (isolada tal como descrito por G. Chauviere et al., C. R. Acad. Sei. Ser. II 293, 591, 1981) em 350 ml de metanol e adicionam-se 65 g de Cu(OAc)2. Agita-se a suspensão à temperatura ambiente durante 120 horas. Eliminam-se os sais mediante filtração e cromatografa-se a solução sobre 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etilo 6:4. Por cristalização a partir de ligroína, obtêm-se 9,5 g de (5), M^a m/z 542.

Exemplo 2 - Preparação de 1,14-carbonato de 10-desacetil-10-de-hidro-14β- -hidroxibacatina III (8).

Dissolvem-se 10 g de 10-desacedtil-14p-hidroxibacatma III (3), isolada tal como descrito por G. Appendino et al., J. Chem. Soc. Perlem Trans I, 2925, 1992, em 50 ml de piridina anidra e trata-se durante uma hora com 1,5 eq. de fosgémo a 5 % em tolueno à temperatura de -10°C. Despeja-se a mistura reaccional em gelo e extrai-se a suspensão aquosa com acetato de etilo, lavando homogeneamente a fase orgânica com HC1 diluído. Após secagem sobre Na2S04, concentra-se a fase orgânica até à secura. Obtêm-se 9 g de 1,14-carbonato, que se suspendem em 350 ml de metanol e se tratam com 50 g de Cu(OAc)2 sob agitação à temperatura ambiente durante 120 horas. Filtra-se a suspensão e evapora-se a solução até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etilo a 1:1. Obtêm-se 8 g de (8), IVTa m/z 584.

Exemplo 3 - Preparação de 13-[(2R,3S)-3-terc.-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3--isobutil-propanoíl]-10-desacetil-10-de-hidrobacatina III (10)

A uma solução de 300 mg (1,84 mmol) de 7-O-trietilsilil-10-desacetil--10-de-hidrobacatina III, obtida a partir do composto (5) (Exemplo 1) mediante sililação em posição 7 pelo método descrito por J. Denis et al., J. am. Chem. Soc. 100, 5917, 1988, em 60 ml de tolueno adicionou-se 500 mg de ácido (4S, 5R)-N--(terc.-butoxi-carbonil)-2,2-dimetil-4-isobutil-5-oxazolidinacarboxílico, 240 mg de diciclo-hexilcarbodiimida (1,2 eq.) e 24 mg de N,N-dimetilaminopiridina (0,2 eq.). Mantém-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 2 horas e filtra-se em seguida após o que se lava com água; concentra-se a fase orgânica até à secura. Trata-se o resíduo com metanol contendo 0,1 % de H2S04, a 10°C. Dilui-se a solução metanólica com água e extrai-se o produto com acetato de etilo; concentra-se a fase orgânica até à secura e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica elumdo com acetona/hexano a 4:6. Obtêm-se 350 mg de (10). M"a m/z 785. Exemplo 4 - Preparação de 1,14-carbonato de 13-[(2R, 3S)-3-terc.-butoxicarbonil--amino-2-hidroxi-3-isobutil-propanoíl]-10-desaceti]' 10-de-hidro-14p-hidroxibacatina III 12 (li).

Dissolve-se 0,5 g de 1,14-carbonato de 7-O-trietilsilil-l0-desacetil-10--de-hldro-14β-hidroxibacatina III, obtido a partir do composto (8) (Exemplo 2) mediante sililação em posição 7 de acordo com o que foi referido por J. Denis et al., J. Am. Soc. 100, 5917, 1988 em 60 ml de tolueno. À solução adicionam-se 800 mg de ácido (4S, 5R)-N-(terc.-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4-isobutil-5-oxazolidina-carboxílico, 400 mg de ciclo-hexilcarbodiimida e 40 mg de Ν,Ν-dimetilamino-piridina. Mantém-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 2 horas, filtra-se em seguida e lava-se com água após o que se concentra a fase orgânica até à secura. Trata-se o resíduo com metanol contendo 0,1 % de H2S04 a 10°C. Dilui-se a solução metanólica com água e extrai-se o produto com acetato de etilo; concentra-se a fase orgânica até à secura e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, eluindo com acetona/hexano 4:6. Obtêm-se 580 mg de (JJ_), M"a m/z 827. Exemplo 5 - Preparação de 10-desacetil-10-de-hidro-14p-hidroxibacatina III (6).

Suspendem-se 10 g de 10-desacetil-14p-hidroxibacatina III (3) em 350 ml de metanol e adicionam-se 65 g de Cu(OAc)2. Mantém-se a suspensão com agitação à temperatura ambiente durante 120 horas. Eliminam-se os sais mediante filtração, evapora-se a solução até à secura e cromatografa-se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etilo a 6:4. Mediante cristalização a partir de ligroína, obtêm-se 9,3 g de (6), M a m/z 558.

Exemplo 6 - Preparação de 10-desacetil-10-de-hidrocefalomanina (7).

Dissolve-se 0,4 g de 10-desacetilcefalomanina (J. L. Laughlin et al., J. Nat. Prod. 44, 312, 1981) em 5 ml de MeOH e adicionam-se 600 mg de Cu(OAc)2. 13

Deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 54 horas à temperatura ambiente. Após eliminação dos sais por filtração, filtram-se os sais da solução, evapora-se a solução até à secura e cromatografa-se sobre 10 g de gel de sílica utilizando uma mistura de hexano-acetato de etilo a 1:1 como eluente. Obtêm-se 220 mg de (7), IVT a m/z 829.

Exemplo 7 —Preparação de 7-tnetilsilil-143-hidroxibacatina III (4)

Dissolvem-se 500 mg de 7-trietilsilil-10-desacetilbacatina III, preparada de acordo com o método descrito por J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 5917, 1988 em 15 ml de uma mistura de acetato de etilo - cloreto de metileno a 9 : l. A solução adicionam-se 10 g de MnO? deixando a suspensão à temperatura ambiente sob agitação, durante 24 horas. Após filtração, evapora-se a solução até à secura e cromatografa-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de hexano-acetato de etilo a 8:2. Obtêm-se 310 mg de 7-trietilsilil-10-desacetil-13-de--hidro-14P-hidroxibacarina III (IVEa m/z 672).

Dissolvem-se 300 mg. deste produto em 2 ml de piridina. A solução adicionam-se 910 mg de Ac20. Decorridas 16 horas despeja-se a mistura reaccional sobre gelo e extrai-se então com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com HC1 diluído e em seguida com água até à neutralidade. Após evaporação do solvente, recnstaliza-se o resíduo em éter (220 mg, IVTa m/z 756). Dissolve-se o sólido em 10 ml de THF anidro; à solução adicionam-se 160 μΐ de hidreto de sódio e bis-(2--metoxi-etoxi)-alumímo (solução a 65 %). Decorridos cerca de 10 minutos, adicionam-se 10 ml de uma solução saturada de NH4CI e extrai-se em seguida com acetato de etilo. Evapora-se a fase orgânica até á secura. Purifica-se o resíduo sobre 14 15 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de hexano-acetato de etilo a 7:3. Obtêm-se 80 mg de (4). M~a 716.

Exemplo 8 - Preparação do éster metílico do ácido (4S, 5R)-N-caproíl-2-(2,4--dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidina-carboxílico

Dissolvem-se 5 g de éster metílico de N-caproíl-P-isobutil-isoserina em 200 ml de uma mistura de THF anidro e benzeno e trata-se a solução com 2 equivalentes de 2,4-dimetoxi-benzaldeído-dimetilacetal na presença de 120 mg de p-tolueno-sulfonato de piridínio. Aquece-se a solução a refluxo durante uma hora. Destila-se o solvente e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica eluindo o composto principal com uma mistura de acetato de etilo/hexano a 8:2. Após eliminação do solvente sob vazio a partir das fracçÕes que contêm o isómero desejado, recristaliza-se o resíduo em hexano/éter isopropílico. Obtêm-se 2,5 g de um composto tendo P.F. 98°C.

Exemplo 9 - Preparação de ácido (4S, 5R)-N-caproíl-2-(2,4-dimetoxifenil)-4--isobutil-4-oxazolidina-carboxílico

Suspendem-se 2 g do composto do Exemplo 8 em 50 ml de uma mistura de metanol aquoso (8:2) contendo 5 g de K2C03. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação até dissolução completa do derivado de isosenna. Acidifica-se cuidadosamente a mistura reaccional até pH 5, com agitação, na presença de acetato de etilo. Descarta-se a fase aquosa, enquanto se seca a fase orgânica sobre sulfato de sódio e se concentra até á secura a baixa temperatura sob vazio. Dissolve-se o resíduo em uma mistura de tolueno/cloreto de metileno e fica pronta para a reacção com os taxanos escolhidos. 15

Exemplo 10 - Preparação do 1,14-carbonato de 13-[(2R, 3S)-3-caproilamino-2--hidroxi-3-isobutil-propanoí 1]-10-de-hidro-10-desacetil-14p-hidroxi-bacatina III (12)

Dissolvem-se 5 g de l,14-carbonato-7-TES-10-de-hidro-bacarina III em 100 ml de uma mistura de tolueno e cloreto de metileno em uma razão de 8:2, conjuntamente com 6 g de ácido (4S, 5R)-N-caproíl-2-(2,4-dimetoxifenil)-4--isobutil-5-oxazolidina-carboxílico. A mistura reaccional adicionam-se 500 mg de 4-dimetilaminopiridina e. 2,5 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, e aquece-se então' durante 2 horas sob refluxo suave até ao desaparecimento dos reagentes. Eliminam-se por filtração os compostos insolúveis no meio e concentra-se a solução até à secura. Retoma-se o.resíduo com 50 ml de metanol/HCl (0,01 %) e deixa-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Alcaliniza-se a solução até pH 5 e concentra-se até à secura sob vazio. Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol a 98 : 2. Mediante cristalização em acetato de etilo, obtêm-se 1,2 g de composto (12). Exemplo 11 - solução do composto Q0) para administração parentérica Composto 1.0 2 mg

CremophorEL 175 mg Álcool absoluto q.b. para 0,4 ml

Exemplo 12 - Solução do composto (JJ.) para administração parentérica Composto 11 2 mg

CremophorEL* 175 mg Álcool absoluto q.b. para 0,4 ml

Exemplo 13 - Comprimidos contendo o composto (10)

Composto 10

Carboximetil-celulose de sódio reticulada Lactose (seca por pulverização)

Celulose microcristalina Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio

Exemplo 14 - Comprimidos contendo o composto (11) Composto 11

Carboximetil-celulose de sódio reticulada Lactose (seca por pulverização)

Celulose microcristalina Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio

Exemplo 15 - Cápsulas contendo o composto (10) Composto 10

Lactose (seca por pulverização)

Celulose microcristalina Amido pré-gelatinizado Estearato de magnésio Dióxido de silício coloidal

Exemplo 16 - Cápsulas contendo o composto (11) Composto 11

Lactose (seca por pulverização) 10 mg 15 mg 41.5 mg 40 mg 0,5 mg 1 mg 10 mg 15 mg 41.5 mg 40 mg 0,5 mg 1 mg 10 mg 30 mg 48.5 mg 10 mg 1 mg 0,5 mg 10 mg 30 mg

Celulose microcristalina

Amido pré-gelatinizado Estearato de magnésio Dióxido de silício coloidal

Lisboa, 26 de Maio de 2000 JOSÉ ííl SAl^PAiO A.OJP.1.

Rua do Salitre, 195, r/c-Brt. 1250 LISBOA 48,5 mg 10 mg 1 mg 0,5 mg. O Agente Oficia! da Propriedade Industriai

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de 10-desacetiIbacaíina ΙΠ e l O-desacetil-14p-hidroxibacatina III de fórmula geral (!)

na qual os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um grupo hidroxilo ou um grupo acetiloxi, ou ORj e o símbolo R2 formam conjuntamente um grupo carbonato cíclico de fórmula : k 0 0 o símbolo R3, o qual pode encontrar-se a- ou β-orientado, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilsililo, de preferência trietilsililo (TES); o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, ou o radical

ι ou um radical de isoserina de fórmula geral A : O

OH na qual o símbolo Rt’ representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical anlo, o símbolo R2’ representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical arilo, ou um grupo terc-butoxi, com a condição de quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R4 não representa um átomo de hidrogénio nem o radical isoserina de fórmula geral (A).

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, escolhido de entre 0 grupo que consiste em : 10-desacetil-10-de-hidro-14P-hidroxíbacatina III, 10-desacetil-10-de-hidrocefalomanina; 1.14- carbonato de 10-desacetil-10-de-hidro-14β-1ιί(ΐΓθχΛ3θ3ίίΜ III 1.14- carbonato de 13-[(2R, 3S)-3-terc.-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- -isobutil-propanoíl]-10-desacetil-10-de-hidro-14P-hidroxibacatina III 1,14-carbonato de 13-[(2R,3S)-3-caproílamino-2-hidroxi-3-isobutil-propanoíl]--10-de-hidro-10-desacetil-14P-hidroxibacatina III

3. Processo para a preparação de derivados de 10-desacetil-14β--hidroxibacatina III de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se oxidarem em posição 10 os compostos de fórmula geral B :

na qual os símbolos Ri, R2, R3 e R* têm os significados definidos antes, quando R2 = OH, ou ORi e R2 considerados conjuntamente formam um grupo carbonato, e R4 H, com a condição de quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio o símbolo R4 não representa um átomo de hidrogénio e o radical isoserina (A) da reivindicação 1, mediante tratamento com sais de cobre (II); e de se desproteger eventualmente em posição 7.

4. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral B de acordo com a reivindicação 3, na qual R2 = OH e R4 = H, caracterizado pelo facto de se submeter a uma oxidação selectiva em posição 13 uma 7-trialquilsilil-10--desacetilbacatina III (ou o seu 7-epímero) e a uma β-hidroxilação simultânea em 4 posição 14 mediante tratamento com dióxido de manganês, de se acetilar em posição 10 ou 14 a 7-tnalquilsilil-10-desacetil-13-de-hidro-14P-hidroxibacatina III resultante (ou o seu 7-epímero) e de se submeter a 7-trialquilsiliI-l 3-de-hidro-l 4β--hidroxi-14-acetilbacatina III (ou o seu 7-epímero) a uma redução com hidretos, para se obter o correspondente derivado 13a-hidroxi.

5. Compostos de fórmula geral B de acordo com a reivindicação 3.

6. Composições farmacêuticas que contêm como ingrediente activo um ou mais compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação l, com R3 = H.

7. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, que podem ser administradas por via parentérica ou oral.

8. Compostos de acordo com as reivindicações 1-2 como agentes antitumor.

9. Utilização dos taxanos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R’2 representa um grupo alquilo ou alcenilo, para a preparação de medicamentos úteis para o tratamento de tumores em pacientes cardiopáticos.

1 RESUMO “DERIVADOS DE 10-DESACETILBACATINA UI E DE 10-DESACETIL--14P-HIDROXIBACATINAΙΠ, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos derivados de 10-desacetil-bacatina III e de 10-desacetil-14P-hidroxibacatina III, tendo actividade citotóxica e antitumor. Eles são preparados a partir dos assim chamados sintões ou a partir de outros taxanos de origem natural mediante oxidação selectiva do grupo hidroxilo em posição 10 na função ceto e da esterificação subsequente em posição 13, se necessário, com cadeias isoserina substituídas de maneira variável. Podem administrar-se os produtos de acordo com a presente invenção mediante injecção ou por via oral, quando formulados apropriadamente Lisboa, 26 de Maio de 2000

I ) Agente Oficia! tía Propriedade Industriai

JOSÉ D^SAMMO A.O.P.L/ Rua do Salitre, 195, rlc-Brt 1250 LISBOA